1) 이 약은 독소루비신 또는 에피루비신의 이전 누적 투여량이 각각 300mg/m² 또는 540 mg/m²인 환자에서 추가 투여가 필요한 경우에 투여한다.

2) 이 약은 화학요법에 의한 골수억제 작용을 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여받은 환자에서 최저점에서의 세포수가 낮을 수 있으므로 혈액학적 모니터링이 필요하다. 일반적으로 백혈구감소증 및 혈소판감소증은 이약을 중단하면 빠르게 회복된다. 이 약의 투여량이 1,000 mg/m²를 초과되는 고용량의 화학요법 시, 골수억제가 유의하게 증가할 수 있다.

3) 이 약은 국소이성화효소II 억제 작용을 가진 세포독성물질이므로, 이 약과 다른 화학요법제의 병용투여시 이차성 악성종양의 위험을 증가시킬수 있다. 암환자는 치료제에 상관없이 이차성 악성종양의 위험이 증가한다. 암 치료를 받은 환자 또한 이차성 악성종양의 위험이 증가한다.

4) 임상시험에서, 몇 가지 세포독성물질(예, 에토포사이드, 독소루비신, 시클로포스파마이드)로 화학요법을 받고 있는 소아호지킨병 또는 소아 급성림프구 백혈병 환자에서 이차성 악성종양(급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수형성이상증후군(MDS))이 보고되었다. 시판 후 조사에서, 성인 유방암 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)이 흔하지 않게 보고되었다.

5) 항암효과에 대한 간섭 : 이 약과 안트라사이클린계 항암제 모두 국소이성화효소 저해제이므로 작용기전에 근거해서 이 약이 안트라사이클린계 항암제의 항암효과를 간섭했을 것이다. 대부분의 성인 대상 임상시험에서 이 약 시험군과 대조군에서의 종양 반응률과 전체 생존율에서 유의한 차이는 없었다. 진행성 유방암 환자를 대상으로 실시한 한 건의 임상시험에서 이 약을 독소리비신과 병용 투여한 환자들에서의 종양반응률이 위약과 독소루비신을 투여한 환자들에서보다 유의하게 감소되는 것이 보고되었다. 이 시험에서 위약에 대한 반응률(60.5%)이 높았던 것이 반응률 차이가 나타난 것으로 보이는 원인이 될 수 있다. 반응률의 차이가 났으나 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자 간의 종양진행까지의 시간(TTP: Time to Progression) 또는  전체생존에 유의한 차이는  없었다.

이 약 투여군과 안트라사이클린 단독 치료군 간에 종양학 결과(무사건 생존율) 차이를 보고한 소아 연구는 없었다.

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 대한 과민반응이 있는 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

3) 계획된 독소루비신 누적투여량이 300 mg/m² (또는 다른 안트라사이클린계 항암제의 경우 누적등가량) 미만인 0-18세의 소아 및 청소년

4) 황열 백신 접종 환자

1) 간장애 환자

2) 신장애 환자

3) 12개월 이내 심근경색이 있었거나, 기존의 심부전(안트라사이클린 치료에 의한 2차 임상적 심부전 포함), 조정되지 않는 협심증 또는 증상성 심장판막증이 있는 환자(이 약의 사용을 뒷받침해주는 데이터는 없다.)

4) 덱스라족산에 과민반응 병력이 있는 환자

1) 이 약은 안트라사이클린 항암요법과 병용하여 투여하며, 결과적으로 이 약과 안트라사이클린의 이상반응 프로파일에 대한 상대적 기여도는 불명확할 수 있다. 매우 자주 발생하는 이상반응은 혈액학적 이상반응과 소화기계 이상반응이며, 주로 빈혈, 백혈구감소증, 구역, 구토, 구내염, 무기력 및 탈모증이었다. 이 약의 골수억제 효과는 화학요법의 작용에 부가적으로 나타날 수 있다. 이차성 악성종양, 특히 급성 골수성 백혈병(AML)의 발생 위험이 증가되는 것이 보고되었다.

2) 다음의 이상반응은 임상시험에서 보고되고 이 약과의 관련성이 타당한 이상반응을 포함하고 있다. 다음은 이 약을 독소루비신과 20 : 1, 에피루비신과 10 : 1로 병용 투여받은 성인 암환자를 대상으로 실시한 8개의 임상시험으로부터의 통합자료이다. 다음 표는 임상시험들에서 유래된 대조약의 자료를 나타내고 있으며, 화학요법만 받는 대조군 환자들도 참고될 수 있다. 자주 또는 매우 자주 발생하는 반응들은 이 약 또는 대조군에서 더 빈번히 발생하는지 여부와 관련없이, 이 약과의 연관성이 합당한 경우에 표시한다. 이상반응은 MedDRA 시스템 기관 별로 나열되었다.

한 시스템에서는 빈도순으로 가장 빈번한 반응 먼저 나열된다. 하나의 빈도에서는 중증 순서대로 나타내었다.

이상반응은 빈도를 기재하고 다음의 기준을 바탕으로 가장 흔한 반응 순으로 순위를 매긴다 : 매우 자주(≥ 1/10) ; 자주(≥ 1/100 에서 < 1/10) ; 때때로(≥ 1/1,000 에서 < 1/100) ; 드물게(≥ 1/10,000 에서 < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000)

<표1> 임상시험에서 보고된 이상반응

(1) 환자와 치료법

화학요법과 이 약을 병용 투여한 환자 (375명)

① 환자 76 %가 유방암 치료를 받았고 24 %는 다양한 진행성암 치료를 받았음

② 이 약 투여 : 독소루비신과 병용하여 평균 용량 1,010 mg/m²(중앙값 : 1,000 mg/m²), 에피루비신과 병용하여 평균 용량 941 mg/m²(중앙값 : 997 mg/m²)

③ 유방암 치료를 받은 환자의 화학요법 : 45 % 독소루비신 50 mg/m² 병용요법(주로 5-플루로우라실과 시클로포스파미드와 같이), 17 % 에피루비신 단독, 14 % 에피루비신 60 또는 90 mg/m² 병용요법(주로 5-플루로우라실과 시클로포스파미드와 같이)

(2) 화학요법만 받은 환자(157명)

① 모든 환자들이 유방암 치료를 받았다.

② 화학요법 : 43 % 에피루비신 120 mg/m² 단독, 33 % 독소루비신 50 mg/m² 병용 (주로 5-플루로우라실과 시클로포스파미드와 같이), 24 % 에피루비신 60 또는 90 mg/m² 병용요법(주로 5-플루로우라실과 시클로포스파미드와 같이)

3) 다음의 이상반응은 자발보고 및 문헌 조사를 통해 시판 후 사용시 보고된 이상반응을 포함하고 있다. 이 반응들은 불특정한 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에 신뢰할 수 있는 빈도를 추정할 수가 없어 빈도를 "알려지지 않음"으로 표시했다.

<표2> 자발보고 및 문헌에서 보고된 이상반응

4) 아나필락시스반응(혈관부종, 안면부종, 비강부종, 후두부종, 전신 가려움, 황반성 홍반, 호흡곤란, 기침, 기관지 경련, 저혈압, 천식지속상태, 저산소증, 호흡부전/불편, 천명, 쇼크/의식소실을 포함하지만 국한되지는 않음) 이 이 약과 안트라사이클린을 병용 투여받은 일부 환자에서 관찰되었다. 이 약 또는 안트라사이클린에 대한 알레르기 경향은 투여하기 전 신중하게 고려되어야 한다.

5) 소아환자의 경우, 이 약 투여군과 대조군 모두에서 이차성 급성 골수성 백혈병(AML) 과 골수형성이상증후군(MDS)를 포함한 이차암이 보고되었다. 이 약이 투여된 시험군에서의 2차암 발생수치는 대조군에 비해 높았지만 통계적으로 유의하지 않았다. 종합하면, 이 약 투여군 중 분석 가능한 소아환자에서의 이차암 발생률은 다른 연구에서의 (과거 데이터) 연관된 환자군의 발생률과 유사하였다. 또한 이차암에 대한 이 약의 장기간 효과는 알려져 있지 않으며, 이용 가능한 자료원으로부터 추정하기는 어렵다. 임상시험에서, 몇 가지 세포독성물질(예, 에토포사이드, 독소루비신, 시클로포스파미드)로 화학요법을 받고 있는 소아호지킨병 또는 소아 급성 림프구성 백혈병 환자에서 이차성 악성종양(급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수형성이상증후군(MDS))이 보고되었다. 시판 후 조사에서 성인 유방암 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)이 때때로 보고되었다.

6) 심장보호를 위해 이 약을 3주마다 단독으로 짧게 주사했을 때의 최대 내약 용량 (MTD)은 특별히 연구되지 않았다. 이 약의 세포독성 MTD는 용법용량과 복용스케줄에 의존적인데, 3,750 mg/m²(3일 이상으로 나누어 짧게 주사)부터 7,420 mg/m²(4주 동안 매주 주사)까지 다양하며, 골수억제 및 비정상적인 간기능 시험 결과가 용량을 제한하게 한다. MTD는 미리 강하게 화학요법을 받아온 환자와 면역억제(예, AIDS)가 이미 있는 환자들에서 더 낮다.

7) 다음은 이 약을 MTD 용량으로 투여했을 때 보고된 이상반응이다. : 호중구 감소증, 혈소판감소증, 구역, 구토, 간 수치의 상승. 다른 독성은 권태감, 미열, 철 및 아연의 요배설률의 증가, 빈혈, 비정상적 혈액응집, 혈청 트리글리세라이드 및 아밀라제 수치의 일시적 증가, 혈청 칼슘치의 일시적 감소가 있었다.

8) 국내 시판후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 603명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 32.50 % (196례/603례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 25.54 %(154례/603례)이다. 과립구감소증, 주사부위 통증이 9.45 %(57례/603례)로 가장 많았고, 1 % 이상에서 구역, 구토, 백혈구감소증, 탈모가 나타났으며, 두통 0.99 %(6례/603례), 가슴통증, 식욕부진, 정맥염이 각 0.50 %(3례/603례), 간기능수치 이상, 총혈구수 증가, 열감이 각 0.33 %(2례/603례), 총혈구수 감소, 권태, 조임감, 인두염, 모낭염, 불면, 빈혈, 빈맥 이 각 0.17 %(1례/603례)로 보고되었다. 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 두통, 가슴통증, 식욕부진, 조임감, 인두염, 모낭염, 불면, 빈맥이 보고되었다.

1) 심장보호제로서 권장용량의 4 ∼ 5배 이상으로 이 약을 투여하였을 때 간기능장애가 보고되었으므로, 간기능이상인 환자는 정기적인 간기능 시험을 행할 것이 권장된다.

2) 신장애 환자에서 이 약과 그 대사물질의 배설률을 감소시킬 수 있다. 중등도에서 중증의 신기능 장애 환자(크레아티닌청소율 40 mL/min 미만)에 투여할 경우, 이 약의 용량을 50 % 감량하도록 한다(용법용량항 참고). 정상 신기능 피험자(크레아티닌청소율 > 80 mL/min)과 비교하여 평균 AUC0-inf은 중등도(크레아티닌청소율 30 ∼ 50 mL/min)와 중증(크레아티닌청소율 < 30 mL/min) 신기능 손상 환자에 비해 두배 높았다. 대조군(크레아티닌청소율 > 80 mL/min)과 비교하여 크레아티닌청소율이 40mL/min보다 작은 환자에서는 용량이 50 % 정도 감소한다면 동등한 수준(AUC0-inf)에 도달할 수 있을 것이다.

3) 독소루비신과 에피루비신 치료와 관련된 표준적인 심장모니터링은 계속 시행되어야 한다.

4) 항암요법에 경험 있는 의사의 지시에 따라 투여되어야 한다.

5) 간기능장애 환자에서는 안트라사이클린의 용량 감소가 추천되고, 이 약의 용량은 10:1 비율을 유지시키면서 비례적으로 감소시킨다.

6) 이 약은 세포독성 물질이기 때문에 성기능이 활발한 남성 및 여성 모두 이 약 투여 기간에 매우 효과적인 방법으로 피임을 해야한다. 남성과 여성 모두 이 약 치료법 중단 후 최소 6개월 동안 피임을 계속해야 한다.

7) 아나필락시스 반응이 이 약과 안트라사이클린으로 치료받은 환자에서 보고되었고, 혈관부종, 피부반응, 기관지연축, 호흡곤란, 저혈압, 의식소실이 포함된다. 이전에 덱스라족산에 알레르기 경험이 있는 경우, 투여하기 전에 신중하게 고려해야한다.

8) 이 약을 투여하는 사람은 복용하는 동안 피곤함을 느낄 수 있으므로 차량을 운전하거나 기계조작을 할 때 주의하여야 한다.

1) 이 약은 신장을 통해 대사되지 않은 형태 혹은 간과 신장에서 dehydropyrimidine amiodohydrolase(DHPase)에 의해 대사되어 배출된다.

2) 이 약과 독소루비신 (50 ~ 60 mg/m²) 또는 에피루비신 (60 ~ 100 mg/m²)을 병용 투여 시 덱스라족산의 약동학에 영향이 없었다.

3) 이 약은 독소루비신의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 고용량의 에피루비신 (120 ~ 135 mg/m²) 에서, 이 약을 사전 투여했을 때 에피루비신의 청소율이 증가될 수 있다는 연구사례가 있다.

4) 이 약과 화학요법의 병용투여는 혈전색전증의 위험을 증가시킬 수 있다.

5) 이 약은 화학요법제와의 병용투여나 방사선에 의해 유도된 혈액학적 독성을 증가시킬 수 있으므로, 혈액학적 파라미터의 주의깊은 모니터링이 권장된다.

6) 이 약은 주사하는 동안 다른약과 혼합하여 투여하지 않는다.

7) 황열 백신과 병용투여시 전신 또는 치명적인 병증이 나타탈 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

8) 페니토인과 병용시 세포독성에 의한– 페니토인의 소화흡수력 저하에 의해 발작이 나타날 수 있으므로 병용투여가 권장되지 않는다.

9) 권장되지 않는 병용 제제 :

치명적일 수도 있는 전신 질환의 위험이 있으며. 기존 질환으로 인해 이미 면역 억제 상태인 환자의 경우에는 위험이 증가하므로 약독화 생균백신과의 병용은 권장되지 않는다. 비활성화 백신이 존재하면(예, 소아마비) 해당 백신을 사용하도록 한다.

10) 림프증식증의 위험과 함께 과도한 면역억제가 일어날 수 있으므로 사이클로스포린, 타클로리무스는 병용 주의한다.

1) 임부의 이 약 투여에 관한 정확한 데이터는 없다. 동물 실험에서 태자독성과 기형발생이 나타났다. 태아/모체에 대한 잠재적인 위험은 알려진 바 없다. 이 약은 세포독성, 돌연변이성, 태아독성의 특성이 있는 것으로 알려진 안트라사이클린과 함께 사용된다. 이 약이 명백하게 임상적 유익성이 위험을 상회하는 때를 제외하고는 임부에게 사용되어서는 안 된다. 남성과 여성 모두 치료 중에는 효과적인 방법의 피임을 하도록 한다. 남성과 여성 모두 이 약 치료 중단 후 6개월 동안은 피임을 해야한다.

2) 이 약 및/또는 그 대사물질이 유즙으로 분비된다는 동물연구는 없다. 이 약이 모유로 이행되는 것은 알려진 바 없다. 이 약에 노출된 영·유아에 중대한 이상반응이 있을 수 있기 때문에 수유부는 이 약을 투여하는 동 안 수유를 중단해야 한다.

3) 이 약이 인간의 수태능에 미치는 영향에 대한 연구는 없다. 제한적이긴 하지만 랫트 및 개를 대상으로 한 동물실험에서 반복 투여했을 때 고환 변형이 관찰되었다.

0～18세의 소아 및 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 완전히 확립되지 않았다. 이 약은 계획된 독소루비신 누적 투여량이 300 mg/m² (또는 다른 안트라사이클린계 항암제의 경우 누적등가량) 미만인 0-18 세의 소아 및 청소년에 대해서는 이 약을 투여해서는 안된다.

이 약에 대한 젊은 층과 고령자와의 안전성과 유효성을 비교하는 임상시험은 없다. 그러나 일반적으로, 고령 환자들은 간·신·심장기능의 저하 및 병발질환, 병용약물의 사용이 빈번히 발생하기 때문에 주의해서 사용되어야 한다.

1) 증상과 징후는 백혈구감소증, 혈소판감소증, 구역, 구토, 설사, 피부 반응 및 탈모증 등이 있다. 특별한 해독제는 없고 치료는 대증적으로 한다.

2) 처치는 감염의 예방과 치료, 체액조절, 영양 유지가 포함되어야 한다.

1) 이 약을 점적하는 동안 다른 약물과 혼합하지 않는다.

2) 이 약과의 접촉에 의한 피부반응이 보고되었다. 분말과 용액의 조제 및 취급 시에 주의해야 하며 장갑을 사용한다. 이 약 분말 및 용액이 피부 및 점막표면과 접촉 시 즉시 물로 완전히 헹구어 낸다.

3) 이 약은 항균성 보존제를 함유하지 않으므로 재조제/희석 직후에 용액의 투여를 시작할 것을 권장한다.

4) 투약 직전에 육안으로 관찰하며 미세 입자의 유무, 변색 유무를 확인한다.

빛과 습기를 피하여 25℃이하로 보관한다. 희석한 후에는 차광하여 2 ∼ 8℃에서 보존하여야 하며 4시간 이내에 사용한다. 남은 용액은 폐기한다.

1) 임신한 랫트 기관형성기에 매일 이 약을 2 mg/kg(mg/m² 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/40) 용량으로 투여했을 때 모체독성이 발생했고, 8 mg/kg(mg/m² 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/10)을 매일 투여했을 때 배발생독성과 생식기형이 있었다. 랫트에서 직장항문기형, 소안구증, 무안구증을 포함하는 생식독성이 나타났다. 성숙기까지 발달된 새끼에서 기관형성기 동안 자궁에 8 mg/kg을 투여했을 때, 생식력이 손상되었다.

2) 토끼에서 기관형성기에 매일 이 약을 5 mg/kg(mg/m² 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/10) 용량으로 투여했을 때, 모체독성이 발생했고, 20 mg/kg(mg/m² 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/2)을 매일 투여했을 때 배발생독성과 생식기형이 있었다. 토끼에서 방광과 중간 허파엽의 무발생과, 단미증, 늑골 및 흉부 기형, 피하, 안구, 심출혈 부위 등의 여러골기형을 포함하는 생식독성이 발생했다.

3) 랫트 및 마우스를 대상으로 600 mg/kg의 단일 i.v 용량 투여시 치사 혹은 유의한 독성은 나타내지 않았다. 반복 투여의 경우, 이 약의 주요 목적 장기는 빠른 세포 분포를 나타내는 곳이다 ; 골수, 림프조직, 고환 및 위장관. 투여계획은 조직변화의 정도를 결정하는 주요 요인이다. 1회 고용량 투여가 같은 양을 여러 회 분할하여 매일 투여하는 것보다 우수한 내성을 지닌다. 이 약은 마우스의 소핵분석 생체내 실험에서 변이원성을 나타냈다. 이 약이 발암 특성을 가질 수 있다는 것을 배제할 수 없다.

4) 이 약을 랫트에 6주 동안 30 mg/kg/주 용량(mg/m²단위로 환산했을 때 사람용량의 1/3)과 13주 동안 20 mg/kg/주 용량 (mg/m²단위로 환산했을 때 사람용량과 같음)을 투여했을 때 고환위축증이 발현되었다.