1) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 과민반응을 보이는 환자

2) 제1형 당뇨병환자 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

3) 사구체 여과율 (eGFR)이 30 mL/min/1.73 ㎡ 미만인 환자, 말기 신질환 (end stage renal disease) 또는 투석 중인 환자

4) 이 약은 유당 무수물을 함유한다. 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당 분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

1) 저혈압

이 약은 체액량 감소를 유발할 수 있다. 이 약을 복용하기 시작한 후, 특히 신장애 환자 (eGFR이 60 mL/min/1.73 ㎡ 미만), 고령자, 이뇨제 또는 레닌-안지오텐신-알도스테론 계를 저해하는 약 (예, 안지오텐신변환효소 [ACE] 저해제, 안지오텐신 수용체 길항제 [ARBs])을 복용하는 환자 또는 낮은 수축기 혈압을 가진 환자에게 증상성 저혈압이 일어날 수 있다. 하나 이상의 이러한 특징이 있는 환자들은 이 약 복용을 시작하기 전에 체액량이 평가되고 교정되어야 한다. 치료를 시작한 이후 징후와 증상이 관찰되어야 한다.

2) 급성신장손상 및 신기능 장애

이 약은 혈관내 유효혈액량 감소와 신기능 장애를 유발할 수 있다. 외국의 시판 후 조사에서 급성신장손상이 보고되었으며, 일부는 입원과 투석을 필요로 하였고, 일부는 65세 이하 환자에서 발생하였다.

이 약을 투여하기 전에 혈액량 감소, 만성신부전, 울혈성심부전 및 병용약물(예: 이뇨제, 안지오텐신전환효소(ACE)저해제, 안지오텐신수용체차단제(ARBs), 비스테로이드성소염제(NSAIDs))과 같이 환자에게 급성신장손상을 일으키기 쉬운 요인이 있는지 고려해야 한다. 급성신장손상을 일으키기 쉬운 경구 섭취 감소(예: 급성 질환, 금식) 또는 체액손실(예: 위장질환, 과도한 열노출)이 일어날 경우 일시적 투약 중단을 고려하고, 급성신장손상이 발생하는지 모니터링한다. 만약 급성신장손상이 발생되는 경우, 이 약의 치료를 즉시 중단하고 조치해야 한다.

이 약은 혈청 크레아티닌을 증가시키고 eGFR을 감소시킨다. 저혈량증을 가진 환자는 이러한 변화에 더 민감할 것이다. 신장 기능 이상은 이 약을 시작한 후 일어 날 수 있다. eGFR이 60 mL/min/1.73 ㎡ 미만인 환자는 더 자주 신장 기능 관찰이 권장된다.

3) 고칼륨혈증

이 약은 고칼륨혈증을 일으킬 수 있다. 칼륨보존이뇨제와 같은 칼륨 배설을 저해하는 약 또는 레닌-안지오텐신-알도스테론 계를 저해하는 약을 복용하는 중등도의 신장애를 가진 환자는 고칼륨혈증을 일으키기 쉽다. 신장애 환자와 고칼륨혈증을 일으킬 것으로 예상되는 약물을 함께 복용하는 경우 이 약 투여 후 혈청 칼륨 수치를 주기적으로 모니터링한다.

4) 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제 병용에 따른 저혈당

인슐린 및 인슐린 분비촉진제는 저혈당을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이 약을 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제(예, 설포닐우레아)와 병용 투여 시 저혈당 위험을 증가시킨다 (3. 이상반응 항 참조). 따라서 저혈당의 위험을 줄이기 위하여 이 약과 병용될 경우 인슐린 또는 인슐린 분비촉진체의 용량 감소가 고려될 수 있다.

5) 생식기 진균감염

이 약은 생식기 진균감염의 위험을 증가시킨다. 생식기 진균감염 병력이 있거나 포경하지 않은 남자 환자들은 생식기 진균 감염이 더 발생하기 쉽다. 적절히 관찰하고 치료한다.

1) 임상연구경험

위약대조연구

표 1의 결과는 4개의 26주 위약대조 연구에서 기인한다. 이 약은 1개의 연구에서 단독요법으로 사용되었고, 3개의 연구에서 병용요법으로 사용되었다. 이 결과는 1667명의 환자가 이 약에 노출된 결과이며 평균 노출기간은 24주였다. 이 약을 1일 1회 투여받은 환자는 100mg을 투여받은 환자 833명과 300mg을 투여받은 환자 834명이고 위약을 투여받은 환자는 646명이다. 평균 연령은 56세였으며 2%는 75세 이상이었다. 50%는 남자였고 72%가 코카시안, 12%가 아시안, 5%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다. 베이스라인에서 평균 7.3년의 당뇨기간과 8.0%의 평균 HbA1C를 보였고, 20%는 당뇨에 의한 미세혈관 합병증을 가졌다. 베이스라인 신기능은 정상이거나 경미하게 저하된 상태였다 (평균 eGFR 88 mL/min/1.73 ㎡).

표1은 이 약의 사용과 관련된 일반적인 이상반응을 보여준다. 이러한 이상반응은 베이스라인에서 보여지지 않았고, 위약보다는 이 약에 대하여 더 흔하게 나타났고, 적어도 이 약 100mg 또는 300mg을 투여받은 환자의 2% 이상에서 나타났다.

표1. 4개의 26주 위약대조연구로부터 이 약 투여군에서 2% 이상 보고된 이상반응¹

복부 통증 또한 위약 (0.8%)을 복용한 환자에서보다 이 약 100mg (1.8%), 300mg (1.7%)을 투여받은 환자에서 더 흔하게 보고되었다.

위약 및 활성대조연구

이상반응의 발생은 위약대조연구 및 활성대조연구에 참여한 더 큰 환자들의 집단을 대상으로도 평가되었다.

8개의 임상연구에 대한 결과는 6177명의 환자가 이 약에 노출된 결과를 포함한다. 평균 노출 기간은 38주였고, 1832명은 50주 이상 이 약에 노출되었다. 이 약 100mg (N=3092), 300mg (N=3085) 또는 대조약 (N=3262)을 1일 1회 투여받았다. 평균 연령은 60세였으며 5%는 75세 이상이었다. 58%는 남자였고 73%가 코카시안, 16%가 아시안, 4%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다. 베이스라인에서 평균 11년의 당뇨기간과 8.0%의 평균 HbA1C를 보였고, 33%는 당뇨에 의한 미세혈관 합병증을 가졌다. 베이스라인 신기능은 정상이거나 경미하게 저하된 상태였다 (평균 eGFR 81 mL/min/1.73 ㎡).

8개의 임상연구에서 관찰된 흔한 이상반응의 유형과 빈도는 표1에 나열된 사항과 일치하였다. 이 분석에서 이 약은 피로 (대조약: 1.8%, 이 약 100mg: 2.2%, 이 약 300mg: 2.0%) 및 기력 감소 (예, 무기력) (대조약: 0.6%, 이 약 100mg: 0.7%, 이 약 300mg: 1.1%)과도 관련이 있었다.

8개의 임상연구에서 췌장염 (급성 또는 만성)의 발생률은 대조약, 이 약 100mg, 이 약 300mg에서 각각 100환자-년 당 0.1, 0.3, 0.1이었다.

더 긴 이 약에 대한 노출 기간 (68주)을 가진 8개의 임상연구에서 뼈골절 발생률은 대조약, 이 약 100mg, 이 약 300mg에서 각각 100환자-년 당 1.4, 1.9, 1.8이었다. 상지골절은 대조약보다 이 약에서 더 흔하게 발생하였다.

8개의 임상연구에서 과민반응 관련 이상반응 (홍반, 발진, 소양증, 두드러기 및 혈관신경부종)이 대조약, 이 약 100mg, 이 약 300mg을 투여받는 환자에게서 각각 3.0%, 3.8%, 4.2% 나타났다. 5명의 환자는 이 약과 관련하여 과민반응의 심각한 이상반응을 경험하였고 여기에는 이 약에 노출된 몇 시간이내에 두드러기를 보인 4명의 환자와 넓은 범위의 발진과 두드러기를 보인 1명의 환자가 포함된다. 이러한 환자 가운데, 2명의 환자는 이 약을 중단하였다. 두드러기를 보인 1명의 환자는 이 약을 재투여하였을 때 재발을 경험하였다.

대조약보다 이 약에서 더 빈번하게 나타난 다른 이상반응은 다음과 같다.

체액량 감소 관련 이상반응

이 약은 삼투성 이뇨로 체액량 감소를 일으킬 수 있다. 임상연구에서 이 약은 체액량 감소 관련 이상반응 (예, 저혈압, 체위성어지러움증, 기립성저혈압, 실신 및 탈수) 발생률의 용량비례적 증가와 관련이 있었다. 증가된 발생률은 300mg 용량을 투여받은 환자에게서 관찰되었다. 체액량 감소 관련 이상반응의 가장 큰 증가를 가져온 3가지 요인은 루프계 이뇨제의 사용, 중등도의 신장애 (eGFR 30 이상 60 mL/min/1.73 m² 미만) 및 75세 이상의 연령이었다 (표2).

표2. 적어도 한 번의 체액량 감소 관련 이상반응을 겪은 환자의 비율 (8개의 임상연구 결과)

신기능 장애

이 약은 혈청 크레아티닌의 용량의존적 증가 및 eGFR의 동시적 감소와 관련이 있다 (표3). 베이스라인에서 중등도 신장애를 가진 환자는 더 큰 평균값 변화를 보였다.

표3. 4개의 위약대조연구 및 중등도 신장애 연구로부터 이 약과 관련한 혈청 크레아티닌과 eGFR의 변화

4개의 위약대조연구에서 환자들은 정상 또는 경미하게 손상된 베이스라인 신기능을 가졌고, 적어도 한 번의 유의한 신기능저하 (eGFR 80 mL/min/1.73 m² 아래 또는 베이스라인 대비 30% 저하)를 경험한 환자의 비율은 위약군에서 2.1%, 이 약 100mg군에서 2.0%, 이 약 300mg군에서 4.1%이었다. 투여 종료 시, 위약군에서 0.5%, 이 약 100mg군에서 0.7%, 이 약 300mg군에서 1.4%가 유의한 신기능저하를 보였다.

베이스라인 eGFR 30 이상 50 mL/min/1.73 m² 미만 (평균 eGFR 39 mL/min/1.73 m²)인 중등도 신장애 환자를 대상으로 수행한 연구에서 적어도 한 번의 유의한 신기능저하 (eGFR 베이스라인 대비 30% 저하)를 경험한 환자의 비율은 위약군에서 6.9%, 이 약 100mg군에서 18%, 이 약 300mg군에서 22.5%이었다. 투여 종료 시, 위약군에서 4.6%, 이 약 100mg군에서 3.4%, 이 약 300mg군에서 3.4%가 유의한 신기능저하를 보였다.

베이스라인 eGFR 30 이상 60 mL/min/1.73 m² 미만 (평균 eGFR 48 mL/min/1.73 m²)인 중등도 신장애 환자군 (N=1085) 분석에서 발생률은 특정연구에서보다 낮았으나 위약군과 비교하였을 때 유의한 신기능저하의 발생에 있어 용량의존적증가가 관찰되었다.

이 약의 사용은 특별히 중등도 신장애 환자군에서 신장관련 이상반응 (예, 혈중 크레아티닌 증가, 사구체 여과율 감소, 신장애, 급성 신부전)과 관련이 있었다.

중등도 신장애 환자군 분석에서 신장관련 이상반응 발생률은 위약군에서 3.7%, 이 약 100mg군에서 8.9%, 이 약 300mg군에서 9.3%이었다. 신장관련 이상반응으로 인한 중단은 위약군에서 1.0%, 이 약 100mg군에서 1.2%, 이 약 300mg군에서 1.6%이었다.

생식기 진균감염

4개의 위약대조 임상연구에서 여성 생식기 진균감염 (예, 외음질진균감염, 외음질칸디다증, 외음질염)은 위약, 이 약 100mg, 이 약 300mg을 투여받는 여성 환자에게서 각각 3.2%, 10.4%, 11.4% 나타났다. 생식기 진균감염 병력이 있는 환자들은 생식기 진균 감염을 잘 일으켰다. 이 약으로 인해 생식기 진균감염을 일으킨 여성 환자들은 재발을 일으키기 쉬웠고, 경구 또는 국소 항진균제 및 항생제 치료가 필요하였다.

4개의 위약대조 임상연구에서 남성 생식기 진균감염 (예, 칸디다성귀두염 및 귀두포피염)은 위약, 이 약 100mg, 이 약 300mg을 투여받는 남성 환자에게서 각각 0.6%, 4.2%, 3.7% 나타났다. 남성 생식기 진균감염은 포경을 하지 않은 남성 및 귀두염 또는 귀두포피염 병력이 있는 남성들에게서 더 흔하게 발생되었다. 이 약으로 인해 생식기 진균 감염을 일으킨 남성 환자들은 재발성 감염을 경험하기 쉬었고 (이 약군: 22%, 위약군: 0%) 대조군 보다 경구 또는 국소 항진균제 및 항생제 치료가 필요하였다. 8개 대조연구 분석 결과, 이 약 투여군의 포피를 잘라내지 않은 남자 0.3%에서 포경이 보고되었고, 0.2%에서 포경을 치료하기 위하여 포경수술이 요구되었다.

저혈당

단독요법으로 사용되거나 저혈당과 관련 없는 혈당저하제와 병용투여 시 저혈당 발생은 낮았다 (＜ 6%). 이 약을 인슐린 또는 설포닐우레아와 병용투여로 사용 시, 저혈당은 더 빈번하게 보고되었다. 이 약을 인슐린과 병용한 18주 하위연구에서 저혈당 발생은 이 약 100mg, 300mg 및 위약 투여 시 각각 49.3%, 48.2% 및 36.8%로 나타났으며, 중증의 저혈당은 이 약 100mg, 300mg 및 위약 투여 시 각각 1.8%, 2.7% 및 2.5%로 나타났다. 이 약을 설포닐우레아와 병용했을 때 저혈당은 이 약 100mg, 300mg 및 위약 투여 시 각각 4.1%, 12.5%, 5.8%로 나타났다.

뼈 골절

심혈관 질환을 앓고 있거나 고위험군인 환자 4327명을 대상으로 한 심혈관계 연구에서, 뼈 골절의 발생률은 이 약 100mg, 이 약 300mg및 위약에서 각각 100환자-년 당 1.6, 1.6, 1.1 이었으며, 골절 발생빈도의 차이는 치료 초기 26주 이내에 나타났다. 약 5800명의 일반 당뇨 환자를 대상으로 실시된 이 약에 대한 다른 제 2형 당뇨 연구에서는 대조군 대비 골절 위험의 차이는 관찰되지 않았다. 104주간의 투여 후, 카나글리플로진은 골밀도에 불리한 영향을 끼치지 않았다.

하지 절단

확립된 심혈관 질환이 있거나, 적어도 2가지의 심혈관 질환 발생 위험요소를 갖는 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 평가한 CANVAS와 CANVAS-R 2건의 대규모, 무작위 배정, 위약대조 임상시험에서 이 약 투여군에서 하지절단 위험이 약 2배정도 증가된 것이 관찰되었다. 하지 절단 발생빈도 차이는 치료 후 첫 26주 이내에 나타났다. CANVAS와 CANVAS-R 내의 환자들의 평균 추적 관찰기간은 각각 평균 5.7년과 2.1년 이었다. 이 약 또는 위약의 치료와 관계없이, 절단의 위험성은 이전에 절단 경험이 있는 경우 가장 높았고, 말초혈관 질환 및 신경병증의 병력이 있는 환자 순이었다. 하지 절단의 위험성은 용량 의존적이지 않았다. CANVAS와 CANVAS-R 임상시험에서 절단의 통합분석 결과는 표 4와 같다.

표4. CANVAS 및 CANVAS-R에서 절단의 통합분석

비고: 발생률은 적어도 한 번의 절단을 경험한 환자의 수를 근거로 계산되었으며, 전체 절단의 사건 수는 아니다. 환자의 추적 관찰은 1 일부터 첫 번째 절단 사건 발생일 까지 계산된다. 일부 환자는 절단 사건을 여러 번 경험했다.

*: 발가락 및 발의 중간부위(mid-foot)

**: 발목, 무릎 아래 및 무릎 위

절단을 경험한 환자 중에서, 이 약 또는 위약군 모두에서 가장 빈번하게 발생한 부위는 발가락 및 발의 중간부위(mid-foot)였다(표4 참조). 이 약 또는 위약군 모두에서 절단과 관련된 위험요소는 하지 감염, 당뇨병성 발 궤양, 말초동맥질환 및 괴저 등이였다. (4. 일반적 주의항 참조.)

8114명의 일반당뇨 환자를 대상으로 실시한 이 약에 대한 다른 제 2형 당뇨 연구에서는, 대조군 대비 하지 절단의 위험의 차이는 관찰되지 않았다.

실험실적 검사

혈청 칼륨 증가

중등도 신장애 환자를 대상으로 한 연구에서 이 약을 시작한 초기 (예, 3주 이내)에 혈청 칼륨의 용량반응적, 일시적 평균 증가가 관찰되었다. 이 연구에서, 5.4 mEq/L 초과 및 베이스라인 대비 15% 초과의 혈청 칼륨 증가는 위약, 이 약 100mg, 이 약 300mg을 투여받는 환자에게서 각각 16.1%, 12.4%, 27.0% 나타났다. 더 심각한 상승 (예, 6.5 mEq/L 이상)은 위약, 이 약 100mg, 이 약 300mg을 투여받는 환자에게서 각각 1.1%, 2.2%, 2.2% 나타났다. 중등도 신장애 환자 중 베이스라인 칼륨이 상승된 환자 및 칼륨보존이뇨제, 안지오텐신전환효소 저해제, 안지오텐신수용체 길항제와 같은 칼륨 배출을 감소시키는 약물을 사용하는 환자에게서 칼륨 증가가 더 흔하게 관찰되었다.

혈청 마그네슘 증가

이 약을 시작한 초기 (6주 이내)에 혈청 마그네슘의 용량반응적 증가가 관찰되었고, 투여기간 동안 상승된 채로 남아있었다. 4개의 위약대조연구 분석에서 혈청 마그네슘 레벨의 평균 변화는 위약 투여군(-0.6%)에 비하여 이 약 100mg, 이 약 300mg 투여군에서 각각 8.1%, 9.3%이었다. 중등도 신장애 환자를 대상으로 한 연구에서 혈청 마그네슘 레벨은 위약, 이 약 100mg, 이 약 300mg을 투여받는 군에서 각각 0.2%, 9.2%, 14.8% 증가하였다.

혈청 인산염 증가

이 약 투여 시 혈청 인산염의 용량반응적 증가가 관찰되었다. 4개의 위약대조연구 분석에서 혈청 인산염의 평균 변화는 위약 투여군(1.5%)에 비하여 이 약 100mg, 이 약 300mg 투여군에서 각각 3.6%, 5.1%였다. 중등도 신장애 환자를 대상으로 한 연구에서 혈청 인산염 레벨은 위약, 이 약 100mg, 이 약 300mg을 투여받는 군에서 각각 1.2%, 5.0%, 9.3% 증가하였다.

저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 및 비고밀도 지질단백질 콜레스테롤(non-HDL-C) 증가

4개의 위약대조연구 분석에서 이 약과 관련한 LDL-C의 용량반응적 증가가 관찰되었다. LDL-C의 베이스라인으로부터의 평균 변화 (백분율 변화)는 위약 대비 100mg 및 300mg에서 각각 4.4 mg/dL (4.5%), 8.2 mg/dL (8.0%)로 나타났다. 평균 베이스라인 LDL-C 레벨은 모든 투여군에 있어 104-110 mg/dL이었다.

이 약과 관련한 non-HDL-C의 용량반응적 증가가 관찰되었다. non-HDL-C의 베이스라인으로부터의 평균 변화 (백분율 변화)는 위약 대비 100mg 및 300mg에서 각각 2.1 mg/dL (1.5%), 5.1 mg/dL (3.6%)로 나타났다. 평균 베이스라인 non-HDL-C 레벨은 모든 투여군에 있어 140-147 mg/dL이었다.

헤모글로빈의 증가

4개의 위약대조연구 분석에서 헤모글로빈의 베이스라인으로부터의 평균 변화 (백분율 변화)는 위약 투여군에서 -0.18 g/dL (-1.1%), 이 약 100mg 및 300mg에서 각각 0.47 g/dL (3.5%) 및 0.51 g/dL (3.8%) 로 나타났다. 평균 베이스라인 헤모글로빈 수치는 모든 투여군에 있어 대략 14.1 g/dL이었다. 투여 종료시점에서는 위약, 이 약 100mg, 이 약 300mg을 투여 받은 환자의 0.8%, 4.0%, 2.7%가 정상 상한치보다 높은 헤모글로빈 수준을 보였다.

케토산증

제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 당뇨병성 케톤산증, 케토산증, 대사성 산증, 산증의 중대한 이상반응 발생률은 이 약 100 mg, 300 mg 및 대조군에서 각각 100환자-년 당 0.0522 (0.07%, 4/5337), 0.0763 (0.11%, 6/5350), 0.0238 (0.03%, 2/6909)로 나타났다. 케토산증을 나타낸 환자 중 이 약으로 치료한 10명의 환자들 중 6명의 환자(이 약 100 mg을 복용한 환자 3명, 300 mg을 복용한 환자 3명)에게서 자가면역성 당뇨병(성인의 잠재되어 있는 자가면역성 당뇨병[LADA] 또는 제 1형 당뇨병) 또는 GAD65 항체에 양성 반응을 나타냄이 있는 것으로 보고되었던 반면, 대조군에서는 자가면역성 당뇨병 환자는 없었다. 이 약으로 치료한 10명의 환자들 중 8명의 환자들이 인슐린 치료를 받았고, 이 약을 복용한 9명의 환자들에게서 입원 무렵 혈당 수치는 347 mg/dL ~ 571 mg/dL를 나타냈고, 한 명의 환자는 혈당 수치의 범위가 148 mg/dL ~ 320 mg/dL를 나타냈다.

2) 시판 후 조사

다음은 이 약의 시판 후 추가로 확인된 이상약물반응이다. 이 이상약물반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로서, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않다.

- 케토산증 (당뇨병성 케톤산증 포함)

- 아나필락시스 반응

- 혈관부종

- 신부전(체액량 감소 관련)

- 급성신장손상 및 신기능 장애

1) 케토산증

시판 후 조사에서 이 약을 포함한 SGLT2 저해제로 치료받은 제 1형과 제2형 당뇨병 환자에서 신속한 입원을 필요로 하는 중대한 생명을 위협하는 케토산증 보고가 확인되었다.

혈당수치가 250 mg/dL 보다 낮더라도 이 약과 관련된 케토산증은 발생할 수 있으므로, 이 약으로 치료한 환자에서 중증의 대사성 산증에 일치하는 징후와 증상이 관찰되는 경우 혈당 수치와 관계없이 케토산증 검사를 실시해야 한다. 만약 케토산증이 의심되는 경우, 이 약의 치료를 중단하고 환자의 상태를 평가하고, 즉각적인 조치를 시작해야 한다. 케토산증의 치료는 인슐린, 체액, 그리고 탄수화물 보충을 필요로 할 수 있다.

케토산증의 증상과 징후는 탈수 및 중증의 대사성 산증과 일치하고 오심, 구토, 식욕감소, 복통, 권태, 호흡곤란 등을 포함한다. 일부 보고에서 케토산증을 일으키기 쉬운 요인으로 인슐린 용량 감소, 급성 열성질환, 질병 또는 수술로 인한 칼로리 섭취 제한, 인슐린 결핍을 일으키는 췌장장애(예: 제 1형 당뇨병, 췌장염 또는 췌장 수술 병력), 그리고 알코올 남용이 확인되었다.

이 약의 투여를 시작하기 전 인슐린 분비 감소, 칼로리 제한, 알코올 남용을 포함한 케토산증을 일으키기 쉬운 요인이 있는지 고려해야 한다. 이 약으로 치료받는 환자에서 케토산증이 발생하는지 모니터링하고, 케토산증을 일으키기 쉬운 임상적 상황(예: 급성 질환 또는 수술로 인한 장기적인 단식)이 발생할 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단하는 것을 고려한다.

2) 과민반응

이 약의 치료와 관련하여 몇 건은 심각했던 과민반응 (예, 일반적 두드러기)이 보고되었다. 이러한 반응은 일반적으로 이 약을 시작한 몇 시간에서 몇 일 이내에 나타났다. 과민반응이 나타나면, 이 약의 사용을 중단하고 표준치료를 따르고, 징후와 증상이 해결될 때까지 관찰한다.

3) 저밀도 지질단백질 (LDL-C) 증가

이 약과 관련하여 LDL-C의 용량비례증가가 나타난다. 이 약을 시작한 이후에는 LDL-C를 관찰하고 표준치료를 따른다.

4) 대혈관 결과

이약 또는 다른 당뇨병치료제로 인한 대혈관 위험 감소의 결정적인 증거를 확립하는 연구는 수행되지 않았다.

5) 이 약과 같은 SGLT2 저해제들은 배뇨기능에 영향을 줄 수 있는 방광 기저질환이 있는 환자들에 대하여 이론적으로 뇨량 증가로 인하여 질병의 상태를 악화시킬 수 있다. 그러므로 이 약과 같은 SGLT2 저해제들을 이와 같은 환자들에게 처방할 경우 주의가 요구된다.

6) 운전 또는 기계조작에 대한 영향

카나글리플로진은 운전 또는 기계조작에 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있다. 그러나 환자는 이 약을 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제와 병용투여하여 사용할 때 저혈당의 위험이 있고, 체위성어지러움증과 같은 체액량 감소와 관련된 이상반응의 위험이 증가될 수 있음을 주지하고 있어야 한다.

7) 하지절단

확립된 심혈관 질환이 있거나, 적어도 2가지의 심혈관 질환 발생 위험요소를 갖는 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행된 2건의 대규모, 무작위 배정, 위약대조 임상시험에서, 이 약으로 치료한 환자군에서 하지절단(주로 발가락과 발의 중간(min-foot)) 위험이 2배정도 증가된 것이 관찰되었다. 절단 발생의 기전은 확립되지 않았고, 일반적인 위험 요소들 이외의 다른 위험 인자들도 알려지지 않았다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에, 환자의 병력 등 기초정보에서 절단에 대한 위험을 증가시킬만한 요인이 있는지를 고려해야 한다. 그러나 예방적인 차원에서, 절단 위험이 높은 환자를 주의 깊게 관찰해야 하며, 환자에게 일상적인 발 관리와 보습 유지의 중요성에 대해 상담해야한다. 하지 피부 궤양, 감염, 골수염 혹은 괴저와 같이 절단을 초래할 수 있는 사건이 발생하는 경우에는, 이 약의 투여 중단을 고려해야한다.

8) 회음부 괴저(푸르니에 괴저)

SGLT2 저해제를 복용한 당뇨병 환자의 시판 후 조사에서 드물기는 하나 신속한 수술적 중재를 필요로 하고, 생명을 위협하는 심각한 회음부 괴저가 보고되었다. 회음부 괴저는 남성과 여성 모두에서 보고되었으며 이로 인한 입원, 여러 차례의 수술 및 사망이 보고되었다.

이 약을 투여 받는 환자에서 발열 및 불편함과 함께 생식기 또는 회음부 주변의 통증, 짓무름, 홍반 또는 부종이 나타나는 경우 회음부 괴저 여부를 확인해야 한다. 회음부 괴저가 의심되는 경우, 즉시 광범위 항생제 치료를 시작하고 필요한 경우 외과적 절제술을 시행하여야 한다. 이 약의 투여를 중단하고 혈당 수치를 면밀히 모니터링하면서 혈당조절을 위한 적절한 대체 치료를 시행하여야 한다

1) 다른 약물의 카나글리플로진에 대한 영향

임상 연구에서 다른 약물의 카나글리플로진에 대한 영향이 평가되었다. 사이클로스포린, 하이드로클로티아자이드, 경구 피임제 (에티닐 에스트라디올 및 레보노게스트렐), 메트포르민, 프로베네시드는 카나글리플로진의 약물동력학에 임상적으로 유의한 영향을 보이지 않았다.

리팜피신:

리팜피신, 즉 여러 UGT효소 및 UGT2B4, P-gp, 및 MRP2을 포함하는 약물 수송체의 비특이성 유도제를 동시 투여하는 것은 카나글리플로진의 노출을 감소시킨다. 이 카나글리플로진의 노출 감소는 효과를 감소시킬 수 있다. 이러한 UGTs 및 약물전달시스템의 결합된 유도제(예, 리팜피신, 페니토인, 바비튜레이트, 페노바르비탈, 리토나비르, 카바마제핀, 에파비렌즈, St. John's wort [하이페리쿰 페르포라툼])가 이 약과 반드시 동시에 투여되어야 한다면, 이 약 100mg를 투여 받고 있는 환자의 HbA1c를 모니터링하고 추가적인 혈당조절이 필요한 경우 300mg로의 증량을 고려할 수 있다. UGT 효소 유도제를 복용하고 있는 eGFR 45이상 60 mL/min/1.73 ㎡ 미만인 환자가 이 약 100mg을 복용하던 중 추가적인 혈당 조절이 요구된다면, 다른 혈당 강하제 치료가 고려되어야 한다.

2) 카나글리플로진의 다른 약물에 대한 영향

건강한 피험자를 대상으로 수행된 상호작용 연구에서 정상상태 (steady-state)의 카나글리플로진은 메트포르민, 경구용 피임제 (에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트롤), 글리부라이드, 심바스타틴, 파라세타몰 하이드로클로로티아자이드 또는 와파린의 약물동력학에 임상적으로 유의한 영향을 나타내지 않았다.

디곡신: 카나글리플로진 300mg을 1일 1회 7일간 복용하면서 첫날 1일 1회 디곡신 0.5mg을 복용 이후 6일간 디곡신 0.25mg을 병용하는 것은 AUC의 20% 증가와 Cmax의 36% 증가를 일으켰다. 이것은 아마도 P-gp와 관련된 상호작용 때문일 것이다. 디곡신 또는 다른 심장 글리코사이드 (예. 디기톡신)을 투여하는 환자는 적절히 모니터 되어야 한다.

3) 약물/실험실적 검사 에 대한 방해요소

① 1,5-AG assay

이 약으로 인한 뇨 중 당 배출의 증가는 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)의 농도를 거짓으로 낮출 수 있으므로 당조절 평가의 지표로서 1,5-AG의 측정값을 신뢰할 수 없게 한다. 따라서 이 약을 복용하는 환자의 당 조절 평가에 1,5-AG 농도는 사용되어서는 안된다.

② 뇨 중 당 검사

이 약의 작용기전으로 인하여, 이 약을 복용하는 환자는 뇨 중 당 검사 결과 양성을 나타낼 수 있다.

1) 임부: 임부를 대상으로 한 적절하고 잘 관리된 임상시험결과는 없다. 랫드 동물시험 결과에 근거하여 카나글리플로진은 신장 발달과 성숙에 영향을 미칠 수 있다. 어린 랫드 시험에서 300mg 임상용량의 노출도의 0.5배 이상에서 신장 무게 증가와 신우와 신세뇨관 확장이 명백하게 나타났다. 이러한 결과는 사람 발달의 임신 후기 2기 및 3기에 해당하는 동물 발달의 기간 동안의 노출에서 나타났다. 임부에서의 이 약의 사용은 권장되지 않는다. 임신이 확인되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

2) 수유부: 사람의 유즙에서 카나글리플로진이 분비되는 지는 알려지지 않았다. 랫드에서 카나글리플로진이 모체 혈장농도 보다 1.4배 높은 농도로 유즙으로 분비되는 것을 보여주었다. 어린 랫드 시험에서 이 약을 투여한 경우 신장 발달(신우 및 신세뇨관 확장)의 위험을 보여주었다. 사람의 신장 발달은 자궁내 및 생애 첫 2년 동안에 이루어지기 때문에 수유 중 노출될 경우 사람의 신장 발달에 위험을 미칠 수 있다. 많은 약물이 사람 유즙으로 분비되고, 이 약에 대한 잠재적인 심각한 이상반응 유발 가능성 때문에, 이 약은 수유 중 사용해서는 안된다.

소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상의 고령자는 이 약 투여시 체액량 감소 관련 이상반응 (예, 저혈압, 체위성어지러움증, 기립성저혈압, 실신 및 탈수) 발생률은, 특히 이 약 300mg 투여군에서 젊은 환자군에 비하여 증가하였다: 75세 이상의 환자들에서 발생율은 더욱 증가하였다.

1) 증상 및 징후

이 약을 단독으로 1600mg까지 건강한 환자들에게 투여한 경우 및 2형 당뇨병 환자들에게 12주간 300mg을 1일 2회 투여했을 경우 전반적으로 좋은 내약성을 보였다.

2) 치료

과량투여의 경우, 통상적인 대증적 치료가 행해지는 것이 타당하다. 예를 들면 위장관에서 흡수되지 않은 물질을 제거하고, 임상적 모니터링을 실시하며, 환자의 임상적 상태에 따라 대증적 치료를 시작한다. 이약은 4시간의 혈액투석 동안 매우 소량 제거된다. 이약은 복막 투석에 의해 투석이 가능할 것으로 기대되지 않는다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

발암성

발암성은 CD1 마우스와 SD랫드에서 2년간의 시험에서 평가되었다. 카나글리플로진은 10, 30, 100mg/kg 투여용량 (300mg 임상용량의 14배 노출도 이하)에서 종양 발생을 증가시키지 않았다.

황체형성호르몬 (LH) 증가에 따른 이차적인 현상으로 간주되는 고환 간질세포 종양이 수컷 랫드의 모든 용량(10 , 30, 100mg/kg)에서 유의하게 증가하였다. 12 주 임상시험에서 카나글리플로진을 투여받은 남성에서 황체형성호르몬(LH)은 증가하지 않았다.

신세뇨관 선종과 암종이 암컷 및 수컷 랫드의 100mg/kg 용량에서 유의하게 증가하였다. 이 용량은 300mg 임상용량의 약 12배 노출도이다. 또한, 부신 크롬친화세포종이 100mg/kg 용량의 수컷 랫드에서 유의하게 증가하였고, 암컷 랫드에서는 수적으로 증가하였다. 카나글리플로진 고용량 투여와 관련된 탄수화물 흡수장애가 랫드에서 신장 및 부신 종양 발생의 원인으로 고려될 수 있다. 임상시험에서 카나글리플로진은 300 mg 임상 권장용량의 최대 2 배 투여 용량에서 탄수화물 흡수장애가 입증되지 않았다.

생식발생독성

어린 랫드 독성시험에서 카나글리플로진은 4 , 20 , 65, 100mg/kg 용량으로 출생 후 21일부터 90일 까지 투여시, 모든 용량에서 신장 무게 증가와 심각한 신우 및 신세뇨관 확장의 용량의존적 증가가 관찰되었다. 가장 낮은 용량에서의 노출은 300mg 임상용량 노출도의 0.5배 이상이었다. 어린동물에서 신우확장은 1개월의 회복기동안 회복되지 않았다. 임신한 랫드와 토끼의 기관형성기간 동안 투여되거나 또는 임신 후 6일에서 출생 후 21일까지 모체 랫드 투여되고 어린 새끼가 자궁내에서 간접적으로 노출되거나 수유 중 노출된 시험에서 신장발달에 대한 유사한 효과가 관찰되지 않았다.

랫드 및 토끼의 배태자 발생시험에서 카나글리플로진은 사람에서 신장외의 기관형성기간인 첫 번째 주기에 해당하는 기간동안 투여되었다.

모체독성과 관련이 있는 용량(카나글리플로진 300mg 임상용량 19배 노출도에 해당) 용량에서 골화감소와 함께 태자 수의 약간 증가 제외하고는 어떤 시험용량에서도 발생독성이 관찰되지 않았다.