1) 아나필락시스 및 심각한 알레르기 반응

이 약의 임상시험에서 아나필락시스 및 심각한 알레르기 반응이 보고되었다. 그러므로 이 약을 투여할 때 적절한 의학적 지원이 즉시 이루어질 수 있어야 한다. 이 약을 투여하는 동안 및 투여한 뒤 환자를 면밀히 관찰하고 아나필락시스의 발생에 대비해야 한다. 환자에게 아나필락시스의 징후 및 증상을 알려주고 증상이 발생하였을 때 즉시 의학적 치료를 받도록 한다. 이 약을 투여하는 동안 몇몇 환자에서 생명을 위협하는 아나필락시스 반응이 발생하였다(빈도 : 흔하지 않음). 치료의 진행 기간과 관계없이 투여 중 발생한 아나필락시스 반응은 다음과 같다 : 기침, 홍반, 목 조이는 증상, 두드러기, 홍조, 청색증, 저혈압, 발진, 호흡 곤란, 흉부 불편함, 두드러기와 동시에 발생하는 위장관 증상. 이러한 반응들이 발생하는 경우 즉시 투여를 중단하고 의학적 치료를 시작하여야 한다. 응급치료를 위한 현 의료지침을 따른다. 이 약 투여 중에 알레르기 반응을 경험한 환자들의 경우 재투여 시 주의를 기울여야 한다.

2) 주입관련 이상반응

주입관련 이상반응은 이 약의 임상시험에서 가장 흔히 관찰된 약물유해반응이었다. 주입관련 이상반응에는 알레르기 반응이 포함될 수 있다. 환자들은 주입 전에 항히스타민제 혹은 항히스타민제 및 해열제를 투여받아야 한다. 주입관련 이상반응의 관리는 반응 중증도에 근거해야 하며, 여기에는 주입 속도 감소 또는 일시적 주입 중단 및/또는 추가적인 항히스타민, 해열제 및/또는 코르티코스테로이드 투여가 포함된다. 중증 주입관련 이상반응이 발생하는 경우 즉시 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다. 심각한 주입관련 이상반응 이후에 재투여를 할 때는 치료하는 내과의사의 주의 깊고 면밀한 모니터링이 함께 수행되어야 한다.

3) 척수/경수 압박

척수/경수 압박은 뮤코다당증 ⅣA형 환자에게 중대한 합병증으로 알려져 있으며 자연적 병력의 일부로 발생할 수 있다. 척수/경수 압박은 임상시험에서 이 약과 위약 투여 중인 환자 모두에서 관찰되었다. 척수/경수 압박의 징후 및 증상(요통, 압박 부위 아래의 사지 마비, 요실금 및 변실금 포함)에 대해 뮤코다당증 ⅣA형 환자들을 모니터링하고 적절한 진료를 제공해야 한다.

4) 급성 호흡기계 합병증

급성 발열 질환이나 호흡기 질환을 가진 환자는 과민반응으로 인한 생명을 위협하는 합병증에 대해 더 높은 위험성을 보일 수 있다. 이 약을 투여하기 전 환자의 임상적 상태에 대한 주의 깊은 고찰을 하여야 하고 이 약의 투여를 미루는 것을 고려해야 한다.

수면 무호흡증은 뮤코다당증 IV A 환자에게 흔하다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 기도 개통성 평가(airway patency)를 고려해야한다. 수면 중 보충 산소 또는 지속적 기도 양압(CPAP, Continuous Positive Airway Pressure)을 사용하는 환자는 주입 중 급성 반응 또는 항히스타민제 사용으로 인한 극심한 졸음/수면의 경우 이러한 치료법을 즉시 이용할 수 있어야 한다.

엘로설파제 알파 또는 이 약의 첨가제에 대해 생명을 위협하는 과민반응(아나필락시스)을 보이는 환자

약물유해반응 평가는 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서 5 ~ 57세의 뮤코다당증 ⅣA형 환자 176명을 대상으로 하였다. 환자들에게 주 1회 이 약 2 mg/kg 투여(n=58), 2주에 1회 이 약 2 mg/kg 투여(n=59) 또는 위약을 투여(n=59)하였다.

임상시험에서 가장 많이 나타난 약물유해반응은 주입관련 이상반응으로 주입 시작부터 주입이 끝날 때까지 발생한 반응으로 정의되었다. 임상시험에서 중대한 주입관련 이상반응이 관찰되었고 여기에는 아나필락시스, 과민반응 및 구토가 포함되었다. 가장 흔하게 나타난(이 약을 투여한 환자에서 10 % 이상 및 위약 대비 5 % 이상 발생) 주입관련 이상반응의 증상은 두통, 구역, 구토, 발열, 오한 및 복통이었다. 주입관련 이상반응은 일반적으로 경증 또는 중등증이었고, 치료의 첫 12주 동안 발생 빈도가 더 높았으며 시간 경과에 따라 발생 빈도가 낮아지는 경향을 나타냈다.

아래 표 1에서는 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에서 발생한 약물유해반응을 나타내었다. 자료는 MedDRA에 따른 전신 장기 분류와 빈도로 나타내었다.

빈도 : 매우 흔함(≥ 1/10), 흔함(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않음(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드묾(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드묾(< 1/10,000) 및 알려지지 않음(이용 가능한 데이터로부터 추정 불가). 각 빈도 군 내에서 약물유해반응은 중대성 감소 순으로 표시하였다.

표 1 : 이 약으로 치료받은 환자들에서의 약물유해반응

위약 대조 임상시험을 완료한 173명의 환자를 대상으로 진행된 공개 연장 임상시험에서 새로운 약물유해반응은 보고되지 않았다.

면역원성

다른 단백질 의약품과 마찬가지로 이 약도 면역원성 가능성이 존재한다. 이 약으로 치료받은 모든 환자들에서 지속적으로 항 약물항체가 발생했다. 모든 환자들이 임상시험 기간 중 중화항체에 양성인 것으로 나타났으며, 이 중화항체는 양이온-비의존적 만노스-6-인산염 수용체에 결합하여 이 약을 억제할 가능성을 가진다. 항 약물항체가 존재함에도 불구하고 임상시험 중에 시간 경과에 따라 유효성 측정치의 개선 및 소변 케라탄 황산염의 감소가 관찰되었다. 모든 환자들에서 항 약물항체가 발생하였으나 항체 역가와 치료 효과의 감소 혹은 아나필락시스 또는 그 외 과민 반응 간의 연관성은 고려되지 않았다. 중화항체 역가는 환자에서 고려되지 않았으므로 중화항체와 치료 효과 간의 연관성은 평가할 수 없다. 치료받은 환자의 10 % 이하에서 이 약에 대한 IgE 항체가 검출되었고, 아나필락시스 또는 그 외 과민 반응 및/또는 치료 중단과의 일관된 관련성은 없었다.

상호작용 연구는 수행되지 않았다.

이 약과 관련하여 임부를 대상으로 한 시험이 수행되지 않았다. 랫드 및 토끼에서 수행한 배·태자발생독성시험에서 직·간접적으로 유해한 효과가 나타나지 않았다. 하지만 비임상시험은 제한적인 연관성을 보이기 때문에 임신기간 동안 명백한 필요성을 보이지 않는다면 예방 차원에서 이 약의 사용을 피하는 것이 권장된다. 뮤코다당증 ⅣA형의 영향으로 임신이 여성 환자의 건강에 부작용을 미칠 수 있으며 이로 인해 모체와 태아에 임신 부작용을 가져올 수 있다.

주산기 및 산후기의 랫드를 대상으로 한 발생독성시험에서 정맥투여로 20 mg/kg까지의 용량은 산전 산후 발생에 대한 영향이 없음을 보였다. 잠재적인 이득이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회할 경우에만 임부에게 이 약을 투여해야 한다.

랫드에서 수행한 생식독성시험을 통해 모유로 이 약의 배출이 확인되었다. 이 약이 사람의 모유로 배출되는지 여부가 알려지지 않았지만 모유로의 시스템적 노출은 예측되지 않는다. 임상 근거가 부족하므로 유아에 대한 잠재적인 이득이 잠재적인 위험을 상회할 경우에만 이 약을 수유부에게 투여해야 한다.

임상시험에서의 소아환자의 용법·용량은 성인과 동일하며, 가능한 빨리 치료를 시작하는 것이 중요하다.

임상시험 중에 이 약을 투여받은 환자의 대부분이 소아 및 청소년 연령 범위(5 ~ 11세 53 %, 12 ~ 17세 27 %)에 해당한다. 공개 임상시험에서 생후 9개월부터 5세 미만의 뮤코다당증 ⅣA형 소아 환자 15명이 52주 동안 주 1회 2 mg/kg의 이 약을 투여받았다. 현재 52주까지 진행된 임상시험에서 이들 환자에서의 안전성 및 유효성은 5 ~ 57세 환자들에서 관찰된 결과와 일치했다(3. 약물유해반응 참조).

이 약은 65세를 초과한 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았고, 이들 환자에서 권장할 수 있는 대안적 용량은 없다. 고령 환자들이 젊은 환자들과 다른 반응을 나타내는 지에 대해서는 알려지지 않았다.

임상시험에서 이 약은 4 mg/kg/주까지 투여 경험이 있으며 고용량 사용에 따른 특별한 징후나 증상은 없었다. 안전성 측면에서 차이점은 발견되지 않았다.

이 약과 관련하여 운전 및 기계 조작 수행 능력과 관련된 연구가 수행되지 않았다. 이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 미약한 영향을 미칠 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 현기증 발생이 보고되었다. 만약 이 약을 투여한 뒤 현기증이 발생하면 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미칠 수 있다.

1) 차광조건에서 냉장 보관(2℃ ~ 8℃)하며 냉동하거나 흔들지 않는다.

2) 이 약에는 보존제가 포함되어 있지 않으며 바이알은 일회용이다.

따라서 이 약은 희석 후 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용할 수 없는 경우에는 2℃ ~ 8℃에서 최대 24시간 동안, 그리고 이후 23℃ ~ 27℃에서 최대 24시간 동안 사용 중 화학적, 물리적 안정성이 증명되었다. 희석 시간으로부터 48시간 내에 이 약의 투여를 완료해야 한다.

3) 다른 약물과의 동시 투여에 대한 적합성은 확인되지 않았으므로 다른 의약품을 이 약이 있는 주입백에 추가해서는 안 된다.

4) 일체의 미사용 제품 또는 폐기물은 관련 법규에 따라 폐기해야 한다.

5) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.

다음 단계에 따라 이 약을 조제하여 사용한다.

● 무균적으로 조제한다.

● 투여 전에 이 약을 희석해야 한다.

● 0.2 µm in-line 필터가 장착된 주입 세트를 사용하여 희석한 이 용액을 환자에게 투여한다.

1) 다음 계산법을 사용하여 개별 환자 체중과 2 mg/kg의 권장 투여용량에 근거하여 희석할 바이알 수를 결정한다.

● 환자 체중(kg) x 2 mg/kg = 총 투여용량(mg)

● 총 투여용량(mg) / 1(이 약의 농도 : 1 mg/mL) = 총 투여용량(mL)

● 이 약의 총 투여용량(mL) / 5 mL/바이알 = 투여할 총 바이알 수

2) 총 투여용량을 취할 바이알 수는 올림으로 정한다. 냉장고에서 적절한 수량의 바이알을 꺼낸다. 바이알에 열을 가하거나 마이크로파를 쏘이지 않는다. 바이알을 흔들지 않는다.

3) 정맥 내 투여에 적합한 주입용 0.9 % 생리식염주사액이 담긴 주입백을 확보한다. 총 투여량은 환자 체중에 의해 결정된다.

● 체중이 25 kg 미만인 환자들은 총 100 mL의 용량을 투여받아야 한다.

● 체중이 25 kg 이상인 환자들은 총 250 mL의 용량을 투여받아야 한다.

4) 바이알에서 이 약을 취하기 전에 미립자 물질 및 변색이 있는지 육안으로 각 바이알을 검사한다. 이는 단백질 용액이기에 약간의 응집(얇은 반투명 섬유질)이 발생할 수 있다. 이 약의 용액은 투명 내지 약간 유백색이고 무색 내지 옅은 노란색이어야 한다. 용액이 변색되었거나 용액 내 미립자 물질이 존재하는 경우 사용하지 않는다.

5) 주입백에 추가할 이 약의 용량에 해당하는 0.9 % 생리식염주사액을 주입백에서 취한다.

6) 과도한 교반을 피하기 위해 계산한 이 약의 투여용량을 적절한 수량의 바이알로부터 주의를 기울여 천천히 취한다.

7) 교반을 피하기 위해 주의를 기울여 주입백에 이 약을 천천히 추가한다.

8) 주입백을 부드럽게 회전시켜 이 약이 적절히 분포되게 한다. 용액을 흔들지 않는다.

9) 0.2 µm in-line 필터가 장착된 주입 세트를 사용하여 희석한 이 약의 용액을 환자에게 투여한다.

10) 이 약에는 보존제가 포함되어 있지 않다. 따라서 이 약은 희석 후 즉시 사용해야 한다(10. 보관 및 취급상의 주의사항 참조).