1) 이 약은 1일 1회 투여하는 기관지확장 유지요법제이므로 기관지의 급성 경련시 1차 치료약(응급약)으로 사용하지 않는다.(5. 일반적 주의 1)항 참고)

2) 다른 흡입요법과 마찬가지로 이 약은 치명적인 역설적 기관지 연축(paradoxical bronchospasm)을 일으킬 수 있다. 이러한 증상이 발생할 경우에는 이 약 투여를 즉시 중단하고 다른 치료를 실시해야 한다.

3) 이 약에 포함된 장시간 작용형 베타2-효능약(LABA: Long acting beta2-adrenergic agonists)은 천식과 관련된 사망의 위험을 증가시킬 수 있으므로 천식환자에 이 약을 투여하지 않는다. 천식환자를 대상으로 이 약을 장기 투여한 임상시험자료는 없으며, 천식에 대한 이 약의 안전성•유효성은 확립되지 않았다.

4) 이 약은 항콜린성 약물을 포함하고 있으므로, 협우각 녹내장 환자나 뇨정체 환자는 이 약을 사용할 때 주의해야 한다.

환자는 이 약의 분말이 눈으로 들어가지 않도록 주의해야 한다. 환자에게 급성 협우각 녹내장의 징후 및 증상에 대하여 알려주고, 징후 및 증상이 발생할 경우에는 이 약 투여를 즉시 중단하고 의사와 상의하도록 해야 한다.

1) 천식환자(1. 경고 3)항 참조)

2) 속효성 기관지 확장제가 필요한 만성폐쇄성폐질환의 급성악화(5. 일반적 주의 1)항 참고)

3) 이 약 또는 이 약의 성분에 대하여 과민반응이 있는 환자

4) 중증의 우유 단백질 알레르기가 있는 환자

5) 갈락토오스 불내인성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 글루코오스-갈락토오스 흡수장애와 같은 유전적 문제가 있는 환자

1) 심혈관계 질환 환자(관상동맥질환, 급성심근경색, 심부정맥 및 고혈압환자 등)(5. 일반적주의 2)항 참조)

2) 경련성 장애 환자

3) 갑상선 중독증 환자

4) 베타2-효능약에 비정상적으로 반응하는 환자

5) 저칼륨혈증 환자(5. 일반적주의 3)항 참조)

6) 당뇨병 환자(5. 일반적주의 4)항 참조)

7) 협우각 녹내장 환자

8) 뇨정체 환자

1) 임상시험

가장 빈번하게 보고된 이 약의 이상반응은 비인두염(9%)이다.

이 약의 안전성 프로파일은 6,855명의 만성폐쇄성폐질환 환자를 대상으로 한 임상 개발 프로그램에서 유메클리디늄/빌란테롤 및 개별 성분의 안전성 경험을 근거로 한다. 2,354명의 환자들은 3상 임상 시험에서 24주 혹은 그 이상의 기간 동안 이 약을 1일 1회 투여받았다.이 중 1,296명은 24주 임상시험에서 권장 용량(유메클리디늄 62.5μg, 빌란테롤 25μg)을 투여받았고, 832명의 환자는 24주 임상시험에서 고용량(유메클리디늄 125μg, 빌란테롤 25μg)을 24주간 투여받았으며, 226명의 환자는 12개월 임상시험에서 고용량(유메클리디늄 125μg, 빌란테롤 25μg)을 투여받았다.

이상반응의 빈도수가 아래의 표에 정리되었다. 이는 4건의 24주 임상시험 통합 및 12개월 안전성 임상시험에서 관찰된 대략적인 발생 비율을 포함한다.

이상 반응의 빈도수는 다음과 같이 정의되었다. : 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000) 및 알 수 없음(평가 불가능)

2) 외국의 시판 후 조사

3) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,086명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 28.84%(890/3,086명, 총 1,463건)로 보고되었다.

이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

1) 이 약은 만성폐쇄성폐질환의 유지 치료를 위해 사용되며, 급성 기관지 연축 치료를 위한 응급 요법과 같은 급성 증상의 경감에 사용해서는 안된다. 급성 증상은 흡입용 속효성 기관지 확장제로 치료해야 한다. 증상을 완화하기 위한 속효성 기관지 확장제의 사용이 증가하는 경우 조절이 악화되었음을 의미하고 환자 및 치료법에 대해서 재평가되어야 한다.

2) 심혈관계 영향

① 이 약의 성분인 빌란테롤을 포함하여 베타2-효능약은 맥박수 증가, 혈압 상승, 심실 위 빈맥 및 기외수축과 같은 심장 부정맥 또는/그리고 다른 증상들로 측정되는 임상적으로 유의한 심혈관계 영향을 유발할 수 있으며, 이러한 경우 이 약의 투여 중단이 필요할 수 있다.

② 베타-효능약은 T파의 평편화(flattening), QT 간격 연장, ST 분절(segment)의 저하와 같은 심전도의 변화를 유발한다고 알려져 있으나, 이러한 변화의 임상적 유의성은 알려진 바 없다.

3) 저칼륨혈증 : 베타2-효능약은 심혈관계 관련 이상반응을 유발할 수 있는 저칼륨혈증을 일으킬 잠재성이 있다. 혈청 칼륨의 감소는 보통 일시적이며 보충이 필요하지는 않다. 임상시험에서 이 약을 권장 치료용량으로 투여 시 임상적으로 유의한 저칼륨혈증은 관찰되지 않았다.

4) 고혈당 : 베타2-효능약은 일부 환자에서 일시적인 고혈당증을 유발할 수 있다. 이 약을 권장 치료용량으로 투여 시 임상적으로 유의한 혈당에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 당뇨 환자에게 이 약의 치료를 시작할 경우 더 주의하여 혈당을 모니터링 해야 한다.

5) 운전 및 기계조작 능력에 대한 영향: 이 약이 판단, 운동 및 인지 능력을 요하는 활동에 끼치는 영향에 대한 연구 결과는 없다.

1) 베타 차단제: 베타 차단제는 이 약의 성분인 빌란테롤과 같은 베타-2-효능약의 효과를 감소시키거나 상쇄 시킬 수 있다. 부득이한 경우를 제외하고 비선택성 또는 선택성 베타-차단제와의 병용투여는 피해야 한다.

2) CYP3A4　억제제

① 빌란테롤은 CYP3A4에 의해 대사된다. 강력한 CYP3A4 억제제(예, 케토코나졸, 리토나비르)와 함께 투여할 경우, 빌란테롤의 대사가 억제되고 전신 노출이 증가할 수 있다.

② 케토코나졸(400mg)과의 병용 투여는 빌란테롤의 평균 AUC(0-t)와 Cmax를 각각 65%, 22% 증가시켰다. 빌란테롤의 노출 증가는 심박수, 혈중 칼륨 또는 QT 간격(Fridericia 방법으로 보정)에서의 베타-효능약과 관련된 전신 효과 증가와 관련이 없었다. 이 약을 케토코나졸 및 다른 강력한 CYP3A4 억제제와 병용투여할 때, 빌란테롤의 전신 노출 증가로 인해 이상 반응이 증가될 수 있으므로 주의를 기울여야 한다.

③ 중등도 CYP3A4 억제제인 베라파밀은 빌란테롤의 약동학에 유의성 있는 영향을 미치지 않았다.

3) CYP2D6 억제제 : 유메클리디늄은 CYP2D6에 의해 대사된다. 건강한 지원자 중 CYP2D6의 느린대사군(PM, poor metabolizer)에서 유메클리디늄의 정상상태 약동학이 평가되었다. 8배 높은 용량에서 유메클리디늄 AUC 또는 Cmax에 미치는 영향은 없었다. 16배 높은 용량에서 유메클리디늄 Cmax에 미치는 영향은 없었고, AUC는 1.3배 증가하였다. 이러한 변화 정도를 근거로, 이 약과 CYP2D6 억제제를 병용투여 하거나 CYP2D6 활성이 유전적으로 결핍된 환자들(느린대사군)에게 투여시 임상적으로 관련된 약물 상호작용은 없을 것으로 예상된다.

4) P-당단백 억제제 : 유메클리디늄과 빌란테롤은 P-당단백질(P-gp)에 의해 대사된다. 건강한 지원자를 대상으로 중등도의 P-gp 억제제인 베라파밀 240mg을 1일 1회 투여시 유메클리디늄과 빌란테롤의 정상상태 약동학에 미치는 영향이 평가되었다. 유메클리디늄 또는 빌란테롤 Cmax에 미치는 베라파밀의 영향은 관찰되지 않았다. 빌란테롤 AUC에 영향을 미치지 않았고 유메클리디늄 AUC는 약 1.4배 증가되었다. 이러한 변화 정도를 근거로, 이 약을 P-gp 억제제와 병용 투여시 임상적으로 관련된 약물 상호작용은 없을 것으로 예상된다

5) 다른 항무스카린제제 및 교감신경작용제: 이 약을 다른 지속성 무스카린 길항제 및 지속성 베타2-효능약 또는 두 성분이 모두 포함된 약물과의 병용투여는 연구되지 않았다. 무스카린 길항제 또는 베타2-효능약 흡입제제의 알려진 이상반응이 강화될 수 있으므로 병용투여는 권장되지 않는다.

6) MAO억제제 및 삼환계 항우울제: MAO억제제, 삼환계 항우울제, QTc 간격을 연장시키는 약물을 복용 중인 환자 또는 이러한 약물의 투여를 중단한지 2주 이내인 환자에게 빌란테롤 투여 시 이러한 약물들에 의해 아드레날린 작용제의 심혈관계에 미치는 영향이 증가할 수 있으므로 다른 베타2-효능약과 마찬가지로 주의해야 한다.

7) 비-칼륨보존성이뇨제: 비-칼륨보존성이뇨제(예를 들면 루프 또는 티아자이드 이뇨제) 투여 시 발생하는 심전도 변화 및/또는 저칼륨혈증은 베타 효능약이 권장 용량을 초과한 경우에 급성으로 악화될 수 있다. 비록 이러한 효과의 임상적 유의성은 알려지지 않았으나 베타 효능약과 비-칼륨보존성이뇨제 병용 투여 시 주의가 필요하다.

1) 수태능

이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 관한 자료는 없다. 동물실험에서 유메클리디늄 또는 빌란테롤이 수태능에 미치는 영향은 나타나지 않았다.

2) 임신

임부에게 이 약을 사용한 정보는 없다. 동물실험에서 빌란테롤 치료용량보다 높은 용량(임상적으로 관련이 없는 노출)을 흡입 투여시 생식발생 독성이 나타났다. 임부에 대한 이 약의 투여는 치료상의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한하여 사용한다.

3) 수유

유메클리디늄 또는 빌란테롤이 모유로 분비되는지의 여부는 알려지지 않았다. 그러나, 다른 베타2-효능약은 모유로 이행되므로, 신생아/유아에 대한 모유 수유의 위험성을 배제할 수 없다. 모유 수유의 유익성과 치료의 유익성을 고려하여 모유 수유를 중단 할 것인지 또는 이 약의 투여를 중단할 것인지를 결정해야 한다.

1) 증상 및 징후

임상시험에서 이 약의 과량 투여에 관한 자료는 없다. 이 약의 과량 투여시 다른 흡입용 무스카린 길항제 및 베타2-효능약의 과량 투여시 발생하는 증상이 나타날 수 있다. 2가지 주성분의 과량 투여와 관련된 위험은 아래와 같다.

(1) 유메클리디늄

유메클리디늄 과량 투여시 다른 무스카린 길항제의 과량 투여시 발생하는 증상 및 징후(예, 입안건조, 시야 장애 및 빈맥)를 나타낼 수 있다. 다만, 유메클리디늄 1,000μg(이 약의 최대 권장용량의 16배)을 1일 1회 14일간 투여한 임상시험에서는 전신성 항콜린작용에 의한 이상반응은 나타나지 않았다.

(2) 빌란테롤

빌란테롤 과량 투여 시 예상되는 징후 및 증상은 다른 베타2-효능약의 과량 투여 시 발생하는 징후 및 증상으로 협심증, 고혈압 또는 저혈압, 200회/분 이상의 빈맥, 부정맥, 신경과민, 두통, 떨림, 발작, 근육 경련, 구강건조, 두근거림, 구역, 어지러움, 피로, 권태감, 불면증, 고혈당증, 저칼륨혈증, 대사산증 등이 있다. 모든 흡입용 교감신경작용제와 마찬가지로 빌란테롤 과량 투여는 심장 정지 및 사망과 관련될 수 있다.

2) 치료

과량 투여시 적절한 대증적 및/또는 보조적 치료를 받아야 한다. 심장 선택성 베타 차단제는 기관지 연축을 유발할 수 있으므로 신중하게 사용되어야 하며, 과량 투여시에는 심장 모니터링이 권장된다. 임상적 지시에 따라 추가적인 환자의 관리가 이루어져야 한다.

1) 엘립타 흡입기가 처음 사용되는 경우, 흡입기가 제대로 작동하는지 확인 및 사용하기 위한 특별한 방법을 준비 할 필요는 없다. 아래 4) 흡입기 단계별 사용 방법에 따른다.

2) 엘립타 흡입기는 습기를 감소시키기 위해 건조제를 포함한 상자에 들어있다. 개봉 후 건조제는 폐기한다. 건조제를 먹거나 흡입하지 않는다.

3) 흡입기를 상자에서 꺼낼 때, 흡입기는 ‘닫힘’ 상태일 것이다. 약물을 흡입 투여할 준비가 되기 전까지 열지 않는다.

4) 흡입기 단계별 사용 방법

(1) 사용하기 전에 읽어보기

이 약을 흡입하지 않고 덮개를 열고 닫는다면, 1회 복용량을 버리게 된다. 버려진 약제는 흡입기 안에 안전하게 있지만, 더 이상 사용 할 수 없다. 1회 흡입으로 뜻하지 않게 추가 또는 두 배의 용량을 복용할 가능성은 없다.

(2) 흡입 준비

복용 준비 전까지 덮개를 열지 않는다. 흡입기를 흔들지 않는다.

덮개를 ‘딸깍’ 소리가 날 때까지 아래로 밀어 내린다. 약물이 흡입될 준비가 되며, 약물 계수기가 1 감소하는 것을 확인할 수 있다. 만약 ‘딸깍’ 소리가 났는데도 약물 계수기가 1 감소하지 않으면, 흡입기에서 약물이 나오지 않았을 것이다. 이것을 약사에게 가져가서 문의한다.

흡입기를 흔들지 않는다.

(3) 약물 흡입

흡입기를 입에서 떨어뜨려놓은 상태에서, 편안해질 때까지 최대한 숨을 내 쉰다. 흡입기에 숨을 내 쉬지 않는다.

흡입구를 입술 사이에 대고 입술을 꽉 다문다. 공기구멍을 손가락으로 막지 않는다.

길고 꾸준하게 깊게 숨을 들이 마신다. 가능한 오래 호흡을 유지한다. (적어도 3-4초)

입에서 흡입기를 뗀다.

숨을 천천히 부드럽게 내 쉰다.

흡입기를 제대로 사용해도, 약의 느낌이나 맛을 느끼지 못할 수 있다.

(4) 흡입기를 닫는다.

흡입구를 세척하기 위해서는 덮개를 닫기 전에 마른 휴지를 이용한다.

흡입구가 닫힐 때까지 덮개를 위로 밀어 올린다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 30°C 이하의 장소에 보관한다. 습기를 피하기 위해 밀봉된 호일 포장 안에 보관하며, 처음 사용하기 직전에 개봉해야 한다. 냉장보관 한 경우, 사용하기 전 적어도 1시간 동안 실온에 두어야 한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않다.

4) 호일 포장을 제거한 후 6주까지 사용할 수 있다.

1) 임상시험 정보

① 폐기능

이 약의 임상개발 프로그램은 만성폐쇄성폐질환환자에서의 이 약의 폐기능에 대한 유효성을 평가하기 위한 2건의 6개월, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 평행군 연구와 2건의 6개월, 활성약물 대조 연구 및 2건의 12주 교차시험 연구를 포함한다.

DB2113373 연구에서는 이 약(유메클리디늄/빌란테롤 62.5 mcg/25 mcg), 유메클리디늄 62.5 mcg, 빌란테롤 25 mcg 및 위약을 대상으로 평가하였다. 일차평가변수는 169일 째의 최저 FEV₁ 기저치로부터의 변화(168일 째에 이전 투여를 완료한 후 23시간 및 24 시간 시점에 확인한 FEV₁ 수치의 평균으로 정의됨)로, 위약, 유메클리디늄 62.5 mcg 및 빌란테롤 25 mcg과 비교평가 되었다. 유메클리디늄 62.5 mcg 및 빌란테롤 25 mcg과 이 약과의 비교는 이 약의 개별 성분이 기여하는 정도를 평가하기 위해 수행되었다. 이 약은 위약, 유메클리디늄 62.5 mcg, 빌란테롤 25 mcg과 비교하여 평균 최저 FEV₁ 기저치로부터의 변화가 더 큰 것으로 나타났다 (표1).

표 1. ITT(Intention-to-Treat) 환자군에서 169일째 최저 FEV₁ (mL) 기저치로부터의 변화의 최소자승 평균 (DB2113373연구)

^a 이 약과 동일한 흡입기 및 부형제를 사용한 유메클리디늄 및 빌란테롤 비교군

DB2113361 연구는 상기 DB2113373 연구와 유사한 연구디자인을 가지며, 유메클리디늄/빌란테롤 125mcg/25mcg, 유메클리디늄 125mcg, 빌란테롤 25mcg 및 위약을 대상으로 평가하였다. 본 연구에서 유메클리디늄/빌란테롤 125 mcg/25 mcg의 결과는 상기 DB2113361 연구에서 이 약에서 관찰된 결과와 유사하였다.

또한 2건의 활성약물 대조 연구 및 2건의 12주 연구에서, 단일성분 및 위약과 비교 시 최저 FEV₁ 수치가 기저치로부터 변화하는 것을 보이며 이 약의 유효성을 추가적으로 입증하였다.

DB2113373 연구의 하위군(n=197)에서 약물을 24시간 간격으로 투여하면서 연속적인 폐기능 검사를 투여 1, 84, 168일 째에 수행하였다. 최고 FEV₁은 1, 28, 84, 168일 째에 약제를 투여한 후 6시간 이내(15분, 30분, 1시간, 3시간, 6시간 째에 측정하여 기록됨)에 측정한 FEV₁의 최고치로 나타낸다. 이 약을 위약과 비교할 시 기저치로부터의 평균 최고 FEV₁ 변화는 1일째와 168일째에 각각 167 mL 및 224 mL였다. 1일째에 측정한 효과 발현까지의 시간(FEV₁ 기저치로부터의 100mL 증가로 정의됨) 중간 값은 이 약 투여군에서 27분이었다.

②악화(exacerbation) (CTT116853, IMPACT 연구)

이전 12 개월 동안 1회 이상의 중등도 및 중증 악화 경험이 있는 만성폐쇄성폐질환 환자 10,355 명을 대상으로 이 약(n=2,070), 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤(100/62.5/25㎍) (n=4,151) 혹은 플루티카손푸로에이트/빌란테롤(100/25㎍) (n=4,133) 군으로 무작위배정(1 : 2 : 2) 하여 1일 1회 투여에 대한 12 개월 연구를 진행하였다. 1차 평가변수는 이 약 또는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤의 고정용량 복합제와 비교하였을 때 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤로 치료받은 환자에서 치료 중 중등도 및 중증 악화의 연간 비율이었다.

플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤을 사용한 치료는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤과 비교하였을 때 치료 중 중등도 및 중증 악화의 연간 비율을 15% 낮춘 것으로 확인되었다.(표 2) 치료 중 중등도 및 중증 악화에 대한 위험 감소(최초의 악화 발생 시간으로 측정함) 또한 동일 비교에서 관찰되었다. 악화에 대한 유메클리디늄의 혜택은 이 약에서 빌란테롤과 병용 투여되었을 때 감소하지 않을 것으로 예상된다.

표 2. 만성폐쇄성폐질환의 중등도 및 중증 악화 (IMPACT 연구)^*

^*치료 중 분석에서는 연구 치료의 중단 이후 수집된 악화 정보는 제외하였다.