1) 에트라비린과 함께 투여해서는 안 되는 약물들과 병용 투여를 하지 말 것.(사용상의 주의사항 "2. 다음 환자에는 투여하지 말 것" 및 "6. 약물상호작용" 항 참조)

2) 중증의 피부반응 및 과민반응: 이 약 사용 시 잠재적으로 생명을 위협하고 치명적인 중증의 피부 반응이 보고되었다; 스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사용해, 다형성홍반이 드물게(< 0.1%) 보고되었다. 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 발진(DRESS: Drug rash with Eosinophilia and Systemic symptoms), 발진, 체질성 소견, 드물게 기관 기능이상(간부전 포함)으로 특징지어지는 과민성 반응도 보고되었다.

중증의 피부 반응이나 과민성 반응의 징후 또는 증상이 나타나면(중증의 발진, 발열을 동반한 발진, 일반적인 권태감, 피로, 근육통 또는 관절통, 수포, 구강 손상, 결막염, 간염, 호산구 증가증을 포함, 이 증상들로만 제한된 것은 아님) 이 약의 치료를 중단하여야 한다. 간 전이효소를 포함한 임상 증상은 반드시 모니터링하여야 하며 적절한 치료가 시작되어야 한다. 중증의 발진이 나타난 이후에 이 약의 치료 중단이 지연되면 생명을 위협하는 반응을 초래할 수 있다.

3)발진:이 약 사용 시 발진이 보고되었다. 발진은 경증 내지 중등도로 주로 치료 2주째 가장 많이 발생하였고 치료 4주 후에는 드물게 발생했다. 발진은 대부분 자연 치유되었고 지속적인 치료로 1-2주 이내에 소실되었다. 발진의 발생은 여성에서 더 높았다.

1) 이 약의 주성분 및 부형제에 대해 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 다음과 같은 항레트로바이러스제와 병용 투여해서는 안 된다.(사용상의 주의사항 "6. 약물상호작용" 항 참조)

- 티프라나비르/리토나비르, 포삼프레나비르/리토나비르, 아타자나비르/리토나비르

- 리토나비르 병용투여 없이 투여하는 단백분해효소 억제제

- 비뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTIs)

3) 이 약은 CYP3A4, CYP2C9, and/or CYP2C19 저해제, 유도제 및 기질에 의해 치료 효과 혹은 이상반응이 달라질 수 있으므로 다음과 같은 약물과 병용투여 해서는 안 된다. (사용상의 주의사항 "6. 약물상호작용" 항 참조)

- 항경련제 : 카바마제핀, 페노바비탈, 페니토인

- 항마이코박테리아제 : 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴(단백분해효소저해제/리토나비르 병용시)

- St. John's wort(제절초)

4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 이 약 투여를 시작하기 전에 다음 사항을 고려해야 한다.

- 이 약 투여를 위해 환자의 과거 치료력 및 가능한 경우 내성 시험 결과를 참고해야 한다.

- 비뉴클레오사이드/타이드 역전사효소 저해제를 포함한 요법에 실패한 경험이 있는 환자는 이 약 및 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제만을 병용하여 사용해서는 안 된다.

- 치료를 받은 적이 없는 성인 또는 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

2) 간장애: 경증 또는 중등도의 간장애 환자(Child-Pugh score A 또는 B)에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에서 이 약의 약동학은 연구되지 않았다(Child-Pugh score C).

3) 이 약과 병용 투여시 신중히 투여해야 하는 약물을 복용하는 경우 (사용상의 주의사항 "6. 약물상호작용" 항 참조)

1) 임상시험에서 나타난 이상반응

임상시험은 다양한 조건에서 실시되므로, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용시 관찰되는 이상반응 발생률은 반영하지 못할 수 있다.

안전성 평가는 항레트로바이러스제 치료 경험이 있는 HIV-1-감염 성인 환자를 대상으로 한 제3상 위약대조 임상시험 TMC-125-C206(DUET-1) 및 TMC-125-C216(DUET-2)에 참여한 1203명의 모든 데이터를 근거로 하며, 이 중 599명이 이 약(200mg b.i.d.)을 투여 받았다. 이 시험에서 이 약 투여군과 위약 투여군 환자의 평균 노출 시간은 각각 52.3주와 51.0주였다.

중증도가 적어도 2등급인 가장 자주 보고되는 이상반응(ADRs)(5% 이상)은 발진(이 약 집단의 10.0%, 위약집단의 3.5%), 설사(이 약 집단의 7.0%, 위약집단의 11.3%), 고트리글리세리드혈증(이 약 집단의 6.3%, 위약집단의 4.3%), 오심(이 약 집단의 5.2%, 위약집단의 4.8%)이었다(아래 표를 참고).

이 약 치료 도중 보고된 이상반응의 대부분은 중증도 1등급이나 2등급었다. 중증도 3등급이나 4등급의 이상반응은 이 약과 위약 치료 환자의 각각 22.2%와 17.2%였다. 가장 일반적으로 보고되는 3등급이나 4등급의 이상반응은 고트리글리세리드혈증(이 약 집단의 4.2%와 위약집단의 2.3%)과 고콜레스테롤혈증(이 약 집단의 2.2%와 위약집단의 2.3%), 신부전(이 약 집단의 2.0%, 위약집단의 1.2%), 빈혈(이 약 집단의 1.7%, 위약집단의 1.3%) 이었다. 이 약 치료 환자의 2%이상에서 보고된 치료 중 나타난 임상검사이상(3등급이나 4등급)에 대해서는 "치료 중 나타난 임상검사이상" 표를 참고한다. 모든 다른 3등급이나 4등급의 이상반응은 이 약 치료 환자의 1.5% 미만에서 보고되었다. 이 약 집단 환자의 5.2%가 이상반응으로 인해 치료를 중단한 반면, 위약집단 환자에서는 2.6%였다. 치료를 중단하게 한 가장 일반적인 이상반응은 발진이었다(이 약 집단에서 2.2%, 위약집단에서 0%)

발진은 대부분 경증에서 중등도로, 반점에서 반점구진성 또는 홍반성이었으며 주로 치료 2주째 다발하고 치료 4주째 이후에는 드물게 발생했다. 발진은 대부분 자연치유(self-limiting)되었고 지속된 치료에도 1-2주 이내에 소실되었다. DUET 시험에서 이 약 집단에서 발진의 발생률은 남성보다 여성에서 높았다.(Grade 2이상의 발진은 60명 중 9명의 여성(15.0%)에서 보고되었으며 반면 남성은 539명중 51명(9.5%)였다. 발진으로 인한 중단은 60명중 3명의 여성(5.0%)에서 보고된 것에 비하여 남성은 539명중 10명(1.9%)였다) NNRTI 관련 발진병력이 없는 환자와 비교하여, NNRTI 관련 발진병력이 있는 환자에서 이 약 관련 발진 발생에 대한 위험성이 뚜렷하게 높지는 않았다.

중등도이거나 중증도 2등급 이상이고, 이 약 치료환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응은 아래 표에 요약하였다. 이상반응은 전신장기군(system organ class, SOC)과 빈도로 열거한다. 이상반응과 연관된 검사이상은 아래 표에 포함되었다('환자의 2%이상에서 보고된 치료발생 3등급 또는 4등급의 검사이상'을 참고).

중등도이거나 중증도 2등급 이상이고, 이 약 치료환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응

BR (background regimen) = 기저요법

이 약 투여 환자의 1% 미만에서 발생한 중등도 또는 중증도 2등급 이상의 치료발생 이상반응은 다음과 같다:

- 심장 장애: 협심증, 심방세동

- 신경계 장애: 지각이상, 졸음, 경련, 지각감퇴, 기억상실, 실신, 주의력 감퇴, 과다수면, 진전

- 안구 장애: 시야흐림

- 귀 및 미로 장애: 현기증

- 호흡기, 흉부, 종격 장애: 운동호흡곤란, 기관지 경련

- 위장관 장애: 복부팽만, 췌장염, 변비, 구강건조, 토혈, 구역질, 구내염

- 피부 및 피하조직 장애: 가려움발진, 다한증, 피부건조, 안면부종

- 대사 및 영양 장애: 식욕부진, 이상지질혈증

- 전신 장애와 투여부위상태: 나태함

- 면역계 장애: 약물 과민반응, 면역 재구성 증후군

- 간담도 장애: 간비대증, 세포용해성 간염, 지방간, 간염

- 생식계 및 유방 장애: 여성유방증

- 정신 장애: 수면장애, 비정상적인 꿈, 혼돈상태, 방향상실, 신경과민, 악몽

다른 임상시험에서 관찰된 중등도 이상의 추가적인 이상약물반응은 지방이영양증, 혈관신경성 부종, 다형성홍반, 출혈성 뇌졸중이었으며 각각 환자의 0.5% 이하에서 보고되었다. 이 약 치료 중 스티븐스-존슨 증후군(드물게: <0.1%)과 독성표피괴사용해(매우 드물게: <0.01%)가 보고되었다.

검사이상

이상반응으로 생각되는 이 약 치료환자의 2% 이상에서 보고된 치료 중 나타난 임상검사이상(3등급 또는 4등급)은 아래 표로 나타내었다.

ULN(Upper limit of Normal)=정상 상한치

B형간염과/또는 C형간염 바이러스와 동시 감염된 환자

DUET-1과 DUET-2의 공동시험에서 동시감염환자(n=139) 중, AST의 3등급 또는 4등급 증가는 이 약 집단 72명 환자의 9.7%, 위약집단 67명 환자의 6.0%에서 나타났으며, ALT의 3등급 또는 4등급 증가는 이 약 집단 환자의 11.1%, 위약집단 환자의 7.5%에서 발생하였다. 동시감염환자 중, 이 약 집단의 1.4%와 위약집단의 3.0%가 간 또는 담도계 장애로 인해 치료를 중단하였다. 만성간염 환자의 표준임상모니터링이 적절히 고려된다.

2) 시판 후 사용경험

다음은 이 약의 시판 후 보고된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.

면역계 장애 : 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 발진(DRESS: Drug Rash with Eosinophilia and Systemic symptom), 발진, 체질성 소견, 드물게 기관 기능이상(간부전 포함)으로 특징지어지는 과민성 반응

근골격계 및 결합조직 장애 : 횡문근융해

피부 및 피하조직의 장애 : 치명적인 독성표피괴사용해가 보고되었다.

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 85명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 43.5%(37/85명, 총 113건)로 보고되었다. 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 12.9%(11/85명, 총 20건)로 폐결핵 각 2.4%(2/85명, 2건), B형간염, 7번신경마비, 고환염, 급성담낭염, 급성췌장염, 뇌출혈, 담관염, 당뇨병, 도로교통사고, 등통증, 목통증, 무력증, 미만성거대B-세포림프종재발, 생식기사마귀, 위장염, 진균성식도염, 협심증, 화상이 각 1.2%(1/85명, 1건)가 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응은 없었다.

예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 38.8%(33/85명, 총 80건) 로 보고되었으며, 가려움증, 상기도감염 각 4.7%(4/85명, 4건), 감각이상, 대상포진 각 3.5%(3/85명, 3건), 혈중콜레스테롤감소 2.4%(2/85명, 3건), 구강칸디다증, 기침, 백혈구감소증, 부종, 비인두염, 생식기사마귀, 입인두통증, 폐결핵 각 2.4%(2/85명, 2건), B형간염, 7번신경마비, 가슴통증, 고요산혈증, 고환염, 구진, 근육골격불편, 급성담낭염, 급성췌장염, 뇌출혈, 담관염, 도로교통사고, 등통증, 매독, 목통증, 몸백선증, 무력증, 무쾌감증, 미만성거대B-세포림프종재발, 방아쇠수지, 복부불편감, 사시, 삼키기통증, 생식기사마귀, 소화불량, 시각장애, 식도칸디다증, 알레르기성비염, 압통, 약물발진, 어지러움, 역류성식도염, 열감, 위장관계장애, 위장염, 유사건선, 인두염, 잇몸통증, 졸림, 진균성식도염, 체중감소, 체중증가, 탈모, 피부유두종, 피부진균감염, 혈중빌리루빈증가, 화상, 각 1.2%(1/85명, 1건)가 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응의 발현율은 8.2%(7/85명, 총 11건)으로, 가려움증 3.5%(3/85명, 3건), 혈중콜레스테롤감소 2.4%(2/85명, 3건), 백혈구감소증, 약물발진, 열감, 졸림, 혈중빌리루빈증가 각 1.2%(1/85명, 1건)가 보고되었다.

※ 재심사 유해사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

ㆍ 호흡기계 질환 : 인두염

ㆍ 전신적 질환 : 무력증

1) 이 약의 효능ㆍ효과는 2가지의 무작위, 이중맹검, 위약 대조군의 제3상 임상시험의 혈장 HIV RNA 레벨에 대한 24주간 분석에 근거한다. 두 시험 모두 3가지 계열의 항레트로바이러스제(NNRTI, N[t]RTI, PI) 치료 경험이 있는 임상적으로 진행된 성인 환자에서 수행되었다.

2) 신장애: 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 에트라비린의 신장제거율은 매우 낮으므로(<1.2%), 신기능장애 환자에서 총 신체 제거율은 감소하지 않는다. 신기능장애 환자에서 특정 주의사항이나 용량 조절은 필요하지 않다. 에트라비린은 혈장 단백질에 강하게 결합되므로 혈액투석이나 복강투석을 통해 유의적으로 제거되지 않는다.

3) 지방 재분포: 중심비만, 후경부 지방축척(buffalo hump), 말초 및 안면 피하지방의 감소, 유방 비대, "쿠싱양 외관(cushingoid appearance)를 포함한 체지방의 재분포/축적이 항레트로바이러스제를 투여받는 환자에서 보고되었다. 이러한 이상반응에 대한 기전 및 장기간의 영향, 인과관계는 밝혀지지 않았다.

4) 면역 재구성 증후군: 이 약을 포함한 항레트로바이러스제 병용치료를 받는 환자에서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기에 면역체계가 반응을 하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(Mycobacterium avium complex, cytomegalovirus, Pneumocystis jerovecii pneumonia, and tuberculosis)에 대한 염증 반응이 일어날 수 있다. 이로 인해 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다. 또한 그레이브스병 및 자가면역 간염같은 자가 면역 질환이 면역 재구성된 상황에서 발생되었다고 보고되었다. 그러나 발현 시점은 보다 다양하며 치료 시작 후 수 개월이 지난 후에도 발생할 수 있다.

에트라비린 노출에 영향을 미치는 약물

에트라비린은 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19에 의해 대사된 후, 그 대사체가 우리딘 이인산 글루쿠로노실 전이효소(UDPGT)에 의해 글루쿠론화된다. CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19를 유도하는 약물은 에트라비린의 제거율을 증가시켜 에트라비린의 혈장농도가 낮아질 수 있다. CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19를 저해하는 약물과 이 약의 병용투여 시 에트라비린의 제거율이 저하되어 에트라비린의 혈장농도가 증가될 수 있다.

에트라비린의 사용에 의해 영향받는 약물

에트라비린은 CYP3A4의 약한 유도제이다. CYP3A4에 의해 일차적으로 대사되는 약물과 이 약의 병용투여는 이러한 약물의 혈장농도를 저하시킬 수 있으며, 이에 따라 치료효과가 저하 또는 단축될 수 있다. 에트라비린은 CYP2C9, CYP2C19의 약한 저해제이다. 또한 에트라비린은 P-glycoprotein의 약한 저해제이나 기질은 아니다. CYP2C9, CYP2C19에 의해 일차적으로 대사되거나 P-glycoprotein에 의해 수송되는 약물과의 병용투여는 이러한 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있으며, 이에 따라 치료효과 또는 이상반응 정도가 증가 혹은 연장될 수 있다.

항레트로바이러스, 비항레트로바이러스 약물과의 알려진 상호작용은 아래 표에 나타냈으며, 이 표는 모든 정보를 포함하는 것은 아니다.

상호작용목록 표^*

에트라비린과 병용투여된 약물간의 상호작용은 아래 표에 열거되었다(증가는 "↑", 감소는 "↓", 변화없음은 "↔", 실시하지 않음은 "ND", 하루 1번 투여는 "q.d", 오전에 하루 1번 투여는 "q.a.m.", 하루 2번 투여는 "b.i.d"로 표시한다)

약물 상호작용- 항레트로바이러스 약물과 병용투여된 에트라비린

^* 약물-약물 간 상호작용 연구에서, 비슷한 노출을 유도하기 위해 이 약의 다른 제형들과/또는 용량들이 사용되었으므로 한 제형과 관련된 상호작용은 다른 제형과도 관련된다.

1) 임부

임부에 대한 적절하고 잘 조절된 연구가 없다. 임상자료가 제한적이므로, 임신 중에는 잠재적인 유익성이 잠재적인 위험성을 정당화할 수 있는 경우에만 사용되어야 한다. 랫트나 토끼를 대상으로 사람 권장용량(400mg/day)과 동일하게 전신 노출한 연구에서 발달독성의 증거나 생식기능과 수태능에 대한 영향이 관찰되지 않았다.

임상시험에서 이 약(200mg 1일 2회)을 다른 항레트로바이러스제와 병용한 임부 15명을 임신 중기, 말기, 출산 후 동안 평가하였다. 임신기간 동안, 총 에트라비린의 노출은 출산 후에 비해 전반적으로 높았다. 임신한 랫트에서 태반 투과가 관찰되었으나, 사람에게서도 태반 투과가 일어나는지는 알려지지 않았다.

2) 수유부

수유에 의한 HIV 전염의 위험을 피하기 위해 HIV에 감염된 여성은 모유 수유를 하지 않도록 권장한다. 에트라비린은 사람 모유로 배설된다. HIV 전염에 대한 가능성 및 수유하는 유아에서 이상반응의 가능성이 있으므로, 이 약을 복용하고 있는 여성은 수유하지 않아야 한다.

이 약의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

임상시험에서 65세 혹은 그 이상의 환자에 있어 젊은 환자들과 반응의 차이를 측정하는데 충분한 환자수가 포함되지 않았다. 간기능, 신장기능, 심장기능 저하 및 동시에 발생하는 질병 혹은 다른 치료를 고려하여 노인 환자에 이 약을 투여할 때 주의를 기울여야 한다.

이 약의 과량투여에 대한 특정 해독제는 없다. 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 건강한사람에서 최고 투여용량은 하루 1회 400mg 였다. 이 약의 과량투여에 대한 치료는 바이탈 사인의 모니터링 및 환자 상태 관찰을 포함한 일반적인 보조요법으로 이루어진다. 에트라비린은 단백질에 강하게 결합하므로, 투석을 통해서 활성물질을 유의적으로 제거할 수 없다.

1) 발암성 및 유전독성

마우스와 랫트에게 104주까지 경구 섭식 투여하여 에트라비린의 발암 가능성을 평가하였다. 마우스에게 50, 200, 400 mg/kg, 랫트에게 70, 200, 600 mg/kg의 일일 용량을 투여하였다. 에트라비린은 랫트와 수컷 마우스에서 발암성을 나타내지 않았다. 간세포 선종 및 암종 발생률의 증가가 암컷 마우스에서 관찰되었다. 마우스나 랫트에 대한 에트라비린의 투여는 통계학적으로 유의한 양성 또는 악성 신생물 발생률의 증가를 나타내지 않았다. 암컷 마우스에서 관찰된 간세포 결과는 일반적으로 간 효소 유도와 관련되고, 설치류 특이적이며, 사람에 대한 연관성은 제한적인 것으로 고려된다. 가장 높은 시험 용량에서 에트라비린에 대한 전신적 노출(AUC 기반)은 사람 권장 치료용량(200mg 1일 2회)을 투여했을 때 관찰된 값 대비 0.6배(마우스), 0.2-0.7배(랫트)였다.

에트라비린은 in-vitro 복귀돌연변이시험, 체외염색체이상시험과 체외 마우스 림포마 TK 시험을 대사활성계의 유/무에 따라 시험하였을 때 음성으로 확인되었다. 마우스에서 in-vivo 소핵시험을 통해 에트라비린은 염색체 손상을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다.

2) 생식독성

랫트에서 사람의 권장용량(400mg/day)과 동일한 노출 수준으로 500mg/kg/day 용량까지 투여 시 수태능 및 초기배 발생에 영향이 없었다.

3) 발생독성

랫트에서 1000mg/kg/day 용량 및 토끼에서 375mg/kg/day 용량까지 투여 시 최기형성을 포함한 배ㆍ태자 독성이 발견되지 않았다. 랫트에서 500mg/kg/day 용량까지 투여 시 분만 전과 분만 후의 발달평가에서 영향이 없었다. 이러한 동물 시험은 사람의 권장용량(400mg/day)과 동일한 노출 수준을 나타내었다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 원래의 약병에 보관하며 습기를 예방하기 위해 뚜껑을 꼭 닫아 보관한다. 건조제를 제거하지 말아야 한다.