의약품상세정보

벤리스타주120밀리그램(벨리무맙)(단클론항체, 유전자재조합)

벤리스타주120밀리그램(벨리무맙)(단클론항체, 유전자재조합)

기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 벤리스타주120밀리그램(벨리무맙)(단클론항체, 유전자재조합)
성상 흰색 내지 흰색에 가까운 동결건조 덩어리가 무색 투명한 유리바이알에 든 쓸 때 녹여 쓰는 주사제. 재구성 후에는 유백색광을 내는 무색 ~ 연한 노란색의 액이다.
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품
허가일 2013-06-21
품목기준코드 201307774
표준코드 8806500029006, 8806500029013

생동성 시험 정보

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원료약품 및 분량

유효성분 : 벨리무맙

총량 : 1 바이알 중(120 mg/바이알),   |  성분명 : 벨리무맙  |  분량 : 120  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 : 숙주 : NS0 세포주, 발현벡터 : CID#1648

첨가제 : 시트르산일수화물,시트르산나트륨이수화물,백당,폴리소르베이트80

효능효과

1. 표준요법으로 치료 중인 자가 항체 양성인 활동성 전신홍반루푸스 성인 및 소아(만 5세 이상) 환자의 치료

2. 표준요법으로 치료 중인 활동성 루푸스 신장염 성인 환자의 치료

용법용량

전신홍반루푸스 또는 루푸스 신장염 환자의 경우 이 약의 권장 용량은 10 mg/kg이며 초기 3회 투여는 2주 간격으로 투여하고 그 이후에는 4주 간격으로 투여 한다. 정맥 내 연속주입용으로 조제, 희석하고 1시간에 걸쳐 투여한다.

주입 반응 및 과민 반응을 예방하기 위한 전처치를 고려해야 한다.

전신홍반루푸스 환자의 경우 이 약 투여 6개월 후에도 질환 조절에 개선이 없는 경우, 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.

사용상의주의사항

1. 경고

1) 감염

이 약을 포함한 면역억제제를 투여 받은 환자들에서 심각하고 때로는 치명적일 수 있는 감염이 보고되고 있다. 활동성 감염이 있는 환자들에서는 이 약 치료를 개시하지 않도록 한다. 환자에게 중대한 감염이 나타난 경우에는 감염이 통제될 때까지 이 약의 투여를 중단하도록 한다. 신속한 평가와 적절한 치료가 이루어지기 위하여, 감염을 암시하는 특정 증상이 나타날 때에는 즉시 의료 전문가에게 연락하도록 환자들을 지도한다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

이 약의 성분에 대하여 아나필락시스의 기왕력이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이 약은 다음 환자군에서 연구된 적이 없으며, 치료의 이득과 위험을 고려하여 투여 결정을 해야 한다.

• 중증의 활성 중추신경계 전신홍반루푸스

• HIV

• B형 또는 C형 간염의 병력 또는 최근 감염

• 저감마글로불린혈증(IgG <400 mg/dl) 또는 IgA 결핍(IgA<10mg/dl)

• 주요 장기 이식 또는 조혈모세포골수 이식 또는 신장 이식의 병력

2) 우울증 및 자살생각

정맥 내 주입 임상시험에서 정신질환(우울증, 자살생각, 자살행동)이 이 약 투여군에서 더 자주 보고되었다. 이 약 10 mg/kg 투여군과 이 약 1 mg/kg 투여군에서 각각 한 건의 자살이 보고되었다(이상사례 항 참조). 의사는 이 약 투여 전 환자의 기왕력과 현재 정신건강 상태를 고려하여 우울증 및 자살의 위험성을 평가하여야 하며, 치료기간 동안 환자의 상태를 모니터링해야 한다. 의사는 환자(및 적절한 경우 보호자)에게 환자의 새롭거나 악화된 정신과적 증상에 대하여 의료인에게 알리도록 해야 한다. 이러한 증상이 발현된 환자에 대해서는 이 약을 지속적으로 투여하는 것에 대해 위험성과 유익성을 주의깊게 평가해야 한다.

4. 약물이상반응

1) 임상시험 경험

3건의 시판 전 정맥 내 연속주입 대조임상시험과 1건의 피하주사 대조임상시험, 1건의 시판 후 정맥 내 연속주입 대조임상시험을 통해 전신홍반루푸스 환자에 대한 이 약의 안전성을 평가하였다; 1건의 정맥 내 연속주입 대조임상시험을 통해 활동성 루푸스 신장염 환자에 대한 안전성을 평가하였다. 총 2,133명의 전신홍반루푸스  환자를 대상으로 한 3건의 대조임상시험에서, 표준 요법과 함께 위약을 투여한 경우와 비교하여 표준 요법과 함께 이 약을 투여했을 경우에 대한 결과가 아래에 기술되어 있다. 환자들은 정맥 내 연속주입으로 0일, 14일, 28일째와 이후 매 28일마다 1시간에 걸쳐 이 약 1 mg/kg (N=673), 4 mg/kg (N=111), 10 mg/kg (N=674), 또는 위약 (N=675)을 투여 받았다.

두 건의 임상시험에서는 48주 동안, 다른 한 건의 임상시험에서는 72주 동안 이 약을 투여하였다. 이 약 투여 시 명백하게 용량 의존적으로 증가를 보이는 주요 이상사례는 없었기 때문에, 아래에 요약된 안전성 자료는 용량이 표시되지 않는 한 3개의 용량을 모두 통합하여 표기하였다.

모집단의 평균 연령은 39세(18-75세)이며, 여성이 94%, 백인은 52%였다. 임상시험에서, 위약 투여군의 92% 및 이 약 투여군의 93%에서 이상사례가 보고되었다.

가장 흔한 중대한 이상사례는 중증의 감염이었다(이 약 투여군의 6.0%, 위약 투여군의 5.2%).

임상시험에서 환자들의 5% 이상에서 발생한, 가장 흔하게 보고된 이상사례는 구역, 설사, 발열, 비인두염, 기관지염, 불면증, 사지 통증, 우울증, 편두통, 인두염이었다.

대조 임상시험 중 이상사례로 인하여 투여를 중단한 피험자의 비율은 이 약 투여군의 6.2%, 위약 투여군의 7.1%이었다. 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상사례는(이 약 또는 위약 투여군의 1% 이상에서 나타난) 주입반응(이 약 1.6%, 위약 0.9%), 루푸스 신장염(이 약 0.7%, 위약 1.2%), 감염(이 약 0.7%, 위약 1.0%)이었다.

이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 환자 674명(0, 14, 28일, 그 이후에는 최대 52주 동안 28일마다 1시간에 걸쳐 10mg/kg로 투여) 및 이 약을 피하 투여 받은 전신홍반루푸스 환자 556명(최대 52주 동안 매주 200mg 투여)의 노출에 따른 안전성 자료는 아래와 같다. 제시된 안전성 자료 중 일부 전신홍반루푸스 환자의 경우, 52주 이후의 자료를 포함한다. 이 자료는 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 활동성 루푸스 신장염 환자 224명의 추가 노출을 반영한다(최대 104주 동안 10 mg/kg). 시판 후 보고 자료도 포함되었다.

대다수의 피험자는 전신홍반루푸스에 대하여 다음의 병용 치료 중 1가지 이상을 함께 투여 받고 있었다: 코르티코스테로이드제, 면역조절제, 항말라리아제, 비스테로이드성항염증제(NSAID).

이상사례 요약표

이 약을 투여했을 때 발생한 이상사례를 MedDRA 기관계 분류 및 발생 빈도에 따라 정리하였다. 사용된 빈도 범주는 다음과 같다:

매우 흔함

≥ 1/10

흔함

≥ 1/100에서 <1/10

흔하지 않음

≥ 1/1000에서 <1/100

기관계 분류

빈도

이상사례

감염

매우 흔함

감염

면역계 장애

흔함

과민 반응*

흔하지 않음

아나필락시스 반응, 혈관 부종

정신 질환

흔함

우울증

흔하지 않음

자살생각, 자살행동

피부 및 피하 조직 장애

흔하지 않음

두드러기, 발진

전신 장애 및 투여 부위 상태

흔함

주입 관련 전신 반응*, 발열

*‘과민반응’은 아나필락시스를 포함하는 용어의 통칭이며, 저혈압, 혈관부종, 두드러기 또는 기타 발진, 소양증 및 호흡곤란 등을 포함하는 다양한 증상으로 발현될 수 있다. ‘주입 관련 반응’은 용어의 통칭이며 서맥, 근육통, 두통, 발진, 두드러기, 발열, 저혈압, 고혈압, 어지러움 및 관절통 등의 다양한 증상으로 발현될 수 있다. 징후 및 증상이 중복되기 때문에, 과민 반응과 주입 반응을 모든 사례에서 구별할 수는 없다.

2) 감염

다른 면역억제제와 마찬가지로, 이 약의 작용 기전은 감염 발생의 위험도를 증가시킬 수 있다. 대조 임상시험 중 사망을 초래한 감염 사례는 흔하지 않았지만 위약 투여 환자보다 이 약 투여 환자에서 더 빈번하게 발생하였다. 전반적으로 심각한 감염의 발생률은 이 약 및 위약 군에서 비슷하였다. 전문가들은 중증 감염 또는 만성 감염을 나타내는 환자에서 이 약의 사용을 고려할 때 주의해야 한다. 이 약을 투여하는 동안 새로운 감염이 나타났을 경우 이 약의 투여 중단을 고려하고 환자를 면밀히 모니터링 해야 한다.

시판 허가 전, 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서 감염의 전반적인 빈도는 위약 환자에서 67%에 비하여 이 약 투여 환자에서 70%였다. 이 약 투여 환자에서 3% 이상 나타나고 위약보다 1% 이상 더 빈번히 나타난 감염은 비인두염, 기관지염, 인두염, 방광염 및 바이러스성 위장관염이었다. 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자의 5%에서 감염이 발생했다. 심각한 기회감염이 각각 1% 미만, 0%였다. 일부 감염은 심각하거나 치명적이었다.

성인에서의 사망률 및 특정관심 이상사례를 평가하기 위한 무작위(1:1), 이중 눈가림, 위약 대조, 52주, 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 시판 후 안전성 연구(BEL115467) 결과, 이 약 10 mg/kg 정맥투여 군 3.7%와 위약 투여군 4.1%에서 심각한 감염이 발생하였다. 사망을 초래한 감염은 이 약 투여군의 0.45%(9/2002) 및 위약 투여군의 0.15%(3/2001)에서 발생하였으며, 모든 원인으로 인한 사망률은 이 약 투여군 0.50%(10/2002), 위약 투여군 0.40%(8/2001) 이었다.

루푸스 신장염 연구에서, 환자는 배경 치료로 표준 요법을 투여 받고 있었으며(15. 임상시험 정보 항 참조), 전반적인 감염 발생률은 위약 투여군이 76%인 것에 비해 이 약 투여군에서는 82%였다. 이 약 투여군의 13.8%와 위약 투여군의 17.0%에서 심각한 감염이 발생했다. 이 약 투여군의 0.9%(2/224)와 위약 투여군의 0.9%(2/224)에서 치명적인 감염이 발생했다.

3) 진행성 다초점 백질뇌병증(Progressive Multifocal Leucoencephalopathy, PML)

시판 후 조사 중 이 약과 다른 면역억제제를 병용투여한 전신홍반루푸스 환자에서 치명적 사례가 포함된, 신경학적 손상을 유발하는 진행성 다초점 백질뇌병증 발생이 보고되었다. 새롭게 발병하거나 악화된 신경학적 징후 및 증상이 있는 모든 환자에서 이 질환의 진단을 고려해야 한다. 이러한 경우 해당 전문의의 평가를 받아야 하고, 이 질환이 확증된 경우, 이 약을 포함한 면역억제요법을 중지하는 것이 고려되어야 한다.

4) 악성 종양

악성 종양의 진행에 대하여 이 약 투여의 영향은 알려지지 않았다. 대조 임상시험에서 악성 종양(비흑색종 피부암 포함)이 이 약 투여군의 0.4%, 위약 투여군의 0.4%에서 보고되었다. 대조 임상시험에서 비흑색종 피부암을 제외한 악성 종양(비흑색종 피부암 포함)이 이 약 투여군의 0.2%(3/1458), 위약 투여군의 0.3%(2/675)에서 각각 보고되었다. 다른 면역 조절제와 마찬가지로 이 약의 작용기전은 악성 종양의 진행에 대한 위험성을 증가시킬 수 있다.

5) 아나필락시스를 포함한 과민반응

이 약의 투여로 사망을 포함한 중증의 주입반응 및 과민반응이 발생할 수 있다. 주입 후 급성 과민반응 발현의 수 시간 지연이 관찰되었고, 적절한 처치로 최초 증상이 해소된 후 임상적으로 유의한 반응의 재발이 관찰되었다. 이 약과 관련이 있고 영구적인 치료 중단이 필요한 임상적으로 유의한 과민반응이 환자의 0.4%에서 보고되었다. 이 반응들은 일반적으로 주입 당일에 관찰되었다. 복합적인 약물 알레르기 또는 중대한 과민반응의 병력이 있는 환자에서 위험성이 증가할 수 있다. 이 약을 정맥 내 투여 받은 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 한  대조 임상시험에서 과민 반응(주입 당일에 발생)이 이 약 투여군의 13%(191/1458), 위약 투여군의 11%(76/675)에서 관찰되었다. 임상시험에서, 심각한 주입반응과 과민반응은 1% 미만의 환자에 영향을 미쳤고, 아나필락시스는 이 약 투여군의 0.6%(9/1458), 위약 투여군의 0.4%(3/675)에서 관찰되었다. 임상 소견은 저혈압, 서맥, 혈관 부종, 두드러기 또는 기타 발진, 소양증, 호흡곤란을 포함하였다. 과민반응과 주입반응의 징후 및 증상은 중복되기 때문에 서로 구별하는 것은 불가능하였다. 일부 환자(13%)들은 전처치를 시행하였으며 이는 과민반응을 완화시키거나 은폐할 수 있다. 그러나 전처치 과민반응의 빈도 또는 중증도를 약화시키는지를 판단하기 위한 증거는 불충분하다. 이 약은 아나필락시스를 처치할 수 있도록 준비된 전문가에 의해 투여되어야 한다. 심각한 반응의 경우 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 약물요법이 투여되어야 한다. 환자는 이 약을 투여하는 동안 및 투여 이후 적절한 시기동안 모니터링 되어야 한다. 환자는 과민 반응의 잠재적 위험성, 징후와 증상을 인지하고 과민반응이 발생 시 즉각적인 치료를 받도록 교육되어야 한다. 또한, 지연형(비-급성) 과민반응이 관찰되었으며, 발진, 오심, 피로, 근육통, 두통 및 안면 부종과 같은 증상을 포함하였다.

6) 주입 반응

이 약을 정맥 내 투여 받은 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 한  대조 임상시험에서, 주입과 관련된 이상사례(주입 당일에 발생)이 이약 투여군의 17%(251/1458), 위약 투여군의 15%(99/675)에서 보고되었다. 심각한 주입 반응(과민반응 제외)은 이 약 투여군의 0.5%, 위약 투여군의 0.4%에서 보고되었으며 서맥, 근육통, 두통, 발진, 두드러기, 저혈압을 포함하였다. 가장 흔한 주입 반응(이 약 투여군의 3% 이상에서 발생)은 두통, 구역, 피부 반응이었다. 과민 반응과 주입 반응의 징후 및 증상은 중복되기 때문에 서로 구별하는 것은 불가능하였다. 주입 반응은 초기 2회 투여일에 더 빈번하게 발생하였고 이 후 주입 시 감소하는 경향을 보였다. 일부 환자(13%)들은 전처치를 시행하였으며 이는 주입 반응을 완화시키거나 은폐할 수 있다. 그러나 전처치 주입반응의 빈도 또는 중증도를 약화시키는지를 판단하기 위한 증거는 불충분하다. 이 약은 주입반응을 처치할 수 있도록 준비된 전문가에 의해 투여되어야 한다. 환자에서 주입 반응이 나타난다면 주입 속도를 늦추거나 투여를 중단할 수 있다. 전문가는 주입반응으로 나타날 수 있는 과민반응의 위험성을 인지하고 환자를 주의 깊게 관찰하여야 한다.

7) 정신질환

이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서, 심각한 정신질환 사례는 이 약 10mg/kg 투여군의 1.2%(8/674), 위약 투여군의 0.4%(3/675)에서 보고되었다. 심각한 우울증은 이 약 10mg/kg 투여군의 0.6%(4/674), 위약 투여군의 0.3%(2/675)에서 보고되었다. 이 약 10mg/kg투여군에서1건의 자살이 보고되었다(그리고 이 약 1 mg/kg 투여군에서 1건이 보고되었다); 위약 투여군에서는 보고되지 않았다.

전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 시판 후 대규모 연구에서 심각한 정신질환이 이 약 투여군의 1.0%(20/2002), 위약 투여군의 0.3%(6/2001)에서 보고되었다. 심각한 우울증은 이 약 투여군의 0.3%(7/2002), 위약 투여군의 <0.1%(1/2001)에서 보고되었다. 심각한 자살생각, 자살행동, 자살의도가 없는 자해는 이 약 투여군의 0.7%(15/2002), 위약 투여군의 0.2%(5/2001)에서 보고되었다. 컬럼비아-자살위험평가척도(C-SSRS) 상 자살생각 및 자살행동은 이 약 투여군의 2.4%(48/1974), 위약 투여군의 2.0%(39/1988)에서 보고되었다. 두 그룹 모두 자살은 보고되지 않았다.

전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 정맥 내 연속주입 임상시험은 정신장애 기왕력을 가진 환자를 배제하지 않았다.

이 약을 투여 받는 환자가 우울증, 자살생각 또는 다른 감정 변화를 새로 경험하거나 이러한 증상의 악화를 경험한다면 전문가와 상의하도록 지도해야 한다.

8) 면역원성

이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 한 두 건의 3상 임상시험에서 이 약에 대한 항체가 10 mg/kg을 투여한 환자 563명 중 4명(0.7%), 1 mg/kg을 투여한 환자 559명 중 27명(4.8%)에서 검출되었다. 10 mg/kg 투여군에서 보고된 빈도는 높은 약물 농도의 존재 하에서 더 낮은 검출 감도로 인해 실제의 빈도보다 과소 평가되었을 것이다. 중화항체는 이 약 1mg/kg을 투여한 3명의 환자에서 검출되었다.

이 약 10mg/kg을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 흑인 환자를 대상으로 한 3/4상 임상시험에서, 321명 중 2명(0.6%)이 이 약에 대한 항체를 형성하였다.

이 약 10mg/kg을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 활동성 루푸스 신장염 성인 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서, 224명의 환자 모두에서 이 약에 대한 항체가 형성되지 않았다.

2상 소아 임상시험에서, 53명의 환자 모두에서 이 약에 대한 항체가 형성되지 않았다.

이 약에 대한 항체의 존재는 상대적으로 흔하지 않았고, 이 약에 대한 항체 양성인 피험자들 수가 적어 이 약의 약동학에 대한 면역원성의 효과에 관한 명확한 결론을 도출할 수 없었다.

9) 시판 후 조사

시판 후 아래 이상사례가 확인되었으며, 이는 불특정한 인구에서 자발적으로 보고되었으므로, 발현 빈도나 이 약과의 인과관계의 평가가 항상 신뢰할 수 있는 것은 아니다.

* 치명적 아나필락시스

10) 만 5세 이상의 소아

소아 환자의 이상반응 프로파일은 표준요법으로 치료 받은 전신홍반루푸스 환자 53명이 이 약을 0, 14, 28일, 그 이후에는 28일마다 10mg/kg로 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 위약 대조 연구의 52주 안전성 자료를 근거로 한다. 소아 환자의 안전성 프로파일은 성인 환자의 임상 연구에서 관찰된 것과 일치하였다.

5. 일반적 주의

1) 예방접종

임상적 안전성이 확립되어 있지 않으므로, 생백신을 이 약과 동시 투여하거나 이 약 투여 전 30일 이내에 투여해서는 안 된다. 생백신을 투여 받은 환자에서 이 약 투여 환자로의 감염의 이차 전이 또는 새로운 예방접종에 대한 이 약의 영향에 관한 이용 가능한 자료는 없다. 이 약의 작용기전으로 인해 이 약은 예방접종의 반응을 간섭할 수 있다. 그러나, 23가 폐렴구균 백신에 대한 반응성을 평가한 소규모 연구에서, 다른 혈청형들에 대한 전반적인 면역 반응은 예방접종할 때 벨리무맙을 투여받고 있지 않던 전신홍반루푸스 환자와 벨리무맙을 투여받고 있던 전신홍반루푸스 환자에서 유사했다. 제한된 자료에서 이 약은 이 약 투여 전의 예방접종에 대한 방어 면역 반응을 유지하는 능력에는 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

2) 다른 생물학적 제제 요법의 병용

B-세포 표적 치료를 포함한 다른 생물학적 제제 요법과 이 약의 병용은 연구되지 않았다. 따라서, 이 약과 생물학적 제제 요법과의 병용은 권장되지 않는다.

3) 이 약이 운전 또는 기계 조작에 미치는 영향을 조사한 시험은 없다. 이 약의 약물학적 특성상 부정적인 영향은 없을 것으로 예상된다. 판단, 운동 또는 인지 기능을 요하는 일을 수행하는 환자의 능력을 고려해야 할 때, 환자의 임상적 상태 및 이 약의 안전성 프로파일을 주지해야 한다.

6. 상호작용

이 약에 대한 공식적인 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 전신홍반루푸스 환자의 임상시험에서, 이 약은 코르티코스테로이드, 항말라리아약(히드록시클로로퀸), 면역조절제, 면역억제제(아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 시클로포스파미드 포함), 안지오텐신 계열 항고혈압제, HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴 계열), 아스피린, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)를 포함하는 다른 약물과 병용 투여되었고, 이 약의 약동학에 이러한 병용약물의 임상적으로 유의한 영향의 증거는 없었다. 다른 약물의 약동학에 대한 이 약의 영향은 평가되지 않았다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부에서 이 약을 사용한 자료는 제한적이다. 임부를 대상으로 이 약을 사용하여 실시한 적절하고, 잘 통제된 임상 시험은 없다. 이 약을 포함하여 면역글로불린G(IgG) 항체는 태반을 통과할 수 있다. 동물 생식발생독성시험이 사람에서의 반응을 항상 예측할 수는 없기 때문에, 임신 기간 동안 이 약은 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다. 임신의 가능성이 있는 여성은 이 약의 투여 기간 및 최종 투여 후 최소 4개월 동안 적절한 피임을 시행해야 한다.

임신한 사이노몰거스 원숭이에게 임신 20일부터 150일까지 매 2주 마다 이 약 0 mg/kg, 5 mg/kg, 150 mg/kg의 용량(고용량은 예측된 최대 사람 노출의 약 9배 용량)을 정맥 내 연속주입으로 투여한 비임상 생식발생독성시험이 수행되었다. 이 약은 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 시험된 조건하에서 이 약은 직접적 또는 간접적인 모체독성, 임신, 배태자 발생에 대한 유해한 영향을 나타내지 않았다. 태자 사망은 0 mg/kg, 5 mg/kg, 150 mg/kg 군에서 임신한 암컷의 각각 14%, 24%, 15%로 관찰되었고, 젖먹이 쥐의 사망은 0%, 8%, 5%의 빈도로 발생하였다. 태자 및 젖먹이 쥐의 사망 원인은 알려지지 않았다. 이러한 소견의 사람에 대한 연관성은 알려지지 않았다. 기타 투여 관련 소견들은 어미와 젖먹이 모두에서 예측된 가역적인 B세포의 감소 및 젖먹이 원숭이에서의 IgM의 가역적인 감소에 한정되었다. 이 약을 투여 중지한 뒤 어미 원숭이는 분만 후 약 1년째 그리고 젖먹이 원숭이는 3개월째에 B-세포수가 회복되었다. 자궁 내에서 이 약에 노출된 젖먹이 원숭이의 IgM 수치는 6개월째에 회복되었다. 치료 받았던 모체의 영아의 B세포 감소를 모니터링하고, 그 결과에 따라 영아에서 바이러스 생백신 접종의 연기를 고려한다. 영아에서 B세포 감소는 예방접종에 대한 반응도 방해할 수 있다.

2) 수유부

수유 중 이 약 사용에 대한 안전성은 확립되지 않았다. 이 약이 모유로 분비되는지 또는 섭취 후 전신으로 흡수되는지 여부는 알려져 있지 않다. 그러나 이 약은 사이노몰거스 원숭이에서 유즙으로 분비되었다. 수유부에서 이 약의 치료에 대한 결정은 유아에 대한 모유 수유의 중요성, 수유부에 대한 약물의 중요성 및 벨리무맙 또는 모체의 기저 상태에 의한 수유 중인 소아에 대한 잠재적 유해 영향을 고려하여 결정되어야 한다.

8. 소아에 대한 투여

전신홍반루푸스 환자에서 이 약의 정맥 내 투여는 만 5세 이상의 소아에게 적용된다. 만 5세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았으므로, 이 약은 만 5세 미만의 전신홍반루푸스 소아 환자에서의 사용이 권장되지 않는다. 소아 환자에서의 유효성 결정은, 소아 전신홍반루푸스 연구에서 얻은 약동학 및 유효성 결과와 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 이 약을 정맥 내 투여한 3상 임상시험에서 얻은 이 약 + 표준요법의 확립된 유효성에 대한 약동학 노출 및 외삽을 근거로 하였다. 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 약동학, 유효성 및 안전성 연구는 52주간 위약 + 표준요법과 비교하여 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 이 약 10mg/kg + 표준 요법을 평가하고자 93명의 전신홍반루푸스 소아 환자를 대상으로 수행되었다. SRI-4 반응을 달성한 소아 환자의 비율은 위약 + 표준요법에 비해 이 약 + 표준 요법을 받은 환자에서 더 높았다. 이 약 + 표준요법을 받은 소아 환자는 또한 위약 + 표준요법과 비교하여 중증의 악화(flare)를 경험할 위험이 낮았다(15. 임상시험 정보 항 참조).

소아 환자의 이상반응 프로파일은 성인을 대상으로 한 3상 임상시험에서 전체 집단과 일치하였다(4. 약물이상반응 항 참조).

약동학은 총 53명의 소아 환자를 대상으로 평가되었으며 성인 집단과 일치하였다(15. 임상시험 정보 항 참조). 이 약의 안전성과 효과는 만 5세 미만의 소아 환자에서 확립되지 않았다.

만 18세 미만의 중증의 활동성 루푸스 신장염이 있는 소아 환자에서 이 약의 정맥 투여의 안전성과 효과는 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에 포함된 65세 이상인 환자의 수가 충분치 않아서 고령자에 대한 반응 차이를 평가할 수 없었다. 고령자에게 이 약을 투여 시 주의해야 한다.

10. 과량 투여

이 약의 과량투여에 대한 임상적 경험은 제한적이다. 과량 투여 사용례와 관련하여 보고된 이상사례는 벨리무맙에 대해 예상되는 이상사례와 일치하였다. 20 mg/kg까지의 2회 용량을 사람에게 정맥 내 연속주입 하였을 때 1 mg/kg, 4 mg/kg, 10 mg/kg의 용량과 비교하여, 이상사례의 빈도 또는 중증도의 증가는 나타나지 않았다.

11. 적용상의 주의

이 약은 연속주입용 농축액에 사용되는 흰색 내지 흰색에 가까운 분말로서, 정맥 내 연속주입으로만 투여되어야 하며 투여 전 조제 및 희석해야 한다. 정맥 내 단회주입으로 투여해서는 안 된다.

권장 용량은 10 mg/kg이며 초기 3회 투여는 2주 간격으로 투여하고 그 이후에는 4주 간격으로 투여한다. 정맥 내 연속주입용으로 조제, 희석하고 1시간에 걸쳐 투여한다.

환자에서 주입 반응이 나타난다면 주입 속도를 늦추거나 투여를 중단할 수 있다. 환자가 심각한 과민 반응을 경험한다면 즉시 주입을 중지해야 한다.

1) 전처치

이 약의 투여 전에 주입반응과 과민반응의 예방을 위해 전처치(해열제와 함께 또는 해열제 없이 경구 항히스타민제 투여)를 고려해야 한다.

2) 용액의 조제

이 약은 정맥 내 연속주입용으로 1회용 바이알에 든 건조분말로서 제공되며 무균 조건에서 아래와 같이 조제 및 희석되어야 한다.

3) 조제 방법

(1) 냉장고에서 이 약을 꺼내 바이알이 실온이 되도록 10~15분간 방치한다.

(2) 조제 및 희석을 위해 바이알 마개를 관통할 때 21-25G의 주사침 사용이 권장된다.

(3) 이 약 분말을 멸균 주사용수로 아래와 같이 혼합할 때 조제 용액은 이 약 80 mg/mL의 농도가 된다.(120 mg 바이알의 경우 멸균 주사용수 1.5mL와 혼합하고, 400 mg 바이알의 경우 멸균 주사용수 4.8mL와 혼합한다.)

(4) 거품의 발생을 최소화하기 위해 멸균 주사용수를 바이알의 옆면으로 흘려 혼합하고 60초간 바이알을 부드럽게 돌려준다. 용해될 때까지 5분마다 60초간 바이알을 부드럽게 돌려 섞고 조제하는 동안 실온으로 방치한다. 흔들어 섞지 않는다. 일반적으로 조제는 멸균 주사용수를 첨가 후 10~15분 이내에 완료되지만 30분까지 소요될 수 있다. 조제 용액은 차광하여 보관한다.

(5) 이 약을 조제하기 위해 조제기기를 이용하는 경우 500 rpm을 초과해서는 안 되며 바이알을 30분 이상 돌려서는 안 된다.

(6) 조제가 완료되면 용액은 유백색광을 띠는 무색 또는 연한 노란색으로 입자가 보이지 않아야 한다. 그러나 작은 공기 방울이 나타날 수 있으며 이는 허용될 수 있다.

4) 희석 방법

(1) 포도당 주사용액은 이 약과 배합될 수 없다. 조제된 용액은 정맥 내 연속주입을 위해 0.9% 생리식염수 250 mL로 희석하여야 한다. 생리식염수를 이용하여 250mL가 되게 희석한다. 체중이 40 kg 이하인 환자의 경우, 주입 백에서 이 약의 최종 농도가 4 mg/mL를 초과하지 않는 한 0.9% 생리식염수 100 mL 주입 백을 고려할 수 있다. 0.9% 생리식염수 250 mL (또는 100 mL) 주입백 또는 병에서 환자의 투여 용량으로 필요한 이 약의 조제 용액의 용량에 상응하는 양 만큼의 생리식염수를 버린 후 조제 용액의 필요량을 주입 백 또는 병에 첨가한다. 용액을 혼합하기 위해 주입 백 또는 병을 부드럽게 거꾸로 한다. 바이알에 남아있는 용액은 버려야 한다.

(2) 투여 이전에 조제 용액 중 미립자 및 변색을 육안으로 관찰한다. 미립자 및 변색이 확인되면 용액을 버린다.

(3) 조제 용액을 즉시 사용하지 않는다면 차광하여 2~8℃에서 냉장 보관한다. 0.9% 생리식염수로 희석된 이 약의 용액은 2~8℃에서 냉장 보관하거나 실온 보관한다. 이 약의 조제부터 주입 완료까지의 총 시간은 8시간을 초과해서는 안 된다.

(4) 이 약과 폴리염화비닐 또는 폴리올레핀 백과의 부적합성은 관찰되지 않았다.

5) 투여 방법

(1) 이 약의 희석 용액은 정맥 내 연속주입용으로만 1시간에 걸쳐 투여되어야 한다.

(2) 이 약은 아나필락시스를 처치할 준비가 된 전문가에 의해 투여되어야 한다.

(3) 이 약은 다른 약물을 투여 중인 동일한 정맥라인으로 동시 주입해서는 안 된다.

(4) 다른 약물과 이 약의 병용 투여를 평가하기 위한 물리적 또는 생화학적 적합성 연구는 실시되지 않았다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 동결을 피하여 2~8℃ 냉장 보관한다.

2) 차광보관을 위해 포장 상태로 보관한다.

13. 약리작용 정보

1) 작용기전

종양 괴사 인자(TNF) 리간드군인 B-림프구 자극인자(BLyS, BAFF 및 TNFSF13으로도 불림)는 B세포의 세포사멸을 억제하고 면역 글로불린 생성 형질세포로의 분화를 촉진한다. BLyS는 전신홍반루푸스 환자에서 과발현되어 혈장 BLyS 수치를 상승시킨다. 전신홍반루푸스 질병 활성도(SELENA-SLEDAI(Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)에 의해 평가됨)와 혈장 BLyS 수치 간에는 강한 상관관계가 있다.

이 약은 완전 인간 IgG1λ 단일클론 항체(fully human IgG1λ monoclonal antibody)로 사람의 가용 BLyS에 특이적으로 결합하여 BLyS의 생물학적 활성을 억제한다. 이 약은 B세포에 직접 결합하지 않고 BLyS에 결합하여 자가 반응성 B세포를 포함한 B세포의 생존을 억제하며 B세포의 면역 글로불린 생성 형질세포로의 분화를 감소시킨다.

2) 약력학적 효과

성인 전신홍반루푸스 환자에서 혈청 IgG 상승 수치의 감소 및 항-dsDNA 항체의 감소는 이르면 8주차에 관찰되었고 52주까지 지속되었다. 기저 상태(baseline)에서 고감마글로불린혈증인 환자의 경우, 52주까지 IgG 수치의 정상화가 관찰된 환자는 이 약을 투여 받은 환자의 49%, 위약을 투여 받은 환자의 20%였다. 기저 상태에서 항-dsDNA 항체를 가진 환자의 경우, 이르면 8주차에 이 약을 투여 받은 환자에서의 감소가 명확히 나타났고, 52주까지 이 약을 투여 받은 환자의 16%가 항-dsDNA 음성으로 전환된 것에 비해 위약을 투여 받은 환자에서는 7%였다.

기저 상태에서 보체 수치가 낮은 전신홍반루푸스 환자에서 이 약의 치료는 보체 C3 및 C4를 증가시켰고 이는 이르면 4주차에 나타났으며 시간이 지남에 따라 지속되었다. 52주까지 C3 및 C4 수치는 각각 이 약을 투여 받은 환자의 38% 및 44%에서 정상화된 것에 비해 위약을 투여 받은 환자에서는 17% 및 19%가 정상화되었다.

이 약의 표적인 BLyS는 B세포의 생존, 분화 및 증식 시 중요한 사이토카인이다. 이 약은 52주차에 순환 B세포, naïve, 활성화된, 혈장 및 전신홍반루푸스 B세포 subset을 유의하게 감소시켰다. naïve, 혈장 및 단기 생존(short-lived) 혈장세포 뿐만 아니라 전신홍반루푸스 B세포 subset의 감소는 8주차부터 관찰되었다. 기억 세포는 초기에 증가했으며 52주까지 기저치 수준으로 서서히 감소하였다.

장기간의 통제되지 않은 전신홍반루푸스 연장 연구에서 B세포(naïve, 활성화된, 혈장 세포 및 전신홍반루푸스 B세포 subset을 포함) 및 IgG 수치는 지속적인 치료와 함께 7년 이상 추적되었다. 다양한 B세포 subset의 지속적이고 상당한 감소가 관찰되었으며 7년 이상 치료한 후 naïve B세포에서 87%, 기억 B세포에서 67%, 활성화된 B세포에서 99%, 혈장 세포에서 92%의 중앙값 감소가 나타났다. 약 7년 후, IgG 수치에서 28%의 중앙값 감소가 관찰되었으며 피험자의 1.6%에서 IgG 수치가 400 mg/dL 이하로 감소했다. 연구 과정 동안 보고된 이상사례의 발생률은 일반적으로 안정적이거나 감소했다.

활동성 루푸스 신장염 환자에서 이 약 또는 위약 치료 후 단백뇨 감소와 관련한 혈청 IgG 수치 증가가 있었다. 위약에 비해, 이 약의 알려진 기전으로 예상되는 바와 같이 이 약의 혈청 IgG 수치의 더 작은 증가가 관찰되었다. 104주차에 IgG의 기저치 대비 중앙값 증가율은 이 약은 17%, 위약은 37%였다. 관찰된 자가 항체의 감소, 보체의 증가, 총 순환 B세포 및 B세포 subset의 감소는 전신홍반루푸스 연구와 일치하였다.

소아 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 제 2상 임상시험에서 약력학적 반응은 성인에서 나타난 것과 일치하였다.

14. 약동학적 정보

1) 전신홍반루푸스 연구

다음의 약동학적 파라미터는 성인을 대상으로 한 두 건의 3상 임상시험에서 이 약을 10 mg/kg(0일, 14일, 28일, 그 이후에는 28일마다 최대 52주 동안)로 투여 받은 전신홍반루푸스 환자 563명에 특정한 모수(population parameter) 추정치를 근거로 한다.

(1) 흡수

이 약은 정맥 내 연속주입으로 투여된다. 이 약의 최대 혈청 농도는 일반적으로 주입 종료 시 또는 직후에 관찰되었다. 최대 혈청 농도는 집단 약동학 모델의 일반적인 파라미터 값을 사용하여 농도 시간 프로파일을 시뮬레이션 한 결과 313 ㎍/mL이었다.

(2) 분포

이 약의 총 분포 용적은 5 L로 조직에 분포한다.

(3) 대사

이 약은 단백질로 대사 경로는 체내 널리 분포된 단백질 분해 효소에 의해 작은 펩타이드 및 개별 아미노산으로 분해될 것으로 예측된다. 고전적인 생체 내 변화 연구는 수행되지 않았다.

(4) 소실

이 약의 혈청 농도는 이중 지수(bi-exponential) 방식으로 감소하였으며, 분포 반감기가 1.75일이고 최종 반감기는 19.4일이었다. 전신 청소율은 215 mL/day이었다.

2) 루푸스 신장염 연구

이 약을 10 mg/kg로 정맥 내 투여(0일, 14일, 28일, 그 이후에는 28일마다 최대 104주 동안) 받은 224명의 루푸스 신장염 성인 환자를 대상으로 집단 약동학 분석을 수행하였다. 루푸스 신장염 환자에서 신장 질환의 활성도로 인해 이 약의 초기 청소율은 전신홍반루푸스 연구에서 관찰된 것보다 높았다. 그러나 24주의 치료 후와 연구의 잔여 기간 동안 이 약의 청소율과 노출은 이 약을 10 mg/kg로 정맥 내 투여 받은 전신홍반루푸스 환자에서 관찰된 것과 유사하였다.

3) 약물 상호작용

미코페놀레이트 모페틸, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 히드록시클로로퀸의 병용 사용은 집단 약동학 분석 결과에 근거할 때 이 약의 약동학에 실질적으로 영향을 미치지 않았다. 다양한 다른 병용 약물(비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 아스피린, 및 HMG-CoA 환원효소 억제제)도 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 스테로이드와 ACE 억제제의 병용 투여는 집단 약동학 분석에서 통계적으로 유의하게 전신 청소율을 증가시켰다. 그러나 이러한 효과는 그 크기가 정상적인 청소율 변동 범위 내에 있었으므로 임상적으로 유의하지 않다.

4) 특수 환자군

(1) 고령자

이 약은 제한된 수의 고령 환자에서 연구되었다. 정맥 내 투여 받은 전신홍반루푸스 연구 집단 전체에서, 집단 약동학 분석 시 연령은 이 약의 노출에 영향을 미치지 않았다. 그러나 만 65세 이상의 피험자의 수가 적기 때문에 연령의 영향을 확실히 배제할 수는 없다.

(2) 소아 및 청소년

약동학적 파라미터는 소아 환자를 대상으로 한 2상 임상시험의 53명의 환자에 대한 모수 추정치를 근거로 한다. 0, 14, 28일, 그 이후에는 28일마다 10 mg/kg로 정맥 내 투여 후, 이 약의 노출은 소아 및 성인 전신홍반루푸스 피험자 간에 유사하였다. 정상상태의 Cmax 및 AUC의 기하 평균 값은 만 5-11세 그룹의 경우 305 및 2569 day•µg/mL, 만 12-17세 그룹의 경우 317 및 3126 day•µg/mL이었다.

(3) 신장애

신장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향을 조사하기 위한 공식적인 연구는 수행되지 않았다. 임상 개발 중, 이 약은 제한된 수의 신장애(크레아티닌 청소율이 30 mL/min 미만인 소수의 환자를 포함하여 크레아티닌 청소율이 60 mL/min 미만)를 가진 전신홍반루푸스 환자에서 연구되었다. 단백뇨(2g/day 이상)는 이 약의 청소율을 증가시키고 크레아티닌 청소율의 감소는 이 약의 청소율을 감소시켰으나, 이러한 효과는 예상되는 변동 범위 내에 있었다. 따라서 신장애 환자에 대해서 용량 조절은 권장되지 않는다.

(4) 간장애

간장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향을 조사하기 위한 공식적인 연구는 수행되지 않았다. 이 약과 같은 IgG1 분자는 체내 널리 분포된 단백질 분해 효소에 의해 분해되며, 이러한 단백질 분해 효소는 간 조직에만 국한되지 않으므로 간기능의 변화가 이 약의 소실에 영향을 미치지 않을 것이다.

(5) 기타 환자 특성

이 약의 약동학에 대해 성별, 인종 또는 민족성의 유의한 영향은 없었다. 신체 크기가 이 약의 노출에 미치는 영향은 체중 정상화된(normalised) 투여량으로 설명된다.

15. 임상시험 정보

1) 전신홍반루푸스

이 약의 유효성은 미국 류마티스 학회(ACR) 분류 기준에 따라 전신홍반루푸스로 임상 진단을 받은 1,684명의 환자들을 대상으로 한 두 건의 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 3상 임상시험에서 평가되었다. 선정기준을 만족하는 환자들은 스크리닝에서 SELENA-SLEDAI 점수가 6 이상이고 항-핵(nuclear) 항체(ANA 또는 항-dsDNA) 검사 결과가 양성(1:80 이상의 ANA 역가 및/또는 항-dsDNA가 양성[30 units/mL 이상])으로 정의된 활동성 전신홍반루푸스 환자였다. 환자들은 코르티코스테로이드, 항말라리아제, 비스테로이드성항염증제(NSAIDs) 또는 기타 면역억제제를 한가지 이상 포함하는(단독 또는 병용요법으로) 전신홍반루푸스 치료 요법(표준요법)을 안정적으로 받고 있었다. 중증의 활성 중추신경계 루푸스 또는 중증의 활성 루푸스 신장염이 있거나, B세포 표적 요법으로 치료를 받은 적이 있거나, 전년도에 다른 생물학적 시험약(biological investigational agent)을 투여 받은 적이 있거나, 또는 HIV 항체, B형간염 표면 항원 또는 C형 간염 항체 검사에서 양성 반응을 보인 환자들은 이 연구에서 제외되었다. 두 연구에서 연구1은 76주 연구이고 연구2는 52주 연구라는 점을 제외하고 디자인 면에서 서로 유사하였다. 두 연구 모두 52주에서 1차 평가변수를 평가하였다.

연구 1(HGS1006-C1056)은 주로 북미와 서유럽에서 수행되었다. 인종 분포는 백인/코카시안 70%, 흑인/아프리카계 미국인 14%, 알래스카 원주민 또는 아메리칸 인디언 13%, 아시아인 3%이었다. 배경 약물(background medication)로 코르티코스테로이드(76%), 면역억제제(56%), 항말라리아제(63%)가 포함되었다.

연구 2(HGS1006-C1057)는 남미, 동유럽, 아시아 및 호주에서 수행되었다. 인종 분포는 아시아인 38%, 백인/코카시안 26%, 알래스카 원주민 또는 아메리칸 인디언 32%, 흑인/아프리카계 미국인 4%이었다. 배경 약물로 코르티코스테로이드(96%), 면역억제제(42%), 항말라리아제(67%)가 포함되었다.

두 연구에서 환자의 연령 중앙값은 37세(범위: 18~73세)였으며 대다수(94%)는 여성이었다. 스크리닝에서 환자는 SELENA-SLEDAI 점수를 근거로 하는 질병 중증도 (9 이하 vs 10 이상), 단백뇨 수준 (24 시간 당 2g 미만 vs 2g 이상) 및 인종에 따라 계층화되었으며, 표준요법에 추가로 이 약 1mg/kg, 이 약 10mg/kg 또는 위약을 투여 받도록 무작위 배정되었다. 환자들은 0, 14, 28일, 그 이후에는 48주 또는 72주 동안 28일마다 연구 약물을 1시간에 걸쳐 정맥 내 투여 받았다.

1차 유효성 평가변수는 복합 평가변수(전신홍반루푸스 반응 지수, SRI)였으며 이는 기저치와 비교하여 52주차에 다음 각각의 기준을 충족하는 것으로 반응을 정의한 것이다.

SELENA-SLEDAI 점수가 4 점 이상 감소하고,

새로운 British Isles Lupus Assessment Group(BILAG) A 장기영역점수(organ domain score)가 없거나 두 개의 새로운 BILAG B 장기영역점수가 없고,

의사의 종합 평가(Physician’s global assessment, PGA)가 악화되지 않음 (0.30점 미만으로 증가)

SRI에서 SELENA-SLEDAI 점수를 종합적인 질병 활성 감소의 객관적인 지표로 사용한다. BILAG 지수는 특정 장기 시스템에서 유의한 악화가 없음을 확인하기 위해 사용하며, PGA는 질병 활성이 개선된 대신 환자의 전반적인 상태가 악화되지 않음을 확인하기 위해 사용한다.

이 약은 두 연구 모두에서 SRI와 개별 구성 인자인 SELENA-SLEDAI 점수에서 유의한 개선을 나타냈다 (아래 표 참조).

표. 52주차 반응률

반응

연구 1

연구 2

연구 1, 2 통합

위약

(n=275)

이 약

10mg/kg

(n=273)

위약

(n=287)

 

이 약

10mg/kg

(n=290)

 

위약

(n=562)

 

이 약

10mg/kg

(n=563)

SRI

33.8%

43.2%

(P=0.021)

43.6%

57.6%

(P=0.0006)

38.8%

50.6%

(P<0.0001)

SRI 구성 인자

SELENA-SLEDAI 점수가 4 점 이상 감소한 환자 비율

35.6%

46.9%

(P=0.006)

46.0%

58.3%

(P= 0.0024)

40.9%

52.8%

(P<0.0001)

BILAG 지수의 악화가 없는 환자 비율

65.1%

69.2%

(P=0.32)

73.2%

81.4%

(P=0.018)

69.2%

75.5%

(P=0.019)

PGA의 악화가 없는 환자 비율

62.9%

69.2%

(P=0.13)

69.3%

79.7%

(P=0.0048)

66.2%

74.6%

(P=0.0017)

두 연구의 통합 분석 결과, 기저 상태에서 7.5mg/day 이상의 프레드니손(또는 이와 동등한 용량)을 투여 받으면서 40~52주 동안 평균 코르티코스테로이드 용량이 기저치로부터 25% 이상 감소하여 프레드니손 7.5mg/day 이하와 동등한 용량으로 감소한 환자 비율이 이 약 투여군에서 17.9%, 위약 투여군에서 12.3%였다(P = 0.0451).

전신홍반루푸스 악화는 보정된 SELENA SLEDAI SLE Flare Index에 의해 정의되었으며, 보정은 SELENA SLEDAI 점수가 12이상으로 증가할 때만 유발되는 중증의 악화는 제외한다. 첫 번째 악화 발현 시간 중앙값은, 위약 투여군에 비해 이 약을 투여 받은 통합 집단에서 지연되었다(위험비=0.84, P=0.012). 중증의 악화의 위험 또한 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 52주간 관찰 시 36% 감소했다(위험비=0.64, P=0.0011).

일차 평가변수에 대한 단일변수 및 다변량 분석은 SELENA SLEDAI 점수가 10 이상인 환자, 또는 질병을 조절하기 위해 스테로이드가 필요한 환자, 또는 보체 수치가 낮은 환자를 포함하여 질병 활성이 더 높은 환자에서 가장 큰 유익성이 관찰되었음을 나타내었다.

사후 분석(post-hoc analysis)에서 기저 상태에서 보체 수치가 낮고 항-dsDNA가 양성인 환자를 반응이 높은(high responding) 하위 집단으로 식별하였다. 이들은 질병 활성이 더 높은 환자군의 예시에 속하며 이에 대한 결과는 아래 표를 참조한다. 이 환자들 중 64.5%는 기저 상태에서 SELENA SLEDAI 점수가 10 이상이었다.

표. 기저 상태에서 보체 수치가 낮고 항-dsDNA가 양성인 환자

하위 집단

항-dsDNA가 양성이고 보체 수치가 낮음

BLISS-76 및 BLISS-52 통합 자료

 

위약

(n=287)

이 약 10 mg/kg

(n=305)

52주차 SRI 반응률(%)

위약 대비 관찰된 치료 차이 (%)

31.7

51.5 (p<0.0001)

19.8

52주차 SRI 반응률 (보체 및 항-dsDNA 변화는 제외함) (%)

위약 대비 관찰된 치료 차이 (%)

 

28.9

 

46.2 (p<0.0001)

17.3

52주 동안의 중증의 악화:

중증의 악화를 경험한 환자(%)

위약 대비 관찰된 치료 차이 (%)

중증의 악화까지의 발현 시간 [위험비 (95% CI)]

 

29.6

 

19.0

10.6

 

0.61 (0.44, 0.85)

(p=0.0038)

40~52주 동안 기저치로부터 프레드니손 용량이 25% 이상 감소하여 7.5 mg/day 이하*(%)

 

 

위약 대비 관찰된 치료 차이 (%)

 

 

(n=173)

12.1

 

 

(n=195)

18.5 (p=0.0964)

 

6.3

52주차에 측정한 기저치로부터 피로감 척도(FACIT-fatigue score) 개선(평균):

위약 대비 관찰된 치료 차이 (평균 차이)

 

 

1.99

 

 

4.21 (p=0.0048)

 

2.21

BLISS-76 연구

위약

(n=131)

이 약 10 mg/kg

(n=134)

76주차 SRI 반응률 (%):

위약 대비 관찰된 치료 차이 (%)

27.5

39.6 (p=0.0160)

12.1

* 기저 상태에서 프레드니손 용량이 7.5 mg/day 이상인 환자

2) 루푸스 신장염

이 약의 유효성과 안전성은 448명의 활동성 루푸스 신장염 환자에서 이 약 10mg/kg을 0, 14, 28일에, 그 이후에는 28일마다 1시간에 걸쳐 정맥 내 투여한 104주, 무작위 배정(1:1), 이중 눈가림, 위약 대조, 3상 임상시험(BEL114054)에서 평가되었다. 환자는 ACR 분류 기준에 따라 전신홍반루푸스로 임상 진단을 받았으며, 생검으로 입증된 루푸스 신장염 Class III, IV 및/또는 V에 해당하며, 스크리닝에서 표준요법(코르티코스테로이드와 [1]유도 및 유지를 위해 미코페놀레이트 모페틸을 병용, 또는 [2]유도를 위해 시클로포스파미드에 이어 유지를 위해 아자티오프린을 병용)을 필요로 하는 활동성 신장 질환을 가졌다. 이 연구는 아시아, 북미, 남미 및 유럽에서 수행되었다. 환자 연령 중앙값은 31세(범위: 18~77세)였으며, 환자의 대다수(88%)는 여성이었다.

1차 유효성 평가변수는 104주차의 1차 유효성 신장 반응(PERR)이었다. 이는 다음의 파라미터들을 104주차에 반복 측정하여 확인한 100주차 반응을 의미한다: 요중 단백질/크레아티닌 비(uPCR) 0.7 이하, 추정 사구체여과율(eGFR) 60 mL/min/1.73m2 이상 또는 악화 이전 수치에서 20%를 초과하는 감소 없음.

주요 2차 평가변수는 다음을 포함한다.

완전 신장 반응(CRR): uPCR<0.5, 및 eGFR≥90 mL/min/1.73m2 또는 악화 이전 수치에서 10%를 초과하는 감소가 없음을 104주차에 반복 측정하여 확인되는 100주차 반응을 의미한다.

52주차 PERR

신장 관련 질환 또는 사망까지의 시간(신장 관련 질환은 말기 신장 질환의 첫 번째 발생, 혈청 크레아티닌의 2배 증가, 신장 악화[단백뇨 증가 및/또는 신기능 손상] 또는 신장 질환 관련 금지된 치료를 받은 경우를 의미한다.)

PERR 및 CRR 평가변수에 대해 반응자(responder)로 간주되기 위해서 스테로이드 치료를 24주차부터 10mg/day 이하로 감량해야 했다. 이 평가변수들에 대해 치료를 일찍 중단하거나 금지된 약물을 투여 받거나 연구를 일찍 철회한 환자는 비반응자(non-responder)로 간주되었다.

104주차에 PERR을 달성한 환자 비율은 위약에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 유의하게 높았다. 주요 2차 평가변수 또한 위약에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 유의한 개선을 나타냈다 (아래 표 참조).

표. 성인 루푸스 신장염 환자에서 유효성 결과

유효성 평가변수

위약

N=223

이 약 10 mg/kg

N=223

위약 대비 관찰된 차이

위약 대비 오즈/위험비

(95% CI)

P-값

104주차 PERR1

반응자

 

32.3%

 

43.0%

 

10.8%

OR 1.55

(1.04, 2.32)

 

0.0311

PERR 구성 인자

요중 단백질/크레아티닌 비 ≤0.7

 

33.6%

 

44.4%

 

10.8%

OR 1.54

(1.04, 2.29)

 

0.0320

추정 사구체여과율(eGFR)이 60mL/min/1.73m2 이상 또는 악화 이전 수치에서 20%를 초과하는 감소가 없음

 

 

 

50.2%

 

 

 

57.4%

 

 

 

7.2%

 

 

OR 1.32

(0.90, 1.94)

 

 

 

0.1599

치료 실패 없음3

 

74.4%

 

83.0%

 

8.5%

OR 1.65

(1.03, 2.63)

 

0.0364

104주차 CRR1

반응자

 

19.7%

 

30.0%

 

10.3%

OR 1.74

(1.11, 2.74)

 

0.0167

CRR 구성 인자

요중 단백질/크레아티닌 비 <0.5

 

28.7%

 

39.5%

 

10.8%

OR 1.58

(1.05, 2.38)

 

0.0268

eGFR≥90 mL/min/1.73m2 또는 악화 이전 수치에서 10%를 초과하는 감소가 없음

 

 

39.9%

 

 

46.6%

 

 

6.7%

 

OR 1.33

(0.90, 1.96)

 

 

0.1539

치료 실패 없음3

 

74.4%

 

83.0%

 

8.5%

OR 1.65

(1.03, 2.63)

 

0.0364

52주차 PERR1

반응자

 

35.4%

 

46.6%

 

11.2%

OR 1.59

(1.06, 2.38)

 

0.0245

신장 관련 질환 또는 사망까지의 시간1

질환을 가진 환자 비율2

 

질환까지의 시간[위험비 (95% CI)]

 

 

 

28.3%

 

 

 

15.7%

 

 

 

-

 

 

-

 

 

 

 

 

 

0.51

(0.34, 0.77)

 

 

 

 

 

 

0.0014

1104주차 PERR은 1차 유효성 분석이었다; 104주차 CRR, 52주차 PERR 및 신장 관련 질환 또는 사망까지의 시간이 사전 지정된 시험 계층에 포함되었다.

2분석에서 사망을 제외했을 때(이 약 1명; 위약 2명) 신장 관련 질환이 있는 환자의 비율은 이 약에서 15.2%인 것에 비해 위약에서는 27.4%였다 (위험비 = 0.51; 95% CI: 0.34, 0.78).

3치료 실패: 임상시험계획서에서 금지하는 약물을 복용한 환자

위약에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 수치상으로 더 많은 비율이 24주차부터 PERR을 달성했으며, 이 치료 차이는 104주까지 유지되었다. 위약에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 수치상으로 더 많은 비율이 12주차부터 CRR을 달성했으며 수치 상 차이는 104주까지 유지되었다 (아래 그림 참조).

그림. 방문 별 성인 루푸스 신장염 환자의 반응률

1차 유효성 신장 반응(PERR)

완전 신장 반응(CRR)

3) 기타 특수 환자군

통제된 임상시험에 등록된 만 65세 이상의 남성 또는 환자의 수가 임상 결과에 성별, 연령 또는 인종이 미치는 영향에 대한 의미 있는 결론을 도출하기에는 충분하지 않았다.

4) 소아 환자

이 약의 안전성과 유효성은 미국 류마티스 학회 분류 기준에 따라 전신홍반루푸스로 임상 진단을 받은 93명의 소아 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 52주 2상 임상시험(BEL114055)에서 평가되었다. 환자는 성인 시험에서 정의된 것과 마찬가지로 스크리닝에서 SELENA-SLEDAI 점수가 6 이상이며 항-자가 항체 양성으로 정의된 활동성 전신홍반루푸스 질환을 가졌다. 환자는 안정적인 전신홍반루푸스 치료 요법(표준요법)을 받았으며 성인 연구와 유사한 선정 및 제외 기준이 적용되었다. 이 시험은 미국, 남미, 유럽 및 아시아에서 수행되었다. 환자 연령 중앙값은 만 15.0세(범위: 6~17세)였다. 환자의 대다수(94.6%)는 여아였다.

1차 유효성 평가변수는 성인의 정맥 내 투여 연구에서 설명된 대로 52주차 전신홍반루푸스 반응자 지수(SRI)였다. 위약에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 SRI 반응을 달성한 소아 환자 비율이 더 높았다. 평가변수의 개별 구성 인자에 대한 반응은 SRI의 것과 일치하였다 (아래 표 참조).

표. 52주차 소아 환자 반응률

반응

위약

 

(n=40)

이 약

10 mg/kg

(n=53)

SRI

 

위약 대비 오즈비 (95% CI)

43.6%

52.8%

 

1.49 (0.64, 3.46)

SRI 구성 인자

SELENA-SLEDAI 점수에서 4 점 이상 감소를 보인 환자 비율

 

위약 대비 오즈비 (95% CI)

43.6%

 

54.7%

 

 

1.62 (0.69, 3.78)

BILAG 지수의 악화가 없는 환자 비율

 

위약 대비 오즈비 (95% CI)

61.5%

73.6%

 

 

1.96 (0.77, 4.97)

PGA의 악화가 없는 환자 비율

 

 

위약 대비 오즈비 (95% CI)

66.7%

75.5%

 

 

1.70 (0.66, 4.39)

이 약 10mg/kg을 투여 받은 소아 환자는 위약 집단에 비해 중증의 악화를 경험할 위험이 64% 낮았다 (위험비: 0.36, 95 % CI: 0.15, 0.86). 중증의 악화를 경험한 환자 중, 첫번째 중증의 악화가 발현된 연구 일자 중앙값은 위약 집단에서 113일인 것에 비해 이 약 집단에서는 150일이었다. 이는 성인의 정맥 내 투여 임상시험 결과와 일치했다.

유럽 소아 류마티스 치료 연구회/미국 류마티스 학회(PRINTO/ACR)의 청소년 전신홍반루푸스 반응 평가 기준을 적용하면, 위약에 비해 이 약을 투여 받은 소아환자에서 더 높은 비율로 개선을 나타냈다(아래 표 참조).

표. 52주차 PRINTO/ACR 반응률

 

5개의 구성 인자* 중 2개가 50% 이상 개선되고 나머지 1개 이상이 30% 이상 악화되지 않은 비율

 

5개의 구성 인자* 중 3개가 30% 이상 개선되고 나머지 1개 이상이 30% 이상 악화되지 않은 비율

 

 

위약

N=40

이 약

10 mg/kg

N=53

위약

N=40

이 약

10 mg/kg

N=53

반응, n (%)

 

14/40 (35.0)

32/53 (60.4)

11/40 (27.5)

28/53 (52.8)

위약 대비 관찰된 차이

 

 

25.38

 

25.33

위약 대비 오즈비 (95% CI)

 

2.74

(1.15, 6.54)

 

2.92

(1.19, 7.17)

*5개의 PRINTO/ACR 구성 인자는 다음 요소의 52주차에서의 백분율 변화였다: 부모의 종합 평가(Parent GA), PGA, SELENA SLEDA 점수, 24시간 단백뇨, 그리고 소아의 삶의 질 측정도구 – Generic Core Scale(PedsQL GC)의 신체 기능 영역.

16. 비임상 정보

비임상 자료는 반복 투여 독성 및 생식 독성에 대한 연구에 근거하여 인간에게 특별한 위험이 없음을 나타냈다.

원숭이에 대한 정맥 및 피하 투여는 관련된 독성학적 발견없이 말초 및 림프 조직 B세포 수의 예상된 감소를 가져왔다.

이 약은 단일 클론 항체이므로 유전 독성 연구는 수행되지 않았다. 발암성 또는 생식력 연구(남성 또는 여성)는 수행되지 않았다.

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재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 밀봉용기, 냉장(2-8℃) 차광보관
사용기간 제조일로부터 60 개월
재심사대상
RMP대상
RMP대상
포장정보 유리 바이알×제조원의 포장단위
보험약가 650002901 ( 182696원-2021.02.01~)
ATC코드
L04AA26 (belimumab)

수입실적(단위 : $) ※ 외환은행에서 제공한 년도별 평균환율 적용으로 인해 약간의 오차가 있을 수 있습니다.

수입실적 - 년도, 수입실적
년도 수입실적
2020 245,299
2018 70,745
2017 67,903
2016 4,716

변경이력

변경이력 - 순번, 변경일자, 변경항목
순번 변경일자 변경항목
순번1 변경일자2021-12-08 변경항목효능·효과
순번2 변경일자2021-12-08 변경항목용법·용량
순번3 변경일자2021-12-08 변경항목사용상의 주의사항
순번4 변경일자2020-04-10 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함)
순번5 변경일자2019-05-29 변경항목효능효과변경
순번6 변경일자2019-05-29 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함)
순번7 변경일자2017-12-14 변경항목용법용량변경
순번8 변경일자2017-12-14 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함)
순번9 변경일자2017-01-16 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함)
순번10 변경일자2015-06-26 변경항목저장방법 및 유효기간(사용기간)변경
순번11 변경일자2014-03-19 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함)

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