1) 간질성 폐질환/간질성 폐렴

이 약을 투여 받은 환자에서 중증의, 생명을 위협하는 또는 치명적인 간질성 폐질환 (ILD)/간질성 폐렴이 관찰되었다. 중증의, 생명을 위협하는 경우의 대부분은 일시 투여 중단 후 개선되거나 해소되었다.

간질성 폐렴을 암시하는 폐 증상에 대한 모니터링이 실시되어야 한다. 이 약 투여로 인한 간질성 폐렴으로 진단된 환자는 간질성 폐렴의 다른 잠재 원인을 제거하고, 이 약 투여를 영구 중단한다.

이 약의 주성분이나 부형제에 대해 중증의 과민증이 있는 환자

역형성 림프종 인산화효소 (ALK)의 유전적 이상이 있는 것으로 확인된 925명의 ALK 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 7건의 임상시험에서 이 약의 1일 권장 투여 용량인 750 mg 을 공복 투여 받은 환자에 대한 약물이상반응 정보를 분석하였다.

이 약 750mg 공복 투여의 노출 기간 중앙값 (median duration of exposure)은 44.9주 (0.1∼200.1주)였다. 62.2%의 환자가 용량을 감소하였고, 74.8%의 환자가 투여를 일시 중단하였다. 이상반응으로 인하여 투여를 영구 중단한 비율은 12.1%였다. 투여 중단을 초래한 0.5%초과 발생한 흔한 이상반응은 폐렴 (0.6%)과 호흡 부전(0.6%)이었다.

이 약의 750mg 공복 투여시, 10% 이상에서 발생한 약물이상반응은 설사, 오심, 구토, 피로, 실험실적 간기능 검사 이상, 복통, 식욕 감퇴, 체중감소, 변비, 발진, 혈중 크레아티닌 상승, 식도 장애 및 빈혈이었다.

이 약의 750mg 공복 투여시, 5% 이상에서 발생한 3등급 및 4등급 약물이상반응은 실험실적 간기능 검사 이상, 피로, 구토, 설사, 오심 및 고혈당증이었다.

이전에 치료받았거나, 치료받지 않은, ALK 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 용량 최적화 임상시험에서, 이 약의 권고 용량인 450mg를 음식과 함께 투여한 군 (N=108)의 전체적인 안전성 프로파일은, 유사한 정상상태 노출을 달성하였지만 위장관 이상반응에서의 감소를 보인 것을 제외하고서는, 이 약 750mg를 공복투여한 군 (N=110)과 일치하였다. 위장관계 약물이상반응의 발생률과 심각도는 이 약 750mg 을 공복투여한 경우(설사 80.0%, 오심 60.0%, 구토 65.5%; 17.3%는 3, 4등급으로 보고됨)에 비해 이 약 450mg를 음식과 함께 복용한 경우(설사 59.3%, 오심 42.6%, 구토 38.0%; 1.9%는 3, 4 등급으로 보고됨)에 감소되었다. 이 약 450mg를 음식과 함께 복용한 환자에서, 24.1%의 환자가 최소 한번의 용량 감소를 요하는 이상반응을 보였고, 55.6%의 환자가 최소 한번의 약물의 일시 중단을 요하는 이상반응을 보였다.

다음 표에 이 약 750mg을 공복 투여한 (N=925) 7건의 임상시험에서 이 약에 대해 보고된 약물이상반응을 나타내었다. 선택된 위장관계 약물이상반응 (설사, 오심, 구토)의 빈도는 이 약 450mg을 음식과 함께 투여한 환자들(N=108)로부터 보고된 것이다.

약물이상반응은 체내 기관별로 분류하여 빈도별로 정리하였다. 빈도가 높은 이상반응부터 나열하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게 (10% 이상), 흔하게 (1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게 (0.1% 이상 1% 미만), 드물게 (0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게 (0.01% 미만), 빈도 불명 (가용한 데이터로부터 추정 불가능함)

1) ALK 검사

이 약 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 ALK 양성 비소세포폐암의 진단이 필요하다. ALK 양성 비소세포폐암의 평가는 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 수행되어야 한다.

임상시험에서는 ALK양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit와 Ventana ALK (D5F3) assay kit (면역조직화학검사)을 이용하였다.

2) 간 독성

임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 1.1% 에서 간독성이 관찰되었다. CTCAE 3~4등급 ALT 상승은 이 약을 투여 받은 환자의 25%에서 관찰되었다.

임상 시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 1% 미만에서, 알칼라인 포스파타제는 정상이면서 ALT는 정상 상한치의 3배 초과인 동시에 총 빌리루빈은 정상 상한치의 2배 초과가 보고되었다. 대부분의 경우 일시 투여 중단 및/또는 용량 감소를 통해 관리 가능하였고, 영구 투여 중단을 요하는 경우는 극소수였다.

이 약 투여 시작 전과 시작 후 매달 실험실적 간 기능 검사 (ALT, AST 및 총 빌리루빈 포함)를 통해 간 기능을 모니터링 하여야 하며, 아미노전이효소 상승이 발생하는 환자는 임상적인 증상이 나타나는 경우 더 빈번한 모니터링이 실시되어야 한다.

3) QT 간격 연장

임상시험에서 QTc 연장이 관찰되었다. 이는 심실성 부정맥 (예. Torsade de pointes) 또는 돌연사의 위험을 증가시킬 수 있는 것이었다. ECG 자료 범주형 이상치 분석 결과, 환자 12명 (1.3%)에서 QTc가 500 msec을 초과하였고, 그 중 6명은 기저치에서 QTc가 450 msec을 초과하였다. QTc가 베이스라인 대비 60 msec 넘게 증가한 환자는 58명 (6.3%)이었다. 약동학/약력학 분석에서 세리티닙이 농도 의존적으로 QTc를 연장시키는 것으로 나타났다.

선천성 QT 연장 증후군 환자는 이 약을 복용해서는 안 된다. 선천성 심부전, 서맥 부정맥, 전해질 이상이 있거나 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약제를 투여 받는 환자는 정기적인 ECG 및 전해질 (예. 칼륨) 모니터링이 권장된다. 구토, 설사, 탈수 또는 신기능 저하의 경우 임상적 지시에 따라 전해질을 교정한다. QTc가 500 msec을 초과하거나 베이스라인 대비 60 msec 이상 증가하고 Torsade de pointes 또는 다형성 심실빈맥이나 중대한 부정맥의 징후/증상이 나타난 환자는 이 약 투여를 영구 중단한다. 적어도 2회 이상의 개별적 ECG 측정시에 QTc가 500 msec을 초과한 환자는 이 약 투여를 일시 중단하고 QTc가 베이스라인으로 회복되거나 481 msec 미만이 되면 용량을 150mg 낮추어 투여를 다시 시작한다.

4) 서맥

임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자에서 증상을 동반하지 않는 서맥 증례가 관찰되었다.

가능하면 이 약과 서맥을 일으키는 것으로 알려진 다른 약제 (예. 베타차단제, 비-디하이드로피리딘 계열 칼슘채널 길항제, 클로니딘, 디곡신)의 병용 투여를 피해야 한다. 심장 박동수와 혈압을 정기적으로 모니터링 한다. 생명을 위협하지 않는, 증상이 동반된 서맥이 발생한 경우, 서맥의 동반 증상이 해소되거나 심장 박동수가 60 bpm 이상으로 회복될 때 까지 이 약 투여를 일시 중단한다. 서맥 발생에 기여한 병용약제가 확인된 경우, 필요시 이 약의 용량을 조절한다. 생명을 위협하는 서맥이 발생하였을 때 서맥 발생에 기여한 병용약제가 확인되지 않으면 이 약 투여를 영구 중단한다; 그러나 서맥 또는 저혈압을 일으키는 것으로 알려진 병용약제가 있는 경우에는 서맥의 동반 증상이 해소되거나 심장 박동수가 60 bpm 이상으로 회복될 때 까지 이 약 투여를 일시 중단하고, 해당 병용약제의 용량 조절이나 영구 투여 중단이 가능한 경우에는 서맥의 동반 증상이 해소되거나 심장 박동수가 60 bpm 이상으로 회복되면 이 약 용량을 150mg 낮추어 투여를 다시 시작하고 모니터링을 자주 실시한다.

5) 위장관 이상반응

용량최적화 임상시험에서 권고된 용량인 음식물과 함께 이 약 450mg으로 치료된 108명의 환자의 76.9%에서 설사, 오심, 구토가 발생하였고 주로 CTCAE 1등급(52.8%)과 2등급(22.2%)이었다. 2명의 환자 (1.9%)가 각각 1번씩의 CTCAE 3등급의 이상사례를(설사, 구토) 경험하였다.

9명의 환자 (8.3%)는 설사 또는 오심 또는 구토로 인해 약물을 일시 중단해야 했다. 1명의 환자는 (0.9%) 구토로 인해 용량조절이 필요했다. 설사, 오심, 구토로 인해 이 약의 영구 중단을 필요로 하는 환자는 없었다.

환자를 잘 관찰하고 지사제, 항구토제 또는 수액 치료(fluid replacement) 등의 표준 요법으로 조절하여야 한다. 치료 도중 구토가 발생하는 경우, 이 약 투여를 일시 중단하였다가 용법용량 항의 용량조절 표의 지시에 따라 감소된 용량 수준으로 투여를 다시 시작한다.

6) 고혈당증

임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 10% 미만에서 고혈당증이 보고되었으며, CTCAE 3~4 등급 고혈당증이 이 약을 투여 받은 환자 중 5.4%에서 발생하였다. 당뇨병이 있거나 코르티코스테로이드를 복용하는 환자에서 이러한 고혈당증의 위험이 더 높았다.

혈청 혈당 수치를 임상적 지시에 따라 모니터링하여야 하며, 항 당뇨 요법을 시작 또는 최적화하여야 한다. 약물이상반응의 심각도에 기초하여, 고혈당증이 적절히 조절될 때까지 이 약 투여를 일시 중단하고 용법용량 항의 용량조절표의 지시에 따라 감소된 용량 수준으로 투여를 다시 시작한다. 최적 치료에도 불구하고 혈당이 조절되지 않는 경우, 이 약 투여를 영구 중단한다.

7) 리파아제 및 아밀라아제 상승

임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자에서 리파아제 및 아밀라아제 상승이 관찰되었다. 리파아제 및 아밀라아제를 임상적 지시에 따라 모니터링 하여야 한다.

1) 이 약의 혈장 농도를 상승시킬 수 있는 약제

강력한 CYP3A저해제

건강한 피험자에게 세리티닙 450 mg을 단회 공복 투여하고 강력한 CYP3A/P-gp 저해제인 케토코나졸 (14일 동안 200 mg씩 1일 2회)을 병용 투여 하였을 때, 세리티닙을 단독 투여한 경우에 비해 세리티닙의 AUC_inf와 C_max가 각각 2.9배와 1.2배 상승하였다. 자이카디아(세리티닙)로 치료하는 동안 강력한 CYP3A 저해제의 병용 투여를 피한다. 세리티닙을 강력한 CYP3A/P-gp 저해제와 병용 투여 하는 경우, 세리티닙의 혈장 농도가 상승한다. 강력한 CYP3A 저해제 (리토나비어, 사퀴나비어, 텔리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 네파조돈 등)와의 병용 투여가 꼭 필요한 경우, 이 약 용량을 삼분의 일 감량하되, 150 mg 캡슐을 이용하여 투여 가능한 가장 유사한 용량 수준으로 맞춘다. 강력한 CYP3A 저해제를 투여 중단한 경우, 이 약 용량을 병용 투여 이전으로 다시 올린다.

P-gp 저해제

생체 외 시험 자료에 따르면, 세리티닙은 유출 수송체 (efflux transporter)인 p-glycoprotein (P-gp)의 기질이다. 세리티닙을 P-gp를 저해하는 약제와 함께 투여시 세리티닙 농도가 상승할 가능성이 있다. P-gp 저해제를 병용 투여할 때는 특별히 주의하고 약물이상반응 발생 여부를 면밀히 모니터링 하여야 한다.

2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약제

강력한 CYP3A/P-gp 유도제

건강한 피험자에게 세리티닙 750 mg을 단회 공복 투여하고 강력한 CYP3A/P-gp 유도제인 리팜핀 (14일 동안 600 mg 1일 1회)을 병용 투여 하였을 때 세리티닙을 단독 투여한 경우에 비해 세리티닙의 AUC_inf와 C_max가 각각 70%와 44% 감소했다. 세리티닙을 강력한 CYP3A/P-gp 유도제와 병용 투여하면 세리티닙의 혈장 농도가 감소한다. 강력한 CYP3A 유도제 (카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리파부틴, 리팜핀, 제절초 (Hypericum perforatum) 등)와의 병용 투여를 피해야 한다. P-gp 유도제와 병용 투여할 때는 특별히 주의하여야 한다.

3) 이 약에 의해 혈장 농도가 변화할 수 있는 약제

CYP3A와 CYP2C9의 기질

생체 외 시험 자료에 따르면, 세리티닙은 CYP3A 기질인 미다졸람과 CYP2C9 기질인 디클로페낙의 대사를 경쟁적으로 저해한다. CYP3A의 시간 의존적 저해도 관찰되었다.

3주간 세리티닙(공복시 1일 750mg)을 투여 후 미다졸람(민감한 CYP3A 기질)을 단회 병용 투여하였을 때, 미다졸람을 단독 투여한 경우에 비해 미다졸람 AUC_inf(90% CI)이 5.4배(4.6, 6.3) 증가했다.

CYP3A에 의해 주로 대사 되는 기질이나 치료 영역이 좁은 CYP3A 기질 약제 (예. 사이클로스포린, 디하이드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 타크로리무스, 알펜타닐, 시롤리무스)와의 병용 투여는 피해야 한다. 병용 치료가 꼭 필요한 경우, 좁은 치료 영역의 CYP3A 기질인 병용 약물에 대한 용량 감소를 고려해야 한다.

3주간 세리티닙(공복시 1일 750mg)을 투여 후 와파린(CYP2C9 기질)을 단회 병용 투여하였을 때, 와파린을 단독 투여한 경우에 비해 S-와파린 AUC_inf(90% CI)이 54%(36%, 75%) 증가했다.

CYP2C9에 의해 주로 대사 되는 기질이나 치료영역이 좁은 CYP2C9 기질 약물 (예, 페니토인, 와파린)와의 병용 투여는 피해야 한다. 병용 치료가 꼭 필요한 경우, 좁은 치료 영역의 CYP2C9 기질인 병용 약물의 용량 감소를 고려해야 한다. 와파린과의 병용 투여가 꼭 필요한 경우, 와파린의 항응고 효과가 증가될 수 있기 때문에 국제 정상화 비율(international normalized ratio, INR)의 모니터링 빈도를 높인다.

CYP2A6과 CYP2E1의 기질

생체 외 시험 자료에 따르면, 세리티닙은 임상적으로 유의한 농도에서 CYP2A6과 CYP2E1 또한 저해한다. 따라서, 세리티닙은 주로 이들 효소에 의해 대사되는 병용약제의 혈장 농도를 상승시킬 가능성이 있다. CYP2A6 기질 약제나 CYP2E1 기질 약제를 병용 투여할 때에는 특별히 주의하고 약물이상반응 발생 여부를 면밀히 모니터링 하여야 한다.

4) 수송체 (transporter) 기질인 약제

생체 외 시험에서 세리티닙은 임상적으로 유의한 농도에서 첨단부 유출 수용체 (apical efflux transporter)인 BCRP, P-gp, MRP2 그리고 간 흡수 수송체 (hepatic uptake transporter)인 OATP1B1과 OATP1B3, 신장 유기 음이온 흡수 수송체 (renal organic anion uptake transporter)인 OAT1과 OAT2, 유기 양이온 흡수 수송체 (organic cation uptake transporter)인 OCT1과 OCT2를 저해하지 않았다. 따라서 이들 수송체에서 세리티닙에 의한 기질 억제의 결과로 임상적 약물상호작용이 일어날 가능성은 희박하다.

5) 위 pH에 영향을 미치는 약제

세리티닙은 생체 외 시험에서 pH 의존적 용해도를 보였고 pH가 높아지면 용해도가 낮아졌기 때문에, 위산 감소 약제(예. 양성자 펌프 저해제, H2-수용체 길항제, 제산제)는 세리티닙의 용해도를 변화시킬 수 있고, 이것의 생체 이용률을 감소시킬 수 있다. 건강한 피험자(N=22)를 대상으로 한 약물상호작용 시험에서 세리티닙 750mg 단일 용량 공복투여와 6일간 1일 1회 에스오메프라졸(양성자 펌프 저해제) 40mg을 병용 투여했을 때, 세리티닙 노출이 감소하였다.(AUC_inf 와 C_max가 각각 76%, 79% 감소하였다.) 그러나, ALK 양성 비소세포폐암 환자에게 세리티닙 750mg 단일 용량 공복투여와 6일간 양성자 펌프 저해제를 병용투여한 연구의 소집단 분석결과, 건강한 피험자에서 관찰되었던 세리티닙 노출에의 영향 보다는 적은 영향(AUC(90% CI)의 30%(0%, 52%)감소와 C_max(90% CI)의 25%(5%, 41%)감소)이 나타났고, 세리티닙 1일 1회 투여 이후에 정상 상태 노출을 보이며 세리티닙 노출에의 임상적으로 의미 있는 영향이 없음을 보였다.

이러한 결과는 세 개의 임상 시험(N>400)의 소집단분석에서는 양성자 펌프 저해제를 병용한 환자와 병용하지 않은 환자에서 유사한 정상 상태 노출을 보였고 안전성·유효성 측면에서 임상적으로 의미 있는 차이를 나타내지 않음으로 다시 한 번 확인되었다.

6) 약물-음식 상호작용

이 약은 음식과 복용해야 한다. 세리티닙의 생체이용율은 음식에 의해 증가한다. 자몽이나 자몽 주스는 장관벽에서 CYP3A를 억제하여 세리티닙의 생체이용율을 증가시킬 수 있으므로 피한다.

1) 임부

임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 복용하는 동안 및 투여 중단 후 최대 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 실시하는 것이 권장된다.

이 약을 임신한 여성에게 투여한 자료는 없다. 임신한 랫트와 토끼를 대상으로 한 생식독성 연구 (배태자 발달 연구)에서, 장기 형성 기간 동안 세리티닙을 투여했을 때 권장용량보다 낮은 용량에서 태자 골격형성장애를 유발하였다. 사람에서의 잠재적 위험성은 규명되지 않았다. 임신부에 대한 잠재적 유익성이 태아에 미치는 잠재적 위험성을 상회하는 경우를 제외하고는 이 약을 임신부에게 투여해서는 안 된다.

2) 수유부

이 약이 사람 모유로 배설되는지 여부는 밝혀지지 않았다. 많은 약물이 사람 모유로 배설되고 모유 수유하는 신생아 및 영아에게 중대한 약물이상반응을 일으킬 가능성이 있으므로, 수유모에 대한 이 약의 필요성을 고려하여 모유 수유 중단 또는 이 약 복용 중단 여부를 결정하여야 한다.

3) 수태능

이 약이 남녀 환자의 불임을 초래할 가능성이 있는지에 대해서는 알려지지 않았다.

소아 환자에서의 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

7건의 임상시험에서 이 약을 복용한 환자 925명 중 168명 (18.2%)이 65세 이상 환자였다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자의 안전성 프로파일은 유사하였다. 고령자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 85세를 초과하는 환자에서의 안전성 데이터는 없다.

임상시험 자료에 따르면 세리티닙은 주로 간을 통해 배설된다. 중증 간장애 환자에서 이 약의 용량을 대략 삼분의 일 감량하되, 150 mg 캡슐을 이용하여 투여 가능한 가장 유사한 용량 수준으로 맞춘다. 경증 또는 중등도의 간장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다.

이 약은 신 장애 환자를 대상으로 연구되지 않았으나, 가용한 자료에 따르면 세리티닙의 신장 배설은 무시할 만한 수준이다. 따라서 경증 내지 중등도의 신 장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신 장애 환자에게 이 약을 투여한 경험이 없으므로, 이러한 환자군에게 이 약을 투여할 때는 주의를 기울여야 한다.

1)  어린이 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2)  다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.