이 약은 혈액이 오른왼지름길(right-to-left shunting) 의존성으로 알려진 신생아 치료에 사용되어서는 안 된다.

통제된 3건의 임상시험에서 325명에게 이 약 5~80ppm을 투여하였고, 251명에게 위약을 투여하였다 (CINRGI 임상시험; 폐고혈압을 동반하는 저산소혈증 호흡기능부전 신생아를 대상으로 산화질소가스를 20~5ppm 투여, NINOS 임상시험; 폐고혈압, 호흡기곤란증후군, 태변흡입, 폐렴/패혈증, 폐형성저하증을 동반하는 저산소혈증 호흡기능부전 신생아를 대상으로 산화질소가스를 20~80ppm 투여, Ohmeda-INO 01/02 임상시험; 폐고혈압을 동반하는 저산소혈증 호흡기능부전 신생아를 대상으로 산화질소가스를 5~80ppm투여).

1) NINOS와 CINRGI 임상시험에서 사망률 및 입원기간은 시험군과 위약군에서 유사하였다. 통제된 임상시험에서 적어도 6개월 이상 추적한 환자수는 시험군 278명, 위약군 212명이었는데, 이 중 재입원이나 특별한 치료를 요하거나 폐질환, 신경학적 후유증을 보인 경우는 두 군에서 차이가 없었다. NINOS 연구에서 두개내 출혈, 4등급 출혈, 심실주변 백혈구연화증, 뇌경색증, 항경련제를 필요로 하는 발작, 폐출혈, 위장관 출혈의 빈도나 정도는 유사하였다.

2) 다음은 CINRGI 임상시험의 시험군에서 적어도 5% 이상의 빈도를 보이고, 위약군보다 더 일반적으로 발생한 이상반응이다.

그 외에 보고된 이상반응은 부종, 출혈, 고혈압, 위장관 이상, 빈혈, 응고 이상, 백혈구감소증, 저혈소판증, 빌리루빈혈증, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 경련, 늑막 삼출, 기흉 등이었다.

3) 다음 이상반응들은 이 약의 허가후 사용시 확인되었다. 이 이상반응들은 자발적으로 보고되기 때문에, 신뢰성 있는 빈도를 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 이상반응 종류로 전달 시스템과 관련된 용량 오류, 갑작스런 투약 중단에 따른 서맥, 급성 약물 중단과 관련한 저혈압, 급성 약물 중단과 관련한 저산소증, CREST 증후군 환자에서의 폐부종이 보고되었다.

4) 노출사고 : 시판후 사용 경험에 기반할 때 의료진에서의 흡입용 산화질소에 대한 노출사고는 가슴불편함, 어지러움, 목 건조증, 호흡곤란, 두통 등과 관련이 있다.

5) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 12년 동안 222명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 42.34%(94/222명, 총 164건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

※ 국내 시판 후 이상사례 분석평가 결과

국내 시판 후 이상사례(재심사 이상사례 포함) 보고자료(1989-2022.06.30.)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 추가적으로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

· 혈액 및 림프계 장애 - 메트헤모글로빈 혈증(MedDRA ver.25.0)

1) 갑작스런 투약중단에 따른 폐고혈압 증후군 반동: 이 약을 갑자기 중단하면 산소공급을 악화시키고 폐동맥압을 증가시킬 수 있다 즉, 저산소혈증, 전신저혈압, 서맥, 심박출량 감소 등을 포함하는 폐고혈압 증후군 반동의 증상 및 징후가 발생할 수 있다. 폐고혈압 증후군 반동이 발생하면, 이 약의 치료를 즉시 재개한다. 다른 병원으로 이송될 환자의 상태가 이 약의 갑작스런 중단에 따라 악화되는 것을 방지하기 위해, 이송 시 산화질소를 이용할 수 있는지를 확인해야 한다. 계속적인 악화나 산소섭취의 개선 실패를 염두에 두고, 이용 가능한 ECMO 같은 구조요법을 고려해야 한다.

2) 메트헤모글로빈혈증에 의한 저산소혈증 : 산화질소는 헤모글로빈과 결합하여 산소운반을 하지 못하는 메트헤모글로빈의 형태가 되며, 이약의 투여로 메트헤모글로빈의 농도는 증가한다. 메트헤모글로빈이 이전의 정상상태로 돌아오는데 8시간 이상이 걸릴 수 있다. 산소공급을 최적화하기 위해 메트헤모글로빈의 모니터링 및 이 약의 용량을 조절해야 한다. 이 약의 용량 감소내지 중단으로 메트헤모글로빈 농도가 감소하지 않으면 메트헤모글로빈을 줄이기 위한 추가적인 치료가 이루어질 수 있다.

3) 이산화질소로 인한 기도손상 : 이산화질소는 산화질소 및 산소를 함유하고 있는 가스혼합물에서 형성되며, 이산화질소는 기도 염증 및 손상을 유발시킬 수 있다. 이산화질소 농도가 0.5ppm을 초과하면 이 약을 감량해야 한다. 호흡순환에서 측정된 이산화질소농도의 예상치 못한 변화를 보이면, 산화질소 전달시스템의 문제해결 방법에 따라 전달시스템을 평가하고, 이산화질소 분석기는 재보정하여야 한다. 이약의 투여 및/또는 산소흡입량(FiO₂)는 적절하게 조절하여야 한다.

4) NINOS 임상시험에서 초회량 20ppm 투여시 산소섭취가 개선되지 않은 경우 80ppm으로 증량하였으나, 개선되지 않았다. 이 약을 20ppm을 초과하여 투여하면 메트헤모글로빈혈증이 발생하거나 혈중 이산화질소의 양이 증가할 위험이 있으므로, 통상 20ppm 용량을 초과해서는 안된다.

5) 왼오른지름길(left-to-right shunting)을 가진 상태에서 이 약의 치료는, 불필요한 폐혈관 확장으로 인하여 이미 존재하고 있는 폐 과다관류를 더욱 증가시켜 심부전을 악화시킬 수 있다. 그러므로, 산화질소 투여 전에 폐동맥 카테터 삽입이나 중심혈류의 초음파 검사를 수행하는 것을 권장한다.

6) 심부전: 이 약의 투여로 좌심실 이상이 있는 환자들은 폐 부종, 폐모세혈관쐐기압 증가, 좌심실 이상 악화, 전신저혈압, 서맥, 심정지 등을 경험할 수 있다. 증상의 치료기간동안 이 약의 투약을 중단한다.

7) 선천성횡경막탈장을 가진 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

공식적인 약물상호작용 연구는 수행되지 않았으나, 이 약은 저산소혈증 호흡기능부전증상의 치료에 사용되는 다른 약물과 임상적인 상호작용을 배제할 수 없다. 이 약은 톨라졸린, 도파민, 도부타민, 스테로이드, 계면활성제, 고빈도의 인공호흡기와 함께 투여된다. 산화질소 및 이산화질소가 계면활성제 또는 계면활성제 단백질과 화학적으로 반응할 수도 있다는 연구가 있었다. 메트헤모글로빈 농도를 증가시킨다고 알려진 물질이 산화질소와 함께 투여될 때(예, 알킬질산염, 설폰아마이드) 메트헤모글로빈 형성 위험이 증가할 수 있으므로, 산화질소 흡입 투여시 메트헤모글로빈 농도 증가를 유발한다고 알려진 물질들은 주의하여 사용해야 한다. 특히 소아에서 경구, 비경구, 국소제형으로 투여되는 프릴로카인과 메트헤모글로빈혈증 위험성 증가 간의 연관성이 증례보고서 문헌에서 설명되었다. 평가할 만한 자료는 없으나, 니트로프루시드나트륨이나 니트로글리세린 등의 산화질소 공여자 화합물이 이 약의 메트헤모글로빈혈증의 발생 위험에 대해 부가적인 영향을 줄 수 있다.

1) 발암성, 돌연변이원성, 생식저해능 : 랫드에서 2년 동안 20ppm까지 20시간/일로 흡입노출시 발암성에 대한 명백한 증거는 없었다. 더 높은 농도에 대해서는 시험되지 않았다. 산화질소는 복귀돌연변이시험의 살모넬라 균주, 사람 임파구, 랫드에 in vivo 노출시 유전독성을 보였다. 생식ㆍ발생에 대한 영향을 평가하기 위한 동물 또는 사람에 대한 연구가 수행되지 않았다.

2) 임부에 대한 투여 : 이 약이 임부에게 투여되었을 때 유해한지 또는 생식능력에 영향을 주는지는 알려지지 않았다. 이 약은 성인에게 사용되지 않는다.

3) 수유부에 대한 투여 : 이 약은 수유부를 포함하여 성인에게 사용되지 않는다. 산화질소가 모유로 분비되는지는 알려지지 않았다.

페고혈압을 동반하는 저산소혈증 호흡기능부전증상을 보이는 신생아에게서 이 약의 안전성 및 유효성이 입증되었다. 기관지폐형성장애 예방을 위해 조산아에게 시행된 추가적인 시험들의 유효성 및 안전성은 입증되지 않았다. 다른 연령군에서의 효과에 대한 정보는 없다.

사람의 진통 및 분만에 대한 이 약의 효과는 알려지지 않았다.

이 약은 성인에게 사용되지 않는다.

이 약을 과량 투여시에 혈중 메트헤모글로빈과 이산화질소와 관련된 폐독성이 상승된다. 상승된 이산화질소는 급성 폐손상을 일으킬수 있다. 메트헤모글로빈혈증은 산소가 순환계로 전달되는 것을 감소시킬 수 있다. 임상시험에서 3 ppm 초과의 이산화질소 농도와 7% 초과의 메트헤모글로빈 농도는 이 약의 치료 용량을 감소시키거나 중단함으로써 치료되었다.

치료 용량의 감소나 중단으로 메트헤모글빈혈증이 개선되지 않는 경우 임상적 상황에 따라 정맥내 비타민C, 정맥내 메틸렌블루, 또는 수혈로 치료할 수 있다.

1) 이 약 및 산화질소 전달시스템을 사용하는 의료진은 제조사 또는 공급사에서 제공하는 종합적인 교육을 받아야 한다. 산화질소요법을 실시하는 의료진에게 공급사의 기술적 지원이 가능하다.

2) 이 약의 투여 시 동맥혈산소분압(PaO₂), 메트헤모글로빈, 이산화질소를 모니터링해야 한다. 메트헤모글로빈은 이 약의 투여 시작 후 4~8시간 이내 및 치료기간 동안 주기적으로 측정해야 한다.

3) 이 약은 전용 장비를 사용하여 산소/공기 혼합물과 희석되어 기계적 인공호흡기를 통해 신생아에게 전달된다. 산화질소 전달시스템은 인공호흡기와 함께 밸리데이션되어야 하고, 산화질소 전달장치, 산화질소 가스분석기 및 이산화질소 가스분석기를 포함한다. 전달시스템은 산화질소의 조작자가 결정한 농도로 인공호흡기와 상관없이 일정한 산화질소 농도를 공급해야 하며 과량의 이산화질소 흡입이 발생되지 않도록 해야 한다. 인공호흡을 실시하는 신생아에서 경보기능이 있는 적절히 보정된 분석기기를 사용하여, 흡입 산화질소와 이산화질소를 정확히 모니터링해야한다. 이 기기는 INOcal®과 같이 산화질소와 이산화질소로 구성된 정확한 보정 혼합물로 보정되어야 한다. 산화질소 전달시스템의 보정 오류는 산화질소의 적량이하 또는 과량 투여를 초래할 수 있다. 분석을 위한 가스 샘플은 환자에 인접한 Y-연결관 전에서 취해야 한다. 산화질소의 산소 농도도 측정되어야 한다. 우발적인 투여의 중단 없이 적시에 실린더가 교체될 수 있도록 산화질소 실린더 압력이 표시되어야 한다. 적시에 실린더를 교체할 수 있도록 여분의 실린더가 제공되어야 한다.

4) 전달시스템은 시스템 고장이나 주공급 전원이 끊기는 것에 대비하여 보조배터리전원과 예비 산화질소 전달시스템이 갖추어져야 한다. 예비 산화질소 전달시스템으로 전환 실패시에는 갑작스런 또는 장시간의 산화질소 투여 중단을 초래할 수 있다.

5) 폐동맥압이 상승하거나 혈중 산소공급이 악화될 수 있으므로, 이 약 투여를 갑자기 중단해서는 안 된다. 산소공급 악화나 페동맥압의 상승이 이 약에 대한 반응과 관계없이 발생할 수 있다. 이러한 경우, 주의 깊게 치료를 중단해야 한다.

1) 고압가스 취급과 관련한 모든 규정을 따른다.

2) 가스 실린더는 환기가 잘 되는 실내 또는 비나 직사광선으로부터 차단되는 실외에서 보관하고, 충격, 낙하, 산화 및 가연성 물질, 습도, 열이나 점화장치로부터 차단시킨다.