이 약 투여중 가장 발현율이 높은 합병증은 출혈이다. 이 약의 투여와 관련된 출혈은 Thrombolysis in Myocardial Infarction Study group(TIMI)¹⁾에 의한 분류에 따라 대출혈(major bleeding)과 소출혈(minor bleeding)로 나눌 수 있다. 이 약의 투여와 관련된 대출혈(major bleeding)은 심장으로의 카테터 삽입시 삽입부위 동맥에서 주로 발생한다. 치명적인 출혈 사례가 보고되었다(3. 이상반응 참조).

이 약과 저분자량의 헤파린과의 병용사용에 대한 안전성 유효성은 확립되지 않았다. 이 약은 혈소판 응집을 억제하기 때문에, 혈액응고에 영향을 미치는 약과 병용시는 주의해야 한다. 혈전용해제와 병용시의 안전성은 아직 확립되어 있지 않다.

이 약으로 치료하는 동안, 잠재적인 출혈에 대비하여 환자에 대한 모니터링을 실시해야 한다. 압박으로 출혈이 억제되지 않을 경우에는 이 약과 헤파린의 투여를 중지한다.

다음 환자에게 투여시 특별한 주의가 필요하다.

1) 최근(적어도 1년 이내) 임상적 출혈이 있었던 환자

2) 이 약 투여전 24시간 이내에 혈관 천공이 발생한 환자

3) 중증 급성 또는 만성 심부전증

4) 심인성 쇽

5) 중등성 및 경미한 간부전증

6) 혈소판 수가 150,000/mm3이하인 환자와 출혈성망막증환자 및 만성 혈액투석환자

1) 이 약의 성분에 과민한 환자

2) 최근 30일 이내에 활동성 소화기내출혈 또는 출혈경향의 병력이 있는 환자

3) 두개내 출혈, 두개내 질환(종양, 동정맥 기형, 동맥류)의 병력이 있는 환자

4) 이전에 이 약을 투여하여 혈소판감소증이 발생한 병력이 있는 환자.

5) 최근 30일 이내에 뇌졸중의 병력이 있거나 출혈성 뇌졸중의 병력이 있는 환자.

6) 1개월 이내에 대수술이나 중증의 외상을 입은 환자

7) 대동맥박리의 병력이나 증상 및 징후가 있는 환자.

8) 중증 고혈압(수축기 혈압 > 180mmHg, 확장기 혈압 > 110mmHg)환자.

9) 다른 비경구 GPⅡb/Ⅲa 억제제를 투여받고 있는 환자

10) 급성 심막염환자

11) 혈액응고이상이 있는 환자

12) 간경변이나 중증의 간질환 환자

13) 다른 요인(부정맥, 악성 빈혈, 갑상선기능항진증 또는 저혈압)에 의한 협심증 환자

14) 다음 질환에 이 약의 사용경험이 충분하지 아니하며, 출혈의 위험성 증가가 의심되므로 이 약의 사용이 추천되지 않는다.

① 2주 이내에 외상 및 지연성 심폐소생술, 장기생검 또는 쇄석술을 받은 환자

② 3개월 내에 활성 위궤양 증상 경험이 있는 환자

③ 혈관염 환자 또는 혈관염 병력이 있는 환자

④ 혈변 또는 혈흔이 있는 환자

⑤ 이 약 투여 48시간전 혹은 현재 혈전용해 요법을 받는 환자

제 2상, 제 3상 임상시험에서 보고된 이상반응은 아래의 표에 기재한 바와 같다. 기관계 분류 내에서 이상반응은 아래와 같은 빈도 순으로 기재되었다 : 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않은 빈도(활용한 정보로부터 추산이 불가능함).

1) 출혈

헤파린, 아스피린 그리고 다른 항혈소판제(클로피도그렐)와 이 약을 병용 투여하였을 때 약물과 관련되어 가장 흔하게 보고된 이상반응은 출혈(대부분의 경우 연구자가 울혈 또는 경미한 출혈로 보고한 것)이었다.

PRISM-PLUS와 RESTORE (Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis) 임상시험에서 TIMI 기준을 사용하여 조사한 대출혈(major bleeding)과 소출혈(minor bleeding)의 발생률은 아래와 같다.

PRISM-PLUS시험에서는 이 약 및 헤파린 병용투여군이나 헤파린대조군에서 두개골내 출혈이 보고된 바 없다. RESTORE시험에서 보고된 두개골내 출혈 발생율은 이 약 및 헤파린 병용투여군에서는 0.1%, 헤파린 대조군에서는 0.3%였다.

PRISM-PLUS시험에서, 후복막강출혈의 발생률은 이 약 및 헤파린 병용투여군, 헤파린대조군에서 각각 0.0%, 0.1%였다. RESTORE시험에서 보고된 후복막강출혈의 발생율은 이 약 및 헤파린 병용투여군, 헤파린 대조군에서 각각 0.6%, 0.3%였다.

PRISM-PLUS시험의 이 약 및 헤파린 병용투여군에서 보고된 위장관, 비뇨기계의 TIMI기준에 의한 대출혈(major bleeding) 발생률은 각각 0.1%와 0.1%였다. RESTORE시험에서는 각각 0.2%와 0.0%였다.

PRISM-PLUS시험에서 경피적관상동맥성형술을 받은 환자에서의 TIMI 대출혈(major bleeding) 발생률은 아래와 같다.

PRISM-PLUS와 RESTORE 시험에서 관상동맥 우회로술(CABG)를 시행받은 환자중 이 약 투여중지 후 1일 이내 TIMI 대출혈(major bleeding)(몇몇 경우에서는 실제 출혈이라기 보다는 혈액희석 때문이었을 수도 있다) 발생률은 아래와 같다.

ADVANCE (The Additive Value of Tirofiban Administered with the High-Dose Bolus in the Prevention of Ischemic Complications during High-Risk Coronary Angioplasty) 시험의 자료에서 출혈 발생 건수는 낮았고 위약 투여 대조군에 비교하였을 때 유의하게 증가하지 않았다. 두 군에서 모두 TIMI 대출혈(major bleeding)과 수혈은 없었다. 이 약 25㎍/kg 용량 일시정맥주입(bolus) 요법을 사용하였을 때 TIMI 소출혈(minor bleeding) 발생률은 4%였고 대조군에서는 1%였다(p=0.19). 중증의 혈소판 감소증 발생 사례는 없었으며, 경미한 혈소판 감소증의 비율은 1%였고 대조군에서도 1%였다.

이 약과 헤파린을 병용투여 받거나 헤파린만을 투여받은 여성 및 고령 환자에서의 출혈합병증 발생률은 남성 및 젊은 환자에 비해 높았다. 이 약과 헤파린을 병용투여받은 환자에서의 출혈위험증가는 연령 및 성별에 관계없이 헤파린 단독투여군에서와 유사하였다. 이러한 환자에 대한 용량조절은 권장되지 않는다(용법용량 참조).

2) 임상검사치에의 영향

이 약과 헤파린을 병용투여받은 환자에서 가장 빈번히 관찰된 임상검사적 이상반응은 출혈과 관련된 것이었다. 이 약 투여군에서 헤모글로빈(2.1%)과 헤마토크리트(2.2%)가 헤파린군(각각 3.1%, 2.6%)에 비해 감소한 것으로 관찰되었다. 또한, 이 약 투여군에서 뇨와 변에서 잠혈이 각각 10.7%와 18.3%로 헤파린군(각각 7.8%, 12.2%)에 비해 증가된 것으로 관찰되었다.

헤파린과 이 약을 투여받은 환자들의 혈소판수가 대조군에 비해 감소한 것으로 생각된다. 혈소판 감소는 이 약의 투여를 중지한 후 정상으로 회복되었다. 혈소판이 90,000/mm³ 미만으로 감소한 환자의 비율은 1.5%였고, 이에 비해 헤파린 단독투여군에서는 0.6%였다. 혈소판이 50,000/mm³ 미만으로 감소한 환자의 비율은 0.3%였고, 이에 비해 헤파린 단독투여군에서는 0.1%였다. 혈소판 감소증이 발생한 병력이 없는 환자에게 GP IIb/IIIa 수용체 길항제를 재투여할 때 혈소판수가 감소되는 것으로 관찰되었다.

3) 출혈이외의 이상반응

이 약과 헤파린을 병용투여 하였을 때 약물투여와 관련가능성이 있으면서 1%이상에서 보고된 출혈이외의 기타 이상반응으로는 오심, 발열, 두통 등이 있었는데 이는 헤파린군에서도 유사한 발현율로 보고되었다.

임상시험결과, 인종/고혈압 유무/당뇨병 유무/고콜레스테롤혈증 유무에 관계없이 이상반응 발현율은 전반적으로 유사하였다.

출혈이외 이상반응의 전체적인 발현율은 남성환자에 비해 여성환자에서 높았고 젊은환자에 비해 고령 환자에서 높았다. 그러나, 이 약 및 헤파린 병용투여군, 헤파린 단독투여군사이의 출혈이외 이상반응의 발생률은 비슷하였다 (3. 1) 출혈 참조).

4) 알러지 반응/재투여

임상시험에서 이 약의 투여중지를 요하는 아나필락시스나 담마진이 나타난 환자는 없었지만, 시판후 조사에서 아나필락시스가 보고되었다(3. 5)시판후 조사에서 보고된 이상반응 참조). 이 약에 대한 항체 생성과 관련된 자료는 없다.

5) 시판후 조사에서 보고된 이상반응

출혈: 두개내출혈, 복막후출혈, 심낭출혈, 폐(폐포)출혈, 척추-경막외혈종. 치명적인 출혈사례가 보고되었다.

전신: 급성 혹은 중증의 혈소판수 감소와 관련된 오한, 미열 또는 출혈 합병증(3. 2) 임상검사치에의 영향 참조).

과민반응: 아나필락시스 반응을 포함한 중증의 알러지 반응.

이런 이상반응은 최초 치료시 및 재투여시 이 약을 주입하는 첫 날에 관찰되었다. 일부 환자의 경우는 중증의 혈소판 감소증(혈소판수<10,000/mm³)과 관련이 있었다.

6) 국내 시판 후 조사

① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 797명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 4.3%(34명/797명, 63건)로 보고되었다. 빈번하게 발현한(1.0% 이상) 유해사례는 출혈(1.4%), 심근경색(1.1%)이었다. 그 외 심인성 쇽 (1.0%), 심부전 (0.9%), 혈색소 감소 (0.6%), 적혈구 용적률 감소 (0.5%), ALT 상승, 신부전, 오심, 발열 (각 0.2%), AST 상승, 협심증, 급성심실세동, 서맥, 심실부정맥, 심장사, 설사, 두통, 담마진, 뇌경색, 관상동맥혈전 (각 0.1%)이 보고되었다.이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.8%(14명/797명, 22건)로 출혈(1.4%), 혈색소 감소 (0.5%), 적혈구 용적률 감소 (0.4%), ALT 상승, AST 상승, 오심, 담마진 (각 0.1%)이었다.

② 국내 재심사기간 동안 발생한 중대한 유해사례로는 심근경색 (1.1%), 심인성 쇽 (0.9%), 심부전 (0.9%), 신부전 (0.2%), 급성심실세동, 관상동맥혈전, 뇌경색, 협심증, 심장사, 심실부정맥 (각 0.1%) 등이었다.

③ 국내 재심사기간 동안 발생한 예상하지 못한 유해사례로는 심근경색 (1.1%), 심인성 쇽 (1.0%), 심부전 (0.9%), ALT 상승, 신부전 (각 0.2%), AST 상승, 협심증, 급성심실세동, 심실부정맥, 심장사, 설사, 담마진, 뇌경색, 관상동맥혈전 (각 0.1%)등이었으며, 이 중 AST 상승, ALT 상승, 담마진 (각 0.1%)등은 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응으로 조사되었다.

1) 출혈에 대한 주의사항

(1) 이 약은 혈소판 응집을 억제하기 때문에, 지혈에 영향을 주는 다른 약과 함께 사용될 시에는 주의가 필요하다. 혈전 용해제와 함께 사용하였을 때의 이 약의 안전성 및 유효성은 아직 확립되지 않았다. 관상동맥 우회로술(CABG)이 긴급하게 필요한 상황인 경우에는 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다.

(2) 이 약으로 치료하는 동안, 잠재적인 출혈에 대비하여 환자에 대한 모니터링을 실시해야 한다. 출혈에 대한 처치가 필요할 경우에는, 이 약의 투여 중단과 수혈이 고려되어야 한다.

(3) 치명적인 출혈사례가 보고된 바 있다.(3. 이상반응 참조)

(4) 경피적관상동맥중재술-대퇴동맥 카테터 삽입부위에 대한 주의 : 이 약의 치료는 특히 대퇴동맥초에 대한 카테터 삽입부위에서 출혈률의 증가와 관련이 있다. 혈관내 삽입을 시도할 때 대퇴동맥의 전벽만이 천공되도록 주의를 기울여야 한다. 대퇴동맥초 천자 3-4시간전에 헤파린 투여를 중지하고 활성응고시간(Activated clotting time : ACT)은 180초 미만이거나 APTT가 45초 미만이어야 한다. 대퇴동맥초를 제거한 후 표준압박법을 이용하여 적절한 지혈을 할 수 있도록 주의하여야 한다. 혈관초(vascular sheath)가 원위치로 환원되는 동안, 환자는 침대의 머리쪽을 30°높인채 침상에서 휴식을 취하고 치료받는 다리는 곧은 자세로 유지하여야 한다. 퇴원 최소한 4시간전까지 대퇴동맥 천자부위에 대한 지혈이 마무리되어야 한다.

(5) 혈관 외상 및 기타 외상 최소화 :기타 동정맥의 천공, 경막외처치, 근육 주사, 요카테터, 비기도삽관 및 비위관의 사용을 최소화하여야 한다. 경정맥천자를 할 때, 압박이 안되는 부위(예를 들면 쇄골하정맥 또는 경정맥)는 피해야 한다.

(6) 임상검사적 모니터링 : 투여전, 일시정맥주입(bolus) 또는 부하(loading) 주입 후 6시간이내 및 그 후 이 약 투여중 적어도 매일 1회씩(유의한 감소가 있는 경우 더욱 자주) 혈소판수, 헤모글로빈 및 헤마토크리트치를 측정해야 한다. 이전에 GP IIb/IIIa 수용체 길항제를 투여받은 적이 있는 환자의 경우는 혈소판 수를 조기에 측정해야 한다. 환자의 혈소판이 90,000/mm³미만으로 감소하면, 가성혈소판감소증 여부를 가리기 위해 혈소판수를 추가적으로 측정해야 한다. 혈소판감소증이 확인되면 이 약과 헤파린의 투여를 중지하고 상태를 적절히 모니터하고 치료한다.

또한 투여전에 APTT를 측정하고, 주기적으로 APTT를 측정하여 헤파린의 항응고영향을 주의깊게 관찰하여 적절히 용량을 조절하여야 한다(용법용량 참조). 특히 GP IIa/IIIb 수용체 길항제와 같이 지혈에 영향을 주는 다른 약물과 헤파린을 병용투여할 때 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 출혈이 생길 수 있다. 미분획 헤파린을 모니터하기 위해, 헤파린주입 시작후 6시간에 APTT를 모니터해야한다 ; APTT를 대략 2배로 유지하도록 헤파린의 용량을 조절하여야 한다.

2) 중증 신부전

임상시험으로부터 크레아티닌 청소율의 감소(그에 따른 이 약의 혈장 청소율 감소)와 함께 출혈의 위험성이 증가한다는 증거가 있다. 따라서 신기능이 저하된(크레아티닌 청소율 <60mL/min) 환자는 이 약 사용 시 출혈 및 헤파린 효과에 대해 주의깊은 모니터링이 필요하다.

임상시험에서 중증의 신부전(크레아티닌 청소율<30mL/min)환자에서는 이 약의 투여용량을 감소시키도록 한다. (용법용량 참조)

3) 여성에 대한 투여

여성환자는 남성환자보다 상대적으로 출혈 합병증의 발생률이 높다. 이런 이유로 여성환자에게 이 약을 사용하는 경우 주의가 필요하며 헤파린 효과에 대한 모니터링이 필요하다. 여성환자에 대한 용량조절은 권장되지 않는다. (용법용량, 권장사용량 참조)

4) 저체중환자에 대한 투여

저체중환자는 고체중환자보다 상대적으로 출혈 합병증의 발생률이 높다. 이런 이유로 저체중환자에게 이 약을 사용할 시 주의가 필요하며 헤파린 효과에 대한 모니터링이 필요하다. 저체중환자에 대한 용량조절은 권장되지 않는다.

이 약과 헤파린, 아스피린과의 병용은 헤파린과 아스피린 병용투여시에 비해 출혈이 증가하는것과 관련이 있다. 이 약과 헤파린, 아스피린, 클로피도그렐과의 병용은 헤파린, 아스피린, 클로피도그렐 병용투여 되었을 때와 비슷한 출혈의 발생이 있었다(3. 이상반응 참조). 혈액응고에 영향을 주는 약과 이 약을 함께 사용할 경우에는 주의하여야 한다.

이 약은 혈전용해요법(병용투여 혹은 이 약 투여전 48시간 이내의 혈전용해제 병용투여 혹은 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약과의 병용투여(예 : 경구 항응고제, 다른 비경구 GPⅡb/Ⅲa 억제제, 덱스트란 용액))에서 사용이 추천되지 않는다. 이러한 상황에서 이 약의 사용 경험은 충분하지 않다. 하지만 출혈의 위험성이 증가될 것으로 추정된다.

PRISM 시험에 참가한 일부 환자(762명)에서 다음 중 어느 한 약(아세부토롤, 아세트아미노펜, 알프라졸람, 암로디핀, 아스피린 제제, 아테놀롤, 브로마제팜, 캅토프릴, 디아제팜, 디곡신, 딜티아젬, 도큐세이트 나트륨, 에날라프릴, 푸로세미드, 글리부리드, 헤파린, 인슐린, 이소소르비드, 로라제팜, 로바스타틴, 메토클로프라미드, 메토프로롤, 모르핀, 니페디핀, 니트레이트 제제, 옥사제팜, 염화칼륨, 프로프라놀롤, 라니티딘, 심바스타틴, 수크랄페이트, 테마제팜)을 복용중인 환자와 복용하지 않는 환자에 대해 이 약의 혈장청소율을 비교하였다. 병용투여시에도 이 약의 혈장청소율은 임상적으로 유의한 상호작용을 보이지 않았다.

이 약과 레보티록신 또는 오메프라졸을 병용중인 환자에서는 이 약의 청소율이 높아지지만 이러한 현상이 임상적 유의성이 있는지는 알려져 있지 않았다.

디아제팜과는 배합금기이므로, 이 약과 디아제팜은 같이 투여하지 말아야 한다.

1) 임부에 대한 투여

임신한 랫트와 토끼에 대한 시험에서 이 약은 태반을 통과하는것으로 나타났다. 이 약을 1일 5mg/kg(체표면적 기준으로 비교시 1일 최대 권장 인체투여량의 약 5배(랫트)와 13배(토끼))로 정맥투여한 시험에서 태자에 대한 위해는 나타나지 않았다. 그러나 임신부에 대한 임상시험은 실시된 바 없다. 동물에 대한 생식독성시험의 결과가 항상 인체반응을 예측할 수 있는 것은 아니기 때문에, 임신중에는 이 약의 잠재적인 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험성을 상회하는 경우에만 투여한다.

2) 수유부에 대한 투여

이 약이 모유중으로 이행되는지는 알려지지 않았다. 그러나 랫트의 모유중에서 이 약이 유의한 농도로 검출되었다. 많은 약물들이 모유중으로 이행되고 유아에 대한 이상반응의 가능성이 있으므로, 모체에 대한 이 약의 중요성을 고려하여 수유여부를 결정하여야 한다.

소아(18세 미만)에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약의 임상시험에 참가한 총환자의 42.8%는 65세 이상이었고 11.7%는 75세 이상이었다. 고령자(65세이상)에 대한 유효성은 젊은환자(65세미만)에서와 유사하였다. 이 약 및 헤파린을 병용투여 받거나 헤파린만을 투여받은 고령환자는 젊은 환자에 비해 출혈 합병증의 발생률이 높았으나, 이 약과 헤파린을 병용투여한 환자에서의 출혈위험증가는 헤파린 단독투여군에서와 비교했을 때 연령에 관계없이 유사하였다. 출혈이외의 전반적인 이상반응 발생률은 젊은 환자에 비해 고령환자에서 높았으나, 이는 이 약과 헤파린투여군, 헤파린 단독투여군 모두에서 같았다. 따라서 고령환자에게 이 약을 사용할 시 주의가 필요하며 헤파린 효과에 대한 모니터링이 필요하다. 고령환자에 대한 용량조절은 권장되지 않는다 (용법.용량, 권장사용량 참조).

임상시험중 부주의로 일시정맥주입 및 최초주입 추천용량의 각각 5배와 2배에 이르는 과량을 투여한 적이 있었다. 부주의한 과량투여는 유지용량 0.15㎍/kg/min의 9.8배까지 이르렀었다.

가장 빈번히 보고된 과량투여에 따른 징후는 출혈이었는데, 주로 피부점막의 출혈과 심장으로의 카테터삽입을 실시한 부위에서의 국소부위 출혈(localized bleeding)이었다. 뿐만 아니라, 각각 1건의 두개내출혈과 후복막출혈도 보고되었다(5.1 출혈에 대한 주의사항 참조).

이 약이 과량투여되었을 때는 환자의 임상상태를 평가하여 약물의 투여를 중지하거나 주입용량을 적절히 조절한다.

이 약은 혈액투석으로 제거될 수 있다.

이 약의 발암성에 관한 연구는 수행되지 않았다.

In vitro 미생물 변이원성 시험과 V-79 포유류 세포 변이원성 시험에서 이 약은 음성이고, in vitro 알칼리용출시험과 염색체이상 시험에서 이 약은 유전독성이 없는 것으로 나타났다. 수컷 마우스에 이 약을 5mg/kg(성인의 1일 최대 투여량의 약 22배)투여하였을 때 골수세포의 염색체 이상이 관찰되지 않았다. 랫드에 이 약을 5mg/kg/일(성인 1일 최대 투여량의 약 22배)을 투여하였을 때 생식능에 영향을 주지 않았다.

운전 및 기계류의 조작시 이 약의 투여에 의한 영향에 관한 연구는 수행되지 않았다.