1) 이 약은 1일 1회 투여하는 기관지 확장 유지요법제이므로 급성 기관지 연축 시 1차 치료약으로 또는 급성 증상의 완화를 위해 사용하지 않는다. 급성 사건의 경우, 속효성 베타-2 작용제가 사용되어야 한다.

2) 이 약은 천식의 단독요법(1차 치료약)으로 사용하지 않는다. 천식 환자는 이 약의 투여 후 증상의 개선이 있을지라도 변함없이 항염증치료 (예, 흡입용 코르티코스테로이드)를 지속적으로 받아야 한다.

3) 이 약 투여 후 즉시형 과민반응이 나타날 수 있다.

4) 흡입용 약물은 흡입-유발성 기관지 연축을 일으킬 수 있다.

5) 환자에게 이 약물이 눈으로 들어가지 않도록 주의시키고 그러한 경우 협우각녹내장이 급성 악화되거나 악화될 수 있으며 눈 통증 또는 불편감, 일시적인 둔화된 시야, 결막충혈/각막부종으로 인한 충혈이 수반되는 색륜(visual halos) 또는 채색상(colored images)과 같은 협우각녹내장의 증후 및 증상이 나타날 수도 있다는 것을 알려주어야 한다. 이러한 증상이 나타나면 약물의 투여를 중지하고 즉시 의사와 상의하여야 한다. 축동안약만을 점적하는 것은 효과적인 치료로 생각되지 않는다.

6) 항콜린성 약제를 사용할 경우 관찰되는 입 건조는 장기적으로 충치를 일으킬 수도 있다.

7) 1일 1회를 초과하여 사용하지 않는다.

8) 이 약의 첨가제인 벤잘코늄염화물은 쌕쌕거림과 호흡 곤란을 초래할 수 있다. 천식 환자에서 이러한 이상 사례의 위험이 높다.

이 약의 주성분이나 아트로핀 및 그 유도체(예: 이프라트로퓸, 옥시트로퓸) 또는 이 약의 다른 첨가제에 과민한 환자

1) 이 약은 항콜린성 활성이 있으므로 협우각 녹내장, 전립선 과형성 또는 방광-경부 폐색 환자, 심박수 이상 환자에게 투여할 때는 신중히 투여한다.

2) 중등증 및 중증의 신 기능 환자(크레아티닌 청소율 ≤50 ml/min)에서는 신기능 저하에 따른 약물의 혈장 농도 상승이 수반되므로 이 약을 투여할 때에는 약물 투여시 유익성이 위험성을 상회할 때에만 투여한다. 중증의 신 기능 환자에 대한 장기투여경험은 없다.

1) 보고된 이상반응의 다수는 이 약의 항콜린제 특성에서 기인했다고 볼 수 있다.

2) 약물이상반응은 임상시험으로부터 얻어진 자료와 약물의 시판 후 자발적으로 보고된 것으로부터 확인되었다.

3) 만성폐쇄성 폐질환에 대한 임상시험 자료는 4주에서 1년 사이의 기간동안 실시된 7개의 위약대조 임상시험에 참여한 3,282명의 티오트로퓸 환자를 포함하며, 티오트로퓸에 대한 노출은 연간 2,440명에 해당한다.

4) 천식에 대한 임상시험 자료는 12주에서 1년 사이의 기간동안 실시된 12개의 위약대조군 임상시험에 참여한 1,930명의 티오트로퓸 환자를 포함하며, 티오트로퓸에 대한 노출은 연간 1,128명에 해당한다.

5) 소아에서 발생한 이상반응의 빈도, 종류, 중증도는 성인에서와 유사하다.

빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100, <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100); 드물게(≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음

6) 임상시험에서 흔하게 보고된 이상반응은 입 건조와 같은 항콜린성 이상반응이었으며, 만성폐쇄성폐질환 및 천식 임상시험에서 각각 시험대상자의 약 2.9%, 0.83%에서 입 건조가 발생했다. 7개의 만성폐쇄성폐질환 임상시험에서 3,282명의 티오트로퓸 투여군 중 3명(0.1%)이 입 건조로 인해 투여를 중단하였으며, 12개의 천식 임상시험에서는 입 건조로 인한 중단사례는 없었다(1,930명).

7) 항콜린 작용과 관련된 중대한 이상반응에는 녹내장, 변비, 마비성 장폐색증을 포함한 장 폐쇄 및 소변 정체가 발생했다.

8) 연령이 증가함에 따라 항콜린 작용이 증가할 수 있다.

9) 국내 시판 후 조사

① 국내에서 6년 동안 3,008명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.96%(29명/3,008명, 32건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 0.70%(21명/3,008명, 23건)으로 조사되었으며, 구강건조증 0.43%(13명/3,008명, 13건), 발성장애, 가슴통증, 배뇨곤란 각 0.07%(2명/3,008명, 2건), 기침, 호흡곤란, 비인두염, 빈맥 각 0.03%(1명/3,008명, 1건)등이 보고되었다. 중대한 유해사례의 발현율은 0.03%(1명/3,008명, 1건)로 폐렴이 보고되었다. 예상하지 못한 유해사례 발현율은 0.1%(3명/3,008명, 4건)로 가슴통증 2건, 호흡곤란, 폐렴 각 1건이었으며, 가슴통증 2건, 호흡곤란 1건은 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응으로 조사되었다.

② 국내 시판 후 조사기간 동안 자발적으로 보고된 유해사례는 66명의 환자에서 108건이었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응은 14건이었으며, 사망 5건, 호흡기능상실 3건, 천식 1건, 호흡곤란 1건, 일시적 실명 1건, 심부전 2건, 심장장애 1건이었다. 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약의 인과관계를 확실히 추정하기가 어렵다.

1) 낭포성 섬유증 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 이러한 환자에게 이 약을 사용 시 심각한 이상반응 발생, 폐기능 악화, 호흡기계 감염 등 질환의 증상 및 증후가 증가할 수 있다.

2) 운전능력이나 기계사용능력에 대한 임상시험은 실시된 바 없다. 그러나 어지러움 또는 둔화된 시야의 발생 시 운전능력이나 기계사용능력에 영향을 줄 수도 있다.

1) 다른 항콜린제제와 이 약을 병용투여한 임상시험은 실시되지 않았다. 따라서 병용투여는 권고되지 않는다.

2) 공식적인 상호작용 시험은 실시되지 않았으나 일반적으로 만성폐쇄성폐질환 및 천식 치료에 사용하는 다음과 같은 약제들과 약물상호작용의 임상적인 증거 없이 병용투여되어 왔다.: 교감신경 흥분성 기관지 확장제, 메칠크산틴계 약물, 경구 혹은 흡입용 스테로이드제, 항히스타민, 점액용해제, 류코트리엔 조절제, 크로몬 및 항 IgE 치료제

3) COPD 환자들의 일반적인 병용 약물들(지속형 베타-2 작용제, 흡입용 스테로이드제)은 티오트로퓸의 노출도에 변화를 주지 않는 것으로 나타났다.

1) 임부에 이 약을 투여한 임상자료는 제한적이다. 비임상시험 결과 임상 투여 용량에서 생식독성의 직접적 또는 간접적 유해 영향은 나타나지 않았다. 예방적 조치로, 임신 중 이 약의 사용을 피하는 것이 좋다.(12항 참조)

2) 이 약이 사람의 유즙으로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 설치류에 대한 동물 실험에서 약간의 티오트로퓸이 모유로 이행되었지만, 수유중 이 약의 사용은 권장되지 않는다. 이 약은 장기간 작용하는 약물이다. 모유 수유 지속/중단 여부 또는 이 약의 치료 지속/중단 여부의 결정은 아이에 대한 모유 수유의 이익 및 모체에 대한 이 약의 치료의 이익을 고려하여 이루어져야 한다.

3) 이 약의 수태능에 대한 임상 자료는 없다. 이 약의 동물 실험에서 수태능에 대하여 우려할만한 영향은 나타나지 않았다.(12항 참조)

1) 만성폐쇄성 폐질환은 소아에게 흔히 발병하는 질환이 아니므로, 18세 미만의 소아에서 이 약의 사용 경험은 없다.

2) 6세 미만의 소아 천식환자에서 이 약의 안전성·유효성은 확립되어 있지 않다.

1) 이 약을 고용량 투여할 경우 항콜린성 증상 및 증후가 나타날 수 있다. 그러나, 건강한 성인에게 340마이크로그램까지 단회 투여했을 때 전신 이상반응은 나타나지 않았다.

건강한 지원자에게 이 약을 40마이크로그램까지 14일간 투여했을 때, 입/인후 건조 및 건성 비 점막이 용량 의존적(1일 10-40 마이크로그램)으로 나타났으며(7일 이후 타액 분비가 현저하게 감소한 것은 제외), 이 이외의 관련 이상반응은 관찰되지 않았다.

2) 이 약을 실수로 카트리지로부터 경구 투여하더라도 경구 생체이용률이 낮기 때문에 급성 중독은 나타나지 않을 것으로 보인다.

스피리바레스피맷을 사용하기 전에 아래 주의사항을 읽도록 한다.

이 흡입기는 1일 1회만 사용하고 매회 2번 분사하여 사용한다.

1) 흡입기 관리 방법

최소 1주일에 한번씩 젖은 천 또는 화장지만 사용하여 흡입구(마우스피스) 및 흡입구 내의 금속부분까지 닦는다.

흡입구의 경미한 변색은 흡입기 작동에 영향을 미치지 않는다.

필요 시 젖은 천으로 흡입기 외부를 닦는다.

2) 사용 준비 방법

① 투명 몸체 분리

- 뚜껑을 닫은 상태로 유지한다.

- 한 손으로는 안전 단추를 누른 채 다른 손으로 투명 몸체를 당겨 뺀다.

② 카트리지 삽입

- 카트리지 끝이 좁은 부분을 흡입기 안으로 넣는다.

- 흡입기를 단단한 바닥에 놓고 딸깍 소리가 날 때까지 흡입기를 아래로 누른다.

③ 카트리지 개수 표시 및 투명 몸체 재결합

- 흡입기 라벨 상의 체크박스에 동일 흡입기에 삽입한 카트리지 개수를 표시한다.

- 투명 몸체를 딸깍 소리가 날 때까지 다시 원위치로 끼운다

④ 돌리기

- 뚜껑을 닫은 상태로 유지한다.

- 투명 몸체를 라벨의 화살표 방향으로 딸깍 소리가 날 때까지 돌린다(반 바퀴 회전).

⑤ 뚜껑 열기

- 뚜껑이 고정될 때까지 젖혀서 완전히 연다.

⑥ 누르기

- 흡입기를 바닥으로 향하게 한다.

- 약물방출단추(버튼)를 누른다.

- 뚜껑을 닫는다.

- 연무가 보일 때까지 ④ ~ ⑥ 단계를 반복한다.

- 연무가 보이면 ④ ~ ⑥ 단계를 3회 더 반복한다.

이제 스피리바레스피맷 흡입기는 사용할 수 있고 지시에 따라 사용(1일 1회 두 번 분사)하였을 경우 60번 분사할 수 있는 분량(30일 투여 용량)이 들어있다.

• 7일 넘게 이 약을 사용하지 않았을 경우 땅을 향하여 1번 분사한다.

• 21일 넘게 이 약을 사용하지 않았을 경우 연무가 보일 때까지 ④ ~ ⑥ 단계를 반복하고, 연무가 보이면 ④ ~ ⑥ 단계를 3회 더 반복한다.

3) 일일 사용법

① 돌리기

- 뚜껑을 닫은 상태로 유지한다.

- 투명 몸체를 라벨의 화살표 방향으로 딸깍 소리가 날 때까지 돌린다(반 바퀴 회전).

② 뚜껑 열기

- 뚜껑이 고정될 때까지 젖혀서 완전히 연다.

③ 누르기

- 천천히 그리고 깊게 숨을 내쉰다.

- 통풍구를 가리지 않게 흡입구(마우스피스)를 입술로 꼭 문다.

- 숨을 입으로 천천히 그리고 깊게 들이 마시면서 약물방출단추(버튼)를 누르고 계속 숨을 들이 마신다.

- 10초 정도 또는 편안할 정도로 숨을 참는다.

- 총 2번 분사하여 흡입할 수 있도록 돌리기, 뚜껑 열기, 누르기(① ~ ③)를 반복한다.

- 다음 사용 시까지 뚜껑을 닫아둔다.

4) 카트리지를 교체해야 할 경우

약물 표시기를 통해 카트리지 내에 남은 분사량을 확인할 수 있다.

약물 표시기에서 10번 미만의 분사량이 남은 상태(노란색 바탕)가 되면 새로운 카트리지를 처방 받아 구비해 놓아야 한다.

약물 표시기에서 화살표(빨간색 바탕)가 나타나면 카트리지를 다 쓴 상태로, 투명 몸체를 돌려서 풀어 흡입기를 잠금 상태로 만든 후, 다 쓴 카트리지를 당겨 뺀다. 새 카트리지를 딸깍 소리가 날 때까지 삽입한다(“2) 사용 준비 방법 ② 카트리지 삽입” 단계를 참고한다). 새 카트리지는 최초 카트리지보다 더 돌출될 수 있다(“2) 사용 준비 방법 ③ 카트리지 개수 표시 및 투명 몸체 재결합” 단계부터 계속한다). 흡입기의 잠금 상태를 해제하기 위해 투명 몸체를 다시 끼운다.

5) 새로운 스피리바레스피맷을 구비해야 하는 경우

동일 흡입기에 6개의 카트리지를 삽입하여 사용한 경우 새로운 스피리바레스피맷 다회용 레스피맷 흡입기를 처방받아 구비한다(참고: 다회용 레스피맷 흡입기의 작동은 540회 분사시험(카트리지 9개에 해당)에서 입증되었다).

한번 사용한 카트리지는 약물이 남아 있더라도 최초 사용 후 3개월이 경과하였으면 사용해서는 안 된다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 정해진 휴대용기(레스피맷 흡입기) 이외의 용기에 바꾸어 넣지 않도록 주의한다.

3) 실온보관하며, 카트리지를 휴대용기에 넣은 후에는 최대 3개월까지 보관할 수 있다.

1) 약리작용

티오트로퓸브롬화물은 지속성 무스카린 수용체 길항제로, M1으로부터 M5에 이르는 무스카린 수용체 아형에 유사한 친화력을 보인다. 티오트로퓸브롬화물은 기도 내 기관지평활근의 M3 수용체에 경쟁적이고 가역적으로 결합하며, 아세틸콜린의 콜린성 효과(기관지 수축)를 길항함으로써 기관지 평활근을 이완시킨다. 효과는 용량 의존적이고 24시간 이상 지속되었다.

이러한 효과의 지속은 티오트로퓸이 이프라트로퓸보다 현저히 더 긴 해리 반감기를 보이는 것과 같이, M3 수용체로부터 느리게 해리되기 때문인 것으로 여겨진다. 티오트로퓸은 4가 암모늄 항콜린제로서 흡입 시 국소적으로 기관지 선택적으로 작용한다.

높은 역가와 느린 수용체 해리는 유의하고 지속적인 만성폐쇄성 폐질환 및 천식 환자의 기관지확장에 관한 이 약의 임상적 상관성을 보였다.

2) 임상시험 정보

만성폐쇄성 폐질환

최장 3년간 시험이 진행 된 장기간, 대규모, 무작위배정, 이중 눈가림, 활성대조 임상시험에서 이 약(5,711명)과 스피리바 흡입용캡슐(5,694명)의 안전성 및 유효성을 비교 평가하였다. 1차 평가변수는 첫 COPD악화까지의 시간, 모든 원인에 의한 사망까지의 시간 및 하위연구(906명)에서 평가한 투약전 폐기능(trough FEV1)이었다.

첫 COPD 악화까지의 시간은 이 약 및 스피리바 흡입용캡슐 모두 유사하였다(이 약/스피리바 흡입용 캡슐의 위험비율은 0.98, 95% 신뢰구간 0.93에서 1.03이었다). 첫 COPD 악화까지의 시간에 대한 중앙값은 이 약이 756일이었고 스피리바 흡입용캡슐은 719일이었다.

이 약의 기관지 확장 효과는 120주 이상 유지되었고 스피리바 흡입용캡슐도 유사하였다. 이 약 대비 스피리바 흡입용캡슐의 평균 폐기능(trough FEV1)의 차이는 -0.010L (95%신뢰구간 -0.038 ~ 0.018mL)이었다.

임상시험 기간 중 모든 원인에 의한 사망은 이 약및 스피리바 흡입용캡슐 모두 유사하였다(이 약/스피리바 흡입용 캡슐의 위험비율은 0.96, 95% 신뢰구간 0.84에서 1.09이었다).

천식

• 성인

Primo TinA-천식 임상시험은 흡입용 코르티코스테로이드(부데소니드 800 ㎍/일 이상 또는 이와 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드)와 LABA를 병용 중인 중증 천식 환자를 대상으로 1 년간 수행된 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 3상 임상시험(2건)이다. 이 약을 기본 치료에 부가(add-on) 투여하였을 때, 위약 대비 임상적으로 관련 있는 폐기능 개선을 보였다.

24주에 폐기능의 평균 개선은 peak FEV₁ 0.110 L (95% 신뢰구간: 0.063 ~ 0.158 L, p<0.0001), trough FEV₁ 0.093 L(95% 신뢰구간: 0.050 ~ 0.137 L, p<0.0001) 였다. 폐기능 개선은 위약과 비교 시 24시간 동안 유지되었다.

• 청소년 (12-17세)

PensieTinA-천식 임상시험(392명 대상, 이 약 130명 투여)은 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드(부데소니드 800 ㎍/일 초과 ~ 1,600 ㎍/일 또는 이와 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드)와 한 가지 질병조절제를 병용하거나 또는 중간 용량의 흡입용 코르티코스테로이드(부데소니드 400 ~ 800 ㎍/일 또는 이와 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드)와 두 가지 이상의 질병조절제를 병용한 증상이 있는 중증 천식 환자를 대상으로 12주 동안 수행된 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 3상 임상시험이다. 이 약을 기본 치료에 부가(add-on) 투여하였을 때 위약 대비 폐기능 개선을 보였으나, peak FEV₁ 및 trough FEV₁ 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.

· 12주에 폐기능의 평균 개선은 peak FEV₁ 0.090 L (95% 신뢰구간: -0.019~0.198 L, p=0.1039), trough FEV₁ 0.054 L (95% 신뢰구간: -0.061~0.168 L, p=0.3605) 였다.

· 12주에 이 약은 조간 및 야간 PEF를 유의하게 개선했다 (조간 17.4 L/min (95% 신뢰구간 5.1~29.6 L/min, 야간 17.6 L/min (95% 신뢰구간 5.9~29.6 L/min).

• 어린이 (6-11세)

VivaTinA-천식 임상시험(400명 대상, 이 약 130명 투여)은 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드(부데소니드 400 ㎍/일 초과 또는 이와 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드)와 한 가지 질병조절제를 병용하거나 또는 중간 용량의 흡입용 코르티코스테로이드(부데소니드 200 ~ 400 ㎍/일 또는 이와 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드)와 두 가지 이상의 질병조절제를 병용한 증상이 있는 중증 천식 환자를 대상으로 12주 동안 수행된 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 3상 임상시험이다. 이 약을 기본 치료에 부가(add-on) 투여하였을 때 위약 대비 유의한 폐기능 개선을 보였다.

· 12주에 폐기능의 평균 개선은 peak FEV₁ 0.139 L (95% 신뢰구간 0.075~0.203 L, p<0.0001), trough FEV₁ 0.087 L (95% 신뢰구간 0.019~0.154 L, p=0.0117) 였다.

3) 독성시험 정보

① 이 약물에서는 동물에서의 반복투여독성시험 및 생식발생독성시험 결과 항콜린성 성질에 의한 것으로 설명되어질 수 있는 식이섭취 감소, 체중증가 감소, 구강 및 코의 건조, 눈물 및 침 분비 감소, 동공확대, 심박수 증가가 관찰되었다.

또한 반복투여독성시험 결과 랫드와 마우스에서 상기도의 경미한 자극(비염 그리고 비강과 후두의 상피세포 변화에 의해 나타남), 수컷 랫드 방광에서의 전립선염(단백질성 침적물과 결석증을 동반함)이 관찰되었다.

② 모체독성이 나타난 농도에서만 임신, 배태자 발생, 분만 또는 출생후 발생과 관련된 유해한 효과가 증명되었다. 전반적인 랫드의 생식 독성 및 수태능 시험에서, 치료받은 모체 또는 새끼의 수태능 또는 교미에 대하여 어떠한 용량에서도 이상 영향이 관찰되지 않았다. 이 약물은 랫드와 토끼에서 치료용량의 5배 이상의 국소 혹은 전신 노출 시 호흡기(자극)및 비뇨생식기(전립선염) 변화와 생식독성이 관찰되었다. 출생 후 7일째부터 성적으로 성숙할 때 까지 이 약에 노출된 발육기 랫드에서, 비염 및 반복독성시험에서 관찰된 동일한 직/간접적 약리학적 변화가 관찰되었다. 전신독성이 없음이 확인되었고, 기관(trachea)과 같은 주요 기관(organ) 발달과 관련된 주요 발달 인자에 대한 독성학적 영향은 관찰되지 않았다.

③ 동물시험에서 유전독성 및 발암성은 나타나지 않았다.