의약품상세정보

키트루다주(펨브롤리주맙,유전자재조합)

키트루다주(펨브롤리주맙,유전자재조합)

기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 키트루다주(펨브롤리주맙,유전자재조합)
성상 투명하거나 약간 유백광의, 무색 또는 옅은 노란색의 액체가 무색투명한 바이알에 든 주사제
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품
허가일 2015-03-20
품목기준코드 201501487
표준코드 8806555019007, 8806555019014

생동성 시험 정보

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원료약품 및 분량

유효성분 : 펨브롤리주맙

총량 : 1 바이알 (4.0 ㎖ 중)  |  성분명 : 펨브롤리주맙  |  분량 : 100.0  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 : (유전자재조합) (숙주세포: CHO DXB11, 벡터: pAPD11V1-GA)

첨가제 : L-히스티딘,백당,L-히스티딘염산염일수화물,주사용수,폴리소르베이트 80

효능효과

흑색종

1. 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자의 치료

2. 완전 절제술을 받은 IIB기, IIC기 또는 III기 흑색종 환자의 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료

비소세포폐암

1. EGFR 또는 ALK 변이가 없는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자에서의 1차 치료로서 페메트렉시드 및 백금 화학요법과의 병용 요법

2. 전이성 편평 비소세포폐암 환자에서의 1차 치료로서 카보플라틴 및 파클리탁셀(혹은 알부민 결합 파클리탁셀)과의 병용 요법

3. PD-L1 발현 양성(Tumor Proportion Score(TPS)≥50%)으로서, EGFR 또는 ALK 변이가 없는 진행성 비소세포폐암 환자에서의 1차 치료

4. PD-L1 발현 양성(TPS≥1%)으로서, 백금 기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 진행이 확인된 진행성 비소세포폐암의 치료. 다만 EGFR 또는 ALK 변이가 확인된 환자는 이 약을 투여하기 전에 이러한 변이에 대한 승인된 치료제를 투여한 후에도 질병의 진행이 확인된 경우여야 한다.

두경부암

1. 전이성 또는 수술이 불가능한 재발성 두경부 편평상피세포암 환자에서의 1차 치료로서

⦁ PD-L1 발현 양성(CPS≥1)인 환자에서의 단독 요법

⦁ 백금 및 플루오로우라실(5-FU) 화학요법과의 병용 요법

2. PD-L1 발현 양성(TPS≥50%)으로서, 백금 기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 진행이 확인된 전이성 또는 수술이 불가능한 재발성 두경부 편평상피세포암의 치료로서 단독 요법

전형적 호지킨 림프종

자가조혈모세포이식에 실패하거나, 자가조혈모세포이식이 치료 옵션이 아닌 경우 최소 두 가지 이상의 이전 요법에 실패한 재발성 또는 불응성인 전형적 호지킨 림프종 성인 및 2세 이상의 소아 환자의 치료

요로상피암

1. PD-L1 발현 양성(Combined Positive Score(CPS)≥10)이며 시스플라틴 기반 항암화학요법이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암의 치료

2. 백금 기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 진행이 확인되거나, 백금기반의 수술 전 보조요법(neoadjuvant) 또는 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료 12개월 이내에 진행이 확인된 국소 진행성 또는 전이성인 요로상피암의 치료

3. 방광 절제술이 불가능하거나 시행을 선택하지 않았으며, 유두종 유무에 상관없이 상피내암을 동반한 BCG-불응 고위험 비근침습성 방광암의 치료

식도암

PD-L1 발현 양성(CPS≥10)으로서, 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 식도암이나 HER-2 음성인 위식도 접합부 선암(병변의 중심(epicenter)이 위식도 접합부 1-5cm위에 위치) 환자에서의 1차 치료로서 백금 및 플루오로피리미딘 기반 화학요법과의 병용 요법

신세포암

1. 진행성 신세포암 환자에서의 1차 치료로서 엑시티닙과의 병용 요법

2. 진행성 신세포암 환자에서의 1차 치료로서 렌바티닙과의 병용 요법

3. 신장 절제술 이후 재발 위험이 중등-고위험 또는 고위험이거나 신장 절제술 및 전이 병변 절제 이후인 신세포암 환자의 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료로서 단독 요법 (사용상의 주의사항 14. 임상시험 정보항 참고)

자궁내막암

이전의 전신 요법 이후 진행이 확인되고 수술적 치료 또는 방사선 치료가 부적합한, 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H, microsatellite instability high) 또는 불일치 복구 결함(dMMR, mismatch repair deficient)이 없는 진행성 자궁내막암 치료로서 렌바티닙과의 병용 요법

고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 암

이전의 치료를 받은 후 진행하였고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는, 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)을 나타내며 수술이 불가능하거나 전이성인 자궁내막암, 위암, 소장암, 난소암, 췌장암, 담도암 환자의 치료

고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 직결장암

고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)을 나타내며 수술이 불가능하거나 전이성인 직결장암 환자의 치료

삼중음성 유방암

1. 고위험 조기 삼중음성 유방암 환자의 치료로서 수술 전 보조요법(neoadjuvant)으로 항암화학요법과 병용 요법, 그리고 이어서 수술 후 보조요법(adjuvant)으로 단독 요법

2. PD-L1 발현 양성(CPS≥10)이며, 수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자의 치료로서 항암화학요법과의 병용 요법

자궁경부암

PD-L1 발현 양성(CPS≥1)이며 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자의 치료로서 베바시주맙을 포함하거나 포함하지 않는 항암화학요법과의 병용 요법

용법용량

환자선택

이 약을 다음의 환자에게 투여하고자 하는 경우, PD-L1 발현이 양성인 경우에만 투여한다.

단독 요법

∙진행성 비소세포폐암

∙전이성 또는 수술이 불가능한 재발성 두경부 편평상피세포암

∙시스플라틴 기반 항암화학요법이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암

병용요법

∙수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 삼중음성 유방암

∙수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 식도암이나 HER-2 음성인 위식도 접합부 선암(병변의 중심(epicenter)이 위식도 접합부 1-5cm위에 위치)

∙지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암

PD-L1 양성 진단 시험은 식품의약품안전처에서 동 의약품의 사용에 적합하게 허가된 체외진단용 의료기기를 사용하여 평가한다.

이 약을 다음의 환자에게 투여하고자 하는 경우, 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H, microsatellite instability high) 또는 불일치 복구 결함(dMMR, mismatch repair deficient) 종양 상태인 경우에만 투여한다(14. 임상시험 정보 항 참고).

∙이전의 치료를 받은 후 진행한 암(자궁내막암, 위암, 소장암, 난소암, 췌장암 및 담도암)

∙수술이 불가능하거나 전이성인 직결장암

권장용량

이 약을 30분에 걸쳐 정맥 점적주입한다.

이 약의 성인 권장용량은 다음 중 하나를 따른다.

∙200 mg을 매 3주마다 투여 또는

∙400 mg을 매 6주마다 투여

전형적 호지킨 림프종 소아 환자에서 이 약의 권장용량은 2 mg/kg (최대 200 mg)이며, 매 3주마다 30분 동안 정맥 점적주입한다.

병용요법으로 투여하기 위해서는 해당 병용 약제의 처방정보를 참고한다. (사용상의 주의사항 14. 임상시험 정보 항 참고) 이 약을 정맥주사용 화학요법제와 병용하여 투여하는 경우 이 약이 먼저 투여되어야 한다.

이 약과 엑시티닙을 병용 투여하는 신세포암 환자는 엑시티닙의 용법용량과 관련된 허가사항을 참고한다. 이 약과 병용하여 사용될 때, 엑시티닙은 6주 이상의 간격으로 초기 투여용량인 5 mg을 초과하는 용량으로의 증량이 고려될 수 있다.

이 약과 렌바티닙을 병용 투여하는 자궁내막암 및 신세포암 환자에서 렌바티닙의 권장 투여 용량은 1일 1회 20mg 경구 투여이며, 렌바티닙의 권장 용량 정보는 렌바티닙의 허가사항을 참고한다.

이 약은 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여한다.

이 약은 긴급 상황에 대응 가능한 의료시설에서 항암치료요법에 대한 지식과 경험이 충분한 의사에 의해 투여되어야 한다.

흑색종 및 신세포암의 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료 시, 이 약은 최대 1년까지 혹은 질환이 재발하거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여한다.

고위험 조기 삼중음성 유방암

수술 전 보조요법(neoadjuvant): 이 약을 항암화학요법과 병용하여 매 3주마다 200 mg 8회 또는 매 6주마다 400 mg 4회 투여한다.

수술 후 보조요법(adjuvant): 이 약을 단독으로 매 3주마다 200 mg 9회 또는 매 6주마다 400 mg 5회 투여한다.

수술 전 보조요법(neoadjuvant) 및 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료 시, 질병의 진행 또는 이 약과 관련된 허용 불가능한 독성을 경험한 경우 이 약의 투여를 중단한다.

용량조절

이 약의 용량감량은 권장되지 않는다. 표 1에 기재된 약물이상반응을 관리하기 위해서는 이 약을 보류하거나 중단한다.

표 1. 용량 조절 권장사항 (사용상의 주의사항 4. 일반적 주의 항 참고)

약물이상반응

중증도

용량 조절

면역-매개 폐염증

중등증(2등급)

이상사례가 0~1등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.*

중증 또는 생명을 위협하는(3등급 또는 4등급), 또는 재발성 중등증(2등급)

이 약의 투여를 영구 중단한다.

면역-매개 결장염

중등증 또는 중증(2등급 또는 3등급)

이상사례가 0~1등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.*

생명을 위협하는(4등급), 또는 재발성 중증(3등급)

이 약의 투여를 영구 중단한다.

면역-매개 신장염

중등증(2등급)

이상사례가 0~1등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.*

중증 또는 생명을 위협하는(3등급 또는 4등급)

이 약의 투여를 영구 중단한다.

면역-매개 내분비병증

중증 또는 생명을 위협하는(3등급 또는 4등급)

이상사례가 0~1등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.*

 

2등급 이하로 개선되거나 호르몬 대체 요법으로 조절되는 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 내분비병증의 경우, 이 약 투여를 지속하는 것을 고려할 수 있다.

면역-매개 간염

 

엑시티닙과의 병용요법으로 투여받는 신세포암 환자에서의 간 효소 상승의 경우, 표 아래쪽의 용량 조절 지침을 참고한다.

아스파라긴산 아미노전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT)가 정상 상한치(ULN)의 3배 초과~5배로 상승하거나 총 빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배 초과~3배로 상승하는 경우

이상사례가 0~1등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.*

AST 또는 ALT가 정상 상한치의 5배를 초과하거나 총 빌리루빈이 정상 상한치의 3배를 초과하는 경우

이 약의 투여를 영구 중단한다.

AST 또는 ALT의 중등도(2등급) 상승이 있는 상태에서 치료를 시작한 간 전이 환자에서 AST 또는 ALT 상승이 기저치 대비 50% 이상이고 지속 기간이 1주 이상인 경우

이 약의 투여를 영구 중단한다.

면역-매개 피부반응 또는 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 또는 독성 표피괴사융해증 (TEN)

중증 피부반응(3등급)이 나타나거나 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 또는 독성표피괴사융해증(TEN)이 의심되는 경우

이상사례가 0~1등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.*

중증 피부반응(4등급)이 나타나거나 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 또는 독성표피괴사융해증(TEN)이 확진된 경우

이 약의 투여를 영구 중단한다.

기타 면역-매개 약물이상반응

중증도와 이상사례의 유형에 따라 (2등급 또는 3등급)

이상사례가 0~1등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.*

중증 또는 생명을 위협하는 (3등급 또는 4등급) 심근염, 뇌염, 또는 길랑-바레증후군

이 약의 투여를 영구 중단한다.

생명을 위협하거나(4등급) 재발성 중증(3등급)

이 약의 투여를 영구 중단한다.

주입 관련 반응

중증 또는 생명을 위협하는 (3등급 또는 4등급)

이 약의 투여를 영구 중단한다.

주의: 독성 등급은 NCI CTCAE v4.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0)에 따른다.

* 12주 이내에 코르티코스테로이드 용량을 프레드니손 해당량으로 1일 10 mg 이하로 감량할 수 없는 경우이거나 이 약 최종 투여 후 12주 이내에 치료-관련 독성이 0~1등급으로 회복되지 않는 경우에는 이 약의 투여를 영구 중단한다.

전형적 호지킨림프종 환자에서 4등급의 혈액학적 독성이 나타나는 경우, 이상사례가 0~1등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.

이 약과 엑시티닙의 병용 요법으로 투여받는 신세포암 환자:

·ALT 또는 AST가 정상 상한치의 3배 이상~10배 미만이면서 동시에 총 빌리루빈이 정상 상한치의 2배 이상으로 상승하지 않는 경우, 이상사례가 0~1등급으로 회복될 때까지 이 약과 엑시티닙의 투여를 모두 보류한다. 코르티코스테로이드 투여를 고려한다. 회복 후에는 한 가지 약으로 재투여하거나, 두 가지 약을 순차적으로 재투여하는 것을 고려한다. 엑시티닙을 재투여하는 경우, 엑시티닙의 허가사항에 따라 용량 감량을 고려한다.

·ALT 또는 AST가 정상 상한치의 10배 이상인 경우, 또는 정상 상한치의 3배 초과이면서 동시에 총 빌리루빈이 정상 상한치의 2배 이상으로 상승하는 경우, 이 약과 엑시티닙의 투여를 모두 영구 중단하고 코르티코스테로이드 투여를 고려한다.

이 약과 렌바티닙을 병용 투여하는 경우, 약물이상반응을 적절히 조절하기 위해 한 가지 또는 두 가지 약을 일시 중단하거나 렌바티닙의 용량을 감량하거나, 중단한다. 렌바티닙의 약물이상반응 조절을 위한 권장사항은 렌바티닙의 허가사항을 참고한다. 이 약의 용량감량은 권장되지 않는다.

사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약 및 그 구성 성분에 과민증인 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

자가면역질환이 있거나 만성적 혹은 재발성 자가면역질환의 기왕력이 있는 환자

3. 약물이상반응

1) 임상시험에서 보고된 이상사례

대조 및 비대조 임상시험에서 총 2799명을 대상으로 이 약의 안전성을 분석하였다. 치료 기간의 중앙값은 4.2개월(범위 : 1일 ~ 30.4개월)이었고, 6개월 이상 치료받은 환자는 1153명, 1년 이상 치료 받은 환자는 600명이었다.

환자의 5%가 치료 관련 약물이상반응으로 이 약 투여를 중단하였다. 최종 투여 후 90일째까지 보고된 치료 관련 중대한 이상사례(SAE)는 이 약을 투여 받은 환자의 10%에서 발생하였다. 발생한 치료 관련 중대한 이상사례 중 가장 흔하게 발생한 이상사례는 다음과 같다; 폐염증, 결장염, 설사, 발열. 치료 관련 중대한 이상사례로 자가면역성 간염과 부신기능저하증도 보고되었다.

가. 흑색종

표 2는 KEYNOTE-006에서 흑색종 환자에게 이 약을 투여했을 때 10% 이상의 환자에서 보고된 이상사례를 요약한 것이다. 가장 흔한 이상사례(20% 이상의 환자에서 보고됨)는 피로와 설사였다.

표 2. 흑색종 환자에게 이 약을 투여했을 때 10% 이상의 환자에서 보고되고 이필리무맙 투여군 이상으로 발생한 이상사례 (KEYNOTE-006)

 

이 약 10 mg/kg

매 2주 또는 3주에 1회

n=555

이필리무맙 3 mg/kg

매 3주에 1회

n=256

이상사례

모든 등급

(%)

3-4등급

(%)

모든 등급

(%)

3-4등급

(%)

전신 장애 및 투여부위 상태

피로

28

0.9

28

3.1

피부 및 피하조직 장애

발진

24

0.2

23

1.2

백반증§

13

0

2

0

근골격계 및 결합조직 장애

관절통

18

0.4

10

1.2

등허리 통증

12

0.9

7

0.8

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

기침

17

0

7

0.4

호흡곤란

11

0.9

7

0.8

대사 및 영양 장애

식욕 감퇴

16

0.5

14

0.8

신경계 장애

두통

14

0.2

14

0.8

NCI CTCAE v4.0에 따라 등급을 매겼다.

발진, 홍반성 발진, 수포성 발진, 전신발진, 황반성 발진, 반상-구진 발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 박리성 발진을 포함한다.

§ 피부 저색소침착을 포함한다.

이 약을 투여 받은 환자 10% 이상에서 다른 임상적으로 중요한 이상사례로 보고된 것은 다음과 같다; 설사(26%), 오심(구역)(21%), 소양증(17%).

표 3. 이 약을 투여한 흑색종 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 중 이필리무맙군 이상으로 많이 발생한 이상 (KEYNOTE-006)

 

이 약 10 mg/kg

매 2주 또는 3주에 1회

이필리무맙

임상검사

모든 등급 (%)

3-4등급 (%)

모든 등급 (%)

3-4등급 (%)

화학적 검사

고혈당증

45

4.2

45

3.8

고중성지방혈증

43

2.6

31

1.1

저나트륨혈증

28

4.6

26

7

AST 증가

27

2.6

25

2.5

고콜레스테롤혈증

20

1.2

13

0

혈액학적 검사

빈혈

35

3.8

33

4.0

림프구감소증

33

7

25

6

시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약(520-546명) 및 이필리무맙(237-247명); 고중성지방혈증: 이 약 n=429, 이필리무맙 n=183; 고콜레스테롤혈증: 이 약 n=484, 이필리무맙 n=205.

NCI CTCAE v4.0에 따라 등급을 매겼다.

이 약을 투여 받은 환자에서 20% 이상으로 보고된 다른 임상검사치 이상은 다음과 같다; 저알부민혈증 증가(모든 등급 27%, 3-4등급 2.4%), ALT 증가(모든 등급 23%, 3-4등급 3.1%), ALP 증가(모든 등급 21%, 3-4등급 2.0%).

표 4는 KEYNOTE-002에서 흑색종 환자에게 이 약을 투여했을 때 10% 이상의 환자에서 보고된 이상사례를 요약한 것이다. 가장 흔한 이상사례(20% 이상의 환자에서 보고됨)는 피로, 소양증, 발진, 변비, 오심, 설사, 식욕감퇴였다.

표 4. 흑색종 환자에게 이 약을 투여했을 때 10% 이상의 환자에서 보고되고 화학요법제 투여군 이상으로 발생한 이상사례 (KEYNOTE-002)

 

이 약 2 mg/kg 또는 10mg/kg

매 3주에 1회

n=357

화학요법제

 

n=171

이상사례

모든 등급

(%)

3-4 등급

(%)

모든 등급

(%)

3-4 등급

(%)

전신 장애 및 투여부위 상태

발열

14

0.3

9

0.6

무력증

10

2.0

9

1.8

피부 및 피하조직 장애

소양증

28

0

8

0

발진§

24

0.6

8

0

위장관 장애

변비

22

0.3

20

2.3

설사

20

0.8

20

2.3

복통

13

1.7

8

1.2

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

기침

18

0

16

0

근골격계 및 결합조직 장애

관절통

14

0.6

10

1.2

화학요법제: 다카르바진, 테모졸로미드, 카보플라틴/파클리탁셀, 파클리탁셀 또는 카보플라틴

NCI CTCAE v4.0에 따라 등급을 매겼다.

§ 발진, 홍반성 발진, 전신발진, 황반성 발진, 반상-구진 발진, 구진성 발진, 소양성 발진을 포함한다.

이 약을 투여 받은 환자에서 다른 임상적으로 중요한 이상사례로 보고된 것은 다음과 같다; 피로(43%), 오심(구역)(22%), 식욕 감퇴(20%), 구토(13%), 말초 신경 병증(1.7%).

표 5. 이 약을 투여한 흑색종 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 중 화학요법제 군 이상으로 많이 발생한 이상 (KEYNOTE-002)

 

이 약 2 mg/kg 또는 10 mg/kg

매 3주에 1회

화학요법제

임상검사

모든 등급 (%)

3-4등급 (%)

모든 등급 (%)

3-4등급 (%)

화학적 검사

고혈당증

49

6

44

6

저알부민혈증

37

1.9

33

0.6

저나트륨혈증

37

7

24

3.8

고중성지방혈증

33

0

32

0.9

ALP 증가

26

3.1

18

1.9

AST 증가

24

2.2

16

0.6

Bicarbonate 감소

22

0.4

13

0

저칼슘혈증

21

0.3

18

1.9

ALT 증가

21

1.8

16

0.6

시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약 (320-325명) 및 화학요법제(154-161명); 고중성지방혈증: 이 약 n=247, 화학요법제 n=116; bicarbonate 감소: 이 약 n=263, 화학요법제 n=123.

NCI CTCAE v4.0에 따라 등급을 매겼다.

이 약을 투여 받은 환자에서 20% 이상으로 보고된 다른 임상검사치 이상은 다음과 같다; 빈혈(모든 등급 44%, 3-4등급 10%), 림프구 감소증(모든 등급 40%, 3-4등급 9%).

전반적으로, 용량 및 이필리무맙 투여경험에 관계없이 안전성 프로파일은 유사하였다.

나. 절제술을 받은 흑색종

KEYNOTE-054에 참여한 절제술을 받은 흑색종 환자 1019명에서 발생한 이상사례는 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 혹은 비소세포폐암 환자에서의 이상사례와 전반적으로 비슷하였다.

다. 비소세포폐암

병용 요법

표 6은 KEYNOTE-189에 참여해 이 약과 페메트렉시드 및 백금 화학요법제와의 병용 요법으로 치료받은 환자 중 10% 이상에서 보고된 이상사례를 정리한 것이다. KEYNOTE-407에 참여해 이 약과 카보플라틴 및 파클리탁셀 혹은 알부민 결합 파클리탁셀과의 병용 요법으로 치료받은 이전 치료 경험이 없는 비소세포폐암 환자에서 보고된 이상사례는 KEYNOTE-189에서 보고된 이상사례와 유사하였지만, 다음 이상사례는 예외적으로 KEYNOTE-407에서 발생률이 증가하였다 (이 약 + 화학요법제 vs. 위약+ 화학요법제); 탈모(46% vs. 36%), 관절통(21% vs. 14%), 말초신경병증 (21% vs. 16%), 근육통 (13% vs. 13%), 말초 감각 신경병증(12% vs. 13%), 백혈구 수 감소(11% vs. 11%), 불면증(10% vs. 8%) 및 체중 감소(10% vs. 8%).

표 6. 이 약과 페메트렉시드 및 백금 화학요법제를 함께 투여받은 환자 중 10% 이상에서 발생한 이상사례 (KEYNOTE-189)

 

이 약 +

페메트렉시드 +

백금 화학요법제

n=405

위약 +

페메트렉시드 +

백금 화학요법제

n=202

이상사례

모든 등급*(%)

3-4등급(%)

모든 등급(%)

3-4등급(%)

위장관 장애

오심

56

3.5

52

3.5

변비

35

1.0

32

0.5

설사

31

5

21

3.0

구토

24

3.7

23

3.0

전신 장애

피로

56

12

58

6

발열

20

0.2

15

0

말초 부종

19

0.2

13

0

대사 및 영양장애

식욕감퇴

28

1.5

30

0.5

피부 및 피하조직 장애

발진

25

2.0

17

2.5

소양증

11

0

10

0

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

기침

21

0

28

0

호흡 곤란

21

3.7

26

5

눈 장애

눈물분비 증가

17

0

11

0

근골격계 및 결합조직 장애

등허리 통증

13

1.2

11

1.5

신경계 장애

어지러움

12

0.7

9

0

두통

12

0

9

0

미각 이상

11

0.2

9

0

감염 및 감염증

상기도감염

10

1.2

7

1.0

* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

무력증 및 피로를 포함한다.

생식기 발진, 발진, 전신발진, 황반성 발진, 반상-구진 발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 농포성 발진을 포함한다.

표 7은 KEYNOTE-189에 참여해 이 약과 페메트렉시드 및 백금 화학요법제와의 병용 요법으로 치료받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상을 정리한 것이다.

표 7. 이 약을 투여한 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 (KEYNOTE-189)

 

이 약 +

페메트렉시드 +

백금 화학요법제

페메트렉시드 +

백금 화학요법제

임상검사*

모든 등급 (%)

3-4 등급 (%)

모든 등급 (%)

3-4 등급 (%)

화학적 검사

고혈당증

63

9

60

7

ALT 증가

47

3.8

42

2.6

AST 증가

47

2.8

40

1.0

저알부민혈증

39

2.8

39

1.1

크레아티닌 증가

37

4.2

25

1.0

저나트륨혈증

32

7

23

6

저인산혈증

30

10

28

14

ALP 증가

26

1.8

29

2.1

저칼슘혈증

24

2.8

17

0.5

고칼륨혈증

24

2.8

19

3.1

저칼륨혈증

21

5

20

5

혈액학적 검사

빈혈

85

17

81

18

림프구 감소

64

22

64

25

호중구 감소

48

20

41

19

혈소판 감소

30

12

29

8

* 시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약+페메트렉시드+백금 화학요법제(381-401명) 및 페메트렉시드+백금 화학요법제(184-197명).

NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

단독 요법

표 8은 KEYNOTE-010에 참여해 이 약을 투여 받은 이전 치료경험이 있는 비소세포폐암 환자 중 10% 이상에서 보고된 이상사례를 정리한 것이다. 가장 일반적인 이상사례(20% 이상의 환자에서 보고됨)는 식욕감퇴, 피로, 호흡곤란, 오심(구역)이었다. KEYNOTE-024에서 이 약을 투여 받은 이전 치료경험이 없는 비소세포폐암 환자들에서 보고된 이상사례는 일반적으로 KEYNOTE-010에서 보고된 것들과 유사하였다.

표 8. 이 약을 투여 받은 비소세포폐암 환자 중 10% 이상에서 보고되고 도세탁셀 투여군 이상으로 발생한 이상사례 (KEYNOTE-010)

 

이 약 2 또는 10 mg/kg

매 3주에 1회

n=682

도세탁셀 75 mg/m2

매 3주에 1회

n=309

이상사례

모든 등급(%)

3-4등급(%)

모든 등급(%)

3-4등급(%)

대사 및 영양 장애

식욕감퇴

25

1.5

23

2.6

위장관 장애

오심(구역)

20

1.3

18

0.6

변비

15

0.6

12

0.6

구토

13

0.9

10

0.6

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

호흡곤란

23

3.7

20

2.6

기침

19

0.6

14

0

근골격계 및 결합조직 장애

관절통

11

1.0

9

0.3

등허리 통증

11

1.5

8

0.3

피부 및 피하조직 장애

발진

17

0.4

8

0

소양증

11

0

3

0.3

NCI CTCAE v4.0에 따라 등급을 매겼다.

발진, 홍반성 발진, 황반성 발진, 반상-구진 발진, 구진성 발진, 소양성 발진을 포함한다.

이 약을 투여 받은 환자에서 다른 임상적으로 중요한 이상사례로 보고된 것은 다음과 같다; 피로(25%), 설사(14%), 무력증(11%), 발열(11%).

표 9. 이 약을 투여한 비소세포폐암 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 중 도세탁셀 군 이상으로 많이 발생한 이상 (KEYNOTE-010)

 

이 약 2 또는 10 mg/kg

매 3주에 1회

도세탁셀 75 mg/m2

매 3주에 1회

임상검사

모든 등급 (%)

3-4등급 (%)

모든 등급 (%)

3-4등급 (%)

화학적 검사

저나트륨혈증

32

8

27

2.9

ALP 증가

28

3.0

16

0.7

AST 증가

26

1.6

12

0.7

ALT 증가

22

2.7

9

0.4

시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약(631-638명) 및 도세탁셀(274-277명).

NCI CTCAE v4.0에 따라 등급을 매겼다.

이 약을 투여 받은 환자에서 20% 이상으로 보고된 다른 임상검사치 이상은 다음과 같다; 고혈당증(모든 등급 44%, 3-4등급 4.1%), 빈혈(모든 등급 37%, 3-4등급 3.8%), 고중성지방혈증(모든 등급 36%, 3-4등급 1.8%), 림프구 감소증(모든 등급 35%, 3-4등급 9%), 저알부민혈증(모든 등급 34%, 3-4등급 1.6%), 고콜레스테롤혈증(모든 등급 20%, 3-4등급 0.7%).

라. 두경부암

이 약을 단독 요법으로 치료받은 두경부암 환자에서 발생한 이상사례는 흑색종이나 비소세포폐암 환자에서의 이상사례와 전반적으로 비슷하였다.

이 약과 화학요법제(백금 및 5-FU)를 병용 투여로 치료받은 두경부암 환자에서 세툭시맙과 화학요법제(백금 및 5-FU) 병용 투여와의 발생률 차이가 2% 이상인 중증 이상(3-4등급) 약물이상반응은 다음과 같다: 피로 (7% vs. 4.9%), 점막 염증 (10% vs. 5%), 구내염 (8% vs. 3.5%).

표 10 및 표 11은 KEYNOTE-048에 참여해 이 약으로 치료 받은 환자에서의 약물이상반응과 임상검사치 이상을 요약한 것이다.

표 10. 이 약을 투여받은 환자 중 10% 이상의 환자에서 발생한 약물이상반응 (KEYNOTE-048)

이상사례

이 약 200mg

매 3주에 1회

 

n=300

이 약 200mg

매 3주에 1회 +

백금 +

플루오로우라실

n=276

세툭시맙 +

백금 +

플루오로우라실

n=287

모든 등급* (%)

3-4 등급 (%)

모든 등급* (%)

3-4 등급 (%)

모든 등급* (%)

3-4 등급 (%)

전신 장애

피로

33

4

49

11

48

8

발열

13

0.7

16

0.7

12

0

점막 염증

4.3

1.3

31

10

28

5

위장관 장애

변비

20

0.3

37

0

33

1.4

오심

17

0

51

6

51

6

설사

16

0.7

29

3.3

35

3.1

구토

11

0.3

32

3.6

28

2.8

연하 곤란

8

2.3

12

2.9

10

2.1

구내염

3

0

26

8

28

3.5

피부 장애

발진§

20

2.3

17

0.7

70

8

소양증

11

0

8

0

10

0.3

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

기침

18

0.3

22

0

15

0

호흡 곤란#

14

2.0

10

1.8

8

1.0

내분비 장애

갑상선 저하증

18

0

15

0

6

0

대사 및 영양 장애

식욕 감소

15

1.0

29

4.7

30

3.5

체중 감소

15

2

16

2.9

21

1.4

감염

폐렴Þ

12

7

19

11

13

6

신경계 장애

두통

12

0.3

11

0.7

8

0.3

어지러움

5

0.3

10

0.4

13

0.3

말초 감각 신경 병증β

1

0

14

1.1

7

1

근골격계 장애

근육통à

12

1.0

13

0.4

11

0.3

경부 통증

6

0.7

10

1.1

7

0.7

정신의학적 장애

불면

7

0.7

10

0

8

0

* NCI CTCAE v4.0에 따라 등급을 매겼다.

피로, 무력증을 포함한다.

설사, 결장염, 출혈성 설사, 현미경적 결장염을 포함한다.

§ 피부염, 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 접촉 피부염, 탈락 피부염, 약물 발진, 홍반, 다형성 홍반, 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 소양성 발진, 지루성 피부염을 포함한다.

기침, 습성 기침을 포함한다.

# 호흡 곤란, 노작성 호흡 곤란을 포함한다.

Þ 폐렴, 비정형 폐렴, 세균성 폐렴, 포도상 구균 폐렴, 흡인성 폐렴, 하기도 감염, 폐 감염, 슈도모나스 폐 감염을 포함한다.

β 말초 감각 신경 병증, 말초 신경 병증, 감각 저하, 이상 감각을 포함한다.

à 등허리 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 통증, 근육통을 포함한다.

표 11. 이 약을 투여 받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 (KEYNOTE-048)

임상검사*

이 약 200mg

매 3주에 1회

이 약 200mg

매 3주에 1회 +

백금 +

플루오로우라실

세툭시맙 +

백금 +

플루오로우라실

모든 등급

(%)

3-4 등급

(%)

모든 등급

(%)

3-4 등급

(%)

모든 등급

(%)

3-4 등급

(%)

혈액학적 검사

림프구 감소증

54

25

69

35

74

45

빈혈

52

7

89

28

78

19

혈소판 감소증

12

3.8

73

18

76

18

중성구 감소증

7

1.4

67

35

71

42

화학적 검사

고혈당증

47

3.8

55

6

66

4.7

저나트륨 혈증

46

17

56

20

59

20

저알부민 혈증

44

3.2

47

4.0

49

1.1

AST 증가

28

3.1

24

2.0

37

3.6

ALT 증가

25

2.1

22

1.6

38

1.8

알칼리 인산 분해 효소 증가

25

2.1

27

1.2

33

1.1

고칼슘 혈증

22

4.6

16

4.3

13

2.6

저칼슘 혈증

22

1.1

32

4

58

7

고칼륨 혈증

21

2.8

27

4.3

29

4.3

저인산 혈증

20

5

35

12

48

19

저칼륨 혈증

19

5

34

12

47

15

크레아티닌 증가

18

1.1

36

2.3

27

2.2

저마그네슘 혈증

16

0.4

42

1.7

76

6

* 시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약+화학요법제(235-266명), 이 약(241-288명) 및 세툭시맙+화학요법제(249-282명).

NCI CTCAE v4.0에 따라 등급을 매겼다.

 

마. 기타 암종

단독 요법

전형적 호지킨림프종, 요로상피암, MSI-H암 또는 직결장암 환자에서 발생한 이상사례는 흑색종이나 비소세포폐암 환자에서의 이상사례와 전반적으로 비슷하였다.

BCG-불응 고위험 비근침습성 방광암

이 약의 안전성은 고위험 비근침습성 방광암 환자 148명을 등록한 다기관, 공개라벨, 단일군 시험인 KEYNOTE-057에서 조사되었으며, 이 중 96명은 유두종 유무에 상관없이 상피내암을 동반한 BCG-불응이었다. 환자는 허용 불가능한 독성, 지속적 또는 재발성 고위험 비근침습성 방광암이거나 진행성 질환, 또는 질환의 진행 없이 최대 24개월까지 이 약 200mg을 매 3주 투약하였다. 이 약의 노출 기간 중앙값은 4.3개월(범위: 1일 ~ 25.6개월)이었다. 환자의 11%가 약물이상반응으로 이 약 투여를 중단하였다. 이 약의 영구 중단으로 이어진 가장 빈번한 약물이상반응 (>1%)은 폐염증(1.4%)이었다. 이 약의 일시 중단으로 이어진 약물이상반응은 환자의 22%에서 발생하였다; 2% 이상에서 보고된 가장 빈번한 약물이상반응은 설사(4%), 요로 감염(2%)이었다. 중대한 약물이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 28%에서 발생하였다. 이 약을 치료받은 환자에서 2% 이상으로 가장 빈번하게 보고된 중대한 약물이상반응은 페렴(3%), 심허혈(2%), 결장염(2%), 폐 색전증(2%), 패혈증(2%), 그리고 요로 감염(2%)이었다. 표 12 및 13은 KEYNOTE-057에 참여해 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 약물이상반응 및 임상검사치 이상을 요약한 것이다.

표 12. 이 약을 투여받은 환자 중 10% 이상에서 발생한 약물이상반응 (KEYNOTE-057)

약물이상반응

이 약 200mg

매 3주에 1회 n=148

모든 등급*

(%)

3-4등급

(%)

전신 장애

피로

29

0.7

말초 부종

11

0

위장관 장애

설사§

24

2.0

오심

13

0

변비

12

0

피부 및 피하조직 장애

발진

24

0.7

소양증

19

0.7

근골격계 및 결합조직 장애

근골격 통증#

19

0

관절통

14

1.4

신장 및 요로계 장애

혈뇨

19

1.4

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

기침Þ

19

0

감염

요로 감염

12

2.0

비인두염

10

0

내분비 장애

갑상선 저하증

11

0

* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

무력증, 피로, 병감(권태)를 포함한다.

말초 부종 및 말초 종창을 포함한다.

§ 설사, 위장염, 결장염을 포함한다.

반상-구진 발진, 발진, 홍반성 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 홍반, 습진, 건조 습진, 태선형 각화증, 두드러기, 피부염을 포함한다.

# 등허리 통증, 근육통, 근골격 통증, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 경부 통증을 포함한다.

Þ 기침, 습성 기침을 포함한다.

 

표 13. 이 약을 투여받은 BCG-불응 비근침습성 방광암 환자 중 20% 이상에서 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 (KEYNOTE-057)

임상 검사*

이 약 200mg

매 3주에 1회

모든 등급

(%)

3-4 등급

(%)

화학적 검사

 

 

고혈당증

59

8

ALT 증가

25

3.4

저나트륨 혈증

24

7

저인산 혈증

24

6

저알부민 혈증

24

2.1

고칼륨 혈증

23

1.4

저칼슘 혈증

22

0.7

AST 증가

20

3.4

크레아티닌 증가

20

0.7

혈액학적 검사

 

 

빈혈

35

1.4

림프구 감소증

29

1.6

* 시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약(124-147명)

NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

병용 요법

식도 암

이 약과 화학요법제(시스플라틴 및 5-FU)를 병용 투여로 치료받은 식도암 환자에서, 위약과 화학요법제(시스플라틴 및 5-FU) 병용 투여와 비교하였을 때 20% 이상의 환자에서 발생하고 2% 이상의 높은 발생율을 보인 3-5등급 약물이상반응은 다음과 같다: 구토 (7% vs. 5%), 구내염 (6% vs. 3.8%), 중성구 수 감소 (24.1% vs 17.3%), 백혈구 수 감소 (9.2% vs. 4.9%).

표 14 및 표 15은 KEYNOTE-590에 참여해 이 약으로 치료 받은 환자에서의 약물이상반응과 임상검사치 이상을 요약한 것이다.

표 14. 이 약을 투여받은 환자 중 20% 이상의 환자에서 발생한 약물이상반응 (KEYNOTE-590)

약물이상반응

이 약 200 mg 매 3주에 1회 +

시스플라틴 +

플루오로우라실

n=370

위약 +

시스플라틴 +

플루오로우라실

n=370

모든 등급*

(%)

3-4 등급†

(%)

모든 등급*

(%)

3-4 등급†

(%)

위장관 장애

오심

67

7

63

7

변비

40

0

40

0

설사

36

4.1

33

3

구토

34

7

32

5

구내염

27

6

26

3.8

전신 장애

 피로

57

12

46

9

대사 및 영양 장애

식욕 감소

44

4.1

38

5

임상 검사

체중 감소

24

3.0

24

5

* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

각 투여군에서 설사가 치명적인 사례로 1건씩 보고되었다.

무력증, 피로를 포함한다.

표 15. 이 약을 투여 받은 식도암 환자 중 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 (KEYNOTE-590)

임상검사*

이 약 200 mg 매 3주에 1회 +

 시스플라틴 +

플루오로우라실

화학요법제

(시스플라틴 +

 플루오로우라실)

모든 등급

(%)

3-4 등급

(%)

모든 등급

(%)

3-4 등급

(%)

혈액학적 검사

빈혈

83

21

86

24

중성구 감소증

74

43

71

41

백혈구 감소증

72

21

73

17

림프구 감소증

55

22

53

18

혈소판 감소증

43

5

46

8

화학적 검사

고혈당증

56

7

55

6

저나트륨 혈증

53

19

54

19

저알부민 혈증

52

2.8

52

2.3

크레아티닌 증가

45

2.5

42

2.5

저칼슘 혈증

44

3.9

38

2

저인산 혈증

37

9

31

10

저칼륨 혈증

30

12

34

15

알칼리 인산 분해 효소 증가

29

1.9

29

1.7

고칼륨 혈증

28

3.6

27

2.6

AST 증가

25

4.4

22

2.8

ALT 증가

23

3.6

18

1.7

* 시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약+시스플라틴+플루오로우라실(345-365명) 및 위약+시스플라틴+플루오로우라실 (330-358명).

NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

신세포암

엑시티닙과의 병용 요법(KEYNOTE-426)

KEYNOTE-426에서 이 약과 엑시티닙의 병용 요법으로 치료받은 이전 치료 경험이 없는 신세포암 환자 중 20% 이상에서 보고된 가장 일반적인 이상사례는 설사, 피로/무력증, 고혈압, 갑상선 저하증, 식욕 감퇴, 간독성, 손바닥-발바닥 홍반 감각이상증, 오심, 구내염/점막 염증, 발성 장애, 발진, 기침, 변비였다.

표 16 및 17는 KEYNOTE-426에 참여해 이 약과 엑시티닙 병용 요법으로 치료받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상 사례 및 임상검사치 이상을 요약한 것이다.

표 16. 이 약과 엑시티닙을 함께 투여받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상사례 (KEYNOTE-426)

 

이 약 +

엑시티닙

n=429

수니티닙

 

n=425

이상사례

모든 등급*

(%)

3-4등급

(%)

모든 등급

(%)

3-4등급

(%)

위장관 장애

설사

56

11

45

5

오심

28

0.9

32

0.9

변비

21

0

15

0.2

전신 장애

피로/무력증

52

5

51

10

심혈관 장애

고혈압

48

24

48

20

간 장애

간독성§

39

20

25

4.9

내분비 장애

갑상선 저하증

35

0.2

32

0.2

대사 및 영양 장애

식욕 감퇴

30

2.8

29

0.7

피부 및 피하조직 장애

손바닥-발바닥 홍반 감각이상증

28

5

40

3.8

구내염/점막 염증

27

1.6

41

4

발진

25

1.4

21

0.7

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

발성 장애

25

0.2

3.3

0

기침

21

0.2

14

0.5

* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

설사, 결장염, 장결장염, 위장염, 장염, 출혈성 장결장염을 포함한다.

고혈압, 혈압 상승, 고혈압성 위기, 불안정 고혈압을 포함한다.

§ ALT증가, AST 증가, 자가면역성 간염, 혈중 빌리루빈 증가, 약물 유발성 간 손상, 간효소 증가, 간기능 이상, 간염, 전격성 간염, 간세포성 손상, 간독성, 고빌리루빈혈증, 면역-매개 간염, 간기능검사치 증가, 간 손상, 아미노전이효소 증가를 포함한다.

발진, 나비모양 발진, 피부염, 여드름양 피부염, 아토피피부염, 수포성 피부염, 접촉성 피부염, 박리성 피부염, 생식기 발진, 홍반성 발진, 전신발진, 황반성 발진, 반구진발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 지루성 피부염, 피부 탈락, 피부 박리, 회음부 발진을 포함한다.

표 17. 이 약과 엑시티닙을 함께 투여받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 (KEYNOTE-426)

 

이 약 + 엑시티닙

수니티닙

임상검사*

모든 등급

(%)

3-4 등급

(%)

모든 등급

(%)

3-4 등급

(%)

화학적 검사

고혈당증

62

9

54

3.2

ALT 증가

60

20

44

5

AST 증가

57

13

56

5

크레아티닌 증가

43

4.3

40

2.4

저나트륨혈증

35

8

29

8

고칼륨혈증

34

6

22

1.7

저알부민혈증

32

0.5

34

1.7

고칼슘혈증

27

0.7

15

1.9

저인산혈증

26

6

49

17

ALP 증가

26

1.7

30

2.7

저칼슘혈증

22

0.2

29

0.7

혈중 빌리루빈 증가

22

2.1

21

1.9

활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 연장 §

22

1.2

14

0

혈액학적 검사

림프구 감소증

33

11

46

8

빈혈

29

2.1

65

8

혈소판 감소증

27

1.4

78

14

* 시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약+엑시티닙(342-425명) 및 수니티닙(345-422명).

NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

알부민으로 보정되었다.

§ 상승된 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 연장을 보인 두 명의 3등급 환자에서 간독성 이상사례가 함께 보고되었다.

렌바티닙과의 병용 요법(KEYNOTE-581)

표 18은 KEYNOTE-581에 참여해 이 약과 렌바티닙 병용 요법으로 치료 받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 이상사례를 요약한 것이다.

표 18. 이 약과 렌바티닙 병용 요법으로 치료 받은 환자 중 20% 이상에서 보고되고, 수니티닙 투여군 이상으로 많이 발생한 이상 사례

(두 군간 차이는 모든 등급에서 5% 이상 또는 3-4등급에서 2% 이상) (KEYNOTE-581)

 

이 약 + 렌바티닙

n=352

수니티닙

n=340

이상사례

모든 등급*(%)

3-4등급(%)

모든 등급*(%)

3-4등급(%)

위장관 장애

설사

61

10

49

5

오심

36

2.6

33

0.6

구토

26

3.4

20

1.5

변비

25

0.9

19

0

복통

21

2.0

8

0.9

심혈관 장애

고혈압

55

28

41

19

내분비 장애

갑상선 저하증

47

1.4

26

0

대사 및 영양 장애

식욕 감소

40

4.0

31

1.5

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

발성 장애

30

0

4.1

0

임상 검사

체중 감소

30

8

9

0.3

신장 및 요로계 장애

단백뇨

30

8

13

2.9

피부 및 피하조직 장애

발진

27

3.7

14

0.6

근골격계 및 결합조직 장애

관절통

28

1.4

15

0.3

신경계 장애

두통

23

0.6

16

0.9

*NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

자궁내막암

표 19과 표 20은 KEYNOTE-775에 참여해 이 약과 렌바티닙 병용 요법으로 치료받은 MSI-H 또는 dMMR이 없는 자궁내막암 환자 중 20%이상에서 발생한 이상사례와 임상검사치 이상을 요약한 것이다. KEYNOTE-146에서 이 약과 렌바티닙의 병용요법으로 치료받은 자궁내막암 환자들에서 보고된 이상사례는 일반적으로 KEYNOTE-775에서 보고된 것들과 유사하였다.

치명적인 약물이상반응은 이 약과 렌바티닙 병용요법군에서 4.7% 발생하였고 이는 폐렴 2건 및 급성 신 손상, 급성 심근 경색, 결장염, 식욕 감소, 장 천공, 하부 위장관 출혈, 악성 위장관 폐쇄, 다발성 장기 기능 부전 증후군, 골수 형성 이상 증후군, 폐 색전증, 우심실 기능 장애 1건이었다.

이 약과 렌바티닙을 병용 투여한 환자의 50%에서 중대한 약물이상반응이 발생하였다. 중대한 약물이상반응(3% 이상)은 고혈압(4.4%)과 요로감염(3.2%)이었다.

약물이상반응으로 인한 이 약의 투여 중단은 15%의 환자에게서 발생하였다. 이 약의 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 약물이상반응(1% 이상)은 ALT 증가(1.2%)였다.

약물이상반응으로 인한 이 약의 투약 일시 중단은 48%의 환자에게서 발생하였다. 이 약의 투약 일시 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응(3% 이상)은 설사(8%), ALT 증가(4.4%), AST 증가(3.8%), 고혈압(3.5%)이었다.

표 19. KEYNOTE-775의 자궁내막암 환자 중 20% 이상에서 보고된 약물이상반응

 

MSI-H 또는 dMMR이 없는 자궁내막암

약물이상반응

매 3주마다 이 약 200mg + 렌바티닙

 

n=342

독소루비신 또는 파클리탁셀

 

n=325

모든 등급*

(%)

3-4

등급(%)

모든 등급*

(%)

3-4

등급(%)

내분비 장애

갑상선 저하증

67

0.9

0.9

0

혈관 장애

고혈압

67

39

6

2.5

출혈성 이상반응§

25

2.6

15

0.9

전신 장애

피로

58

11

54

6

위장관 장애

설사#

55

8

20

2.8

오심

49

2.9

47

1.5

구토

37

2.3

21

2.2

구내염Þ

35

2.6

26

1.2

복통ß

34

2.6

21

1.2

변비

27

0

25

0.6

근골격계 및 결합조직 장애

근골격 장애à

53

5

27

0.6

대사 및 영양 장애

식욕 감소è

44

7

21

0

임상 검사

체중 감소

34

10

6

0.3

신장 및 요로계 장애

단백뇨ð

29

6

3.4

0.3

감염

요로감염ø

31

5

13

1.2

신경계 장애

두통

26

0.6

9

0.3

호흡기, 흉부 및 종격동 장애

발성 장애

22

0

0.6

0

피부 및 피하조직 장애

손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군ý

23

2.9

0.9

0

발진£

20

2.3

4.9

0

*NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

갑상선 저하증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선염, 이차 갑상선 저하증 포함

고혈압, 혈압 증가, 이차 고혈압, 혈압 이상, 고혈압 뇌 병증, 혈압 변동 포함

§ 비출혈, 질 출혈, 혈뇨, 치은 출혈, 부정 자궁 출혈, 직장 출혈, 타박상, 혈변 배설, 뇌출혈, 결막 출혈, 위장관 출혈, 객혈, 요로관 출혈, 하부 위장관 출혈, 입 출혈, 점상 출혈, 자궁 출혈, 항문 출혈, 혈액 수포, 눈 출혈, 혈종, 두 개 내 출혈, 출혈성 뇌졸중, 흑색변, 스토마 부위 출혈, 상부 위장관 출혈, 상처 출혈, 혈뇨 존재, 반상 출혈, 토혈, 피하 출혈, 간 혈종, 주사 부위 타박상, 장의 출혈, 후두 출혈, 폐출혈, 경막하 혈종, 제대에서의 출혈, 혈관 천자 부위 타박상 포함

피로, 무력증, 병감(권태), 기면 포함

# 설사, 위장염 포함

Þ 구내염, 점막 염증, 구인두 통증, 아프타성 궤양, 입 궤양 형성, 입술염, 구강 점막 홍반, 혀 궤양 형성 포함

ß 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 위장관 통증, 복부 압통, 상복부의 불편감 포함

à 관절통, 근육통, 등허리 통증, 사지 통증, 골 통증, 경부 통증, 근골격 통증, 관절염, 근골격성 흉부 통증, 근골격 경직, 비-심장성 흉통, 턱 통증

è 식욕 감소, 조기 포만감 포함

ð 단백뇨, 요단백 존재, 헤모글로빈뇨 포함

ø 요로감염, 방광염, 신우신염 포함

ý 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 손바닥 홍반, 발바닥 홍반 포함

£ 발진, 반상-구진 발진, 소양성 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 농포성 발진, 구진 발진, 소수포성 발진, 적용부위 발진포함

표 20. KEYNOTE-775의 자궁내막암 환자 중 20% 이상(모든 등급) 또는 3% 이상(3-4등급)에서 보고되고, 기저치보다 악화된 임상검사치 이상

 

MSI-H 또는 dMMR이 없는 자궁내막암

임상검사

매 3주마다 이 약 200mg + 렌바티닙

 

n=342

독소루비신 또는 파클리탁셀

 

n=325

모든 등급*

(%)

3-4

등급(%)

모든 등급*

(%)

3-4

등급(%)

화학적 검사

고중성지방 혈증

70

6

45

1.7

저알부민 혈증

60

2.7

42

1.6

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가

58

9

23

1.6

고혈당증

58

8

45

4.4

저마그네슘 혈증

53

6

32

3.8

알라닌 아미노 전이효소 증가

55

9

21

1.2

고콜레스테롤 혈증

53

3.2

23

0.7

저나트륨 혈증

46

15

28

7

알칼리 인산 분해 효소 증가

43

4.7

18

0.9

저칼슘 혈증

40

4.7

21

1.9

리파아제 증가

36

14

13

3.9

크레아티닌 증가

35

4.7

18

1.9

저칼륨 혈증

34

10

24

5

저인산 혈증

26

8

17

3.2

아밀라아제 증가

25

7

8

1

고칼륨 혈증

23

2.4

12

1.2

크레아틴 활성 효소 증가

19

3.7

7

0

빌리루빈 증가

18

3.6

6

1.6

혈액학적 검사

림프구 감소증

50

16

65

20

혈소판 감소증

50

8

30

4.7

빈혈

49

8

84

14

백혈구 감소증

43

3.5

83

43

중성구 감소증

31

6

76

58

* 기저치보다 적어도 1등급 이상 증가된 경우

시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약/렌바티닙(범위:263-340명), 독소루비신 또는 파클리탁셀(범위:240-322명)

NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

삼중음성 유방암

이 약의 안전성은 전이 단계에서 이전에 화학요법을 받지 않은 수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자를 등록한 다기관, 이중맹검, 무작위화(2:1), 위약 대조 임상시험인 KEYNOTE-355에서 파클리탁셀, 알부민결합 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과의 병용요법으로 조사되었다(14.임상시험 정보 항 참고). 총 596명의 환자(안전성 준비기간 내 34명 포함)는 파클리탁셀, 알부민결합 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과의 병용요법으로 이 약 200mg을 매 3주 투약하였다.

심폐-정지(0.7%)와 패혈성 쇼크(0.3%)를 포함하는 치명적 약물이상반응은 이 약과 화학요법제를 병용한 환자의 2.5%에서 발생하였다.

중대한 약물이상반응은 이 약과 파클리탁셀, 알부민결합 파클리탁셀 또는 젬시타빈 및 카보플라틴을 병용한 환자의 30%에서 발생하였다. 환자의 2% 이상 발생한 중대한 약물이상반응은 폐렴 (2.9%), 빈혈 (2.2%), 그리고 혈소판 감소증 (2%)이었다.

환자의 11%가 약물이상반응으로 이 약 투여를 중단하였다. 이 약의 영구 중단으로 이어진 가장 빈번한 약물이상반응 (≥1%)은 ALT 증가 (2.2%), AST 증가 (1.5%), 그리고 폐염증 (1.2%)이었다. 이 약의 일시 중단으로 이어진 약물이상반응은 환자의 50%에서 발생하였다. 이 약의 일시 중단으로 이어진 가장 빈번한 약물이상반응(≥2%)은 중성구 감소증 (22%), 혈소판 감소증 (14%), 빈혈 (7%), ALT 증가 (6%), 백혈구 감소증 (5%), AST 증가 (5%), 백혈구 수 감소 (3.9%), 그리고 설사(2%)였다.

표 21 및 22은 KEYNOTE-355에 참여해 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 약물이상반응 및 임상검사치 이상을 요약한 것이다.

표 21. 이 약과 화학요법제를 투여받은 환자 중 20% 이상의 환자에서 발생한 약물이상반응 (KEYNOTE-355)

약물이상반응

이 약 200mg

매 3주에 1회

+

화학요법제

n=596

위약

매 3주에 1회

+

화학요법제

n=281

모든 등급* (%)

3-4 등급(%)

모든 등급* (%)

3-4 등급(%)

전신 장애

피로

48

5

49

4.3

위장관 장애

오심

44

1.7

47

1.8

설사

28

1.8

23

1.8

변비

28

0.5

27

0.4

구토

26

2.7

22

3.2

피부 및 피하 조직 장애

탈모증

34

0.8

35

1.1

발진

26

2

16

0

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침§

23

0

20

0.4

대사 및 영양 장애

식욕 감소

21

0.8

14

0.4

신경계 장애

두통

20

0.7

23

0.7

* NCI CTCAE v4.03 에 따라 등급을 매겼다.

피로, 무력증을 포함한다.

발진, 반상-구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 반상 발진, 구진 발진, 나비 모양 발진, 홍반성 발진, 눈꺼풀 발진을 포함한다

§ 기침, 습성 기침, 상-기도 기침 증후군을 포함한다.

두통, 편두통, 긴장성 두통을 포함한다.

표 22. 이 약과 화학요법제를 투여 받은 환자 중 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상 (KEYNOTE-355)

 

임상 검사

이 약 200mg

매 3주에 1회 +

화학요법제

 

위 약

매 3주에 1회 +

화학요법제

 

모든 등급

%

3-4 등급

%

모든 등급†

%

3-4 등급

%

혈액학적 검사

빈혈

90

20

85

19

백혈구 감소증

85

39

86

39

중성구 감소증

76

49

77

52

림프구 감소증

70

26

70

19

혈소판 감소증

54

19

53

21

화학적 검사

ALT 증가

60

11

58

8

AST 증가

57

9

55

6

고혈당증

52

4.4

51

2.2

저알부민 혈증

37

2.2

32

2.2

알칼리 인산 분해 효소 증가

35

3.9

39

2.2

저칼슘 혈증

29

3.3

27

1.8

저나트륨 혈증

28

5

26

6

저인산 혈증

21

7

18

4.8

저칼륨 혈증

20

4.4

18

4.0

*시험 기저치가 확인되고 최소 1회 이상 임상검사치 측정이 가능했던 환자에 대해 각 시험별 발생률을 계산하였다: 이 약+화학요법제 (범위: 566 - 592 명), 위약 + 화학요법제 (범위: 269 -280명).

NCI CTCAE v4.03에 따라 등급을 매겼다.

2) 시판 후 이상사례

이 약의 시판 후 사용 동안 아래와 같은 이상사례가 확인되었다. 이러한 이상사례는 불특정한 인구에서 자발적으로 보고되었기 때문에 발생빈도를 확실히 추정하거나 이 약 노출과의 상관관계를 확립하기 어렵다.

- 눈 장애: 보그트-고야나기-하라다 증후군

- 면역계 장애: 혈구 탐식성 림프 조직구증

3) 면역-매개 약물이상반응

흑색종 및 비소세포폐암 환자 2799명에 대한 면역-매개 약물이상반응을 제시하였다. 두 암종 간 안전성 프로파일은 유사하였다. 표 23에 이 약을 투여한 환자에서 확인된 면역-매개 약물이상반응을 등급에 따라 정리하였다.

표 23. 면역-매개 약물이상반응

 

이 약 2 mg/kg 매 3주에 1회 또는

10 mg/kg 매 2주 또는 3주에 1회

n=2799

약물이상반응

모든 등급(%)

2등급(%)

3등급(%)

4등급(%)

5등급(%)

갑상선 저하증*

8.5

6.2

0.1

0

0

갑상선기능항진증

3.4

0.8

0.1

0

0

폐염증

3.4

1.3

0.9

0.3

0.1

결장염

1.7

0.4

1.1

<0.1

0

부신 부전

0.8

0.3

0.3

<0.1

0

간염

0.7

0.1

0.4

<0.1

0

뇌하수체염

0.6

0.2

0.3

<0.1

0

신장염

0.3

0.1

0.1

<0.1

0

제 1형 당뇨병

0.2

<0.1

0.1

0.1

0

* 이 약을 단독 요법으로 투여받은 두경부 편평상피세포암 환자(n=909)에 대한 개별 연구에서 갑상선 저하증의 발생률은 16.1%(모든 등급)였으며, 3등급의 발생률은 0.3%였다. 이 약을 백금 및 5-FU화학요법제와 병용 요법으로 투여받은 두경부 편평상피세포암 환자(n=276)에서 갑상선 저하증의 발생률은 15.2%(1등급 또는 2등급)였다. 전형적 호지킨림프종 환자(n=389)에서 갑상선기능저하증의 발생률은 17%(1등급 또는 2등급)였다.

이 약을 단독으로 투여받은 전형적 호지킨 림프종 환자에서 폐염증(모든 등급)의 발생률은 KEYNOTE-087(n=210)과 KEYNOTE-204(n=148)에서 각각 5.2%~10.8%의 범위를 나타냈다.

이 약 200mg과 페메트렉시드 및 백금 화학요법제를 병용하여 투여받은 비편평 비소세포폐암 환자(n=405)에서 신장염의 발생률은 1.7%(모든 등급)였으며, 3등급의 발생률은 1.0%, 4등급의 발생률은 0.5%였다.

내분비병증

부신 부전이 발병하는 시간의 중앙값은 5.3개월(범위: 26일 ~ 16.6개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 아직 도달하지 않았다(범위: 4일 ~ 1.9+년). 부신 부전으로 인해 이 약을 중단한 환자는 1명(<0.1%)이었다. 5명의 환자는 부신 부전 증상으로부터 회복하였다. 뇌하수체염이 발병하는 시간의 중앙값은 3.7개월(범위 : 1일 ~ 11.9개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 4.7개월(범위 : 8+일 ~ 12.7+개월)이었다. 뇌하수체염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 4명(0.1%)이었다. 7명의 환자는 뇌하수체염 증상으로부터 회복하였다. 갑상선기능항진증이 발병하는 시간의 중앙값은 2.1개월(범위: 3일 ~ 15.0+개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.8개월(범위: 1일 ~ 12.8개월)이었다.

갑상선기능항진증으로 인해 이 약을 중단한 환자는 2명(<0.1%)이었다. 71명의 환자는 갑상선기능항진증 증상으로부터 회복하였다. 갑상선 저하증이 발병하는 시간의 중앙값은 3.5개월(범위: 1일 ~ 18.9개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 아직 도달하지 않았다(범위: 2일 ~ 27.7+개월). 갑상선 저하증으로 이 약을 중단한 환자는 1명(<0.1%)이었다.

폐염증

폐염증이 발병하는 시간의 중앙값은 3.3개월(범위: 2일 ~ 19.3개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.5개월(범위: 1일 ~ 17.2+개월)이었다. 폐염증으로 인해 이 약을 중단한 환자는 36명(1.3%)이었다. 55명의 환자는 폐염증 증상으로부터 회복하였다.

결장염

결장염이 발병하는 시간의 중앙값은 3.5개월(범위: 10일 ~ 16.2개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.3개월(범위: 1일 ~ 8.7+개월)이었다. 결장염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 15명(0.5%)이었다. 41명의 환자는 결장염 증상으로부터 회복하였다.

간염

간염이 발병하는 시간의 중앙값은 1.3개월(범위: 8일 ~ 21.4개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.8 개월(범위: 8일 ~ 20.9+개월)이었다. 간염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 6명(0.2%)이었다. 15명의 환자는 간염 증상으로부터 회복하였다.

신장염

신장염이 발병하는 시간의 중앙값은 5.1개월(범위: 12일 ~ 12.8개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 3.3개월(범위: 12일 ~ 8.9+개월)이었다. 신장염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 3명(0.1 %)이었다. 5명의 환자는 신장염 증상으로부터 회복하였다.

4) 면역원성

이 약 2 mg/kg을 매 3주마다 투여하거나 200 mg을 매 3주마다 투여하거나 10 mg/kg을 매 2주 또는 3주마다 투여한 임상시험에 참여한 환자 중에서 이 약 치료 중 항약물항체 존재 여부를 평가한 2034명의 환자 중 36명(1.8%)에게서 양성이 보고되었고, 이 중 9명(0.4%)의 환자에서는 펨브롤리주맙에 대한 중화 항체가 양성이었다. 항-펨브롤리주맙 결합 또는 중화 항체 발생에 따라 약동학 또는 안전성 프로파일이 변경된다는 증거는 확인되지 않았다.

5) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석ㆍ평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

감염 : 폐렴(pneumonia)

4. 일반적 주의

1) 면역-매개 약물이상반응

이 약 투여 환자에서 중증인 사례와 치명적인 사례를 포함한 면역-매개 약물이상반응이 발생한 바 있다. 면역-매개 약물이상반응은 치료를 중단한 이후에도 발생할 수 있다. 임상 연구들에서는 면역-매개 약물이상반응의 대부분이 가역적이고 이 약 투여 일시 중단, 코르티코스테로이드 투여 및/또는 보조 치료 투여로 관리 가능했다. 하나 이상의 조직에 영향을 미치는 면역-매개 약물이상반응이 동시에 발생할 수 있다.

의심되는 면역-매개 약물이상반응에 대해서는 적절한 평가를 통해 병인을 확인하고 약물이상반응의 중증도를 토대로 이 약 투여를 보류하고 코르티코스테로이드 투여를 고려한다. 1등급 이하로 개선되면 코르티코스테로이드를 최소 1개월 이상의 기간을 두고 점감 절차를 시작해야 한다. 면역 관련 약물이상반응이 코르티코스테로이드 사용으로 조절이 되지 않는 환자의 경우 다른 전신 면역억제제의 투여를 고려할 수 있다. 코르티코스테로이드 점감 절차를 실시한 이후에 약물이상반응이 1등급 이하에 머무르면 이 약 투여를 재개한다. 중증 약물이상반응 사례가 다시 발생하면, 이 약 투여를 영구 중단한다. (용법용량 및 3. 약물이상반응, 1) 임상시험에서 보고된 이상사례 항 참고)

① 면역-매개 폐염증

이 약 투여 환자에서 치명적인 사례를 포함한 폐염증이 보고되었다. 폐염증의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 폐염증이 의심되면 방사선영상 검사를 실시한다. 중등증(2등급) 이상의 폐염증의 경우 코르티코스테로이드를 투여(프레드니손으로 초회 용량 1-2 mg/kg/day 또는 이에 상응하는 양을 투여하고 이후 점감)한다. 중등증(2등급) 폐염증의 경우 이 약 투여를 보류하며, 중증(3등급), 생명을 위협하는(4등급) 폐염증 또는 재발성 중등증(2등급) 폐염증의 경우에는 이 약 투여를 영구 중단한다.

② 면역-매개 결장염

이 약 투여 환자에서 결장염이 보고되었다. 결장염의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 중등증(2등급) 이상의 결장염의 경우 코르티코스테로이드를 투여(프레드니손으로 초회 용량 1-2 mg/kg/day 또는 이에 상응하는 양을 투여하고 이후 점감)한다. 중등증(2등급) 또는 중증(3등급)의 결장염의 경우 이 약 투여를 보류하며, 생명을 위협하는(4등급) 결장염의 경우 이 약 투여를 영구 중단한다.

③ 면역-매개 간염 (이 약) 및 간독성 (이 약과 엑시티닙 병용 요법)

면역-매개 간염

이 약 투여 환자에서 간염이 보고되었다. 간 기능의 변화(치료 시작 시점, 치료 기간 중에는 정기적으로 실시 및 임상 평가를 토대로 필요한 경우 실시)와 간염의 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 코르티코스테로이드를 투여(프레드니손으로 초회 용량을 2등급 간염의 경우 0.5-1 mg/kg/day, 3등급 이상의 간염의 경우 1-2 mg/kg/day 또는 이에 상응하는 양을 투여하고 이후 점감)하고 간 효소 상승의 중증도에 따라 이 약 투여를 보류 또는 중단한다.

엑시티닙과의 병용 시 간독성

이 약의 단독투여 시와 비교하여 이 약과 엑시티닙의 병용 투여 시에는 예상되었던 발생률보다 높은 빈도의 3등급 및 4등급의 ALT 및 AST 상승과 같은 간독성이 발생할 수 있다. 치료를 시작하기 전과 치료하는 동안 정기적으로 간 효소를 모니터링해야 한다. 단독요법으로 사용될 때에 비해 간 효소를 더 자주 모니터링할 것을 고려한다. 간 효소 상승 시 이 약 및 엑시티닙의 투여를 일시 중단하고, 필요 시 코르티코스테로이드의 투여를 고려한다 (용법용량 참고).

이 약과 엑시티닙의 병용 투여 시 3등급 및 4등급의 ALT 증가(20%) 및 AST 증가(13%)가 보고되었다. ALT 증가가 발병하는 시간의 중앙값은 2.3개월(범위: 7일 ~ 19.8개월) 이었다. ALT 증가인 환자들 중 59%는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았다. ALT가 정상 상한치의 3배 이상인 환자들(2~4등급, n=116) 중 94%에서 ALT가 0~1등급으로 회복되었다. 이 약(3%) 또는 엑시티닙(31%) 단독요법, 또는 두 약의 병용요법(50%)으로 재투여한 92명의 환자들 중 55%는 ALT가 정상 상한치의 3배 초과로 상승하는 재발을 보이지 않았다.

④ 면역-매개 신장염

이 약 투여 환자에서 신장염이 보고되었다. 신기능의 변화에 대해 환자를 모니터링한다. 중등증(2등급) 이상의 신장염의 경우 코르티코스테로이드를 투여(프레드니손으로 초회 용량 1-2 mg/kg/day 또는 이에 상응하는 양을 투여하고 이후 점감)한다. 중등증(2등급) 신장염의 경우 이 약 투여를 보류하며, 중증(3등급) 내지 생명을 위협하는(4등급) 신장염의 경우 이 약 투여를 영구 중단한다.

⑤ 면역-매개 내분비병증

이 약 투여 환자에서 부신 부전(원발성 및 속발성)이 보고되었다.

이 약 투여 환자에서 뇌하수체염도 보고되었다. 부신 부전 및 뇌하수체염 (뇌하수체기능저하증 포함)의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 코르티코스테로이드를 투여하고 임상적으로 필요한 경우 다른 호르몬 대체요법을 실시한다. 중등증(2등급) 부신 부전 또는 뇌하수체염의 경우 이 약 투여를 보류하며, 중증(3등급) 내지 생명을 위협하는(4등급) 부신 부전 또는 뇌하수체염의 경우 이 약 투여를 보류 또는 중단한다.

이 약 투여 환자에서 당뇨병성 케토산증을 포함하는 제1형 당뇨병이 보고되었다. 고혈당증 또는 다른 당뇨병의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 제1형 당뇨병의 경우 인슐린을 투여하고 중증의 고혈당증의 경우 대사조절에 도달할 때까지 이 약 투여를 보류한다.

이 약 투여 환자에서 갑상선기능항진증, 갑상선 저하증 및 갑상선염을 포함하는 갑상선 장애가 보고되었으며 치료 중 언제라도 발생할 수 있다. 그러므로 갑상선 기능의 변화(치료 시작 시점, 치료 기간 중에는 정기적으로 모니터링 및 임상 평가를 토대로 필요한 경우 모니터링)와 갑상선 장애의 임상적 징후와 증상에 대해 모니터링해야 한다. 갑상선 저하증의 경우 호르몬 대체요법을 실시한다. 갑상선기능항진증은 티오나마이드 및 베타 차단제로 적절히 관리한다. 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 갑상선기능항진증의 경우 투여를 일시 또는 영구 중단한다.

⑥ 중증의 피부반응

이 약 투여 환자에서 면역-매개의 중증의 피부반응이 보고되었다. 중증의 피부반응이 의심되면 환자를 모니터링하고 다른 원인들을 배제한다. 약물이상반응의 중증도에 따라 이 약 투여를 보류 또는 영구 중단하고 코르티코스테로이드를 투여한다(용법용량 참고).

이 약 투여 환자에서 스티븐스-존슨 증후군(SJS)과 독성표피괴사융해증(TEN)이 보고되었으며, 일부는 치명적인 경과를 보였다. 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성표피괴사융해증의 징후 또는 증상이 있으면, 이 약 투여를 보류하고 보다 전문적인 평가와 치료를 위한 기관에 위탁한다. 만약 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성표피괴사융해증이 확진되면, 이 약 투여를 영구 중단한다(용법용량 참고).

⑦ 기타 면역-매개 약물이상반응

이 약을 투여받은 환자 2799명 중 1% 미만(별도의 표시가 없는 경우)에서 다음의 임상적으로 중요한 면역관련 약물이상반응이 확인되었다: 관절염(1.5%), 포도막염, 근염, 길랑-바레증후군, 중증근무력증(악화 포함), 혈관염, 췌장염, 용혈성 빈혈, 사르코이드증, 뇌염, 척수염. 다음은 이 약의 다른 임상시험 또는 시판 후 사용에서 보고되었다: 심근염, 경화성 담관염.

면역-매개 약물이상반응 중 일부는 중증이었으며 임상시험 중 또는 시판 후 사용에서 보고되었다.

⑧ 이식 관련 약물이상반응

시판 후 사용에서 이 약을 투여받은 환자에서 고형 장기 이식 거부가 보고되었다. 이 약은 고형 장기 이식 거부의 위험성을 증가시킬 수 있다. 이러한 환자에게 투여할 경우, 이 약 투여에 따른 유익성 대비 이식 거부 가능성에 따른 위험성을 고려해야 한다.

이 약을 투여받은 동종이형 조혈모세포이식수술(HSCT) 이력이 있는 환자에서 치명적인 이식편대숙주질환(GVHD)을 포함한 급성 이식편대숙주질환이 보고되었다. 이식 수술 후 이식편대숙주질환을 경험한 환자들은 이 약 투여 이후 이식편대숙주질환의 위험이 증가할 수 있다. 동종이형 조혈모세포이식수술 이력이 있는 환자에서는 이 약 투여에 따른 유익성 대비 이식편대숙주질환의 위험성을 고려해야 한다.

2) 다발성 골수종 환자에게 이 약을 탈리도마이드 유사체와 덱사메타손 병용 요법에 추가 시 사망률 증가

다발성 골수종 환자에 대한 무작위배정 임상시험 2건에서 이 약을 탈리도마이드 유사체와 덱사메타손 병용 요법에 추가했을 때 사망률이 증가하였고, 이러한 병용요법에 대해 이 약의 사용이 허가되어 있지 않다. 다발성 골수종 환자에게 탈리도마이드 유사체와 덱사메타손 병용요법에 이 약을 추가하는 요법은 적절하지 않다.

3) 주입 관련 반응

KEYNOTE-001, 002, 006, 010에서 이 약을 투여 받은 2799명의 환자 중 6명(0.2%)에서 과민증과 아나필락시스를 포함하는 중증의 주입 관련 반응이 보고되었다. 중증 또는 생명을 위협하는 주입 관련 반응의 경우, 주입을 멈추고 이 약의 투여를 영구 중단한다(용법용량 참고). 경증 또는 중등증의 주입 관련 반응의 경우, 면밀히 모니터링 하며 이 약의 투여를 계속할 수 있다; 해열제와 항히스타민제로 전치료하는 것을 고려할 수 있다.

5. 상호작용

이 약에 대해 공식적인 약동학적 약물 상호작용 연구는 수행된 바 없다. 펨브롤리주맙은 혈액에서 이화작용을 통해 소실되므로 대사적 약물-약물 상호작용은 예상되지 않는다.

이 약의 약력학적 활성 및 유효성이 저해될 가능성이 있으므로 이 약 투여를 시작하기 전에 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제의 사용을 피해야 한다. 하지만 이 약 투여를 시작한 이후에 면역-매개 약물이상반응의 치료를 위해서는 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를 사용할 수 있다. 이 약을 화학요법제와 병용하여 투여할 때, 예방적 항구토제 및/또는 화학요법제와 관련된 약물이상반응 완화의 목적으로 코르티코스테로이드를 전치료로 사용할 수 있다.

6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

1) 임부 및 가임여성: 이 약의 임신 중 투여에 관한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다. 임부에 대한 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 이 약에 대한 비임상 생식독성시험은 수행되지 않았지만 설치류 임신 모델 연구에서는 PD-L1 신호전달을 차단하면 태아의 내성이 저해되어 태아 소실이 증가하는 것으로 증명되었다. 이는 작용기전에 의하여 임신 중 이 약 투여 시 태아 소실 또는 사산의 발생률 증가를 포함하여 태아 손상의 위험 가능성이 있음을 시사한다. 인간 IgG4는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며 이 약은 IgG4의 일종이므로 산모로부터 태아에게 이행될 가능성이 있다. 가임 여성은 이 약 치료 중 및 이 약 최종 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 수유부: 이 약이 사람 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 인간 IgG는 모유 중으로 이행되므로 수유부에게 투여하는 경우에는 수유를 중단하도록 한다.

7. 소아 등에 대한 투여

KEYNOTE-051에서 진행성 흑색종, 림프종 또는 PD-L1 양성인 진행성, 재발성 또는 불응성 고형암을 지닌 소아 환자 161명(6개월부터 12세 미만 어린이 62명, 12세부터 17세 청소년 99명)에게 이 약 2 mg/kg를 매 3주마다 투여하였다. 이 중 재발성 또는 불응성인 전형적 호지킨 림프종 소아 환자는 22명(11-17세)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 투여 횟수 중앙값은 4회(범위: 1-35회)였고, 138명(86%)의 환자들은 이 약을 2회 이상 투여받았다. 매 3주마다 2 mg/kg로 투여한 소아 환자에서의 이 약의 혈중 농도는 동일 요법으로 투여한 성인 환자에서와 유사하였다.

소아 환자에서 이 약의 안전성 프로파일은 성인에서와 유사하였다. 가장 빈번한 약물이상반응(적어도 20%의 소아 환자에서 보고됨)은 발열, 구토, 두통, 복통, 빈혈, 기침 그리고 변비였다.

8. 고령자에 대한 투여

전반적으로 고령자(65세 이상)와 65세 미만 성인 간에 안전성 또는 유효성의 차이는 보고되지 않았다. 이 환자군에서 용량 조절은 필요하지 않다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

경증 또는 중등증 신장애 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 신장애 환자를 대상으로 한 이 약에 대한 연구는 수행된 바 없다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

경증 간장애 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않다. 중등증 또는 중증 간장애 환자를 대상으로 한 이 약에 대한 연구는 수행된 바 없다.

11. 과량투여 시의 처치

이 약 과량투여에 대한 정보는 없다. 과량투여 시, 약물이상반응의 징후나 증상에 대해 면밀히 모니터링하고, 적절한 대증치료를 실시해야 한다.

12. 적용상의 주의

1) 조제 및 투여방법

- 차광보관한다. 얼리지 않는다. 제품을 흔들지 않는다.

- 이 약 바이알을 실온에 도달하게 한다.

- 이 약 바이알은 희석하기 전 최대 24시간까지 냉장고 밖(25℃ 이하)에서 보관할 수 있다.

- 투여 전에 이 약 바이알을 육안으로 검사하여 이물과 변색 여부를 확인한다. 이 약은 투명하거나 약간 유백광의 무색 또는 옅은 노란색의 액체이다. 육안 확인 시 이물이 확인되면 바이알을 폐기한다.

- 투여 용량을 최대 4 mL(100 mg)까지 취한 후 이를 0.9% 생리식염주사액 또는 5% 포도당(덱스트로스)을 함유한 정맥수액백에 옮겨 최종 농도 1-10 mg/mL로 희석한다. 희석한 용량을 천천히 위아래로 뒤집어서 잘 섞는다. (흔들지 말 것)

- 점적 주입액(희석된 용액)을 얼리지 않는다.

- 이 약은 보존제가 함유되지 않았다. 희석된 의약품은 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우 희석된 용액은 실온에서 총 6시간까지 보관할 수 있다. 희석된 용액은 2-8℃에서 냉장 보관할 수 있지만 희석부터 점적주입 완료까지 총 소요시간이 96시간을 초과해서는 안 된다. 냉장 보관한 경우에는 바이알 및/또는 정맥수액백을 꺼내두어 실온에 도달한 뒤 사용해야 한다.

- 희석된 용액을 30분에 걸쳐서 0.2-5 µm 크기의 멸균, 비발열성, 저단백결합 내장 또는 외장 필터를 사용하여 정맥으로 점적 주입한다.

- 같은 점적주입 라인으로 다른 약물을 함께 투여하지 않는다.

- 사용하지 않고 남은 바이알 내용물은 폐기한다.

13. 임상약리학

1) 약리작용 정보

이 약(펨브롤리주맙)은 단일클론항체 항악성종양제이다.

이 약은 PD-1에 대한 높은 결합 친화성을 지닌 항체로, 항원제시세포 또는 종양세포에서 PD-1 경로에 관여하는 PD-L1 및 PD-L2를 포함한 리간드의 이중 리간드 억제(dual ligand blockade) 작용을 한다. 이 약은 PD-1 수용체와 그 리간드의 결합을 방해함으로써, 종양 미세환경에서 종양-특이적 세포독성 T 림프구 및 항종양 면역반응을 재활성화한다.

이 약 2 mg/kg을 매 3주마다 투여하거나 10 mg/kg을 매 2주 또는 3주마다 투여한 환자의 말초혈액에서, 순환하는 T-림프구 수의 증가 없이 활성화된(즉, HLA-DR+) CD4+ 및 CD8+ T-세포의 비율이 증가한 것으로 관찰되었다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학은 이 약을 매 2주마다 1~10 mg/kg을 투여하거나 매 3주마다 2~10 mg/kg 또는 200 mg를 투여한 2993명의 다양한 암환자들을 대상으로 연구되었다. 이 약의 약동학에 있어 적응증 간 임상적으로 의미있는 차이는 없었다.

흡수

이 약은 정맥으로 투여되기 때문에 즉시 그리고 완전히 생체이용가능하다.

분포

제한적인 혈관 외 분포와 상응하게, 이 약의 정상 상태(steady state)에서의 분포 용적은 작다(6.0 L; 변동 계수[CV]: 20%). 항체 제제에서 기대되는 바와 같이, 이 약은 혈장 단백질과 특이적 결합을 하지 않는다.

대사

이 약은 비특이적 경로로 이화된다; 대사는 이 약의 클리어런스에 기여하지 않는다.

제거

이 약의 클리어런스(CV%)는 첫 투여 시(252 mL/day [CV%: 37%])에 비해 정상 상태에서 최대 변화를 달성한 후 약 23% 낮다[기하학적 평균, 195 mL/day(40%)]; 이러한 시간에 따른 클리어런스의 감소는 임상적으로 유의미하지 않다고 여겨진다. 소실기 반감기(t1/2)의 기하학적 평균값(CV%)은 22일(32%)이다.

이 약은 매 3주마다 반복 투여 시 16주차에 정상 상태 농도에 도달하였으며 전신 축적은 2.1배였다. 이 약의 최고 농도(Cmax), 최저 농도(Cmin) 및 정상 상태에서 시간-혈장농도 곡선 하 면적(AUCss)은 매 3주마다 투여 시 2~10 mg/kg 범위에서 용량 비례적으로 증가하였다.

특수 환자 집단

이 약의 약동학에 대한 다양한 공변량(covariates)의 영향은 집단 약동학 분석에서 평가되었다. 연령(15-94세 범위), 성별, 인종, 경증 또는 중등증 신기능 장애, 경증 간장애 및 종양 부담과 같은 인자들은 이 약의 클리어런스에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 매 3주마다 2 mg/kg 체중 기반 용량으로 투여한 소아 환자(2-17세)에서의 혈중 농도는 동일 용량으로 투여한 성인 환자에서와 유사하다.

신장애 환자

신 기능 장애가 이 약의 클리어런스에 미치는 영향은 경증(GFR 60 이상 90 미만 mL/min/1.73 m2) 또는 중등증(GFR 30 이상 60 미만 mL/min/1.73 m2) 신장애 환자와 정상(GFR 90 이상 mL/min/1.73 m2) 신기능 환자를 비교한 집단 약동학 분석에서 평가되었다. 경증 또는 중등증 신장애 환자와 정상 신기능 환자 사이에서 이 약의 클리어런스에 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 중증(GFR 15 이상 30 미만 mL/min/1.73 m2) 신장애 환자를 대상으로 한 이 약에 대한 연구는 수행된 바 없다(9. 신장애 환자에 대한 투여 참고).

간장애 환자

간장애가 이 약의 클리어런스에 미치는 영향은 경증 간장애[총 빌리루빈(Total bilirubin, TB) 1.0~1.5 x ULN(Upper limit of normal) 또는 AST >ULN, 간기능 장애에 대한 국립암연구소(National Cancer Institute) 기준에 의함] 환자와 정상 간기능(TB 및 AST ≤ULN) 환자를 비교한 집단 약동학 분석에서 평가되었다. 경증 간장애 환자와 정상 간기능 환자 사이에서 이 약의 클리어런스에 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 중등증(TB >1.5~3 x ULN 및 any AST) 또는 중증(TB >3 x ULN 및 any AST) 간장애 환자를 대상으로 한 이 약에 대한 연구는 수행된 바 없다(10. 간장애 환자에 대한 투여 참고).

14. 임상시험 정보

임상적 유효성 및 안전성

흑색종 (Melanoma)

KEYNOTE-006: 이필리무맙 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 대조 임상시험

이 약의 안전성과 유효성은 이필리무맙 치료 경험이 없으며, 이전에 전신 치료를 한 가지 이상 사용하지 않은 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자 치료 목적의 다기관, 대조 임상 3상 시험인 KEYNOTE-006에서 평가되었다. 환자들은 이 약 10 mg/kg을 2주마다(n=279) 또는 3주마다(n=277) 투여받거나 이필리무맙을 투여(n=278) 받도록 무작위 배정(1:1:1) 되었다. 치료 차수(line of therapy), ECOG PS, 및 PD-L1 발현 상태에 따라 층화되었다. 자가면역질환 환자 또는 면역억제제를 투여 받는 환자, 이전에 다른 단클론 항체에 중증의 과민증을 보인 환자 및 HIV, B형 간염 또는 C형 간염 환자는 이 임상시험에서 제외되었다. BRAF V600E 돌연변이 양성 흑색종을 앓고 있는 환자에 대해서는 이전에 BRAF 억제제 치료를 받는 것이 필수 요건은 아니었다.

환자들은 질병의 진행 또는 허용 불가능한 독성 발생 전까지 이 약을 투여 받았다. 질병 진행의 초기 증상을 보였으나 임상적으로 안정된 환자들은 질병 진행이 확인될 때까지 치료를 유지하도록 허용되었다. 종양 상태 평가는 12주에 진행되었으며, 그 후 48주까지 6주마다, 그 후에는 12주마다 수행되었다.

KEYNOTE-006에 참가한 834명의 환자들 중에서 60%는 남성, 44%는 65세 이상(연령 중앙값 62세[범위 18-89])이었으며 98%는 백인이었다. 66%는 이전에 전신 치료를 받은 경험이 없었으며, 34%는 이전에 1회의 치료 경험이 있었다. ECOG PS는 0(69%) 및 1(31%)이었다. 환자의 80%는 PD-L1 양성(22C3 항 PD-L1 항체를 사용한 면역 조직 화학 분석에 의해 사전 평가된 종양 및 관련 면역 세포의 1% 이상에서 PD-L1 막 발현)이었으며 18%는 PD-L1 음성이었다. 65%는 M1c 단계였고, 32%는 상승된 LDH 결과를 보였고 9%는 뇌 전이가 확인되었다. 302명(36%)의 환자에서 BRAF 돌연변이 양성이었다. BRAF 돌연변이 양성인 환자 중 139명(46%)은 이전에 BRAF 억제제로 치료를 진행한 경험이 있었다. 베이스라인 특성은 치료군 전반에 걸쳐 균형을 이루었다.

1차 유효성 평가지표는 전체생존(OS)과 무진행생존(PFS, 고형암 반응평가 기준 RECIST 1.1에 따른 IRO 검토에 의해 평가)이었다. 2차 유효성 평가지표는 객관적 반응률(ORR)과 반응지속기간(DoR)이었다. 주요 유효성 결과는 표 28에 요약되어 있다.

표 28. 이필리무맙 치료 경험이 없는 진행성 흑색종 환자에 대한 2주 또는 3주마다 이 약 10 mg/kg 투여 후 반응 결과 (KEYNOTE-006)

평가 지표

3주마다 이 약 10 mg/kg

n=277

2주마다 이 약 10 mg/kg

n=279

이필리무맙

n=278

전체생존(OS)*

 

 

 

 

 

 

사건 발생 환자 수 (%)

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

중앙값(개월) (95% CI)

도달하지 않음 (24, NA)

도달하지 않음 (22, NA)

16 (14, 22)

위험비(HR)(95% CI)

0.68 (0.53, 0.86)

0.68 (0.53, 0.87)

-

p-값

<0.001

<0.001

-

IRO§에 의한 무진행생존(PFS)*

 

 

 

 

 

 

사건 발생 환자 수 (%)

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

중앙값(개월) (95% CI)

4.1 (2.9, 7.2)

5.6 (3.4, 8.2)

2.8 (2.8, 2.9)

위험비(HR)(95% CI)

0.61 (0.50, 0.75)

0.61 (0.50, 0.75)

-

p-값

<0.001

<0.001

-

IRO§에 의한 최상의 객관적 반응

 

 

 

 

 

 

객관적 반응률(ORR) % (95% CI)

33% (27, 39)

34% (28, 40)

12% (8, 16)

IRO§에 의한 반응지속기간(DoR)#

 

 

 

 

 

 

중앙값(개월) (범위)

도달하지 않음(2.0+, 22.8+)

도달하지 않음(1.8+, 22.8)

도달하지 않음(1.1+, 23.8+)

*최종 분석에 기초함

층화된 Cox 비례 위험 모형에 기초한 위험비(HR)(이필리무맙 대비 이 약)

층화된 로그 순위 테스트(log-rank test)에 기초함

§IRO = RECIST 1.1에 따른 독립적인 방사선학 및 종양학자 리뷰

1차 중간 분석에 기초함

#최종 분석에서 확인된 완전반응(CR) 또는 부분반응(PR)을 보인 최상의 객관적 반응 환자를 기준으로 함

NA = 가용하지 않음

이 연구는 이 약 10mg/kg을 2주 및 3주마다 투여시 이필리무맙 대비 OS 및 PFS에 대한 통계적으로 유의미한 개선을 입증하였다.

그림 1. KEYNOTE-006 치료군의 전체생존(OS) Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)

그림 2. KEYNOTE-006 치료군의 무진행 생존(PFS) Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)

KEYNOTE-002: 이필리무맙 치료 경험이 있는 환자를 대상으로 한 대조 임상시험

이 약의 안전성과 유효성은 이전에 이필리무맙 치료 경험이 있고 BRAF V600 돌연변이 양성의 경우 BRAF 또는 MEK 억제제 치료를 받은 수술 불가능하거나 전이성 흑색종 환자 대상의 다기관, 대조 임상시험인 KEYNOTE-002에서 평가되었다. 환자들은 이 약 3주마다 2 mg/kg(n=180)군, 또는 10 mg/kg(n=181)군 또는 화학요법(n=179; 다카바진, 테모졸로미드, 카보플라틴, 파클리탁셀, 또는 카보플라틴+파클리탁셀 포함)에 무작위 배정(1:1:1) 되었다. 자가면역질환 환자 또는 면역억제제를 투여 받는 환자, 이필리무맙 치료에서 중증 또는 생명을 위협하는 면역-매개 이상반응의 병력을 가진 환자, 12주 이상의 코르티코스테로이드 치료(10 mg/day 이상의 프레드니손 또는 이와 동등)를 필요로 하는 3 또는 4등급의 독성을 경험한 환자, 이전에 다른 단클론 항체에 중증의 과민증을 보인 환자, 폐염증 및 간질성 폐 질환 병력이 있는 환자, HIV, B형 간염 또는 C형 간염 환자는 이 임상시험에서 제외되었다.

환자들은 질병의 진행 또는 허용 불가능한 독성 발생 전까지 이 약을 투여하였다. 질병 진행의 초기 증상을 보였으나 임상적으로 안정된 환자들은 질병 진행이 확인될 때까지 치료를 유지하도록 허용되었다. 종양 상태 평가는 12주에 진행되었으며, 그 후 6주마다 48주까지, 그 후에는 12주마다 수행되었다. 최초 계획된 질병 평가 후 독립적 평가시 질병이 진행된 화학요법군의 환자는 이중 맹검 방식으로 3 주마다 2 mg/kg 또는 10 mg/kg의 이 약을 투여 받을 수 있었다.

KEYNOTE-002에 참가한 540명의 환자들 중에서 61%는 남성, 43%는 65세 이상(연령 중앙값 62세[범위 18-89])이었으며 98%는 백인이었다. 82%는 M1c 단계의 환자이며, 73%는 두 가지 그리고 32%는 세 가지 이상의 진행성 흑색종에 대한 전신 치료 경험을 가지고 있었다. ECOG PS 1(45%)이었으며, 40%는 상승된 LDH 결과를 보였고 23%는 BRAF 돌연변이 유전자를 가지고 있었다. 베이스라인 특성은 치료군 전반에 걸쳐 균형이 잘 잡혔다.

1차 유효성 평가지표는 무진행생존(PFS, RECIST 1.1에 따른 IRO 검토에 의해 평가) 및 전체생존(OS)이었다. 2차 유효성 평가지표는 무진행생존(PFS, RECIST 1.1에 따른 연구자평가), 객관적 반응률(ORR) 및 반응지속기간(DoR)이었다. 이전에 이필리무맙 치료를 받은 환자의 주요 유효성 결과는 표 29에 요약되어 있다.

표 29. 수술 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에 대한 이 약 2 mg/kg 또는 10 mg/kg 3주마다 투여 후 유효성 결과 (KEYNOTE-002)

평가 지표

3주마다 이 약 2 mg/kg

n=180

3주마다 이 약 10 mg/kg

n=181

화학요법

n=179

전체생존(OS)*

 

 

 

 

 

 

사건 발생 환자 수 (%)

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

중앙값(개월) (95% CI)

13.4 (11.0, 16.4)

14.7 (11.3, 19.5)

11.0 (8.9, 13.8)

위험비(HR)(95% CI)

0.86 (0.67, 1.10)

0.74 (0.57, 0.96)

-

p-값

0.117

0.011ß

-

IRO§에 의한 무진행생존(PFS)*

 

 

 

 

 

 

사건 발생 환자 수 (%)

150 (83%)

144 (80%)

172 (96%)

중앙값(개월) (95% CI)

2.9 (2.8, 3.8)

3.0 (2.8, 5.2)

2.8 (2.6, 2.8)

위험비(HR)(95% CI)

0.58 (0.46, 0.73)

0.47 (0.37, 0.60)

-

p-값

<0.001

<0.01

-

IRO§에 의한 최상의 객관적 반응

 

 

 

 

 

 

객관적 반응률(ORR) % (95% CI)

21% (15, 28)

25% (19, 32)

4% (2, 9)

IRO§에 의한 반응지속기간(DoR)#

 

 

 

 

 

 

중앙값(개월) (범위)

22.8 (1.4+, 25.3+)

도달하지 않음(1.1+, 28.3+)

6.8 (2.8, 11.3)

*최종 결과 분석에 기초함

층화된 Cox 비례 위험 모형에 기초한 위험비(HR)(화학요법 대비 이 약)

층화된 로그 순위 테스트(log-rank test)에 기초함

§IRO = RECIST 1.1에 따른 독립적 방사선학 및 종양학자 리뷰

2차 중간 분석에 기초함

#최종 분석에서 확인된 완전반응(CR) 또는 부분반응(PR)을 보인 최상의 객관적 반응 환자를 기준으로 함

ß다중성 조정 후 통계적으로 유의하지 않음

이 연구는 이 약 2 mg/kg 및 10 mg/kg을 3주마다 투여시 화학요법 대비 PFS에 대한 통계적으로 유의한 개선을 입증하였다.

그림 3. KEYNOTE-002 치료군의 무진행생존 (PFS)에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)

KEYNOTE-716: 완전 절제술을 받은 IIB 또는 IIC기 흑색종 환자의 보조요법 치료에 대한 위약 대조 임상시험

이 약의 유효성은 완전히 절제된 stage IIB 또는 IIC기 흑색종 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 이중 맹검 위약 대조 연구인 KEYNOTE-716에서 평가되었다. 총 976명의 환자가 질병이 재발하거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 최대 1년까지 이 약을 200 mg [12세 이상 18세 미만의 경우, 2 mg/kg (최대 200 mg)] 3주마다 정맥 투여(n=487) 또는 위약을 투여(n=489) 하도록 무작위 배정(1:1) 되었다. 무작위 배정은 T 병기(AJCC 7판 기준)에 의해 층화되었다. 환자는 연구 시작 전에 흑색종에 대한 완전한 외과적 절제를 넘어서는 흑색종 치료를 받은 적이 없어야 한다. 활성 자가면역질환이 있거나 면역억제를 필요로 하거나 점막 또는 안구 흑색종을 가진 환자들은 제외되었다.

976명의 시험 참가자의 베이스라인 특성은 다음과 같았다: 연령 중앙값(median age) 61세 (범위: 16-87세), 65세 이상 39%, 남성 60%, ECOG PS 0(93%) 및 ECOG PS 1(7%)이었다. 64%는 IIB기, 35%는 IIC기 였다.

1차 유효성 평가지표는 전체 집단에서 임상 시험 연구자가 평가한 무재발 생존(RFS)이다. 2차 평가지표는 전체 집단에서 무원격전이 생존(DMFS)과 전체 생존(OS)이다.

* RFS: 무작위 배정한 날짜에서 첫 번째 재발 날짜(국소, 주위 또는 원격전이) 또는 사망 중 먼저 발생한 날까지의 기간

이 연구는 이 약 200mg을 3주마다 투여시 위약 대비 RFS에 대한 통계적으로 유의미한 개선을 입증했다. 유효성 결과는 표 30에 요약되어있다.

표 30. 유효성 결과 (KEYNOTE-716)

평가지표

3주마다 이 약 200 mg

n=487

위약

n=489

무재발 생존(RFS)

사건 발생 환자의 수 (%)

54 (11%)

82 (17%)

18개월 시점의 무재발 생존(RFS) 비율

85.8%

77%

중앙값 (개월) (95% CI)

NR (22.6, NR)

NR (NR, NR)

위험비(HR)* (95% CI)

0.65 (0.46, 0.92)

p-값 (층화 된 로그 순위)

0.00658

* 층화된 Cox 비례 위험 모형에 기초함

NR = 도달하지 않음

그림 4. KEYNOTE-716의 무재발 생존(RFS) Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)

KEYNOTE-054: 완전 절제술을 받은 III기 흑색종 환자의 보조요법 치료에 대한 위약 대조 임상시험

이 약의 유효성은 완전히 절제된 IIIA (1 mm 초과 림프절 전이), IIIB 또는 IIIC 흑색종 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 이중 맹검 위약 대조 연구인 KEYNOTE-054에서 평가되었다. 총 1019명의 환자가 질병이 재발하거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 최대 1년까지 이 약을 200 mg 3주마다 투여(n=514) 또는 위약을 투여(n=505) 하도록 무작위 배정(1:1) 되었다. 병기[AJCC 기준(IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3개 양성 림프절 vs. IIIC 4개 이상 양성 림프절)] 및 지리적 영역(북미, 유럽 국가, 호주 및 기타 지정 국가)에 의해 층화되었다. 환자는 치료를 시작하기 전 13주 이내에 림프절 절개, 또는 지시가 있을 경우에 방사선 치료를 받을 수 있다. 활성 자가면역질환이 있거나 면역억제를 필요로 하거나 점막 또는 안구 흑색종을 가진 환자들은 제외되었다. 환자들은 처음 2년간 첫 번째 이 약 투여 후 12주마다, 그 후 3년에서 5년까지는 6개월마다, 그리고 그 후에는 매년 영상(imaging)을 촬영했다.

1019명의 시험 참가자의 베이스라인 특성은 다음과 같았다: 연령 중앙값(median age) 54세 (25%는 65세 이상), 남성 62%, ECOG PS 0(94%) 및 ECOG PS 1(6%)이었다. 16%는 IIIA 단계, 46%는 IIIB 단계, 18%는 IIIC 단계(1~3개 양성 림프절), 20%는 IIIC 단계(4개 이상 양성 림프절), 50%는 BRAF V600 돌연변이 양성 환자였으며 44%는 BRAF 야생형(wild-type)이며, IUO 분석에 따르면 84%는 TPS 1% 이상인 PD-L1 양성 흑색종을 가졌다.

1차 유효성 평가지표는 전체 집단 및 PD-L1 양성 종양을 갖는 집단에서 임상시험 연구자가 평가한 무재발 생존(RFS)이다. 유효성 결과는 표 31과 그림 5, 6에 요약되어 있다.

*RFS: 무작위 배정한 날짜에서 첫 번째 재발 날짜(국소, 주위 또는 원격전이) 또는 사망 중 먼저 발생한 날까지의 기간

표 31. 유효성 결과 (KEYNOTE-054)

평가 지표

3주마다 이 약 200 mg

n=514

위약

n=505

무재발 생존(RFS)

사건 발생 환자의 수 (%)

135 (26%)

216 (43%)

중앙값 (개월) (95% CI)

NR

20.4 (16.2, NR)

위험비(HR)*(98% CI)

0.57 (0.43, 0.74)

p-값 (층화 된 로그 순위)

<0.0001

무원격전이 생존(DMFS)

사건 발생 환자의 수 (%)

173 (34%)

245 (49%)

중앙값 (개월) (95% CI)

NR

40.0 (27.7, NR)

위험비(HR)* (95% CI)

0.60 (0.49, 0.73)

p-값 (층화 된 로그 순위)

<0.0001

*층화된 Cox 비례 위험 모형에 기초함

NR = 도달하지 않음

이 연구는 이 약 200mg을 3주마다 투여시 위약 대비 RFS에 대한 통계적으로 유의미한 개선을 입증했다.

그림 5. KEYNOTE-054의 무재발 생존(RFS) Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)

그림 6. KEYNOTE-054의 무원격전이 생존(DMFS) Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)

비소세포폐암 (Non-Small Cell Lung Carcinoma)

KEYNOTE-189: 치료 경험이 없는 비편평 비소세포폐암 환자 대상의 병용 요법 대조 임상시험

페메트렉시드 및 백금 화학요법을 병용한 이 약의 유효성은 다기관, 무작위 배정, 활성 대조군, 이중 맹검 임상시험인 KEYNOTE-189에서 평가되었다. 주요 대상 환자 선정 기준은 전이성 비편평 비소세포폐암 환자이고, 이전에 전이성 비소세포폐암에 대한 전신 요법을 받지 않았으며, EGFR 또는 ALK 변이가 없는 환자이다. 2년 간의 치료 동안 전신 치료가 필요한 자가면역질환 환자, 면역 억제 치료가 필요한 환자, 또는 이전 26주 이내에 30 Gy 이상의 흉부방사선을 받은 환자는 제외되었다. 환자들은 시험군 또는 대조군에 무작위로(2:1) 배정되었다:

· 이 약 200 mg 또는 위약, 페메트렉시드 500 mg/m2및 시스플라틴 75 mg/m2또는 카보플라틴 AUC 5 mg/mL/min을 3주마다 4 사이클 동안 정맥투여 한 후에, 이 약 200 mg 또는 위약, 페메트렉시드 500 mg/m2를 3주마다 정맥투여 하였다.

이 약은 RECIST 1.1에 따라 연구진이 평가한 질병의 진행이 확인되기 전, 허용 불가능한 독성 발생 전, 또는 최대 24개월까지 투여되었다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 임상적 이익이 있다고 판단되는 경우 질병 진행 및 페메트렉시드 중단 후에도 이 약을 투여받았다. 24개월의 치료를 완료했거나 완전 반응을 보인 환자에 대해서는 질병이 진행될 경우 이 약을 최대 1년까지 추가 투여할 수 있었다. 종양 상태에 대한 평가는 6주차, 12주차, 그리고 그 후 9주마다 수행되었다. 위약 및 화학요법을 받는 환자 중에서 독립적 평가시 질병이 진행된 경우 환자들에게는 이 약이 단독 요법으로 제공되었다.

KEYNOTE-189의 616명(410명의 이 약과 화학요법군 및 206명의 위약과 화학요법군)의 시험 참가자 베이스라인 특성은 다음과 같았다. 연령 중앙값(median age) 64세(65세 이상 49%), 남성 59%, 백인 94%, 동양인 3%, ECOG PS 0(43%) 및 1(56%), 31%는 종양 PD-L1 발현 TPS 1% 미만 및 18%는 치료여부와는 관계없이 뇌 전이 이력이 있었다. 최종 분석 시점에서, 위약 및 화학요법군의 총 84명의 환자가 질병 진행시 이 약 단독 요법으로 교차 투여받았으며, 29명의 환자는 후속 요법으로 관문 억제제를 투여 받았다.

1차 유효성 평가지표는 전체생존(OS)과 무진행생존(PFS, RECIST 1.1에 따른 눈가림된 독립중앙평가(BICR)에 근거)이었다. 2차 유효성 평가지표는 RECIST 1.1에 따른 BICR에 근거한 객관적 반응률(ORR) 및 반응지속기간(DoR)이었다. 주요 유효성 결과는 표 32에 요약되어 있다.

표 32. 비편평 비소세포폐암 환자에 대한 이 약, 페메트렉시드 및 백금 화학요법제 치료 후 유효성 결과 (KEYNOTE-189)

평가 지표

이 약 + 페메트렉시드 + 백금 화학요법제

n=410

위약 + 페메트렉시드 + 백금 화학요법제

n=206

전체생존(OS)*

 

 

 

 

사건 발생 환자 수 (%)

258 (63%)

163 (79%)

중앙값(개월) (95% CI)

22.0 (19.5, 24.5)

10.6 (8.7, 13.6)

위험비(HR)(95% CI)

0.56 (0.46, 0.69)

p-값

<0.00001

무진행생존(PFS)*

 

 

 

 

사건 발생 환자 수 (%)

337 (82%)

197 (96%)

중앙값(개월) (95% CI)

9.0 (8.1, 10.4)

4.9 (4.7, 5.5)

위험비(HR)(95% CI)

0.49 (0.41, 0.59)

p-값

<0.00001

객관적 반응률(ORR)§

 

 

 

 

객관적 반응률(ORR)% (95% CI)

48% (43, 53)

19% (14, 25)

p-값#

<0.0001

반응지속기간(DoR)§

 

 

 

 

중앙값(개월) (범위)

11.2 (1.1+, 18.0+)

7.8 (2.1+, 16.4+)

*최종 분석에 기초함

층화된 Cox 비례 위험 모형에 기초한 위험비(HR)

층화된 로그 순위 테스트 (log-rank test)에 기초함

§1차 중간 분석에 기초함

완전반응(CR) 또는 부분반응(PR)을 보인 최상의 객관적 반응 환자를 기준으로 함

#PD-L1 상태, 백금 화학요법 및 흡연 상태에 의해 층화 된 Miettinen & Nurminen 방법에 기초함

이 연구는 이 약과 백금화학요법 및 페메트렉시드 병용 투여시 백금화학요법 및 페메트렉시드 대비 OS, PFS 및 ORR에 대한 통계적으로 유의미한 개선을 입증하였다.

그림 7. KEYNOTE-189 치료군의 전체생존(OS) Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)

그림 8. KEYNOTE-189 치료군의 무진행생존(PFS) Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)

KEYNOTE-407: 치료 경험이 없는 편평 비소세포폐암 환자 대상의 병용 요법 대조 임상시험

카보플라틴과 파클리탁셀 혹은 알부민 결합 파클리탁셀과 병용한 이 약의 유효성은 무작위 배정, 이중 맹검, 다기관, 위약 대조 임상시험인 KEYNOTE-407에서 평가되었다. 이 임상시험의 주요 대상 환자 선정 기준은 PD-L1 종양 발현에 관계없이 전이성 편평 비소세포폐암 환자이며, 이전에 전이성 암에 대한 전신 요법을 받지 않은 환자이다. 2년 간의 치료 동안 전신 치료가 필요한 자가면역질환 환자, 면역 억제가 필요한 환자, 또는 이전 26주 이내에 30 Gy 이상의 흉부방사선을 받은 환자는 제외되었다. 종양 PD-L1 발현 (TPS 1% 미만 [음성] vs. TPS 1% 이상), 대조약 선택(파클리탁셀 또는 알부민 결합 파클리탁셀) 및 지리적 영역(동아시아 vs. 비동아시아)에 의해 층화되었다. 환자들은 시험군 또는 대조군에 무작위(1:1) 배정되었다. 연구에 사용된 약물은 모두 정맥 투여되었다.

· 이 약 200 mg 또는 위약 및 카보플라틴 AUC 6 mg/mL/min은 21일 주기의 1일차에 4 사이클 동안, 그리고 파클리탁셀 200 mg/m2를 21일 주기의 1일차에 4 사이클동안, 또는 알부민 결합 파클리탁셀 100 mg/m2를 21일 주기 1일차, 8일차, 15일차에 4 사이클동안 투여 한 후에, 이 약 200 mg 또는 위약을 3주마다 투여한다. 이 약은 1일차 화학요법 전에 투여한다.

이 약 또는 위약 치료는 RECIST 1.1에 따른 BICR 평가에 근거한 질병의 진행이 확인되기 전, 허용 불가능한 독성 발생 전, 또는 최대 24개월까지 계속 진행되었다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 임상적 이익이 있다고 판단되는 경우 질병 진행 후에도 이 약을 투여받았다. 후속 질병 진행 시 이 약을 사용한 치료를 재개하고 최대 1년까지 추가 투여할 수 있었다.

위약군 환자들 중 질병 진행이 확인된 경우 이 약을 단독 요법으로 교차 투여하였다.

종양 상태에 대한 평가는 18주까지는 6주마다, 45주까지는 9주마다, 그리고 이후에는 12주마다 수행되었다. 일차 유효성 평가지표는 RECIST 1.1에 따라 눈가림된 독립중앙평가(BICR)에 근거한 무진행생존(PFS) 및 전체생존(OS)이었다. 추가 유효성 평가지표는 RECIST 1.1에 따른 BICR 평가에 근거한 객관적 반응률(ORR) 및 반응지속기간(DoR)이었다.

전체 559명의 환자가 무작위 배정(278명의 환자는 이 약, 281명은 위약)되었다. 대상 환자군 특성은 다음과 같다. 연령 중앙값 65세 (범위: 29~88), 65세 이상 55%, 남성 81%, 백인 77%, ECOG PS 0(29%) 및 1(71%) 그리고 뇌 전이 이력이 있는 환자 8%였다. 35%는 종양 PD-L1 발현 TPS 1% 미만[음성]이었다. 19%는 동아시아에 거주하며, 60%는 파클리탁셀을 투여 받았다.

주요 유효성 결과는 표 33에 요약되어 있다.

표 33. 유효성 결과 (KEYNOTE-407)

평가 지표

이 약

카보플라틴

파클리탁셀/알부민 결합 파클리탁셀

n=278

위약

카보플라틴

파클리탁셀/알부민 결합 파클리탁셀

n=281

전체생존(OS)*

 

 

사건 발생 수 (%)

168 (60%)

197 (70%)

중앙값(개월) (95% CI)

17.1 (14.4, 19.9)

11.6 (10.1, 13.7)

위험비(HR)(95% CI)

0.71 (0.58, 0.88)

p-값 (층화된 로그 순위)

0.0006

무진행생존(PFS)*

 

 

사건 발생 수 (%)

217 (78%)

252 (90%)

중앙값(개월) (95% CI)

8.0 (6.3, 8.4)

5.1 (4.3, 6.0)

위험비(HR)(95% CI)

0.57 (0.47, 0.69)

p-값 (층화된 로그 순위)

<0.0001

객관적 반응률(ORR)

 

 

객관적 반응률(ORR)§

58%

38%

(95% CI)

(52, 64)

(33, 44)

반응지속기간(DoR)

 

 

반응지속기간(DoR) 중앙값(개월) (범위)

7.7 (1.1+, 14.7+)

4.8 (1.3+, 15.8+)

*최종 분석에 기초함

층화된 Cox 비례 위험 모형에 기초한 위험비(HR)

2차 중간 분석에 기초함

§초기 중간 분석 (이 약 병용 요법의 경우 n=101, 위약의 경우 n=102)에서 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되었다; 위약에 대한 객관적 반응률(ORR)은 58 %[95% CI (48, 68)] 및 35 %[95% CI (26, 45)], p=0.0004이었다.

이 연구는 이 약과 카보플라틴 및 파클리탁셀(또는 알부민 결합 파클리탁셀) 병용 투여시 위약과 카보플라틴 및 파클리탁셀(또는 알부민 결합 파클리탁셀) 투여 대비 OS, PFS 및 ORR에 대한 통계적으로 유의미한 개선을 입증하였다.

그림 9. KEYNOTE-407의 전체생존(OS) Kaplan-Meier 곡선

그림 10. KEYNOTE-407의 무진행생존(PFS) Kaplan-Meier 곡선

KEYNOTE-024: 치료 경험이 없는 비소세포폐암 환자 대상의 대조 임상시험

이전에 치료 경험이 없는 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 이 약의 유효성은 다기관, 무작위 배정, 대조 임상시험인 KEYNOTE-024에서도 평가되었다. 이 임상시험의 주요 대상 환자군 선정 기준은 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ 키트를 사용한 면역조직화학(IHC) 분석에서 종양이 TPS 50% 이상의 PD-L1 발현율이 높은 전이성 비소세포폐암 환자이며 이전에 전이성 암에 대한 전신 요법을 받지 않은 환자이다. EGFR 또는 ALK 변이가 있는 환자, 2년 간의 치료 동안 전신 치료가 필요한 자가면역질환 환자, 또는 이전 26주 이내에 30 Gy 이상의 흉부방사선을 받은 환자는 제외되었다.

환자들은 시험군 또는 대조군으로 무작위 배정(1:1)되었다.

· 이 약 200 mg을 3주마다 투여(n=154) 또는

· 백금 함유 화학요법 중 하나 선택하여 투여(n=151)

- 페메트렉시드+카보플라틴 또는 시스플라틴 투여 후 선택적으로 페메트렉시드 유지요법(비편평 비소세포폐암에만 한정)

- 젬시타빈+시스플라틴 또는 카보플라틴

- 파클리탁셀+카보플라틴 투여 후 선택적으로 페메트렉시드 유지요법(비편평 비소세포폐암에만 한정)

환자들은 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성 발생 전까지 이 약을 투여 받았다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 임상적 이익이 있다고 판단되는 경우 질병 진행 후에도 이 약을 투여받았다. 질병이 진행되지 않은 환자의 경우 최대 24개월까지 치료받을 수 있었다. 후속 질병 진행 시 이 약을 사용한 치료를 재개하고 최대 1년까지 추가 투여할 수 있었다. 종양 상태 평가는 9주마다 진행되었다. 화학요법을 받는 환자 중에서 독립적 평가시 질병이 진행된 환자들은 이 약으로 교차하여 치료를 진행하였다.

KEYNOTE-024 시험 참가자 305명 중 베이스라인 특성은 다음과 같다. 연령 중앙값(median age) 65세 (65세 이상 54%), 남성 61%, 백인 82%, 및 동양인 15% 그리고 ECOG PS 0(35%) 및 1(65%)이었다. 질병의 특성은 편평세포(18%) 및 비편평세포(82%), M1(99%) 및 뇌전이(9%)였다.

1차 유효성 평가지표는 RECIST 1.1에 따른 눈가림된 독립중앙평가(BICR)에 근거한 무진행생존(PFS)였다. 2차 유효성 평가지표는 전체생존(OS) 및 객관적 반응률(ORR, RECIST 1.1에 따른 BICR 평가에 근거)이었다. 주요 유효성 측정값은 표 34에 요약 되어 있다.

표 34. 유효성 결과 (KEYNOTE-024)

평가 지표

3주마다 이 약 200 mg

n=154

화학요법

n=151

무진행생존(PFS)*,

 

 

 

 

사건 발생 환자 수 (%)

73 (47%)

116 (77%)

중앙값(개월) (95% CI)

10.3 (6.7, NA)

6.0 (4.2, 6.2)

위험비(HR)(95% CI)

0.50 (0.37, 0.68)

p-값§

<0.001

전체생존(OS)

 

 

 

 

사건 발생 환자 수 (%)

73 (47%)

96 (64%)

중앙값(개월) (95% CI)

30 (18.4, NA)

14.2 (9.8, 19.0)

위험비(HR)(95% CI)

0.63 (0.47, 0.86)

p-값§

0.002

객관적 반응률(ORR)*,

 

 

 

 

객관적 반응률(ORR) % (95% CI)

45% (37, 53)

28% (21, 36)

반응지속기간(DoR)*,#,Þ

 

 

 

 

중앙값(개월) (범위)

도달하지 않음 (1.9+, 14.5+)

6.3 (2.1+, 12.6+)

*중간 분석에 기초함

RECIST 1.1에 따른 BICR 평가에 근거함

층화된 Cox 비례 위험 모형에 기초한 위험비(HR)(화학요법 대비 이 약)

§층화된 로그 순위 테스트(log-rank test)에 기초함

최종 분석에 기초함

#최종 분석에서 확인된 완전반응(CR) 또는 부분반응(PR)을 보인 최상의 객관적 반응 환자를 기준으로 함

ÞKaplan-Meier 추정 분석에 기초함

NA = 가용하지 않음

이 연구는 이 약 200mg을 3주마다 투여시 화학요법 대비 OS 및 PFS에 대한 통계적으로 유의미한 개선을 입증하였다.

그림 11. KEYNOTE-024 대조군의 무진행 생존(PFS) Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)

그림 12. KEYNOTE-024 대조군의 전체 생존(OS) Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)

KEYNOTE-010: 이전에 화학요법으로 치료된 비소세포폐암 환자 대상의 대조 임상시험

이 약의 유효성은 다기관, 무작위 배정, 대조 임상시험인 KEYNOTE-010에서 평가되었다. 주요 대상 환자군 선정 기준은 백금 기반 화학요법제 치료 이후 진행된 비소세포폐암으로, 적절한 경우 ALK 또는 EGFR 변이에 대한 표적 치료 진행, 및 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ 키트를 사용한 임상시험 분석에 의해 PD-L1 TPS 1% 이상이었다. 자가면역 질환 환자, 면역 억제 치료가 필요한 환자 및 연구 시작 26주 이내에 30 Gy 이상의 흉부방사선을 받은 환자는 제외되었다. 환자들은 이 약 2 mg/kg(n=344) 또는 10 mg/kg(n=346)을 3주마다 투여 받거나 도세탁셀 75 mg/m2를 3주마다 투여(n=343) 받도록 무작위 배정(1:1:1) 되었다. 환자들은 허용 불가능한 독성이 발생되거나 질병의 진행이 확인되기 전까지 이 약 치료를 지속하였다. 종양 상태에 대한 평가는 9주마다 진행되었다.

KEYNOTE-010 참가자 1033명의 베이스라인 특성은 다음과 같다. 연령 중앙값(median age) 63세(65세 이상 42%), 남성 61%, 백인 72% 및 동양인 21%, 그리고 ECOG PS 0(34%) 및 1(66%)이었다. 질병의 특성은 편평세포(21%) 및 비편평세포(70%), M1 (91%), 뇌전이(15%)이었다. EGFR(8%) 또는 ALK(1%) 유전적 변이가 있었다. 모든 환자가 이전의 치료로서 백금 기반 이중화학요법을 받았으며, 한 가지(69%), 또는 두 가지 이상(29%)의 이전 치료를 받았다.

1차 유효성 평가지표는 RECIST 1.1에 따른 눈가림된 독립중앙평가(BICR)에 근거한 전체생존(OS) 및 무진행생존(PFS)였다. 2차 유효성 평가지표는 객관적반응률(ORR) 및 반응지속기간(DoR)이었다. 주요 유효성 결과는 표 35에 요약되어 있다.

표 35. 이전에 치료된 비소세포폐암 환자 대상으로 3주마다 이 약 2 또는 10 mg/kg 투여 시 유효성 결과 (KEYNOTE-010)

평가 지표

이 약 2 mg/kg 3주마다

이 약 10 mg/kg 3주마다

도세탁셀 75 mg/m23주마다

TPS ≥ 1%

 

 

 

 

 

 

환자 수

344

346

343

전체생존(OS)

 

 

 

 

 

 

사건 발생 환자 수 (%)

172 (50%)

156 (45%)

193 (56%)

중앙값(개월) (95% CI)

10.4 (9.4, 11.9)

12.7 (10.0, 17.3)

8.5 (7.5, 9.8)

위험비(HR)*(95% CI)

0.71 (0.58, 0.88)

0.61 (0.49, 0.75)

-

p-값

<0.001

<0.001

-

무진행생존(PFS)

 

 

 

 

 

 

사건 발생 환자 수 (%)

266 (77%)

255 (74%)

257 (75%)

중앙값(개월) (95% CI)

3.9 (3.1, 4.1)

4.0 (2.6, 4.3)

4.0 (3.1, 4.2)

위험비(HR)*(95% CI)

0.88 (0.73, 1.04)

0.79 (0.66, 0.94)

-

p-값

0.068

0.005

-

객관적 반응률(ORR)

 

 

 

 

 

 

객관적 반응률(ORR) %§(95% CI)

18% (14, 23)

18% (15, 23)

9% (7, 13)

반응지속기간(DoR)

 

 

 

 

 

 

중앙값(개월) (범위)

도달하지 않음 (0.7+, 20.1+)

도달하지 않음 (2.1+, 17.8+)

6.2 (1.4+, 8.8+)

*층화된 Cox 비례 위험 모형에 기초한 위험비(HR)(도세탁셀 대비 이 약)

층화된 로그 순위 테스트(log-rank test)에 기초함

RECIST 1.1에 따른 BICR 평가에 근거함

§모든 반응은 부분반응(PR)임

완전반응(CR) 또는 부분반응(PR)을 보인 최상의 객관적 반응 환자를 기준으로 함

이 연구는 이 약 2mg/kg 또는 10mg/kg을 3주마다 투여시 화학요법 대비 OS에 대한 통계적으로 유의미한 개선을 입증하였다.

그림 13. KEYNOTE-010(TPS ≥ 1%) 대조군의 전체생존(OS) Kaplan-Meier 곡선 (ITT 집단)