1) 속효성 기관지 확장제가 필요한 급성 천식 또는 만성폐쇄성폐질환의 급성 악화

2) 이 약 또는 이 약의 성분에 대하여 과민반응이 있는 환자

3) 중증의 우유 단백질 알레르기가 있는 환자

4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내인성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자

1) 중증 심혈관계 질환이 있는 환자

2) 폐결핵 환자 또는 만성 감염/치료되지 않은 감염 환자

1) 임상시험

대규모 천식 및 만성폐쇄성폐질환 임상시험 자료로부터 이 약의 이상반응 빈도를 구하였다. 이상반응 종합 평가에는 천식 임상개발 프로그램 환자 총 7,034명 및 만성폐쇄성폐질환 임상개발 프로그램 환자 총 6,237명이 포함되었다. 가장 흔하게 보고된 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 이상반응은 두통과 코인두염이었다. 폐렴 및 골절을 제외하고 천식 및 만성폐쇄성폐질환 환자의 안전성 프로파일은 유사했다. 임상시험 중, 폐렴 및 골절은 만성폐쇄성폐질환 환자에게서 더 빈번하게 관찰되었다.

이상반응은 기관별 발현 빈도에 따라 정리되었다. 이상 반응의 빈도수는 다음과 같이 정의되었다.

* 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000).

같은 빈도 그룹 안에서는, 이상 반응의 중증도가 감소하는 순으로 나열되었다.

*폐렴(4. 일반적 주의 참조)

이전 년도에 만성폐쇄성폐질환의 악화를 경험한 환자를 대상으로 한 2건의 1년 연구 통합 분석에서(환자 3,255명), 폐렴의 발생 건수는 1000 환자-년수(patient-years) 당 이 약 200/25㎍ 투여군에서 97.9건, 100/25㎍ 투여군은 85.7건, 빌란테롤 25㎍ 투여군은 42.3건이었다. 중증 폐렴의 발생 건수는 1000 환자-년수(patient-years) 당 이 약 200/25㎍ 투여군에서 33.6건, 100/25㎍ 투여군은 35.5건, 빌란테롤 25㎍ 투여군은 7.6건이었으며, 중대한 폐렴의 발생 건수는 각 투여군에서 1000 환자-년수(patient-years) 당 35.1건, 42.9건, 12.1건이었다. 마지막으로, 치명적인 폐렴의 노출-보정 사례는 이 약 200/25㎍ 투여군에서 8.8건, 100/25㎍ 투여군은 1.5건, 빌란테롤 25㎍ 투여군은 0건이었다.

심혈관계 질환 발생 위험이 높거나 그 병력이 있는 중등도의 만성폐쇄성폐질환(스크리닝시 평균 기관지 확장제 투여 후 예측 FEV₁ 60%, SD 6%) 환자 대상 다기관, 무작위배정 임상시험(SUMMIT 연구)에서 폐렴의 발생률은 이 약 투여군, 플루티카손푸로에이트 투여군, 빌란테롤 투여군, 위약 투여군 각각에서 이상반응 6%, 5%, 4%, 5%, 중대한 이상반응 3%, 4%, 3%, 3%, 폐렴으로 인한 사망 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.2% 로 나타났으며, 1000 환자-년수(patient-years) 당 발생비율로 환산하면 이상반응은 39.5, 42.4, 27.7, 38.4, 중대한 이상반응은 22.4, 25.1, 16.4, 22.2, 폐렴으로 인한 사망은 1.8, 1.5, 0.9, 1.4로 나타났다.

11개의 천식 연구(환자 7,034명)를 통합 분석한 결과, 폐렴 발생 건수는 1000 환자-년수(patient-years) 당 이 약 200/25㎍ 투여군에서 18.4건, 100/25㎍ 투여군은 9.6건, 위약군은 8.0건이었다.

**골절

총 3,255명의 만성폐쇄성폐질환 환자를 대상으로 한 2건의 12개월 연구에서 골절의 발생은 모든 치료군에서 전반적으로 낮았으며, 빌란테롤 25㎍ 투여군(<1%)에 비해 이 약 투여 군(2%)에서 높았다. 빌란테롤 25㎍ 투여군에 비해 이 약 투여군에서 골절 발생이 많았으나, 코르티코스테로이드의 사용과 관련이 있는 전형적인 골절 (예, 척추 압박/ 등허리 척추 골절, 고관절 및 비구 골절)은 이 약 및 빌란테롤 치료 군에서 1% 미만으로 발생했다.

SUMMIT 연구에서 모든 골절 사례는 이 약 투여군, 플루티카손푸로에이트 투여군, 빌란테롤 투여군, 위약 투여군에서 각각 2%씩 발생했고, 흡입용 코르티코스테로이드 사용과 관련된 흔하게 나타난 골절은 각각 1% 씩으로 나타났다. 1000 환자-년수(patient-years) 당 발생비율로 환산하면 모든 골절은 13.6, 12.8, 13.2, 11.5, 흡입용 코르티코스테로이드 사용과 관련된 흔하게 나타난 골절은 3.4, 3.9, 2.4, 2.1로 나타났다.

천식환자를 대상으로 한 11개 연구(환자 7,034명)의 통합 분석에서, 골절은 1% 미만으로 발생했고, 보통 외상과 관련이 있었다.

2) 외국의 시판 후 조사

3) 빈도불명의 시야흐림이 나타날 수 있다.

4) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,216명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 30.85%(992/3,216명, 총 1,513건)로 보고되었다.

이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

5) 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2020.9.30.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계를 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

· 호흡기, 흉부 및 종격 장애 : 호흡곤란

·  위장관계 장애 : 구강건조

·  신경계 장애 : 미각도착증(미각이상)

※ 플루티카손푸로에이트의 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 651명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 17.36% (113/651명, 192건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

1) 이 약은 속효성 기관지 확장제가 필요한 급성 천식 증상 또는 만성폐쇄성폐질환의 급성 악화의 치료에 사용하지 않는다. 증상을 완화하기 위한 속효성 기관지 확장제의 사용이 증가하는 경우 증상 조절이 악화되었음을 의미하고 환자에 대한 의사의 평가가 있어야 한다.

2) 약물 투여 중단 후 증상이 재발할 수 있기 때문에, 의사의 지시 없이 이 약의 치료를 중단하지 않는다. 이 약으로 치료하는 동안 천식 관련 이상 반응 및 악화가 발생할 수 있다. 만약 이 약으로 치료를 시작한 이후에도 천식 증상이 조절되지 않거나 악화되면 환자들은 치료를 지속하되 의사에게 문의해야 한다.

3) 이 약을 흡입한 후에 천명의 급속한 증가와 더불어 기이성 기관지연축이 발생할 수 있으며 이는 생명을 위협할 수도 있다. 이때는 속효성 기관지 확장제로 즉시 치료해야 한다. 또한 이 약의 사용을 즉시 중단하고 환자의 상태를 평가해야 하며 필요한 경우 다른 치료법으로 대체해야 한다.

4) 이 약의 성분인 빌란테롤을 포함하여 교감신경흥분제 투여 시 심장 부정맥과 같은 심혈관계 영향(예, 심실위 빈맥 및 기외수축)이 나타날 수 있으며, 이러한 경우 이 약의 투여 중단이 필요할 수 있다. 심혈관계 질환 발생 위험이 높거나 그 병력이 있는 중등도의 만성폐쇄성폐질환 환자 대상 다기관, 무작위배정 임상시험(SUMMIT 연구)에서 위약과 비교하여 이 약을 투여 받은 환자에서 심혈관계 사례 위험의 증가는 없었다. 하지만 중증 심혈관계 질환이 있는 환자에게 이 약 투여 시 주의해야 한다.

5) 중등도 및 중증의 간장애 환자에게는 100/25㎍ 용량을 사용하고 전신성 코르티코스테로이드 관련 이상반응이 나타나는지 모니터링 해야 한다.

6) 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드를 장기간 사용 시 전신작용이 나타날 수 있다. 이러한 작용은 경구용 코르티코스테로이드보다는 훨씬 적게 발생할 수 있다. 발생 가능한 전신 작용으로는 쿠싱 증후군, 쿠싱양 용모, 부신억제, 골 무기질 밀도 감소, 소아의 성장지연, 백내장 및 녹내장이 있으며 매우 드물게 정신운동 과다 활동, 수면 장애, 불안, 우울 또는 공격성(특히 어린이)과 같이 정신적 또는 행동학적 작용도 발생할 수 있다. 이 약은 폐결핵 환자 또는 만성 감염/치료되지 않은 감염 환자에게 주의하여 투여해야 한다.

7) 이 약을 투여 받은 만성폐쇄성폐질환 환자에게서 폐렴의 증가가 관찰되었으며, 입원을 요하는 폐렴의 발생도 증가하였다. 몇몇의 경우 이런 폐렴 발생은 치명적이었다. 만성폐쇄성폐질환 악화 증상과 감염의 임상 증상이 겹치기 때문에 의사들은 만성폐질환 환자에서 폐렴이 발생할 가능성에 대해 주의를 기울여야 한다. 이 약을 투여 받는 만성폐쇄성폐질환 환자에서의 폐렴 위험요소는 현재 흡연자인 환자, 폐렴 병력 환자, 체질량 지수 25 kg/m² 미만인 환자 및 예측 FEV₁ 50% 미만인 환자를 포함한다. 이 약 처방 시 이러한 요인들을 고려해야 하고 폐렴 발생 시 치료법을 재평가해야 한다.

8) 천식 환자에게 200/25㎍ 투여 시 폐렴은 흔하게 발생했다. 천식 환자에게 이 약 200/25㎍ 투여시 폐렴의 발생은 100/25㎍ 또는 위약 투여 환자 군에 비해 높았다(3. 이상반응 항 참조). 위험인자는 알려지지 않았다.

9) 플루티카손푸로에이트 또는 빌란테롤이 운전이나 기계조작 능력에 미치는 영향은 없거나 무시할만하다.

10) 이 약 200/25㎍은 만성폐쇄성폐질환 환자에게 사용하지 않는다. 200/25㎍ 용량을 100/25㎍ 용량과 비교 했을 때, 추가적인 유익성이 없고 전신적 코르티코스테로이드와 관련된 이상반응의 위험 증가 가능성이 있다.

11) 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용으로 시력장애가 보고될 수 있다. 환자에게 시야흐림 또는 기타 시력장애와 같은 증상이 나타날 경우, 환자를 안과의사에게 보내어 백내장, 녹내장 또는 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용 후 보고된 중심장액맥락망막병(CSCR)과 같은 희귀질환을 포함하여 발생 가능한 원인 평가를 고려해야 한다.

12) 이 약의 사용으로 혈당 수치가 증가되었다는 보고가 있다. 당뇨병 병력이 있거나 위험인자가 있는 환자의 경우 이 점을 고려하여야 한다(3. 이상반응 항 참조).

13) 흡입용 코르티코스테로이드가 포함된 약물을 장기간 투여했을 때 골 무기질 밀도 (BMD) 감소가 관찰되었다. 골 무기질 밀도의 작은 변화가 골절과 같은 장기간 결과에 미치는 임상적 유의성은 알려지지 않았다. 골 무기질 함량 감소에 대한 주요 위험 인자, 예를 들면 장기간 부동화, 골다공증 가족력, 폐경, 흡연, 고령, 영양상태 불량 또는 골 질량을 감소시킬 수 있는 약물의 만성적 사용(예; 항경련제, 경구용 코르티코스테로이드)을 가진 환자는 모니터링하고 확립된 표준 요법으로 치료해야 한다.

이 약은 흡입 투여 후 낮은 혈중 농도 때문에 임상 용량에서 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 없을 것으로 여겨진다.

1) 베타-차단제: 베타2-차단제는 베타2-효능약 효과를 감소시키거나 상쇄시킬 수 있다. 부득이한 경우를 제외하고 비선택성 베타2-차단제와 선택성 베타2-차단제를 병용투여하지 않는다.

2) CYP3A4 억제제: 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤은 간 효소 CYP3A4에 의해 매개되는 광범위한 초회 통과 대사로 빠르게 소실된다. 강력한 CYP3A4 억제제 (예, 케토코나졸, 리토나비르)와 함께 투여할 경우, 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 전신 노출 증가 가능성이 있으므로 병용투여는 피해야 한다. 건강한 성인에게 플루티카손푸로에이트 / 빌란테롤 복합제 (200/25㎍)와 강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸 (400mg)을 반복 투여한 결과, 플루티카손푸로에이트의 AUC_(0-24) 및 C_max가 각각 36%, 33% 증가하였다. 플루티카손푸로에이트 노출 증가는 혈청 코티솔의 0-24시간 가중 평균의 27% 감소와 관련있었다. 또한 빌란테롤의 평균 AUC_(0-24) 및 C_max는 각각 65%, 22% 증가하였다. 빌란테롤 노출 증가는 베타2-효능약과 관련된 심박수, 혈중 칼륨 또는 QTcF 간격에 대한 전신 효과 증가와 관계가 없었다.

3) P-당단백질 억제제: 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤은 모두 P-당단백질(P-gp)의 기질이다. 건강한 성인에게 빌란테롤과 강력한 P-gp 및 중등도의 CYP3A4 억제제인 베라파밀을 병용투여한 임상약리 연구에서 베라파밀은 빌란테롤의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 특정 P-gp 억제제와 플루티카손푸로에이트에 관한 임상 약리 연구는 수행되지 않았다.

4) 교감신경작용제: 다른 교감신경작용제(단독 또는 병용투여의 일부로써)와의 병용투여 시 이 약의 이상반응이 증가할 수 있다. 이 약은 다른 지속성 베타2-효능약 또는 지속성 베타2-효능약이 포함된 약물과 병용 투여하지 않는다.

5) MAO억제제 및 삼환계 항우울제: MAO억제제, 삼환계 항우울제, QTc 간격을 연장시키는 약물을 복용 중인 환자 또는 이러한 약물의 투여를 중단한지 2주 이내인 환자에게 빌란테롤 투여 시 이러한 약물들에 의해 아드레날린 작용제의 심혈관계에 미치는 영향이 증가할 수 있으므로 다른 베타2-효능약과 마찬가지로 주의해야 한다.

6) 비-칼륨보존성이뇨제: 비-칼륨보존성이뇨제(예를 들면 루프 또는 티아자이드 이뇨제) 투여 시 발생하는 심전도 변화 및/또는 저칼륨혈증은 베타 효능약이 권장 용량을 초과한 경우에 급성으로 악화될 수 있다. 비록 이러한 효과의 임상적 유의성은 알려지지 않았으나 베타 효능약과 비-칼륨보존성이뇨제 병용 투여 시 주의가 필요하다.

1) 수태능

사람의 수태능에 미치는 영향에 관한 자료는 없다. 동물실험에서 이 약이 수태능에 미치는 영향은 나타나지 않았다.

2) 임신

(1) 동물 실험에서는 임상 용량보다 더 큰 용량에 노출되었을 때 생식 발생 독성을 보였다. 임부에게 플루티카손푸로에이트 및 빌란테롤트리페나테이트를 사용한 정보는 없거나 제한적이다. 임부에 대한 이 약의 투여는 치료상의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한하여 사용한다.

(2) β-효능제가 자궁수축을 방해할 가능성이 있으므로 분만 중 이 약의 투여를 제한하여야 한다.

3) 수유

플루티카손푸로에이트, 빌란테롤트리페나테이트 및 대사체가 모유로 분비되는지에 대한 정보는 불충분하다. 그러나 다른 코르티코스테로이드 및 베타2-효능약은 모유에서 발견된다. 신생아/유아에 대한 모유 수유의 위험성을 배제할 수 없다. 모유 수유의 유익성과 치료의 유익성을 고려하여 모유 수유를 중단 할 것인지 또는 이 약의 투여를 중단할 것인지를 판단해야 한다.

1) 증상 및 증후

임상시험에서 이 약의 과량 투여에 관한 자료는 없다. 2가지 주성분의 과량 투여와 관련된 위험은 아래와 같다.

(1) 플루티카손푸로에이트

이 약의 전신생체이용률(15.2%)이 낮고 임상시험에서 약물과 관련된 급성 전신 작용이 나타나지 않았기 때문에 플루티카손푸로에이트 과량 투여 시 관찰 외에 특별한 치료는 필요하지 않다. 만약 장기간 과량 투여한 경우, 전신성 코르티코스테로이드 관련 이상반응이 발생할 수 있다.

플루티카손푸로에이트 50~4,000 μg을 단회 및 반복 투여한 임상시험 결과, 14일 동안 1일 1회 500 μg 이상 투여했을 때 혈청 코티솔의 평균값이 감소하였다.

(2) 빌란테롤

빌란테롤 과량 투여 시 예상되는 징후 및 증상은 다른 베타2-효능약의 과량 투여 시 발생하는 징후 및 증상(협심증, 고혈압 또는 저혈압, 200회/분 이상의 빈맥, 부정맥, 신경과민, 두통, 떨림, 발작, 근육 경련, 구강건조, 두근거림, 구역, 어지러움, 피로, 권태감, 불면증, 고혈당증, 저칼륨혈증, 대사산증)과 동일하다. 모든 흡입용 교감신경작용제와 마찬가지로 빌란테롤 과량 투여는 심장 정지 및 사망과 관련될 수 있다.

이 약의 과량 투여 시 다른 베타2-효능약의 과량 투여 시 발생하는 증상과 흡입용 코르티코스테로이드 계열 효과로 알려진 증상 및 각 성분의 작용으로 인한 증상 및 증후가 발생할 수 있다.

2) 치료

이 약의 과량 투여에 대한 특별한 치료법은 없다. 만약 과량투여가 발생하면, 환자는 필요 시 적절한 모니터링과 보조적 치료를 받아야 한다. 빌란테롤 과량투여 효과가 임상적으로 우려 되고 보조적 요법에 무반응일 정도로 심각한 경우에만 심장선택성 베타 차단제가 고려되어야 한다. 심장선택성 베타-차단제 약물은 기관지 연축 병력이 있는 환자에게 사용 시 주의를 기울여야 한다. 임상적 지시에 따라 추가적인 환자의 관리가 이루어져야 한다.

1) 이 약은 흡입용으로만 복용하며 매일 같은 시간 투여해야 한다. 저녁 복용 또는 아침 복용에 대한 결정은 의사의 지시에 따른다. 만약 복용을 놓친 경우에는 다음날 기존 복용 시간에 복용해야 한다.

2) 흡입 후, 물로 입을 헹구고 헹군 물은 삼키지 않는다.

3) 엘립타 흡입기를 처음 사용하는 경우, 흡입기가 제대로 작동하는지 확인하거나 사용을 위해 특별한 방법을 준비 할 필요는 없다. 아래 ‘6) 흡입기 단계별 사용 방법’을 따른다.

4) 엘립타 흡입기는 습기를 감소시키기 위해 상자에 건조제가 들어있다. 개봉 후에는 건조제를 폐기한다. 건조제를 먹거나 흡입하지 않는다.

5) 흡입기를 상자에서 꺼낼 때, 흡입기는 ‘닫힘’ 상태이다. 환자가 약물을 흡입 투여할 준비가 되기 전까지 흡입기를 열지 않는다.

6) 흡입기 단계별 사용 방법

(1) 사용 전에 다음 사항을 읽어본다.

이 약을 흡입하지 않고 덮개를 열고 닫는다면, 1회 복용량을 버리게 된다. 버려진 약제는 흡입기 안에 안전하게 남아 있지만, 더 이상 사용 할 수 없다. 1회 흡입 시 우연히 추가 약물 또는 두 배의 용량을 복용할 가능성은 없다.

(2) 흡입 준비

복용 준비 전까지 덮개를 열지 않는다. 흡입기를 흔들지 않는다. 덮개를 ‘딸깍’소리가 날 때까지 아래로 밀어 내린다. 흡입할 약물이 준비가 되면 약물 계수기 숫자가 1 감소하는 것을 확인할 수 있다. 만약 ‘딸깍’소리가 났는데도 약물 계수기 숫자가 1 감소하지 않으면, 흡입기에서 약물이 나오지 않은 것이므로 약사에게 가져가서 문의 한다.

(3) 약물 흡입

흡입기를 입에서 떨어뜨려놓은 상태에서, 편안해질 때까지 최대한 숨을 내쉰다. 흡입기에 숨을 내 쉬지 않는다. 흡입구를 입술 사이에 대고 입술을 꽉 다문다. 공기구멍을 손가락으로 막지 않는다. 길고 꾸준하게 깊게 숨을 들이 마신다. 가능한 오래 숨을 참는다(적어도 3-4초). 입에서 흡입기를 뗀다. 숨을 천천히 부드럽게 내쉰다. 흡입기를 제대로 사용해도 약의 느낌이나 맛을 느끼지 못 할 수 있다.

(4) 흡입기를 닫고 입안을 헹군다.

흡입구를 세척하기 위해서 덮개를 닫기 전에 마른 휴지를 이용한다. 흡입구가 닫힐 때까지 덮개를 위로 밀어 올린다. 흡입기를 사용한 후 물로 입을 헹군다. 이는 구강 또는 인두의 통증과 같은 이상반응의 발생을 줄여 준다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 25 °C 이하의 장소에 보관한다. 냉장보관 한 경우, 사용하기 전 적어도 1시간 동안 실온에 두어야 한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않다.

4) 호일 포장을 제거한 후 6주까지 사용할 수 있다.

1) 약동학적 정보

① 흡수

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제를 흡입투여 했을 때 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 절대 생체이용률은 각각 평균 15.2% 및 27.3% 이었다. 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 경구투여 생체이용률은 각각 평균 1.26% 및 2%미만으로 낮았다.

② 분포

정맥 투여 후, 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤은 정상상태에서 각각 661 L및 165 L의 평균 분포용적으로 광범위하게 분포되었다.

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤은 적혈구와의 연관성이 낮다. 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 사람 혈장에서의 in vitro 혈장 단백질 결합은 각각 평균 99.9% 초과와 93.9%으로 높았다.

③ 대사

In vitro 연구에서 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤은 둘 다 사람에서 주로 CYP3A4에 의해 대사된다. 플루티카손푸로에이트의 1차 대사경로는 S-플루오로메틸 카르보티오에이트(S-fluoromethyl carbothioate)기가 코르티코스테로이드 활성이 유의적으로 감소된 대사체로 가수분해 되는 것이다. 빌란테롤의 1차 대사경로는 O-탈알킬화로 베타1- 및 베타2-효능약 활성이 유의적으로 감소된 일련의 대사체가 생성된다.

④ 배설

경구 투여 후, 플루티카손푸로에이트는 주로 대사에 의해 제거되었고 대사체는 거의 전적으로 대변을 통해 배설되었으며 뇨에서 제거된 회수 방사능표지된 투여량은 1%미만이었다.

경구 투여 후, 빌란테롤은 주로 대사에 의해 제거되었고, 경구 투여로 방사능표지 연구를 진행했을 때 약 70%가 소변으로 배설되고 30%가 대변으로 배설되었다. 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제의 단회 흡입 투여 후 빌란테롤의 겉보기 혈장 제거 반감기는 평균 2.5시간이었다. 빌란테롤 25 ㎍의 반복 흡입 투여로부터 결정된 축적 빌란테롤의 유효 반감기는 천식이 있는 시험대상자에서 16.0시간이었고, 만성폐쇄성폐질환이 있는 시험대상자에서 21.3시간이었다.

⑤ 특수 집단

가. 고령자 (65세 이상)

만성폐쇄성폐질환과 천식에 대한 제 III상 연구에서 연령이 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 약동학에 미치는 영향이 평가되었다. 천식이 있는 시험대상자에서 연령(12-84세)이 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 약동학에 영향을 미친다는 증거가 없었다. 만성폐쇄성폐질환이 있는 피험자에서 연령이 플루티카손푸로에이트의 약물동력학에 영향을 미친다는 증거는 없었던 반면, 빌란테롤의 AUC_(0-24)는 41~84세의  연령에 걸쳐 증가되었다(37%).  이러한 차이의 임상적 연관성은 없을 것이다. 만성폐쇄성폐질환 환자와 천식 환자에서 권장 용량의 변경은 없다.

나. 신장애 환자

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제의 임상 약리 연구에서 중증 신장애(크레아티닌 청소율 <30 mL/분)환자는 건강한 지원자에 비하여 플루티카손푸로에이트 또는 빌란테롤의 유의하게 큰 노출을 보이지 않았다.

신장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다.

혈액 투석의 효과는 연구되지 않았다.

다. 간장애 환자

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제를 7일간 반복투여 했을 때, 간장애가 있는 (Child-Pugh A, B 또는 C) 시험대상자에서 건강한 시험대상자에 비해 플루티카손푸로에이트의 전신 노출량이 증가되었다 (AUC_(0-24)로 측정했을 때 3배까지). 중등도 간장애가 있는 시험대상자에서의 플루티카손푸로에이트 전신노출량(Child-Pugh B; 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25 ㎍)은 건강한 피험자에 비해 혈청 코르티솔에서의 평균 34% 감소와 관련이 있었다.

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제를 7일간 반복 투여했을 때, 경증, 중등도 또는 중증 간장애가 있는 (Child-Pugh A, B 또는 C) 피험자에서 빌란테롤에 대한 전신노출량 (C_max및 AUC)은 유의적으로 증가되지 않았다.

라. 인종

천식 환자의 경우 동아시아, 일본, 동남 아시아 시험대상자(12-13%)의 추정된 플루티카손푸로에이트 AUC_(0-24)는 다른 인종 집단에 비해 평균 33% 에서 53% 높았다. 그러나, 이 모집단에서 더 높은 전신노출이 24시간 소변 코티솔 배설에 더 큰 영향을 미친다는 근거는 없었다. 평균적으로, 다른 인종 집단의 시험대상자들과 비교했을 때 아시아계 시험대상자들의 빌란테롤 C_max는 220% 에서 287% 더 높게 예상했고 AUC_(0-24)는 비슷했다. 그러나, 이러한 높은 빌란테롤 C_max가 심박 수에 임상적으로 유의한 효과를 준다는 근거는 없다.

만성폐쇄성폐질환 환자의 경우 동아시아, 일본, 동남 아시아 시험대상자들 (13-14%)의 추정된 플루티카손푸로에이트 AUC_(0-24)는 코카시안 시험대상자에 비해 평균 23% 에서 30% 높았다. 그러나, 이 모집단에서 더 높은 전신노출이 24시간 소변 코티솔 배설에 더 큰 영향을 미친다는 근거는 없었다. 만성폐쇄성폐질환이 있는 피험자들에서 빌란테롤의 약동학적 매개 변수 추정치에는 인종의 영향은 없었다.

2) 임상시험 정보

① 천식

각기 다른 연구기간의 3개의 이중 맹검, 무작위 배정, 3상임상 연구(HZA 106827, HZA106829, HZA106837)에서 지속적 천식이 있는 성인과 청소년 환자를 대상으로 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제의 유효성과 안전성을 평가하였다. 모든 시험대상자들은 첫번째 방문 이전 12주 동안 흡입용 코르티코스테로이드를 단독으로 또는 지속성 베타2-효능약과 같이 사용하였다. HZA106837 연구에서 모든 환자들은 첫번째 방문 이전 1년 동안 경구용 코르티코스테로이드 치료를 요하는 1회 이상의 천식악화의 병력이 있었다. HZA106827연구에서는 12주 동안 1일 1회 투여된 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ (n=201)과 플루티카손푸로에이트 100 ㎍ (n=205)의 유효성을 위약 (n=203)과 비교하였다. HZA106829연구에서는 24주 동안 1일 1회 투여된 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25 ㎍ (n=197)과 플루티카손푸로에이트 200 ㎍ (n=194)의 유효성을 1일 2회 투여된 플루티카손프로피오네이트 500 ㎍ (n=195)과 비교하였다.

HZA106827연구와 HZA106829연구의 1차 평가변수와 주요한 2차 평가변수 결과는 표 1에 나와있다.

표 1 – HZA106827연구와 HZA106829연구에서 1차 평가변수와 주요한 2차 평가변수 결과

HZA106837연구는 다양한 치료 기간을 포함했다 (최소 24주에서 최대 76주까지였고 대부분의 환자들이 최소 52주동안 치료 받았다). HZA106837연구에서 환자들은 무작위배정으로 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ (n=1009) 또는 플루티카손푸로에이트 100 ㎍ (n=1010)를 1일 1회 투여했다. HZA106837연구에서 1차 평가변수는 첫번째 중증 천식악화 발생시간이었다. 중증 천식악화는 3일 이상의 전신성 코르티코스테로이드 사용을 요하는 천식 악화 또는 전신성 코르티코스테로이드를 요하는 천식으로 인해 입원이나 응급실 방문을 요하는 경우로 정의되었다.

HZA106837연구에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍을 투여 받은 환자의 중증 천식악화 경험의 위험은 플루티카손푸로에이트 100㎍ 단독 투여에 비해 20% 감소했다 (위험비율 0.795, p=0.036 95% CI 0.642, 0.985). 매년 환자 당 중증 천식악화율은 플루티카손푸로에이트 100㎍ 투여군은 0.19 (약 5년에 1번)이었고 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ 투여군은 0.14 (약 7년에 1번)였다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ 대 플루티카손푸로에이트 100 ㎍의 악화율 비는 0.755 (95% CI 0.603, 0.945)였다. 이것은 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍를 투여 받은 환자의 중증 천식악화율이 플루티카손푸로에이트 100 ㎍에 비해 25% 감소되었음을 나타낸다(p=0.014). 플루티카손푸로에이트/빌란테롤의 24시간 기관지 확장 효과는 효능의 감소 없이(속성 내성 없음) 1년의 치료 기간 동안 유지되었다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍은 플루티카손푸로에이트 100 ㎍와 비교하여 12주차, 36주차, 52주차와 종료 시에 최저 FEV₁에 있어서 83 mL ~ 95 mL의 개선을 지속적으로 보였다 (p<0.001 95% CI 52, 126 mL 종료 시점). 치료 종료 시에 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ 투여군 중 44%가 잘 조절되었고 (ACQ7≤0.75) 플루티카손푸로에이트 100 ㎍ 투여군 중 36%가 잘 조절되었다 (p<0.001 95% CI 1.23, 1.82).

가. 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 복합제 대조 연구

조절되지 않는 지속적 천식이 있는 청소년과 성인을 대상으로 한 24주간의 연구(HZA113091)에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍은 저녁에 1일 1회 투여하고, 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 50/250 ㎍은 1일 2회 투여하여 기준치로부터 폐기능 개선을 확인하였다.

치료 후 가중평균 0-24시간 FEV₁이 기저치로부터 341 mL (플루티카손푸로에이트/빌란테롤)와 377 mL (살메테롤/플루티카손프로피오네이트)로 증가된 것은 두 치료에서 24시간 동안 폐 기능의 전반적인 개선이 있었음을 보여준다. 두 투여군 간의 조정된 평균 치료차이 -37 mL는 통계적으로 유의하지 않았다 (p=0.162). 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 투여군의 최저 FEV₁ 는 기준치로부터 281 mL의 최소제곱 평균 변화를 달성했고 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 투여군의 피험자는 기준치로부터 300 mL를 달성했다. 조정된 평균차이 -19 mL (95% CI: -0.073, 0.034)는 통계적으로 유의하지 않았다 (p=0.485).

4주간 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 1일 2회 투여로 천식이 잘 조절되고 있는 성인과 청소년에서 (N=1504), 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 1일 1회 투여와 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 1일 2회 투여 간의 비열등성 (최저 FEV₁ -100 mL 마진 사용)을 보이기 위해 무작위 배정, 이중 맹검, 평행군, 24주 연구 (201378)가 수행되었다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 1일 1회 투여군에 무작위 배정된 피험자는 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 1일 2회 투여군에 무작위 배정된 피험자와 비슷하게 폐기능이 유지되었다 (최저 FEV₁ 차이 +19mL (95%CI: -11, 49)).

천식 악화에 대한 효과를 적절히 비교하기 위한 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 복합제 또는 다른 흡입용 코르티코스테로이드와 지속성 베타2-효능약 복합제와의 비교연구는 수행되지 않았다.

② 만성폐쇄성폐질환

만성폐쇄성폐질환 임상 개발 프로그램에는 12주(HZC1131107)연구, 2 건의 6개월(HZC112206, HZC112207)연구, 2 건의 1년(HZC102970, HZC102871)연구, 일년이상 (SUMMIT) 연구를 포함한다. 이 연구들은 만성폐쇄성폐질환의 임상 진단을 받은 환자의 무작위배정 대조 연구로, 폐 기능, 호흡 곤란, 중등도와 중증의 악화 측정을 포함한다.

가. 6개월 연구

HZC112206연구와 HZC112207연구는 24주 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조, 평행군 연구로 빌란테롤과 플루티카손푸로에이트 단독 투여, 위약과 효과를 비교하였다.

HZC112206 연구는 1일 1회 투여 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 50/25 ㎍ (n=206)과 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ (n=206)의 유효성을 플루티카손푸로에이트 100 ㎍ (n=206), 빌란테롤 25 ㎍ (n=205), 위약 (n=207)과 비교하여 평가하였다. HZC112207 연구는 1일 1회 투여 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ (n=204)과 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25 ㎍ (n=205)의 유효성을 플루티카손푸로에이트 100 ㎍ (n=204), 플루티카손푸로에이트 200 ㎍ (n=203), 빌란테롤 25 ㎍ (n=203), 위약 (n=205)과 비교하여 평가하였다.

모든 환자는 최소 10 갑-년(pack years) 이상의 흡연 이력을 가지고 있어야 한다. 살부타몰 투여 후 FEV₁/FVC 비율이 0.70 이하이거나, 살부타몰 투여 후 FEV₁이 70% 이하가 예상되고 선별검사 시 Modified Medical Research Council (mMRC) 호흡곤란 점수가 (0-4) 2 이상이었다.  두 연구의 공동 일차 평가변수는 168일차에 투여 후 0- 4시간의 가중평균 FEV₁과 169일차에서 투여 전 최저 FEV₁의 기준치로부터 변화량이었다.

두 연구의 통합 분석에서,  169일 차에 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍과 빌란테롤은 위약에 비해 조정 평균 최저 FEV₁이 각각 129 mL (95% CI: 91, 167 mL, p<0.001)과 83 mL (95% CI: 46, 121 mL, p<0.001) 증가했다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍는 빌란테롤과 비교하여 최저 FEV₁이 46 mL 증가하였다 (95% CI: 8, 83 mL, p=0.017). 168일차에 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍과 빌란테롤은 위약과 비교하여 0-4 시간동안 조정 평균 가중 평균 FEV₁가 각각 193 mL (95% CI: 156, 230 mL, p<0.001)와 145 mL (95% CI: 108, 181 mL, p<0.001) 증가했다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍은 플루티카손푸로에이트 단독투여와 비교하여 0-4 시간동안 조정 평균 가중 평균 FEV₁가 148 mL 증가했다 (95% CI: 112, 184 mL, p< 0.001).

나. 12개월 연구

HZC102970 연구와 HZC102871 연구는 52주 동안 무작위배정, 이중 맹검, 평행군 연구로, 최소 10 갑-년(pack years) 이상의 흡연 이력이 있고, 살부타몰 투여 후 FEV₁/FVC 비율이 0.70 이하, 살부타몰 투여 후 FEV₁이 70% 이하가 예상되며, 첫 번째 방문 전 12개월 동안 항생제 또는 경구용 코르티코스테로이드의 투여나 입원을 요하는 만성폐쇄성폐질환 악화가 1회 이상 있었던 만성폐쇄성폐질환 환자에서 1일 1회 투여 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25 ㎍, 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍, 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 50/25 ㎍, 빌란테롤 25 ㎍의 연간 중등도/중증 악화에 대한 효과를 비교하였다. 일차 평가변수는 중등도와 중증 악화의 연간비율 이었다. 중등도/중증 악화는 병원 입원이나 항생제 및 경구용 코르티코스테로이드의 투여가 필요한 증상의 악화로 정의된다. 두 연구에서 모든 환자는 무작위 배정 전 4주 도입기를  살메테롤/플루티카손프로피오네이트 50/250을 1일 2회 투여 받았다.

두 연구결과 모두에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ 1일 1회 투여가 빌란테롤과 비교하여 낮은 만성폐쇄성폐질환 악화의 연간 비율을 나타냈다 (표 2).

HZC102970연구와 HZC102871연구의 통합 분석에서, 52주 째에 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍과 빌란테롤 25 ㎍을 비교했을 때 조정 평균 최저 FEV₁ (42 mL 95% CI: 19, 64 mL, p<0.001)에서 개선이 보였다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 복합제의 24시간 기관지 확장제 효과는 첫 번째 투여부터 1년의 치료기간 동안 효능 저하없이 유지 되었다 (속성 내성 없음).

다. 1년 이상의 연구

SUMMIT 연구는 16,485명의 시험대상자에서 위약과 비교하여 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍의 생존에 대한 효과를 평가하는 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검 연구이다. 일차 평가변수는 모든 원인에 의한 사망률이었으며, 이차 평가변수는 심혈관 질환(치료 중의 심혈관 질환에 의한 사망, 심근 경색, 뇌졸중, 불안정한 협심증 또는 일시적 허혈 발작)을 합한 것이었다.

무작위배정 전 시험대상자들은  사용하던 만성폐쇄성폐질환 약 투여를 기준시점에서 중단 후  플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍, 플루티카손푸로에이트 100 ㎍, 빌란테롤 25 ㎍ 또는 위약을 무작위 배정 받아 평균 1.7년(표준편차 0.9년) 동안 치료받았다.

시험대상자들은 심혈관계 질환 발생 위험이 높거나 그 병력이 있는 중등도의 만성폐쇄성폐질환 (기관지 확장제 사용 후의 평균 FEV₁는 예측 값의 60%(표준편차 6%)) 환자였다. 연구 12개월 전에, 61%는 만성폐쇄성폐질환 악화 이력이 없었고, 39%가 1번 이상의 중등도 및 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화가 있었다.

모든 원인에 의한 사망률은: 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 6.0%, 위약 6.7%, 플루티카손푸로에이트 6.1%, 빌란테롤 6.4% 이었다. 100 환자-년당 노출 조정된 모든 원인에 의한 사망률 (%/년)은: 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 3.1%/년, 위약 3.5%/년, 플루티카손푸로에이트 3.2%/년, 빌란테롤 3.4%/년 이었다. 사망률 위험은 플루티카손푸로에이트/빌란테롤을 위약 (HR 0.88; 95% CI: 0.74 에서 1.04; p=0.137), 플루티카손푸로에이트 (HR 0.96; 95% CI: 0.81 에서 1.15; p=0.681) 및 빌란테롤 (HR 0.91; 95% CI: 0.77 에서 1.09; p=0.299)과 비교했을 때 유의하게 차이가 나지 않았다.

3) 약리작용

① 작용기전

플루티카손푸로에이트는 합성 코르티코스테로이드이며 빌란테롤은 선택적인 지속성 베타2-효능약(LABA)이다.

4) 독성시험 정보

비임상 연구에서 플루티카손푸로에이트 또는 빌란테롤로 인해 나타난 약리효과 및 독성학적 효과는 전형적으로 글루코코르티코이드 또는 베타2-효능약과 연관된 것이었다. 빌란테롤과 플루티카손푸로에이트를 복합하여 투여했을 때 새로운 독성을 나타내지 않았다.

① 유전독성 및 발암성

가. 플루티카손푸로에이트

플루티카손푸로에이트는 일련의 표준 연구에서 유전독성을 일으키지 않았고, 랫드 또는 마우스에서의 평생 흡입연구에서 AUC를 기반으로 사람에서 최대 권장 용량과 유사한 노출량에서 발암성을 나타내지 않았다.

나. 빌란테롤트리페나테이트

유전독성 시험에서, 빌란테롤과 (알파-페닐시나메이트 (alpha-phenylcinnamate)로서) 트리페닐초산 (triphenylacetic acid)은 유전독성을 일으키지 않아, 빌란테롤 (트리페나테이트 (trifenatate)로서)이 사람에 대한 유전독성 위험인자가 아닌 것으로 나타났다. 다른 베타2-효능약과 마찬가지로, 평생 흡입연구에서 빌란테롤트리페나테이트는 암컷 랫드, 마우스 생식관, 랫드 뇌하수체에서 증식효과를 일으켰다. AUC를 기반으로 사람에서 최대 권장 용량의 각각 1.2배 또는 30배 노출량에서 랫드 또는 마우스의 종양 발생률은 증가되지 않았다.

② 생식독성

가. 플루티카손푸로에이트

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제의 흡입 투여에 따른 효과는 플루티카손푸로에이트의 단독 투여 시와 유사하였다.

플루티카손푸로에이트는 랫드나 토끼에서 최기형성을 나타내지 않았으나, 모체에 독성이 있는 용량에서 랫드에서는 발생을 지연시켰고 토끼에서는 유산을 일으켰다. AUC를 기반으로 사람에서 최대 권장 용량의 약 3배 노출량에서는 랫드에서 발생에 영향을 미치지 않았다.

나. 빌란테롤트리페나테이트

빌란테롤트리페나테이트는 랫드에서 최기형성을 나타내지 않았다. 토끼에서의 흡입연구에서, 빌란테롤트리페나테이트는 다른 베타2-효능약에서 보이는 것과 유사한 효과 (구개열, 눈꺼풀 열림, 흉골분절 융합, 사지 굴곡/회전이상)를 일으켰다. 피하투여 했을 때 AUC를 기반으로 사람에서 최대 권장 용량의 84배 노출량에서 효과를 나타내지 않았다.

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤트리페나테이트 모두 랫드에서 출생 전후 발생 또는 수태능에 유해한 효과를 나타내지 않았다.