1) 저혈당

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

1) 인슐린 요구량의 변동이 심한 환자

(1) 수술, 외상, 감염증 등의 환자

(2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(‘임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참고)

2) 저혈당을 일으키기 쉬운 다음 환자 또는 상태

(1) 간장애 또는 신장애 환자

(2) 뇌하수체 기능부전 또는 부신 기능부전 환자

(3) 설사, 구토, 경증 위무력증 등의 위장 장애 환자

(4) 기아 상태, 불규칙한 식사 섭취

(5) 심한 근육 운동

(6) 과도한 알코올 섭취자

(7) 고령자(‘고령자에 대한 투여’ 항 참고)

(8) 이 약과 약물상호작용이 있는 의약품을 투약 중인 환자(‘상호작용’ 항 참고)

3) 저혈당을 일으키면 사고로 연결될 우려가 있는 환자(높은 곳 작업, 자동차의 운전 등의 작업에 종사하고 있는 환자 등)

4) 피오글리타존 병용 환자(‘일반적 주의’ 항 참고)

5) 피부 및 피하 조직 장애 :

환자는 지방이영양증 및 피부 아밀로이드증 발생 위험을 줄이기위해 반드시 주사 부위를 지속적으로 바꾸도록 교육받아야 한다. 이러한 반응이 일어난 부위에 인슐린을 주사할 경우 인슐린 흡수 지연 및 혈당관리의 악화 등의 잠재적인 위험이있다. 주사 부위를 영향을 받지 않은 다른 부위로 갑자기 바꾸는 것은 저혈당을 유발한다고 보고되었다. 주사 부위를 영향을 받은 부위에서 그렇지 않은 부위로 바꾼 뒤에는 혈당 모니터링이 권장되며 항 당뇨병 약물의 용량 조절이 고려될 수 있다.

1) 안전성 프로파일 요약

이 약을 사용 중인 환자에서 관찰된 이상사례는 주로 인슐린의 약리학적 효과에 기인한 것이다.

저혈당은 가장 흔한 이상사례이다. 저혈당의 발생빈도는 환자군과 용법용량(dose regimen) 그리고 혈당조절 수준에 따라 다르다. 저혈당은 인슐린 요구량에 비해 인슐린 용량이 지나치게 많은 경우 나타날 수 있다. 중증의 저혈당은 혼수 및/또는 경련을 초래할 수 있고 일시적 또는 영구적인 뇌 기능의 손상 또는 사망을 초래할 수 있다.

일반적으로, 저혈당의 증상은 갑자기 나타난다. 저혈당 증상으로 식은땀, 차고 창백한 피부, 피로, 신경과민 또는 떨림, 불안, 급격한 피로감 또는 쇠약, 혼동, 집중하는데 어려움, 졸음, 과다한 허기, 시력변화, 두통, 구역, 심계항진(두근거림)을 포함한다.

임상시험 동안, 저혈당의 전체 발생률은 사람 인슐린과 인슐린 아스파트 투여 환자 간에 차이가 없었다.

인슐린 치료 초기에 굴절이상, 부종, 주사부위반응(주사부위의 통증, 발적, 두드러기, 염증, 멍듦, 부종 및 가려움)이 발생할 수 있다. 이러한 반응들은 보통 일시적이다. 혈당 조절의 빠른 개선은 대개 가역적인 ‘급성 통증성 신경병증’과 관련이 있을 수 있다. 지속적인 혈당조절을 통해 당뇨병망막병증의 진행 위험을 감소시킬 수 있는 반면, 강화 인슐린 요법으로 급격히 혈당이 조절될 경우 일시적으로 당뇨병망막병증을 악화시킬 수 있다.

장기간의 당뇨병, 당뇨병신경병증, 베타 차단제 투여 혹은 강화 인슐린 요법을 하고 있는 경우에는, 저혈당의 초기의 자각 증상(식은 땀, 떨림 등)이 다르게 나타나거나, 자각 증상이 나타나지 않은 채 심한 저혈당 혹은 저혈당 혼수가 초래될 수 있다.

2) 이상사례 목록 표

아래에 나열된 이상사례들은 임상시험 자료에 근거하였고, MedDRA 빈도 및 기관계 분류에 따라 분류된다.

빈도 범위는 다음과 같이 정의한다.

매우 자주(≥ 1/10)

자주(≥ 1/100 이고 < 1/10)

때때로(≥ 1/1,000 이고 < 1/100)

드물게(≥ 1/10,000 이고 < 1/1,000)

매우 드물게(< 1/10,000)

빈도불명(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)

* 3) 특정 이상사례에 대한 기술 참고

*†시판 후 사용 경험에 따른 약물이상반응

시판 후 사용과 임상시험에 근거할 때, 소아 환자군에서 관찰된 이상사례의 발생빈도, 종류, 중증도는 일반 환자군에서의 더 광범위한 경험과 비교하여 차이점을 나타내지 않았다.

시판 후 사용과 임상시험에 근거할 때, 고령 환자 및 신장애 또는 간장애를 가진 환자에서 관찰된 이상사례의 발생빈도, 종류, 중증도는 일반 환자군에서의 더 광범위한 경험과 비교하여 차이점을 나타내지 않았다.

3) 특정 이상사례에 대한 기술

(1) 피부 및 피하 조직 장애

주사부위에 지방이영양증(지방비대증, 지방위축증 포함) 및 피부 아밀로이드증이 나타날 수 있고 이는 국소 인슐린 흡수를 지연시킬 수 있다. 주어진 주사부위 내에서 주사 위치를 지속적으로 바꾸어 가면서 주사하는 것이 이러한 반응의 발생위험을 줄이거나 예방할 수 있다.

(2) 아나필락시스 반응

전신 과민반응(전신 피부 발진, 가려움, 발한, 위장관 장애, 혈관신경성 부종, 호흡곤란, 심계항진 및 혈압 강하 포함)의 발생은 매우 드물지만 잠재적으로 생명을 위협할 수 있다.

(3) 저칼륨혈증

인슐린은 칼륨의 세포 내 흡수를 증강시키고 저칼륨혈증을 유발할 수 있다. 이것이 치료되지 않을 경우 호흡불능, 부정맥, 사망을 야기할 수 있다.

1) 이 약은 속효성 사람 인슐린과 달리 더 빠른 작용 발현 시간과 짧은 지속 시간을 가진다. 빠른 작용 발현 시간으로 인해 이 약은 식사 후 즉시 투여해야 한다. 짧은 지속 시간으로 인해 충분한 혈당 조절을 위해서는 지속성 인슐린의 투여가 필요하다.

2) 인슐린 제제의 사용 상 가장 중요한 것은 투여의 결정 및 환자의 교육에 있으며 일상 당뇨병의 치료를 위하여 인슐린을 사용할 경우 그 주사법 및 저혈당에 대하여 환자 스스로도 대처할 수 있도록 충분히 주지시킨다. 또한, 피하로부터의 흡수 및 작용의 발현 시간은, 투여 부위, 혈류, 체온, 운동량 등에 따라 다르기 때문에, 이를 고려한 적절한 주사법에 대해서도 환자 교육을 충분히 실시해야 한다.

3) 시간대가 다른 곳으로 여행하는 경우 다른 시간에 인슐린 투여 및 식사를 해야 할 수 있으므로 환자는 의사의 조언을 구해야 한다.

4) 고혈당증 : 특히 제1형 당뇨병 환자에서 부적절한 용량의 투여 또는 치료의 중지는, 고혈당 및 당뇨병케톤산증(diabetic ketoacidosis)을 초래할 수 있다.

보통 고혈당의 최초 증상은 수 시간 또는 수 일에 걸쳐 점차적으로 나타나며 증상은 갈증, 빈뇨, 구역, 구토, 졸음, 상기된 건조한 피부, 구갈, 식욕저하 및 아세톤호흡(acetone breath)을 포함한다. 제1형 당뇨병환자에서 고혈당 증상을 치료하지 않을 경우 당뇨병케톤산증으로 발전되며, 잠재적으로 사망을 초래할 수도 있다.

5) 저혈당 : 식사를 거르거나 계획하지 않은 격렬한 신체 활동은 저혈당을 유발할 수 있다. 특히 소아의 경우, 저혈당의 위험을 최소화하기 위해 (특히 기저-볼루스 요법에서) 인슐린 용량이 음식물 섭취, 신체 활동, 그리고 현재의 혈당 수치에 부합하도록 주의해야 한다.

저혈당은 인슐린 요구량에 비해 인슐린 용량이 너무 높을 경우 나타날 수 있다. 저혈당이 발생하였거나 또는 저혈당이 의심될 경우에는 이 약을 주사해서는 안된다. 환자의 혈당이 안정화된 이후에 용량 조절이 고려되어야 한다.

강화 인슐린 요법(intensified insulin therapy)에 의하여 혈당 조절이 현저하게 개선되었던 환자에서 저혈당 전구증상의 변화를 경험할 수 있으므로 주의를 시켜야 한다. 장기간의 당뇨병을 가진 환자에서 일반적인 저혈당의 전구증상은 소실될 수 있다.

속효성 인슐린 유사체의 약동학 시험 결과 가용성 사람 인슐린을 투여하였을 때 보다 이 약을 투여했을 때 저혈당이 더 빨리 발생하였다.

이 약은 식사 직전 또는 직후에 투여해야 하므로, 음식물 섭취를 지연시킬 수 있는 치료를 받고 있거나 동반 질환을 가진 환자에서는 빠른 작용 발현시간을 고려해야 한다.

동반 질환, 특히 감염과 발열성 질환들은 보통 환자의 인슐린 요구량을 증가시킨다. 신장과 간의 동반질환 또는 부신, 뇌하수체 또는 갑상선에 영향을 주는 동반질환의 경우 인슐린 용량 변경이 필요할 수 있다. 환자가 다른 종류의 인슐린 약물로 전환할 때 저혈당의 초기 전구 증상이 달라지거나 이전 인슐린으로 경험하였던 것 보다 증상을 덜 느낄 수 있다.

6) 다른 인슐린 약물로부터의 전환 : 환자가 다른 종류나 제품의 인슐린으로부터 전환할 경우 철저한 의료 감독 하에서 이루어져야 한다. 인슐린 농도(strength), 상품명(제조업소), 종류, 기원(동물 인슐린, 사람 인슐린, 사람 인슐린 유사체) 및/또는 제조방법(유전자재조합 대 동물 유래 인슐린)에 따라 투여 용량의 변화가 필요할 수도 있다. 이 약으로 교체 투여 받으려는 환자도 이전에 사용하던 인슐린 의약품의 용량에 변경이 필요할 수 있다. 용량 조절이 필요한 경우, 첫 회 투여나 초기 수 주 또는 수 개월 동안에 걸쳐 실시한다.

7) 주사 부위 반응 : 다른 인슐린 요법과 같이 통증, 발적, 두드러기, 염증, 멍듦, 부종 및 가려움증과 같은 주사 부위 반응이 나타날 수 있다. 동일 부위 내에서 위치를 바꿔가면서 주사하는 것이 이러한 현상의 발생 위험을 감소시킨다. 이러한 반응은 보통 수 일 또는 수 주 후면 사라진다. 매우 드물게, 주사 부위의 이상사례로 인해 이 약의 투약을 중지할 필요가 있을 수도 있다.

8) 피오글리타존과의 병용 : 특히 울혈성심부전증 발병에 대한 위험인자를 가진 환자에서 인슐린과 병용하여 피오글리타존을 사용한 경우 심정지의 사례가 보고되었다. 피오글리타존과 이 약의 병용을 고려한다면 이 사실을 주지하여야 한다. 만약 이 약과 피오글리타존을 병용하여 사용한다면 심부전의 증상과 징후, 체중 증가 및 부종을 관찰하여야 한다. 심증상이 악화되면 피오글리타존의 투여를 중지해야 한다.

9) 정맥 투여 시 약효 발현이 빠르므로, 저혈당증과 저칼륨혈증의 발생에 대한 주의가 필요하다. 그러므로 혈당과 혈중 칼륨의 수치는 이 약 또는 다른 인슐린의 정맥 투여 시 주의 깊게 관찰해야 한다.

10) 항체형성 : 인슐린의 투여로 인슐린 항체가 생성될 수도 있다. 드문 경우에, 인슐린 항체의 존재는 저혈당 또는 고혈당 경향을 바로 잡기 위해 인슐린의 용량 조절을 필요로 할 수 있다. 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 12개월의 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자에서 사람 인슐린과 인슐린 아스파트와 관련된 항 인슐린 항체의 형성이 증가하였다. 이 약을 투여 받은 환자 중 항체 증가를 경험한 환자 수는 사람 인슐린을 투여 받은 환자에 비해 많았다. 이러한 항체의 증가는 일시적이었다.

3개월, 6개월에서 속효성 사람 인슐린과 이 약의 항체 수치의 차이가 나타났으나 12개월에서는 더 이상 나타나지 않았다.

이 항체가 임상적으로 유의한 지 여부는 알려지지 않았다. 이는 당화헤모글로빈의 악화를 보이지 않았고, 인슐린 용량의 증가를 필요로 하지 않았다.

11) 높은 위치에서 작업하거나 자동차 운전 등 위험한 작업에 종사하는 환자에는 저혈당을 일으켜 사고를 유발할 수 있으므로 저혈당을 피하도록 주의시켜야 한다. 저혈당 전구 증상을 자각할 수 없거나 덜 자각하는 환자의 경우 특히 주의해야 한다.

12) 인슐린과 혈중 글루코스 농도의 변화는 글루카곤의 축적과 저장에 영향을 미친다. 그러므로 인슐린 치료 초기에 간 효소의 일시적인 증가와 간 비대(hepatomegaly)가 나타날 수 있다. 이것은 인슐린의 약리학적 대사의 일부로 여겨진다.

13) 이 약은 드물게 알레르기 반응을 야기하는 메타크레졸을 포함하고 있다. 국소과민반응과 전신근육통이 보고되었다.

14) 간 기능 장애가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 권태감 등의 간장애를 시사하는 증상이 나타났을 경우 간 기능 검사를 실시한다. 이상사례가 나타나는 경우 인슐린 제제를 변경하는 등 적절한 처치를 한다.

15) 급격한 혈당 조절에 동반하여 당뇨병망막병증이 나타나거나 악화, 눈의 굴절이상, 치료 후 신경장애(주로 통증성)가 나타날 수 있으므로 주의해야 한다.

16) 이 약과 다른 인슐린 제품을 실수로 혼동하는 것을 피하기 위하여 환자들은 매 주사 전 항상 제품 라벨을 확인하도록 반드시 교육을 받아야 한다.

1) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 증강시킬 수 있다.

경구용 혈당강하제(OHAs), MAO 저해제, 삼환계항우울제, 살리실산 유도체, 시클로포스파미드, 베타차단제, 쿠마린계, 클로람페니콜, 황산구아네티딘, 피브레이트류, 설파제, 소마토스타틴유도체(예. 옥트레오티드), ACE 저해제, 알코올, 동화 스테로이드, 설포닐아미드계, 플루옥세틴, 시벤졸린, 디소피라미드, 피르메놀

2) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 감소시킬 수 있다.

경구용 피임제, 티아지드계 이뇨제, 부신피질자극호르몬, 에피네프린, 글루카곤, 코르티코스테로이드제, 갑상샘호르몬, 교감신경 흥분제, 다나졸, 성장호르몬(소마트로핀), 난포호르몬, 니코틴산, 농글리세린, 페닐프로판올아민, 페니토인, 니아신, 페노티아진 유도체

3) 베타차단제, 클로니딘, 구아네티딘, 레저핀 등 교감신경 차단제에 의해 저혈당의 증후가 은폐될 수 있으므로 주의한다.

4) 베타차단제, 클로니딘, 리튬염, 알코올은 인슐린의 저혈당 증상을 지속 또는 증강시킬 수 있다. 펜타미딘은 가끔 고혈당 후 저혈당을 야기할 수 있다.

1) 이 약은 임부에 사용할 수 있다. 2개의 임상시험(157명과 14명)을 근거로 사람인슐린과 비교 시 임부, 태아와 신생아의 건강에 대해 영향을 미치는 인슐린 아스파트의 이상사례가 보고되지 않았다.

2) 당뇨병(제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병)이 있는 임부에 대하여는 임신기간과 임신 예상기간 동안 면밀한 혈당조절과 관찰을 실시한다.

3) 일반적으로 인슐린 요구량은 임신 1기(3개월) 동안 감소하고, 그 이후 점차적으로 증가한다. 출산 후에는 인슐린 요구량이 출산 전 요구량으로 빠르게 돌아간다.

4) 수유중인 여성에 대한 인슐린 치료는 아이에게 위험성은 없으나 용량조절이 요구될 수 있다.

5) 수태능 : 동물의 생식시험에서 인슐린 아스파트와 사람 인슐린간에 수태능과 관련하여 어떠한 차이점도 없음이 확인되었다.

만 1세 미만의 소아에서 사용된 경험이 없다. 다만, 신속한 작용이 필요한 경우 가용성 사람 인슐린 보다는 이 약을 사용한다. 예를 들면 식사 시에 주사하는 경우이다. 성장 및 활동성에 따라 인슐린의 수요량이 변화하므로, 정기적으로 검사를 실시하여 투여하여야 한다.

제1형 당뇨병을 가진 6 ∼ 18세의 소아와 청소년(283명)을 대상으로 이 약(187명)과 속효성 사람 인슐린(96명)의 치료를 비교하기 위한 24주, 평행시험을 시행했다. NPH인슐린을 기저 인슐린으로 사용하였다. 당화헤모글로빈의 변화를 비교하여 이 약과 속효성 사람 인슐린의 혈당조절을 비교하였다. 저혈당 빈도는 두 그룹에서 유사하였다. 또한, 제1형 당뇨병을 가진 2 ∼ 6세의 소아(26명)에서 이 약과 속효성 사람 인슐린을 비교하였다.

시험 종료시점에서 이 약을 사용한 군의 당화헤모글로빈, 프록토사민, 혈당조절은 속효성 사람 인슐린 사용군과 유사하였다. 6 ∼ 18세의 소아와 청소년에서 시행된 임상시험에서, 저혈당의 비율은 두 그룹에서 유사하였다.

기저인슐린인 인슐린디터머 또는 인슐린데글루덱과 볼루스 인슐린으로 이약을 병용 투여하여 이 약의 유효성 및 안전성을 만 1세 이상, 만 18세 미만의 소아 및 청소년(n=712)을 대상으로 두 개의 무작위 배정, 대조 임상시험으로 12개월까지 연구하였다. 이 시험들에는 만 1-5세 167명, 만 6-11세 260명, 만 12-17세 285명이 포함되었다. 당화헤모글로빈의 향상과 안전성 프로파일은 모든 연령군 사이에 유사하였다.

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되기 쉬우며, 저혈당이 일어나기 쉽기 때문에 용량에 유의하여 정기적으로 검사를 실시하는 등 신중히 투여한다.

3개의 임상시험을 통해 이 약을 사용한 전체피험자(1,375명)에서 만 65세 이상의 피험자는 2.6%(36명)이었다. 이 중 반은 제1형 당뇨병 환자(18/1,285)였고, 나머지 반은 제2형 당뇨병 환자(18/90)였다. 사람 인슐린과 비교하여 이 약의 당화헤모글로빈에 대한 효과는 특히 제2형 당뇨병 환자에서 나이에 따라 차이가 없었다.

인슐린아스파트를 가용성 사람 인슐린과 비교한 무작위 배정, 이중 눈가림, 교차, PK/PD 시험이 제 2형 당뇨병을 가진 고령 환자들에서 수행되었다 (만 65-83세 환자 19명, 평균 나이 70세). 고령자에서 인슐린아스파트와 가용성 사람 인슐린사이의 약력학적 특성 (GIR_max, AUC_GIR,0-120min) 및 약동학적 특성의 상대적 차이는 건강한 시험대상자 및 더 젊은 당뇨병 환자에서 나타난 것과 유사하였다. 고령 환자들에서 흡수율 저하가 관찰되었다. t_max가 더 늦게 (82 (사분위간 범위: 60-120) 분) 나타나는 결과를 보였다. 반면 C_max는 제 2형 당뇨병이 있는 더 젊은 환자들에서 관찰된 것과 유사하였고, 제 1형 당뇨병 환자들에서보다 약간 낮았다.

1) 인슐린의 과량투여는 특히 정맥 내 투여 시 저혈당증과 저칼륨혈증을 야기할 수 있다.

저혈당증은 음식물 섭취, 에너지 소모 또는 둘 다와 관련하여 인슐린 과량의 결과로 나타날 수 있다. 저혈당이 나타난 경우 다음과 같이 처치한다.

(1) 경미한 저혈당 : 경구용 포도당이나 설탕이 들어있는 제품을 투여한다. 환자들에게 각설탕이나 비스킷 등을 항상 가지고 다니도록 한다.

(2) 중증 저혈당 : 환자가 의식을 잃은 경우는 글루카곤 0.5 ∼ 1 mg을 근육 또는 피하주사 하거나 포도당을 정맥주입한다. 환자가 글루카곤 투여 10 ∼ 15분 이내에 반응을 나타내지 않는 경우에는 포도당을 정맥 주입한다.

저칼륨혈증은 적절한 방법으로 치료되어야 한다.

2) 환자가 의식을 회복하면, 저혈당의 재발 방지를 위해 경구용 탄수화물을 투여하도록 한다.

1) 이 약을 피하주사 펌프에 사용할 때 펌프의 사용법과 이 약 특이적인 정보는 일반적인 펌프 사용법과 다를 수 있으므로 이 약의 개봉 후 사용시간, 주입장치 교체 주기, 또는 다른 이 약 특이적인 사용상의 주의사항을 숙지해야 한다.

2) 이 약은 인산완충제를 사용하였다. 다른 인슐린 제제와 혼합하여 사용 할 때는 각 제제의 함량을 주의하여 혼합하고, 혼합 후에는 즉시 사용한다.

3) 이 약에 첨가되는 물질들이 인슐린 아스파트의 분해를 초래할 수 있다.

4) NPH 인슐린을 피하주사용으로 주사기에서 혼합하는 경우 또는 용법·용량 항에 기술된 주입용액과 혼합하는 경우를 제외하고, 이 약을 다른 의약품으로 희석하거나 다른 의약품과 혼합할 수 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 개봉전에는 냉장보관(2 ∼ 8 ^oC)한다. 얼지 않도록 해야 한다.

3) 빛으로부터 보호하기 위해 외부 포장안에 보관하도록 한다.

4) 사용중이거나 또는 여분으로 휴대 시에는 30℃ 이하에서 최대 4주 동안 보관한다. 이 경우, 냉장 보관을 하지 않아야 하며, 얼지 않도록 해야 한다.

5) 투명하고 무색이 아닌 경우 사용해서는 안된다.

6) 이 약이 냉동되었었다면 사용할 수 없다.

7) 이 약은 지속적 피하 인슐린주입(CSII)으로 사용될 수 있다. 내부 표면 재질이 폴리에틸렌 또는 폴리올레핀으로 제작된 튜브는 펌프 사용에 적합한 것으로 평가되었다.

8) 주사침과 시린지, 점적주입세트는 다른 사람과 공유해서는 안된다.

9) 환자는 주사 후 주사침 폐기에 대한 교육을 받아야 한다.