1) 이 약 또는 이 약 구성 성분에 과민한 자(예 : 호흡곤란, 기관지경련, 두드러기, 발적 및 심장 박동수 증가)

2) 결핵, 패혈증, 거대세포바이러스, 리스테리아증 및 진행성 다병소성 백질뇌증(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)과 같은 기회감염과 같이 심각한 활성의 감염 상태에 있는 자

이 약은 아나필락시스를 포함하는 과민반응에 대처하기 위해 의료전문가가 투여해야 한다. 이 약을 투여할 때 적절한 모니터링 및 의료적인 처치를 바로 사용할 수 있도록 준비되어야한다. 주입하는 동안 주입이 완료될 때까지 환자를 주의 깊게 관찰한다.

궤양성 대장염(GEMINI I) 또는 크론병(GEMINI II 및 III)을 앓고 있는 환자를 대상으로 하는 3건의 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 두 건의 52주 임상시험(GEMINI I 및 GEMINI II) 에서 1,434명의 환자는 이 약 300 mg을 제0, 2 주에, 그 이후 52주까지 매 8주 또는 매 4주마다 투여 받았으며, 297명의 환자들은 52주까지 위약을 투여 받았다. 이 약을 투여 받은 환자 중 84%가 이상사례를 보고하였으며 위약을 투여 받은 환자 중 78%가 이상사례를 보고하였다. 52주에 걸쳐서 이 약을 투여 받은 환자 중 19%가 중대한 이상사례를 경험하였으며 위약을 투여 받은 환자는 13%가 중대한 이상사례를 경험하였다. 매 4주 간격으로 이 약을 투여 받은 군과 매 8주 간격 투여 받은 군을 비교했을 때 유사한 이상사례 발생률을 보였다.

이상사례로 인해 투약을 중지한 시험대상자의 비율은 이 약 투여 환자는 9%였으며 위약 투여 환자는 10%였다. 궤양성 대장염 및 크론병에 대한 52주 시험 2건을 통합하였을 때 5% 이상 발생한 이상사례는 구역, 비인두염, 상기도감염, 관절통, 발열, 피로감, 두통 및 기침이었다. 주입관련반응은 이 약을 투여 받은 환자의 4%에서 보고되었다.

크론병 환자에 대한 10주 위약 대조 유도 임상시험에서 보고된 이상사례의 종류는 52주 임상시험과 유사하였으나 낮은 빈도로 나타났다.

279명의 환자가 0주 및 2주되는 시점에는 이 약을 투여하고 이후 52주까지 위약을 투여하였다. 이들 환자 중 84%가 이상사례를 경험하였으며 15%가 중대한 이상사례를 경험하였다.

이전에 진행된 2상 및 3상 임상시험에 등록한 환자 1,822명은 진행 중인 공개임상시험에 등록할 수 있었으며 매 4주 간격으로 이 약 300 mg 투여받았다.

다음은 기관계(System Organ Class) 및 빈도에 따른 분류에 따라 임상시험 및 시판 후 경험을 기반으로 이상사례를 나열하였다.

● 매우 흔하게 : ≥ 1/10

● 흔하게 : ≥1/100에서 <1/10

● 흔하지 않게 : ≥1/1,000에서 <1/100

● 매우 드물게 : <1/10,000

● 빈도 불명 : 추정할 수 없음

각 그룹에서 이상사례는 중증도가 줄어드는 순서로 나열되었다.

1) 주입관련반응

궤양성 대장염과 크론병 환자에 대한 52주 대조 임상시험들에서 이 약을 투여한 환자의 4%, 위약을 투여한 환자의 3%가 연구자가 주입관련반응(IRR)이라고 정의한 이상사례를 경험했다. 1%를 초과하여 발생한 주입관련반응 사례들은 없었다. 주입관련반응의 대부분은 경증 또는 중등도였고 투여를 중단한 사례는 1% 미만이었다. 관찰된 주입관련반응은 일반적으로 주입 후 치료를 하지 않거나 최소한의 치료로 해결되었다. 대부분의 주입관련 반응은 처음 2시간 이내에 발생하였다. 주입관련반응이 발생한 환자들은 위약 투여군에 비해 이 약을 투여한 군에서 처음 2시간 이내에 더 많이 발생하였다. 대부분의 주입관련반응은 심각하지 않았으며 주입하는 동안 또는 주입 완료 후 1시간 이내에 발생하였다.

2) 감염

궤양성 대장염과 크론병에 대한 52주 대조 임상시험 2건에서 이 약을 투여 받은 환자에서의 감염률은 0.85/환자-년(patient-year)이었으며 위약을 투여 받은 환자에서의 감염률은 0.7/환자-년이었다. 감염은 주로 비인두염, 상기도감염, 부비강염 및 요도감염이었다. 대부분의 환자들은 감염 증상이 사라진 후에 이 약을 계속 투여 받았다.궤양성 대장염과 크론병에 대한 52주 대조임상시험 2건에서 심각한 감염의 발생률은 이 약을 투여 받은 환자에서 0.07/환자-년이었으며 위약을 투여 받은 환자에서 0.06/환자-년이었다. 전 기간에 걸쳐서 심각한 감염의 발생률은 유의하게 증가하지 않았다.대조 및 공개라벨 임상시험들에서 이 약을 성인에게 투여하였을 때 결핵, 패혈증(일부는 치명적), 살모넬라 패혈증, 리스테리아 수막염 및 거대세포바이러스 대장염을 포함한 심각한 감염이 보고되었다.

베돌리주맙에 대한 임상 연구에서 베돌리주맙 치료를 받은 환자 중, BMI(체질량지수)가 30kg/m² 이상인 환자의 감염률이 BMI(체질량지수)가 30kg/m² 미만인 환자보다 더 높았다.

3) 면역원성

궤양성 대장염과 크론병에 대한 52주 대조 임상시험 2건에서 이 약 투여군은 4%의 면역원성 발생률을 보였다(이 약을 지속적으로 투여 받은 1,434명의 시험대상자 중 56명에서 투여 기간 동안 항-베돌리주맙 항체 양성 반응을 보였다). 56명의 시험대상자 중 9명은 지속적인 양성 반응을 보였고(방문 시 2회 이상의 항-베돌리주맙 항체 양성) 33명에게서 항-베돌리주맙 중화항체가 발생하였다.52주 대조 임상시험에서 이 약을 마지막으로 투여한 후 16주째 되는 시점(마지막 투여 이후 5번의 반감기가 지난 시점)에 시험대상자에서 검출되는 항-베돌리주맙 항체의 빈도는 대략 10% 이었다.궤양성 대장염과 크론병에 대한 52주 대조 임상시험 2건에서 연구자에 의해 주입관련반응으로 평가된 이상사례를 가진 시험대상자의 5%(61명 중 3명)은 지속적인 항-베돌리주맙 항체 양성을 보였다.전반적으로 임상적 반응 또는 이상사례에 대한 항-베돌리주맙 항체의 발생의 분명한 연관성은 없었다. 그러나 명확한 평가를 하기에는 항-베돌리주맙 항체를 가지고 있는 시험대상자 수는 매우 제한적이었다.

4) 악성종양

전반적으로, 현재까지의 임상프로그램으로부터의 결과에서는 이 약을 투여함으로써 악성종양의 위험이 증가한다고 시사하지는 않는다. 그러나 악성종양의 수는 적고 장기간노출에 대한 정보는 제한적이다. 장기투여 안전성에 대한 평가는 현재 진행 중이다.

1) 주입관련반응(Infusion Related Reaction, IRR)

임상시험동안 대부분 경미하거나 중등도의 주입관련반응 및 과민반응이 보고되었다. 만약 중증의 주입관련반응, 아나필락시스반응 또는 기타의 중증의 반응이 발현되면 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 처치(예 : 에피네프린 및 항히스타민제 투여)를 해야 한다. 만약 경미하거나 중등도의 주입관련반응이 발현되면, 주입속도를 낮추거나 또는 중단시키고 적절한 처치(예 : 에피네프린 및 항히스타민제)를 할 수 있다. 일단 경미하거나 중등도의 주입관련반응 등이 가라앉으면 주입을 계속한다. 이러한 위험을 줄이기 위해 의사는 이 약 투여 시 경미하거나 중등도의 약물주입반응을 보인 적이 있는 환자들에 대해서는 이약 주입하기 전에 전처치(예 : 항히스타민제, 히드로코르티손제 및/또는 파라세타몰)를 고려해야 한다.

2) 감염

이 약은 확인된 전신면역억제 효과가 없는 소화관-선택적인 인테그린 저해제이다. 소화관은 방어 장벽이기 때문에 의사는 잠재적으로 증가된 기회감염 또는 감염의 위험을 인지하고 있어야 한다. 활성, 중증의 감염 질환자(예 : 결핵, 패혈증, 거대세포바이러스, 리스테리아증, 기회감염)는 감염이 조절될 때까지 이 약의 투여를 시작해서는 안 된다.

조절되고 있는 만성의 중증 감염이나 중증의 감염이 재발된 이력이 있는 환자들에게 이 약을 사용하고자 할 때는 주의가 필요하다.

이 약을 투여하기 전, 투여하는 동안, 투여 이후 전반에 걸쳐서 감염에 대해 환자들을 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

이 약 투여를 시작하기 전에 결핵에 대한 스크리닝을 고려해야 한다.

일부 인테그린 저해제와 일부 전신면역억제제의 경우 JCV에 의해 드물게 야기되는 치명적 기회감염인 PML과 관련이 있었다. 이 약은 소화관 귀소 림프구(gut-homing lymphocyte)에 발현되는 α4β7 인테그린에 결합함으로써 소화관에 특이적으로 면역억제효과를 발휘한다. 건강한 성인에서의 전신면역억제효과가 없다고 알려져 있지만, 염증성 장 질환이 있는 환자들의 전신면역계기능에 대한 영향은 확인된 바가 없다.

의료 전문가들은 이 약을 환자에게 투여할 때 신경학적 증상 및 징후의 악화나 새로운 증상발생을 모니터링 해야 하고, 이러한 증상이나 징후가 발생했을 경우에는 신경과 진단을 고려한다. 만약 PML이 의심된다면 이 약의 투약을 반드시 중지해야 하며 PML로 확인되었다면 이 약의 투약을 영구적으로 중단해야 한다.

PML과 연관된 일반적인 징후와 증상은 다양하고, 수일에서 수주 이내에 진행되며 신체 일부의 진행성 약화, 팔 동작의 서투름(clumsiness), 시력의 이상, 사고, 기억 및 혼란을 일으키고 성격변화를 야기하는 성향의 변화가 나타난다. 질환이 계속되면 수주 또는 수개월 사이에 보통 사망에 이르거나 심각한 장애를 일으키게 된다.

3) 악성종양

궤양성 대장염이나 크론병 환자들에게서는 악성종양의 위험이 증가되어 있다. 면역조절제는 악성종양의 위험을 증가시킬 수 있다

4) 생물의약품의 이전 투여 경험 및 병용 투여

이전에 나탈리주맙이나 리툭시맙을 투여한 적이 있는 환자들을 대상으로 한 임상시험 자료는 없다. 이들 환자들에게 이 약을 사용을 고려할 때는 주의해야 한다.

나탈리주맙을 투여 받은 적이 있는 환자들은 이 약의 투여를 시작하기 전 최소 12주의 간격을 두어야 한다. 다른 생물학적 면역억제제와 이 약을 동시 투여한 임상시험은 실시되지 않았다. 따라서 이들 환자들에게 이 약을 사용하는 것은 권장하지 않는다.

5) 백신 접종

이 약 투여를 시작하기 전에 모든 환자들은 권장되는 모든 백신접종을 실시해야 한다. 이 약을 투여 중인 환자들은 비(非)생백신 (예 : 아단위 백신 또는 불활화백신)을 투여할 수 있으며 위험 대비 이익이 상회할 때만 생백신을 투여할 수 있다.

건강한 성인을 대상으로 하는 위약 대조 임상시험에서 이 약 750 mg을 단회 투여한 경우, 재조합 B형 간염 표면항원을 3회 근육 주사한 시험대상자의 B형 간염 바이러스에 대한 방어면역률을 낮추지 않았다. 이 약에 노출된 시험대상자들은 경구용 콜레라 사백신을 투여 받은 후 낮은 혈청 전환률을 보였다. 다른 주사용, 경구용 및 비강용 백신에 대한 영향은 알려진 바 없다.

1) 이 약을 다른 의약품과 병용투여 시 그 의약품에 미치는 상호작용에 대한 연구는 실시되지 않았다.

2) 이 약은 궤양성 대장염 및 크론병 환자에서 코르티코스테로이드제, 면역조절제(아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 메토트렉세이트) 및 아미노살리실산계 약물과 병용투여하였다. 집단 약동학 분석 결과 이들 약제와의 병용 투여는 이 약의 약동학에 임상적으로 의미있는 영향을 주지는 않았다.

3) 생백신, 특히 경구용 생백신과 이 약을 함께 사용할 때 주의해서 투여해야 한다.

1) 가임여성은 적절한 피임법을 사용할 것과 이 약 마지막 투여 후 18주 이상 피임법을 사용하는 것이 강력히 권장된다.

2) 임부를 대상으로 실시된 임상시험은 없다. 토끼와 원숭이에 사람 권장용량의 20배 이상을 투여한 생식발생독성시험에서 태자에 대한 위해성은 관찰되지 않았다. 동물을 이용한 생식발생독성시험이 항상 사람에 대한 반응을 예측하지는 않으므로 태아에 대한 위험보다 임부에게 대한 이익이 상회한다고 판단되는 경우에만 임부에게 사용해야 한다.

3) 이 약은 사람의 유즙에서 검출되었다. 이 약이 영아에게 미치는 영향은 알 수 없다. 베돌리주맙을 투여받는 활동성 궤양성 대장염 또는 크론병이 있는 수유부의 모유 내 베돌리주맙 농도를 평가한 모유 단독 수유 연구에서, 사람의 유즙 내 베돌리주맙 농도는 베돌리주맙의 과거 연구에서 얻은 모체 혈청 농도의 약 0.4~2.2%였다. 영아가 섭취한 베돌리주맙의 1일 추정 평균 용량은 0.02 mg/kg/day로, 이는 체중 보정된 수유부의 1일 평균 용량의 약 21% 이다. 이 약을 수유부에게 사용 시, 산모에 대한 이익과 영아에 대한 위험을 고려하여야 한다.

4) 사람의 수태능에 대한 이 약의 영향에 대한 자료는 없다. 이 약이 남성 및 여성의 수태에 미치는 영향에 대해서는 동물시험에서 정식으로 평가되지 않았다.

0~17세의 소아를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성에 대해서는 확립된 바 없다.

고령자에 대해 투여 용량을 조절할 필요는 없다. 집단 약동학 분석 시 연령에 따른 영향은 없었다.

이 약은 신장 또는 간 손상 환자에 대해 연구된 바 없다. 권장되는 투여 용량은 없다.

이 약 투여 시 일부 환자들에게서 어지러움이 보고되었기 때문에 운전이나 기계 조작에 경미한 영향을 미칠 수 있다.

임상시험에서 10 mg/kg(권장 투여량의 약 2.5배)까지 투여되었다. 용량 제한 독성은 임상시험에서 보이지 않았다.

1) 이 약은 반드시 정맥주입(IV infusion)으로만 사용해야 한다.

2) 이 약을 정맥주입하기 전에 재구성한 후 희석하는 과정이 필요하다. 이 약은 주사용수로 용해한 후 250 mL의 생리식염주사액으로 희석해야 한다.

3) 이 약은 정맥주입으로 30분에 걸쳐서 투여되어야 한다. 이 약의 투여가 끝난 후 주사용 0.9% 염화나트륨 용액 30 mL로 씻는다(flush).

4) 이 약을 일시적 정맥주사(IV push 또는 IV bolus)로 투여하지 않는다.

5) 이 약을 투여하는 동안 주입이 완료되기 전까지 환자를 주의 깊게 관찰하여야 한다.

6) 용해 및 희석방법

① 이 약은 정맥주입용이기 때문에 무균기법을 사용하여 준비한다. 바이알에서 플립-오프(flip-off) 마개를 제거한 후 알콜솜으로 닦아준다. 실온 (20°C-25°C )에서 21~25 게이지의 바늘을 사용하여 4.8 mL의 주사용수로 이 약을 재구성한다.

② 주사기 바늘을 고무마개의 중앙에 찌른 후, 바이알의 기벽에 대고 거품이 생기지 않게 주의하면서 주사용수를 넣어준다.

③ 부드럽게 바이알을 약 15초간 흔들어준다. 너무 세게 흔들거나 바이알을 뒤집지 않는다.

④ 바이알을 실온 (20°C-25°C)에서 최대 20분까지 그대로 두어 재구성되고 거품이 사라질 때까지 기다린다. 기다리는 동안 바이알을 살짝 돌리거나 관찰 할 수 있다. 20분 이내에 완전히 용해되지 않으면 10분 동안 더 관찰할 수 있다. 이 약이 30분 이내에 녹지 않을 경우 사용해서는 안 된다.

⑤ 희석하기 전에, 재구성된 용액을 관찰하여 눈에 보이는 입자나 변색이 있는지 확인한다. 재구성된 용액은 맑거나 유백광이어야 하며, 무색내지 옅은 황색이어야 한다. 이물이 관찰되거나 색상 등에 이상이 있을 경우 사용해서는 안 된다.

⑥ 재구성된 용액을 바이알에서 취하기 전에 부드럽게 바이알을 3번 뒤집어준다.

⑦ 재구성된 용액 5 mL(베돌리주맙으로 300 mg)을 21~25 게이지의 주사바늘을 이용하여 즉시 취한다.

⑧ 재구성된 용액 5 mL(베돌리주맙으로 300 mg)을 생리식염주사액 250 mL에 혼합한 후, 부드럽게 흔들어준다(베돌리주맙을 넣어 주기 전에 생리식염주사액 5 mL을 수액백으로부터 취할 필요는 없다). 준비된 주입용액이나 정맥주입세트에 기타 다른 의약품을 섞어서 사용하지 않는다. 이 약은 정맥으로만 30분에 걸쳐서 투약한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 배합적합성에 대한 연구는 진행된 바 없으므로 이 약을 다른 의약품과 혼합하여 사용하지 않도록 한다.

4) 이 약은 냉장 보관한다(2~8℃). 이 약은 직사광선으로부터 피하기 위해 바이알을 외부 포장에 넣은 상태로 보관한다.

5) 이 약은  일단 용해한 후에는 가능한 빨리 사용할 수 있도록 한다.

6) 바이알에서 재구성된 용액의 사용 중 안정성은 2°C-8°C에서 8시간 안정함이 확인되었다.

0.9% 생리식염주사액이 들어있는 수액백에 희석된 용액의 사용 중 안정성은 20°C-25°C에서 12시간 또는 2°C-8°C에서 24시간 동안 안정함이 확인되었다.

바이알과 0.9% 생리식염주사액이 들어있는 수액백에서 베돌리주맙의 총 사용 중 안정성은 20°C-25°C에서 총 12시간 또는 2°C-8°C에서 총 24시간 동안 안정함이 확인되었다. 이 24시간에는 바이알에서 재구성된 용액의 2°C-8°C에서 8시간까지의 보관시간, 수액백에 희석된 용액의 20°C-25°C 에서 12시간까지의 보관시간이 포함될 수 있으며, 수액백은 이 24시간 중 나머지 시간 동안 반드시 냉장 보관 (2°C-8°C) 되어야 한다.

바이알에서 재구성된 용액 또는 수액백에서 희석된 용액을 얼리지 않는다.

¹재구성을 위해 30분까지 허용된다.

² 해당 시간은 용해된 용액을 즉시 생리식염주사액에 희석하고 수액백에 보관 하는 것을 가정한 것이다. 재구성된 용액을 바이알에 보관한 시간은 해당 용액을 수액백에 보관하는 시간에서 감해야 한다.

³ 이 시간에는 20°C-25°C에서 12시간까지의 보관시간이 포함될 수 있다.

7) 사용하지 않고 남은 재구성된 용액 또는 주입용액은 보관하지 않으며 재사용하지 않는다.

8) 바이알은 일회용이다. 사용하고 남은 약액은 지역별 지침에 따라 폐기하여야 한다.

1) 약리작용 정보

이 약은 장 선택적 면역억제성 생물의약품이다. 이 약은 α4β7 인테그린에 특이적으로 결합하여 장에 귀환하는 보조 T 림프구에 우선적으로 발현되는 인간화 단일클론 항체이다. 이 약은 특정 림프구에 있는 α4β7에 결합하여 이러한 세포가 점막 단백질세포 접착분자-1 (MAdCAM-1)에 부착되는 것을 억제하지만, 혈관세포 접착분자-1 (VCAM-1)에 대한 부착은 억제하지 않는다. MAdCAM-1은 주로 장의 내피세포에 발현되며 위장관의 조직으로 T 림프구 귀환에서 중요한 역할을 한다. 이 약은 α4β1및 αEβ7 인테그린에 결합하지 않으며 그 기능을 억제하지 않는다.

α4β7 인테그린은 기억 보조 T 림프구의 개별적인 아형에 발현되어 우선적으로 위장관으로 (GI) 이동되고 위장관의 만성 염증성 면역학적 매개 질환인 궤양성 대장염과 크론병에 특징적인 염증을 발생시킨다. 이 약은 궤양성 대장염, 크론병 및 회장 낭염 환자에서 위장의 염증을 감소시킨다. 이 약으로 α4β7과 MAdCAM-1의 상호작용을 억제하면 비인간 영장류에서 장에 귀환하는(gut-homing) 기억 보조 T 림프구가 혈관 내피세포를 통해 실질 조직으로 이동하는 것이 차단되며, 말초혈액에서 이러한 세포의 가역적인 3배 상승이 유도된다. 이 약의 쥐과 전구체는 궤양성 대장염 모델인 대장염 솜털머리 타마린(colitic cotton-top tamarins)에서 위장의 염증을 완화시켰다.

건강한 시험대상자, 궤양성 대장염 환자 또는 크론병 환자에서, 이 약은 말초혈액에서 호중구, 호염기구, 호산구, 보조 B세포 및 세포독성 T 림프구, 총 기억 보조 T림프구, 단구 또는 자연살해세포 수치를 상승시키지 않으며 백혈구증가증은 관찰되지 않았다.

이 약은 다발성 경화증 모델인 비인간 영장류에서 실험 자가면역 뇌척수염 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE) 모델에서 중추신경계의 면역감시와 염증에 영향을 미치지 않았다. 이 약은 진피와 근육에서 항원 공격에 대한 면역반응에 영향을 미치지 않았다. 이와 대조적으로, 이 약은 건강한 인간 지원자에서 위장관 항원 공격에 대한 면역반응을 억제하였다.

2) 약동학적 정보

이 약의 단회투여 및 반복투여 후 약동학적 특성은 건강한 시험대상자와 중등도 내지 중증의 활동성 궤양성 대장염 또는 크론병 환자에서 연구하였다. 회장 낭염 환자에서 이 약의 약동학적 특성은 연구되지 않았지만 중등도 내지 중증의 활동성 궤양성 대장염 또는 크론병 환자의 특성과 유사할 것으로 예상된다.

흡수

0주째와 2주째에 30분간 정맥내 주입으로 300 mg 이 약을 투여받은 환자에서, 6주째에 평균 혈청 최저 농도는 궤양성 대장염에서 27.9 mcg/mL (SD ± 15.51)였고 크론병에서 26.8 mcg/mL (SD ± 17.45)였다. 6주째에 시작하여, 환자들은 8주마다 또는 4주마다 300 mg 이 약을 투여받았다. 궤양성 대장염 환자에서, 평균 항정상태 혈청 최저 농도는 각각 11.2 mcg/mL (SD ± 7.24) 및 38.3 mcg/mL (SD ± 24.43)였다. 크론병 환자에서, 평균 항정상태 혈청 최저 농도는 각각 13.0mcg/mL (SD ± 9.08) 및 34.8 mcg/mL (SD ± 22.55)였다.

분포

집단 약동학 분석에서, 이 약의 분포용적은 약 5 L인 것으로 제시되고 있다. 이 약의 혈장 단백질 결합은 평가되지 않았다. 이 약은 치료용 단일클론 항체이며 혈장 단백질에 결합할 것으로 예상되지 않는다.

이 약은 정맥내 투여 후 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않는다. 정맥내 투여한 이 약 450 mg은 건강한 시험대상자의 뇌척수액에서 검출되지 않았다.

제거

집단 약동학 분석에서, 이 약은 총 전신 청소율이 약 0.157 L/day이고 혈청 반감기는 25일인 것으로 제시되고 있다. 이 약의 정확한 제거 경로는 알려져 있지 않다. 집단 약동학 분석에 따르면, 알부민 레벨이 낮고, 체중이 높고, 이전에 항-TNF 약물로 치료받은 경험이 있으면 이 약 청소율이 증가될 수 있으나, 이러한 요인들이 영향을 미치는 정도는 임상적으로 유의미한 것으로 판단되지 않는다.

선형성

이 약은 혈청농도 > 1 mcg/mL에서 선형적인 약동학적 특성을 나타냈다.

특수 환자군

연령은 집단 약동학 분석 결과에 근거하여 궤양성 대장염과 크론병 환자에서 이 약 청소율에 영향을 미치지 않는다. 이 약의 약동학적 특성에 대한 신장애 또는 간장애의 영향을 조사하기 위한 공식적인 시험은 실시되지 않았다.

3) 임상시험 정보

3-1) 궤양성 대장염

성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 궤양성 대장염 (메이요 점수 6 ~ 12, 내시경 하위점수 ≥ 2) 치료를 위한 이 약의 유효성과 안전성은 6주째 및 52주째에 유효성 평가변수를 평가한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서 입증되었다 (GEMINI I). 등록된 환자는 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및/또는 종양괴사인자 알파(TNF-α) 억제제인 인플릭시맙(1차 비반응자 포함)을 포함하여 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였다. 안정적인 용량의 경구 아미노살리실산, 코르티코스테로이드제 및/또는 면역조절제의 병용투여는 허용되었다.

6주째 평가변수를 평가하기 위해, 환자 374명이 0주째와 2주째에 이 약 300 mg 또는 위약을 투여받도록 이중 눈가림 방식으로 (3:2) 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 6주째에 임상적 반응 (전체 메이요 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 3점 및 ≥ 30% 감소와 함께, 직장 출혈 하위점수 ≥ 1점 감소 또는 절대 직장 출혈 하위점수 ≤ 1점으로 정의됨)을 달성한 환자 비율이었다. 표 1에 평가를 실시한 1차 및 2차 평가변수에 대한 결과가 제시되어 있다.

표 1. GEMINI I에서 얻은 6주째 유효성 결과

*p < 0.0001

†p ≤ 0.001

‡p < 0.05

§임상적 관해: 전체 메이요 점수 ≤ 2점 및 모든 개별 하위점수 ≤ 1점

¶점막 치유: 메이요 내시경 하위점수 ≤ 1점

임상적 반응, 관해 및 점막 치유에 대한 이 약의 유익한 효과가 이전에 TNF-α 억제제로 치료받은 적이 없는 환자와 이전에 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자 모두에서 관찰되었다.

GEMINI I에서, 두 개의 환자 코호트가 0주째와 2주째에 이 약을 투여받았다: 코호트 1의 환자는 이중 눈가림 방식으로 이 약 300 mg 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었고, 코호트 2의 환자는 공개 방식으로 이 약 300 mg으로 치료를 받았다. 52주째에 유효성을 평가하기 위해, 이 약으로 치료받았고 6주째에 임상적 반응을 달성한 코호트 1과 코호트 2의 환자 373명이 6주째부터 다음과 같은 요법 중 하나에 이중 눈가림 방식 (1:1:1)으로 무작위 배정되었다: 매 8주마다 이 약 300 mg, 매 4주마다 이 약 300 mg, 또는 매 4주마다 위약. 6주째부터, 임상적 반응을 달성하였고 코르티코스테로이드제를 투여받고 있는 환자는 코르티코스테로이드제의 점진적 감량 요법을 시작해야 했다. 1차 평가변수는 52주째에 임상적 관해 상태인 환자의 비율이었다. 표 2에 평가를 실시한 1차 및 2차 평가변수의 결과가 제시되어 있다.

표 2. GEMINI I의 52주째 유효성 결과

*위약 치료군에는 0주째와 2주째에 이 약을 투여받았고 6주째부터 52주째까지 위약을 투여받도록 무작위 배정된 시험대상자가 포함된다.

†p < 0.0001

‡p < 0.001

§p < 0.05

¶지속적인 임상적 반응: 6주째와 52주째에 임상적 반응

#지속적인 임상적 관해: 6주째와 52주째에 임상적 관해

♠코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해: 베이스라인에서 경구 코르티코스테로이드제를 사용하였고, 6주째부터 코르티코스테로이드제를 중단하였고, 52주째에 임상적 관해 상태인 환자. 환자 수는 위약 치료군에서 n = 72, 매 8주마다 이 약 치료군에서 n = 70, 매 4주마다 이 약 치료군에서 n = 73이었다.

탐색적 분석에서, 연구를 실시한 주요 하위군에 대한 추가 자료를 얻었다. 환자의 약 1/3이 이전에 TNF-α 억제제 치료에 실패하였다. 이러한 환자 중, 매 8주마다 이 약을 투여받은 환자의 37%, 매 4주마다 이 약을 투여받은 환자의 35%, 위약을 투여받은 환자의 5%가 52주째에 임상적 관해를 달성하였다. 매 8주마다 이 약, 매 4주마다 이 약 및 위약으로 치료받은 이전의 TNF-α 억제제 실패 환자군에서 지속적인 임상적 반응 (47%, 43%, 16%), 점막 치유 (42%, 48%, 8%), 지속적인 임상적 관해 (21%, 13%, 3%) 및 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해 (23%, 32%, 4%)의 개선이 확인되었다.

6주째에 반응이 입증되지 못한 환자는 임상시험에 계속 참여하여 매 4주마다 이 약을 투여받았다. 부분 메이요 점수를 사용하여 확인한 임상적 반응은 10주째와 14주째에 위약 환자 (각각 15% 및 21%)에 비해 이 약 환자 (각각 32% 및 39%)에서 더 높은 것으로 나타났다.

매 8주마다 치료받았을 때 이 약에 반응을 나타내지 않은 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주째와 52주째에 환자의 25%에서 달성되었다.

0주째와 2주째에 이 약을 투여받은 후 임상적 반응을 달성하였고, 이후 (6 ~ 52주 동안) 위약에 무작위 배정되어 치료를 받고 반응을 나타내지 않은 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주 후 환자의 45%와 52주 후 환자의 36%에서 달성되었다.

이 공개 연장 시험에서, 부분 메이요 점수, 임상적 관해 및 임상적 반응으로 평가한 이 약 치료의 유익성은 최대 196주 동안 확인되었다.

건강 관련 삶의 질 (HRQOL)은 질환 특이적 평가도구인 염증성 장질환 설문지 (IBDQ)와 일반적인 평가도구인 SF-36 및 EQ-5D로 평가하였다. 탐색적 분석에서, 임상적으로 유의미한 개선이 이 약 치료군에 대해 관찰되었고, EQ-5D 및 EQ-5D VAS 점수, IBDQ의 모든 하위척도 (장 증상, 전신 기능, 정서 기능 및 사회적 기능), 신체 건강 영역 (PCS)과 정신 건강 영역 (MCS)을 포함한 SF-36의 모든 하위척도에 대해 6주째와 52주째에 위약 치료군에 비해 유의하게 더 크게 개선된 것으로 확인되고 있다.

3-2) 크론병

성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 크론병 (크론병 활성 지수 [CDAI] 점수 220 ~ 450) 치료를 위한 이 약의 유효성과 안전성을 두 개의 임상시험 (GEMINI II 및 III)에서 평가하였다. 등록된 환자는 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및/또는 종양괴사인자 알파(TNF-α) 억제제 (1차 비반응자 포함)를 포함하여 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였다. 안정적인 용량의 경구 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및 항생제 병용투여는 허용되었다.

GEMINI II 임상시험은 6주째와 52주째에 유효성 평가변수를 평가한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험이었다. 환자 (n = 368)는 0주째와 2주째에 이 약 300 mg 또는 위약을 2회 투여받도록 이중 눈가림 방식으로 (3:2) 무작위 배정되었다. 두 개의 1차 평가변수는 6주째에 임상적 관해 (CDAI 점수 ≤ 150점으로 정의됨)를 나타낸 환자의 비율과 6주째에 개선된 임상적 반응 (CDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 100점 감소로 정의됨)을 나타낸 환자의 비율이었다 (표 3 참조).

GEMINI II에는 0주째와 2주째에 이 약을 투여받은 두 개의 환자 코호트가 포함되었다: 코호트 1 환자는 이 약 300 mg 또는 위약을 이중 눈가림 방식으로 투여받도록 무작위 배정되었고 코호트 2 환자는 공개 방식으로 이 약 300 mg으로 치료받았다. 52주째에 유효성을 평가하기 위해, 이 약으로 치료를 받았고 6주째에 임상적 반응 (CDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 70점 감소로 정의됨)을 달성한 코호트 1과 코호트 2의 환자 461명이 6주째부터 다음과 같은 요법 중 하나에 이중 눈가림 방식으로 (1:1:1) 무작위 배정되었다: 매 8주마다 이 약 300 mg, 매 4주마다 이 약 300 mg, 또는 매 4주마다 위약. 6주째에 임상적 반응을 나타낸 환자는 코르티코스테로이드제의 점진적 감량을 시작해야 했다. 1차 평가변수는 52주째에 임상적 관해를 나타낸 환자의 비율이었다 (표 4 참조).

GEMINI III 임상시험은 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였고 TNF-α 억제제 치료에 실패한 것으로 정의된 환자 하위군 (1차 비반응자 포함)과 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였고 TNF-α 억제제로 치료받은 적이 없는 환자를 포함한 전체 대상자군에서 6주째와 10주째에 유효성을 평가한 두번째 무작위배정, 이중 눈가림, 위약대조 임상시험이었다. 약 75%의 TNF-α 억제제 실패 환자가 포함된 환자 (n = 416)가 0주째, 2주째, 6주째에 이 약 300 mg 또는 위약을 투여받도록 이중 눈가림 방식으로 (1:1) 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 TNF-α 억제제 실패 하위군에서 6주째에 임상적 관해를 나타낸 환자의 비율이었다. 표 4에서 확인할 수 있듯이, 1차 평가변수가 충족되지 않았으나, 탐색적 분석에서 임상적으로 유의미한 결과가 관찰된 것으로 확인되고 있다.

표 3. 6주째와 10주째에 GEMINI II 및 III 임상시험에 대한 유효성 결과

*p < 0.05

†통계적으로 유의하지 않음.

‡사전에 정의된 통계적 검정 절차를 통해 탐색적으로 간주되어야 하는 2차 평가변수

§통계적으로 유의하지 않음. 그에 따라, 다른 평가변수는 통계적으로 검정하지 않았다.

¶위약 n = 157 및 이 약 n = 158

#지속된 임상적 관해: 6주째와 10주째에 임상적 관해

^탐색적 평가변수

표 4. 52주째에 GEMMINI II에 대한 유효성 결과

*위약 치료군에는 0주째와 2주째에 이 약을 투여받았고 6주째부터 52주째까지 위약을 투여받도록 무작위 배정된 시험대상자가 포함된다.

†p < 0.001

‡p < 0.05

§코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해: 베이스라인에서 경구 코르티코스테로이드제를 사용하였고, 6주째에 시작한 코르티코스테로이드제를 중단하였고, 52주째에 임상적 관해 상태인 환자. 환자 수는 위약 치료군에서 n = 82, 매 8주마다 이 약 치료군에서 n = 82, 매 4주마다 이 약 치료군에서 n = 80이었다.

¶지속적인 임상적 관해: 최종 방문 (52주째)을 포함하여 시험 방문의 ≥ 80%에서 임상적 관해가 나타남.

탐색적 분석에서는 이 약의 관해 유도에 코르티코스테로이드제 및 면역조절제 병용투여가 미치는 영향을 조사하였다. 병용요법 특히, 코르티코스테로이드제 병용투여는 이 약 단독요법 또는 면역조절제와의 병용요법에 비해 크론병에서 관해 유도에 보다 효과적인 것으로 판단되었으며, 관해율 측면에서 위약과 미미한 차이를 보였다. GEMINI II에서 6주째에 임상적 관해율은 코르티코스테로이드제 병용투여 시 20% (위약과의 차이 14%, 95% CI: -1, 29)였으나 코르티코스테로이드제를 병용 투여하지 않았을 때 10%였다 (위약과의 차이 2%, 95% CI: -6, 10). GEMINI III에서 6주째와 10주째에, 각각의 임상적 관해율은 코르티코스테로이드제 병용투여 시 20% (위약과의 차이 11%, 95% CI: 2, 20) 및 35% (위약과의 차이 23%, 95% CI: 12, 33)였으나, 코르티코스테로이드제를 병용 투여하지 않았을 때 18% (위약과의 차이 3%, 95% CI: -7, 13) 및 22% (위약과의 차이 8%, 95% CI: -3, 19)였다. 이러한 효과는 면역조절제 병용투여 여부에 관계없이 확인되었다.

탐색적 분석에서 연구를 실시한 주요 하위군에 관한 추가 자료가 제공되었다. GEMINI II에서, 환자의 대략 50%가 이전에 TNF-α 억제제 치료에 실패하였다. 이러한 환자 중, 매 8주마다 이 약을 투여받은 환자 28%, 매 4주마다 이 약을 투여받은 환자 27%, 위약을 투여받은 환자 13%가 52주째에 임상적 관해를 달성하였다. 개선된 임상적 반응은 각각 환자의 29%, 38%, 21%에서 달성되었고, 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해는 각각 환자의 24%, 16%, 0%에서 달성되었다.

GEMINI II에서 6주째에 반응이 입증되지 않은 환자는 임상시험에 계속 참여하여 매 4주마다 이 약을 투여받았다. 개선된 임상적 반응은 10주째와 14주째에 위약 치료군 (각각 7% 및 12%)에 비해 이 약 치료군에서 더 높은 비율 (각각 16% 및 22%)로 관찰되었다. 이들 시점에서 치료군 간에 임상적 관해에서 임상적으로 유의미한 차이는 없었다. 6주째에 비반응자였으나 10주째 또는 14주째에 반응을 달성한 환자에서 52주째 임상적 관해를 분석한 결과, 비반응자인 크론병 환자가 10주째 이 약 투여로부터 이득을 얻을 수 있는 것으로 제시되고 있다.

GEMINI II에서 매 8주마다 치료받았을 때 이 약에 반응을 소실한 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주째에 환자의 23%와 52주째에 환자의 32%에서 달성되었다.

0주째와 2주째에 이 약을 투여받은 후 임상적 반응을 달성하였고, 이후 (6 ~ 52주 동안) 위약에 무작위 배정되어 치료를 받고 반응을 소실한 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주 후 환자의 46%와 52주 후 환자의 41%에서 달성되었다.

이 공개 연장 시험에서, 임상적 관해 및 임상적 반응이 최대 196주 동안 환자들에서 관찰되었다.

탐색적 분석에서, GEMINI II에서 매 4주마다 이 약 치료군과 매 8주마다 이 약 치료군에 대해 임상적으로 유의미한 개선이 확인되었고, EQ-5D 및 EQ-5D VAS 점수, IBDQ 총점, IBDQ 장 증상 및 전신 기능 하위척도에 대해 베이스라인 이후 52주째까지 위약 치료군에 비해 유의하게 더 크게 개선된 것으로 나타났다.

3-3) 회장 낭염

성인에서 만성 회장 낭염 환자의 치료에 대한 이 약 정맥주입의 유효성과 안전성은 14주와 34주에 유효성을 평가한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험에서 입증되었다(EARNEST). 등록된 환자는 무작위배정 최소 1년 전에 궤양성 대장염에 대해 직장 결장 절제술과 회장낭-항문문합술(IPAA)을 받았고, 베이스라인에서 수정된 회장 낭염 질병 활성도(mPDAI) 점수 ≥ 5 및 내시경검사 하위점수 ≥ 2인 활성 만성 회장 낭염(항생제 의존성 (재발성) 또는 항생제 불응성으로 정의됨)이 발생하였다. 모든 환자들은 치료 시작부터 4주간 시프로플록사신 500 mg 1일 2회 투여로 항생제를 병용 투여 받았다. 환자들은 회장 낭염 악화를 포함하여 필요 시 시험 기간 동안 항생제를 추가로 투여 받았다.

환자들은(n=102) 제0주, 제2주, 제6주, 이후 제30주까지 매8주마다 이 약 300 mg 정맥주입 또는 위약을 정맥주입 받도록 무작위 배정되었다(1:1). 1차 평가변수는 14주째의 임상적 관해(mPDAI 점수 < 5 및 mPDAI 총점의 베이스라인으로부터 ≥ 2 포인트 감소로 정의됨)였다. 표 5에 14주에 1차 및 2차 평가변수로부터 얻은 결과가 나와 있으며, 표 6은 34주에 2차 평가변수로부터 얻은 결과를 보여준다.

표 5. 14주째에 EARNEST에 대한 유효성 결과

*임상적 관해는 mPDAI 점수 < 5 및 mPDAI 총점의 베이스라인으로부터 ≥ 2 포인트 감소로 정의된다.

†p < 0.05

‡PDAI 관해는 PDAI 점수 < 7 및 PDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 3 포인트 감소로 정의된다.

§임상적 반응은 mPDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 2 포인트 감소로 정의된다.

표 6. 34주째에 EARNEST에 대한 유효성 결과

*임상적 관해는 mPDAI 점수 < 5 및 mPDAI 총점의 베이스라인으로부터 ≥ 2 포인트 감소로 정의된다.

‡ PDAI 관해는 PDAI 점수 < 7 및 PDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 3 포인트 감소로 정의된다.

§임상적 반응은 mPDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 2 포인트 감소로 정의된다.

환자의 약 2/3이 이전에 (궤양성대장염 또는 회장 낭염에 대해) TNF-α 억제제 치료를 받았다(이 약 치료군에서 33명과 위약 치료군에서 31명). 이러한 환자들 중, 이 약 치료군에서 33.3%가 14주째에 임상적 관해를 나타냈고 위약 치료군에서는 9.7%가 임상적 관해를 나타냈다.

4) 비임상 정보

비임상 자료에서 안전성 약리학, 반복투여 독성, 유전독성, 발암성, 생식-발생 독성에 대한 기존 시험 결과에 근거하여 인간에 대한 특수한 위험요인은 확인되지 않았다.

단일클론 항체에 대한 약리학적 반응성 모델이 없으므로, 발암성을 평가하기 위해 이 약을 이용한 장기 동물 시험은 실시되지 않았다. 약리학적으로 반응성 있는 동물종 (사이노몰거스 원숭이)에서, 13주 및 26주 독성시험에서 종양형성과 잠재적으로 관련이 있을 수 있는 세포 과형성 또는 전신 면역조절의 근거는 확인되지 않았다. 또한, 시험관내 조건에서 α4β7 인테그린을 발현하는 인간 종양 세포주의 증식률 또는 세포독성에 대한 이 약의 영향은 확인되지 않았다.

이 약을 이용한 동물에 대한 특정 수태능 시험은 실시되지 않았다. 사이노몰거스 원숭이 반복투여 독성시험에서 수컷 생식기관에 대한 명확한 결론을 도출할 수 없다. 원숭이와 인간에서 수컷/남성 조직에 대한 이 약 결합이 없고 β7 인테그린-knockout 마우스에서 수컷 가임력의 손상이 없는 것으로 관찰됨에 따라, 이 약은 남성 가임력에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

대부분의 임신기간 동안 임신한 사이노몰거스 원숭이에게 이 약을 투여하였을 때, 생후 6개월까지의 유아에서 최기형성, 출생 전후 발생에 대한 영향을 제시하는 근거는 확인되지 않았다. 분만 후 28일째에 2주마다 이 약 100 mg/kg으로 치료받은 사이노몰거스 원숭이 11마리 중 3마리의 모유에서 이 약이 낮은 수치(<300 mcg/L)로 검출되었으나 10 mg/kg을 투여받은 동물에서는 검출되지 않았다.