1) 이 약의 구성성분에 대해 과민증이 있는 환자

2) 투여 전 안정시 심박수가 분당 70회 미만인 환자

3) 심인성 쇼크 환자

4) 급성 심근경색 환자

5) 중증의 저혈압(90/50 mmHg 미만) 환자

6) 중증의 간장애 환자

7) 동기능 부전 증후군(Sick sinus syndrome) 환자

8) 동방 차단(Sino-atrial block) 환자

9) 불안정형 또는 급성 심부전

10) 심장박동조절장치(Pacemaker) 의존하는 환자(심장박동조절장치에 의해서만 심장박동이 가능한 환자)

11) 불안정형 협심증인 환자

12) 3도의 방실 차단(AV-block) 환자

13) 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸), 마크로라이드계 항생제(클래리트로마이신, 에리트로마이신, 조사마이신, 텔리트로마이신), HIV 단백분해효소 저해제(넬피나비르, 리토나비르)과 같은 강력한 CYP3A4 억제제 및 네파조돈을 병용투여하는 환자 (‘5. 상호작용’항 참조)

14) 심박수를 감소시키는 중등도의 CYP3A4 억제제인 베라파밀 또는 딜티아젬을 병용투여하는 환자 (‘5. 상호작용’항 참조)

15) 임부 및 수유부, 적절한 피임법을 사용하지 않는 가임여성(‘6. 임부 및 수유부’항 참조)

16) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 중등증의 간장애 환자

2) 이 약 투여 중 심박수가 분당 50회 미만으로 감소하거나 서맥과 관련된 증상(예 : 어지러움, 피로, 저혈압 등)을 경험한 환자 (‘4. 일반적 주의’항 참조)

3) NYHA Class IV등급에 해당하는 심부전 환자 (‘4. 일반적 주의’항 참조)

4) 경증 또는 중등증의 저혈압 환자 (‘4. 일반적 주의‘항 참조)

1) 안전성프로파일

이 약은 대략 45,000명이 참여한 임상시험들에서 연구되어 왔다. 이 약의 가장 흔한 이상반응인 발광 현상(안내 섬광) 및 서맥은 용량 의존적이며 이 약의 약리학적 효과와 관련이 있다.

2) 이상반응 요약표

다음의 이상반응이 임상시험 동안 보고되었고 다음 발생 빈도를 사용하여 분류된다: 매우 흔함(≥1/10); 흔함(≥1/100, <1/10); 흔하지 않음(≥1/1000, <1/100); 드묾(≥1/10000, <1/1000); 매우 드묾(<1/10000); 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음).

^* 자발 보고로부터 확인된 이상반응에 대해 임상시험에서 계산된 발생 빈도

3) 특정 이상반응

발광 현상(안내 섬광)은 환자의 14.5%에서 보고되었으며, 시야의 국한된 부분에서 일시적으로 강해진 밝음으로 설명된다. 이러한 현상은 빛 강도의 갑작스러운 변동에 의해서 보통 유발된다. 또한, 안내 섬광은 후광(halo), 이미지 분해(stroboscopic 또는 kaleidoscopic effects), 유색 섬광(coloured bright lights), 또는 한 개의 물체가 여러 개로 보이는 것(retinal persistency)으로써 설명될 수도 있다. 안내 섬광의 발현은 일반적으로 투여 후 2개월 이내에 발생하며 이후 반복적으로 발생할 수 있다. 안내 섬광의 강도는 대체로 경도 내지 중등도인 것으로 보고되었다. 모든 안내 섬광은 투여 중 또는 투여 종료 후 회복되었으며, 대부분(77.5%)의 경우 투약 기간 중 회복되었다. 안내 섬광과 관련하여 일상생활이 변화하거나 투여를 중단한 환자는 1% 미만이었다.

환자의 3.3%가 특히 투여시작 후 2개월 내지 3개월 이내에 서맥을 보고하였다. 환자의 0.5%는 40 bpm 이하의 중증의 서맥을 경험하였다.

SIGNIFY 임상시험에서 심방세동은 위약군에서 3.8%였고, 이 약을 투여하는 환자에서는 5.3%로 관찰되었다. 40,000명 이상의 환자를 포함하는 최소 3개월동안의 모든 2상/3상 이중눈가림 임상시험의 통합 분석(pooled analysis)에서, 대조군의 심방세동 발생률은 4.08%였고, 이 약을 투여한 환자에서는 4.86%였다. 또한 위험비 (hazard ratio)는 1.26이고, 95% 신뢰구간은 1.15-1.39를 나타내었다.

4) 국내 시판 후 조사 결과

가. 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 612명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.71%(139/612명, 총 231건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 8.99%(55/612명, 68건)로 심부전악화 1.96%(12/612명, 13건), 호흡곤란 1.63%(10/612명, 10건), 심방세동 0.82%(5/612명, 5건), 복통 0.33%(2/612명, 3건), 가슴통증, 대변내혈액, 무력증, 사망, 심근병증, 심장정지, 패혈증, 흉막삼출 각 0.33%(2/612명, 2건), 만성폐쇄성기도질환악화 0.16%(1/612명, 2건), 구토, 뇌경색, 당뇨병, 동맥류, 서맥, 심방성빈맥, 심실성빈맥, 심장막삼출, 연하곤란, 위장관출혈, 저칼륨혈증, 저혈압, 질소혈증, 천식, 폐렴, 폐부종, 폐섬유증, 혈종, 호흡곤란악화 각 0.16%(1/612명, 1건)가 보고되었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 1.80%(11/612명, 총 12건)로 심방세동 0.65%(4/612명, 4건), 호흡곤란 0.33%(2/612명, 2건), 서맥, 심방성빈맥, 심부전악화, 심실성빈맥, 호흡곤란악화, 흉막삼출 각 0.16%(1/612명, 1건)가 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 13.73%(84/612명, 129건)로 보고되었으며, 심부전악화1.96%(12/612명, 13건), 가슴통증 1.63%(10/612명, 10건), 기침 1.31%(8/612명, 8건), 소화불량 0.82%(5/612명, 5건), 고칼륨혈증, 구토, 상기도감염, 식욕부진, 열, 위식도역류, 흉막삼출 각 0.49%(3/612명, 3건), 저칼륨혈증, 폐부종 각 0.33%(2/612명, 3건), 다리통증, 대변내혈액, 말초부종, 비염, 빈뇨, 사망, 심근병증, 심장정지, 인두염, 저칼슘혈증, 체온감각변화, 패혈증, 폐렴, ALT증가, AST증가 각 0.33%(2/612명, 2건), 다리무력증, 만성폐쇄성기도질환악화 각 0.16%(1/612명, 2건), 갈증, 감각이상, 감각저하, 건성안, 고혈압, 근육통, 관절통, 귀울림, 뇌경색, 당뇨병, 동맥류, 등통증, 만성폐쇄성기도질환, 바이러스감염, 복부비대, 빈혈, 심막염, 심방성빈맥, 심실성빈맥, 심장막삼출, 안검염, 여성형유방, 연하곤란, 위염, 위장관출혈, 저나트륨혈증, 천식, 치질, 체중감소, 핍뇨, 폐섬유증, 혈종 각 0.16%(1/612명, 1건)로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.96%(12/612명, 13건)로 가슴통증 0.65%(4/612명, 4건), 소화불량 0.33%(2/612명, 2건), 말초부종, 심방성빈맥, 심부전악화, 심실성빈맥, 위식도역류, 핍뇨, 흉막삼출 각 0.16%(1/612명, 1건)가 보고되었다.

나. 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.

1) 심박수 측정

심박수는 시간이 지남에 따라 크게 변할 수 있으므로, 이 약의 치료 개시 전 또는 이 약 투여 중 용량 조절이 고려되는 환자에서 안정 시 심박수를 측정할 때에는 연속 심박수 측정, 심전도 및 24시간 활동 모니터링(ambulatory 24-hour monitoring)을 고려해야 한다. 이는 또한 심박수가 낮은 환자, 특히 심박수가 분당 50회 미만으로 감소할 때 또는 용량 감량 이후에도 적용된다(‘용법용량’ 참조).

2) 심장 부정맥 환자

이 약은 부정맥의 치료 또는 예방에는 효과적이지 않으며, 빈맥이 발생할 경우 이 약의 유효성이 소실될 가능성도 있다(심실 또는 심실위 빈맥). 따라서, 심방세동이 있거나 동결절(sinus node)의 기능을 저해하는 부정맥이 있는 환자에게 이 약은 권장되지 않는다.

이 약을 투여받는 환자에서 심방세동 발병 위험이 증가한다.(‘3. 이상반응’항 참조). 심방세동은 아미오다론 또는 강력한 class Ⅰ 항부정맥제를 병용 투여한 환자에서 더 흔하게 나타났다. 이 약을 투여받은 환자에게는 심방 세동 발생(지속성 또는 발작성)에 대하여 정기적인 임상 모니터링이 권장되며, 임상적 징후(협심증의 악화, 가슴 두근거림, 불규칙적인 맥박)가 보이는 경우 심전도 모니터링도 실시한다.

환자에게는 심방세동의 징후 및 증상에 대해 알려야 하며 이러한 증상 발생 시에 담당의사에게 연락하도록 권고해야 한다.

만약 심방세동이 치료 도중 발생한다면, 이 약의 지속적인 투여에 대한 치료의 유익성과 위험성의 균형을 다시 신중히 고려해야 한다.

심실내 전도 장애(좌측속지차단, 우측속지차단) 및 심실동기이상이 있는 만성 심부전 환자는 면밀하게 모니터해야 한다.

3) 2도 방실차단(AV-block) 환자

2도 방실차단(AV-block) 환자에게 이 약이 권장되지 않는다.

4) 심박수가 낮은 환자

이 약을 투여하기 전 안정시 심박수가 분당 70회 미만인 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. ('1. 다음 환자에는 투여하지 말 것'항 참조).

이 약 투여 중 안정시 심박수가 지속적으로 분당 50회 미만으로 감소하거나, 서맥 증상 (예: 어지러움, 피로, 저혈압 등)이 나타나는 경우 용량을 순차적으로 감량하여야 하며, 분당 50회 미만의 심박수 또는 서맥증상이 지속되는 경우 투여를 중단하여야 한다. ('용법․용량'항 참조).

5) 칼슘채널차단제와의 병용투여

이 약과 베라파밀 또는 딜티아젬 등 심박수를 감소시키는 칼슘채널차단제를 병용투여해서는 안 된다.(‘1.다음 환자에는 투여하지 말 것’, ‘5.상호작용’ 항 참조). 이 약과 니트레이트 및 암로디핀 등의 디히드로피리딘계 칼슘채널차단제와 병용투여시 안전성 관련 문제가 보고된 바 없다. 디히드로피리딘계 칼슘채널차단제와 병용투여시 이 약의 상가효과는 입증되지 않았다.

6) 만성 심부전

이 약은 심부전이 안정 상태일 때에만 투여되어야 한다. 이약은 NYHA Class IV 등급의 심부전 환자에서의 정보가 제한적이므로 주의하여 사용하여야 한다. 만성 심부전 환자 6,505명을 대상으로 한 연구 (SHIFT 연구)에서 기저치 심박수가 높을수록, 병용투여한 베타차단제의 용량이 낮을수록 이 약의 효과가 증가하였다.

7) 뇌졸중 환자

뇌졸중에 대한 유용한 자료가 없으므로, 뇌졸중이 일어난 직후 이 약을 투여하는 것은 권장하지 않는다.

8) 시각 기능

이 약은 망막 기능에 영향을 미친다. 이 약의 장기 투여 시 망막에 대한 독성 효과를 입증하는 근거는 없다. 예상하지 못한 시각 기능 저하가 발생할 경우 투여 중단을 고려한다. 이 약을 망막색소변성이 있는 환자에게 투여시 주의하여야 한다.

9) 저혈압 환자

경증 또는 중등증의 저혈압 환자에 대한 연구 자료가 제한적이므로, 이 약을 주의하여 투여해야 한다. 중증의 저혈압 환자(혈압이 90/50mmHg 미만)에 이 약을 투여해서는 안 된다 (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조).

10) 심방 세동-심장 부정맥

이 약을 투여 받은 환자에서 약리학적 심장율동전환(cardioversion)가 시작되었을 때 동리듬(sinus rhythm) 회복 시 (과다한) 서맥의 위험에 관한 증거는 없다. 광범위한 자료는 없으나, 이 약의 최종 투여 후 24시간 동안 긴급하지 않은 직접적인 전류의 심장율동전환(non urgent DC-cardioverson)이 발생하는 것을 고려한다.

11) 선천성 QT증후군 또는 QT 연장 약물을 투여하는 환자

이 약은 선천성 QT 증후군이 있거나 QT 연장 약물을 투여하는 환자에게는 사용하지 않는다('5. 상호작용' 항 참조). 병용투여가 필요한 경우, 면밀한 심장 모니터링이 필요하다. 이 약으로 인한 심박수 감소는 QT 연장을 더욱 악화시킬 수 있으며, 특히 Torsade de pointes에서 중증의 부정맥을 발생시킬 수 있다.

12) 혈압 치료제 변경을 요하는 고혈압 환자

SHIFT 임상시험에서 위약(6.1%)을 투여한 환자와 비교하여 이 약(7.1%)을 투여하는 동안 더 많은 환자가 혈압 증가 사례를 경험하였다. 이들 사례는 혈압 치료제가 변경된 직후 가장 빈번하게 발생하였고, 일시적이었으며, 이 약의 치료 효과에 영향을 미치지 않았다. 이 약을 투여하는 만성 심부전 환자에서 치료제를 변경할 때는 적절한 간격으로 혈압을 모니터해야 한다(사용상의 주의사항 중 3. 이상반응 참조).

13) 이 약은 만성심부전에 대한 치료경험이 많은 의사를 통해 사용되는 것이 권장된다.

약물상호작용 연구는 성인만을 대상으로 실시되었다.

1) 약력학적 상호작용

가. 병용투여가 권장되지 않는 약물

① QT를 연장시키는 약물

- 심혈관성 QT 연장 약물(예: 퀴니딘, 디소피라미드, 베프리딜, 소타롤, 이부틸라이드, 아미오다론)

- 비 심혈관성 QT 연장 약물(예: 피모지드, 지프라시돈, 세틴돌, 메플로퀸, 할로판드린, 펜타미딘, 시사프라이드, 정주용 에리트로마이신)

심박수 감소로 QT 연장이 악화될 수 있으므로 심혈관성 및 비심혈관성 QT 연장 약물과 이 약의 병용 투여를 피한다. 병용 투여가 필요한 경우에는 정밀한 심장 모니터링이 필요하다('3. 이상반응'항 참조).

나. 병용투여시 주의가 필요한 약물

칼륨고갈성이뇨제(티아지드계 이뇨제 및 루프성 이뇨제):저칼륨혈증은 부정맥의 위험성을 증가시킬 수 있다. 이 약은 서맥을 유발할 수 있으므로, 저칼륨혈증과 서맥이 동반되면 중증의 부정맥 발생을 초래할 수 있다. 선천성인지 혹은 물질에 의해 유도되었는지에 관계없이 QT 증후군 환자에서 위험성이 증가한다.

2) 약동학적 상호작용

가. 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4)

이 약은 CYP3A4에 의해서만 대사되며, 이 효소의 매우 약한 저해제이다. 이 약은 CYP3A4의 다른 기질 약물들(경미하거나, 중등도 및 강력한 저해제 모두 포함)의 대사 및 혈장농도에 영향을 미치지 않았다. CYP3A4 저해제 및 유도제들은 이 약과 임상적으로 유의한 수준의 상호작용을 나타내어 이 약의 대사 및 약동학에 영향을 미친다. 약물상호작용에 대한 연구는 CYP3A4 저해제가 이 약의 혈장농도를 증가시키고 CYP3A4 유도제들은 이 약의 혈중농도를 감소시킴이 보고되었다. 이 약의 증가된 혈중 농도는 과도한 서맥의 위험과 관련될 수 있다('3. 이상반응'항 참조).

나. 병용 투여 금기인 약물

이 약은 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸), 마크로라이드계 항생제(클래리트로마이신, 에리트로마이신, 조사마이신, 텔리트로마이신), HIV 단백분해효소 저해제(넬피나비르, 리토나비르)와 같은 강력한 CYP3A4 억제제 및 네파조돈과 병용 투여해서는 안 된다('1. 다음 환자에는 투여하지 말 것'항 참조). 강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸 (1일 1회 200 밀리그램 투여) 및 조사마이신(1일 2회 1그램 투여)은 이 약의 평균 혈장 농도를 7~8배 증가시켰다.

중등도의 CYP3A4 저해제 : 건강한 피험자 및 환자를 대상으로 약물상호작용 연구한 결과, 심박수를 감소시키는 약물인 딜티아젬 또는 베라파밀과 이 약을 병용 투여하는 경우, 이 약의 혈중 약물 농도가 증가되었으며(AUC의 2~3배 증가), 심박수 5 bpm이 추가로 감소되었다. 따라서, 이러한 약물들과 이 약을 병용투여해서는 안 된다. (‘1. 다음 환자에 투여하지 말 것’항 참조).

다. 병용투여가 권장되지 않는 약물

자몽주스: 이 약을 자몽주스와 동시에 복용 시 이 약의 노출이 2배 증가하였다. 따라서 자몽주스의 섭취를 피해야 한다.

라. 병용투여시 주의가 필요한 약물

① 중등도의 CYP3A4 저해제: 다른 중등도의 CYP3A4 저해제(예: 플루코나졸)와 이 약의 병용 투여는 이 약 초회량 2.5mg을 1일 2회 투여시 고려할 수 있고, 안정시 심박수가 70회/분 이상인 경우에는 심박수를 모니터링 하면서 병용 투여하는 것을 고려할 수 있다.

② CYP3A4 유도제 : CYP3A4 유도제(예: 리팜피신, 바르비탈산, 페니토인, 세인트존스 워트 (St. John's Wort, Hypericumperforatum))는 이 약의 노출 및 활성을 감소시킬 수 있다. CYP3A4를 유도하는 약물과 병용 투여하는 경우 이 약의 용량 조절이 요구될 수 있다. 세인트존스 워트와 이 약 10 밀리그램을 1일 2회의 병용 투여는 이 약의 AUC를 반으로 감소시켰다. 이 약 투여 중에는 세인트존스 워트 섭취를 제한하여야 한다.

3) 기타의 병용투여

약물상호작용을 연구한 결과, 다음의 약물들이 이 약의 약력학 및 약동학에 미치는 영향은 임상적으로 유의하지 않았음을 보여주었다: 프로톤 펌프 저해제(오메프라졸, 란소프라졸), 실데나필, HMG CoA 환원효소 저해제(심바스타틴), 디히드로피린계 칼슘채널차단제(암로디핀, 라시디핀), 디곡신 및 와파린. 또한, 이 약은 심바스타틴, 암로디핀, 라시디핀의 약동학, 디곡신 및 와파린의 약동학 및 약력학, 아스피린의 약동학에 임상적으로 유의한 효과를 나타내지 않았다.

주요 3상 임상시험에서 다음의 약물들은 제한되지 않았고 안전성 문제에 대한 증거없이 이 약과 일상적으로 병용되었다. : 안지오텐신전환효소저해제, 안지오텐신II 길항제, 베타 차단제, 이뇨제, 항알도스테론제, 속효성 및 지속성 니트레이트, HMG CoA 환원효소 저해제, 피브레이트, 프로톤 펌프 저해제, 경구 당뇨병제제, 아스피린 및 기타 항혈소판제제

1) 가임 여성

가임 여성은 치료 기간동안 적절한 피임법을 사용하여야 한다 (‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조)

2) 임부

임부에서 이 약의 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 동물 생식시험 결과 배 태자 독성 및 최기형성 효과가 나타났다. 사람에서의 잠재적인 위험은 알 수 없으므로 이 약은 임신부에게 투여해서는 안 된다.

3) 수유부

동물시험 결과, 이 약은 유즙으로 분비되었다. 따라서 이 약은 수유부에게 투여해서는 안 된다.

이 약의 치료가 필요한 여성은 수유를 중지한다.

4) 수태능

랫드 시험에서 수컷 및 암컷에서 수태능에 대한 영향을 보이지 않았다.

1) 증상

이 약의 과량 투여는 중증의 지속적인 서맥을 유발할 수 있다(‘3. 이상반응’항 참조).

2) 치료

중증의 서맥은 전문가에 의해 대증 요법으로 치료한다. 혈액학적 내성이 적은 서맥인 경우, 이소프레날린(isoprenaline)과 같은 베타 흥분제를 정맥주사하는 등의 대증 요법을 고려할 수 있다. 필요하다면 일시적인 심전기조율(cardiac electrical pacing)로 대체할 수 있다.

건강한 피험자를 대상으로 이 약이 운전에 대하여 미칠 수 있는 영향을 평가한 결과, 이 약은 운전 행위에 어떠한 변화도 일으키지 않는다는 것이 입증되었다. 그러나, 시판 후 사용경험에서 시각 증상으로 인해 운전 능력이 손상된 사례가 보고되었다. 이 약은 주로 안내 섬광을 포함한 일시적인 발광 현상을 일으킬 수 있다(3. 이상반응 항 참조). 따라서 빛의 강도의 갑작스러운 변화가 일어날 수 있는 환경, 특히 야간 운전 시 이러한 발광 현상이 발생할 수 있음을 고려한다.

이 약은 기계조작 능력에 대해서는 영향을 미치지 않는다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의해야 한다. 끝.