1) 이 약은 1일 1회 투여하는 기관지 확장 유지요법제이므로 급성 기관지 연축 시 1차 치료약으로 또는 급성 증상의 완화를 위해 사용하지 않는다. 급성 사건의 경우, 속효성 베타-2 아드레날린 효능제가 사용되어야 한다.

2) 다른 흡입요법과 마찬가지로 이 약은 치명적인  기이성 기관지 연축(paradoxic bronchospasm)을 일으킬 수 있다. 이러한 증상이 발생할 경우에는 이 약 투여를 즉시 중단하고 다른 치료를 실시해야 한다.

3) 이 약에 포함된 지속성 베타2-아드레날린 효능제(LABA: Long acting beta2-adrenergic agonists)는 천식과 관련된 사망의 위험을 증가시킬 수 있으므로 천식환자에 이 약을 투여하지 않는다. 천식에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

4) 이 약은 항콜린성 약물을 포함하고 있으므로, 협우각 녹내장 환자나 소변 정체 환자는 이 약을 사용할 때 주의해야 하며, 이 약이 눈으로 들어가지 않도록 주의해야 한다. 환자에게 급성 협우각 녹내장의 징후 및 증상에 대하여 알려주고, 징후 및 증상이 발생할 경우에는 이 약 투여를 즉시 중단하고 의사와 상의하도록 해야 한다.

5) 이 약 투여 후 즉시형 과민반응이 나타날 수 있다.

6) 항콜린성 약제를 사용할 경우 관찰되는 입 건조는 장기적으로 충치를 일으킬 수도 있다.

7) 1일 1회를 초과하여 사용하지 않는다.

8) 이 약의 첨가제인 벤잘코늄염화물은 천명과 호흡 곤란을 초래할 수 있다. 천식 환자에서 이러한 이상 사례의 위험이 높다.

1) 이 약의 주성분인 티오트로퓸 또는 올로다테롤 또는 이 약의 다른 첨가제에 과민한 환자

2) 아트로핀 또는 그 유도체(예: 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 글리코피로늄, 아클리디늄, 유메클리디늄 등)에 과민반응이 있었던 환자

3) 천식환자 (1. 경고 3) 항 참조)

1) 심혈관계 질환 환자(관상동맥질환, 급성심근경색, 심부정맥 및 고혈압환자 등)(5. 일반적주의 2), 3)항 참조)

2) 협우각녹내장, 전립선 과형성 또는 소변 정체 환자

3) 경련성 장애 환자

4) 갑상선 중독증 환자

5) 저칼륨혈증 환자 (5. 일반적주의 4) 항 참조)

6) 당뇨병 환자 (5. 일반적주의 5) 항 참조)

7) 갈색세포종 환자

8) 중등증에서 중증의 신 기능 환자(크레아티닌 청소율 50 ml/분 이하)

9) 중증의 간장애 환자

아래 표에 제시된 이상반응의 빈도는 티오트로퓸 5 ㎍/올로다테롤 5 ㎍ 투여군(5,646명)에서 관찰된 이상반응 발생률에 근거하며, 4 주에서 52 주의 치료기간 동안 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자를 대상으로 수행된 8 개의 활성대조 또는 위약대조 임상시험으로부터 통합되었다.

가장 흔하게 나타난 중대한 이상반응은 만성폐쇄성폐질환의 악화와 폐렴이었다.

빈도는 다음과 같이 정의 된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000); 빈도불명

* 이 약의 개별성분에서는 보고되지 않았으나 이 약에서만 보고된 이상반응

상기 이상반응 중 다수는 이 약의 구성성분인 티오트로퓸의 항콜린성 또는 올로다테롤의 베타-아드레날린성 이상반응이었다.

- 항콜린성 이상반응: 이 약의 52주간의 장기 투여임상시험에서 가장 자주 나타난 항콜린성 이상반응은 입 건조이며, 이 약 투여군에서 약 1.3%, 티오트로퓸 5 ㎍ 투여군에서 약 1.7%, 올로다테롤 5 ㎍ 투여군에서 약 1% 보고되었다. 입 건조로 인해 이 약 투여군 4,968명 중 2명의 환자(0.04%)가 시험을 중단하였다. 항콜린 작용과 일치하는 중대한 이상반응에는 녹내장, 변비, 마비성 장폐색증을 포함한 장 폐쇄와 소변 정체가 포함된다. 항콜린 작용은 연령이 증가할수록 상승한다.

- 베타-아드레날린성 이상반응: 이 약의 52주간의 장기 투여임상시험에서 매우 흔하게 나타난 베타-아드레날린성 이상반응은 두근거림, 빈맥, 고혈압이다.

- 위에 기술되지 않은 베타-아드레날린 효능제 분류와 관련된 다음의 기타 이상반응의 발생도 고려해야만 한다; 부정맥, 심근 허혈, 협심증, 저혈압, 진전, 신경과민, 근육 연축, 피로, 권태(malaise), 저칼륨혈증, 고혈당증 및 대사성산증

※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,100명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 19.90%(617/3,100명, 총 1,022건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

1) 안전성 및 유효성이 연구되지 않은 천식에서 사용되어서는 안 된다.

2) 전신작용

이 약은 지속형 베타2-아드레날린 효능제를 함유하고 있으므로 심혈관계 장애, 특히 관상 동맥 부전, 심부정맥, 폐쇄 비대 심근병 및 고혈압 환자, 경련성 장애 또는 갑상선중독증 환자, QT 간격의 연장이 알려지거나 의심되는 환자 및 교감신경흥분성 아민에 특이하게 반응하는 환자에서는 주의해서 투여해야 한다.

3) 심혈관계 작용

다른 베타2-아드레날린 효능제와 마찬가지로, 올로다테롤은 일부 환자에서 맥박속도, 혈압증가, 및/또는 기타 증후로 나타나는 임상적 의미가 있는 심혈관계작용을 일으킬 수 있다. 이러한 작용이 발생하는 경우, 이 약물의 투여를 중단해야 한다. 또한, 베타-아드레날린 효능제는 그 임상적 의미가 알려지지 않은 T파 편평화와 ST 분획 저하 등의 심전도 변화를 일으킬 수 있는 것으로 보고되었다.

4) 저칼륨혈증

베타2-아드레날린 효능제는 일부 환자에서 현저한 저칼륨혈증을 일으킬 수 있으며, 이는 심혈관계 이상반응을 야기할 수 있는 잠재적 위험을 지닌다. 혈청 칼륨 저하는 대개 일시적으로 나타나며 칼륨 보충을 요하지는 않는다. 중증 만성폐쇄성폐질환 환자에서 저칼륨혈증은 저산소증 및 병용약물에 의해 악화될 수 있으며, 이는 심부정맥에 대한 민감성을 증가시킬 수 있다.

5) 고혈당증

베타2-아드레날린 효능제의 고용량 흡입으로 혈당을 높일 수 있다. 이 약물은 지속성 베타2-아드레날린 효능제를 함유하는 어떠한 약물과도 함께 사용되어서는 안 된다. 속효성 베타2-아드레날린 효능제를 정기적으로(예 1일 4회) 사용하고 있는 환자의 경우 급성 기관지 증후군 증상의 경감을 위해서만 이 약물을 투여하도록 지시 받아야 한다.

6) 이 약의 운전 및 기계조작 시의 영향에 대해 연구된 바 없다. 이 약의 사용으로 어지러움, 둔화된 시야 등의 증상이 보고되었다는 것을 환자에게 알려야 한다. 운전이나 기계 조작 시에는 주의를 기울일 것을 권고해야 한다. 환자가 이러한 증상을 경험하는 경우, 운전 또는 기계조작 등의 잠재적으로 위험한 작업은 피해야만 한다.

1) 이 약과 다른 약과의 공식적인 약물상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았으나, 약물상호작용에 대한 임상근거 없이 이 약은 속효성 베타-아드레날린 효능제 및/또는 흡입용 코르티코스테로이드와 병용투여 된 바 있다.

2) 다른 항콜린약물과 이 약의 구성성분인 티오트로퓸의 병용투여에 대해서는 연구된 바 없으므로, 이 약과 기타 항콜린 약물의 병용투여는 권장되지 않는다.

3) 아드레날린성 약물과의 병용투여는 이 약의 이상반응을 증가시킬 수 있다.

4) 잔틴(xanthine) 유도체, 스테로이드 또는 비칼륨저류성 이뇨제와의 병용 투여는 아드레날린 효능제의 저칼륨혈증 작용을 증가시킬 수 있다(5. 일반적주의 4)항 참조).

5) 베타 아드레날린 차단제는 이 약 성분 중 올로다테롤의 효과를 약화 또는 길항시킬 수 있다. 투여 시 주의를 요하는 심장 선택적인 베타 차단제를 고려할 수 있다.

6) 단가아민산화효소 (MAO)억제제, 또는 삼환계 항우울제 또는 QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물은 심혈관계에 대한 이 약의 활성을 증가시킬 수 있다.

7) 약동학적 약물상호작용

강력한 CYP 저해제이자 P-gp 저해제인 케토코나졸을 이용한 올로다테롤과의 약물상호작용연구에서 전신노출이 1.7배 증가되는 것으로 관찰되었다. 올로다테롤의 1년간 임상시험에서 권장치료용량의 두 배까지 사용한 결과 안전성 관련 우려는 확인되지 않았으므로 케토코나졸과 이 약의 병용투여 시 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

1) 임부

티오트로퓸을 임부에 사용한 자료는 제한적이며, 임부에 대한 올로다테롤의 임상자료는 없다. 티오트로퓸의 동물시험에서 임상적으로 의미 있는 용량에서 직‧간접적 생식독성은 나타나지 않았다. 올로다테롤의 동물시험자료는 치료용량보다 높은 용량에서 베타-아드레날성 효능제의 전형적인 효과를 나타냈다. 예방적 조치로서 이 약은 임신기간 동안 사용을 피하는 것이 좋다. 이 약의 구성 성분 중 하나인 올로다테롤과 같은 베타-아드레날성 효능제의 자궁수축 억제작용을 고려해야만 한다.

2) 수유부

티오트로퓸 및/또는 올로다테롤에의 수유부 노출에 대한 임상자료는 없다. 티오트로퓸과 올로다테롤 두 구성성분에 대한 동물시험에서 이 성분 및/또는 그 대사체가 수유 중인 쥐의 모유에서 발견된 바 있으나 티오트로퓸 및/또는 올로다테롤이 사람의 모유로 이행되는지는 알려진 바 없다. 이 약은 신생아에 대한 치료적 유익성이 잠재적인 위험을 상회한다고 기대되지 않는 한, 수유부에 사용되어서는 안 된다.

3) 수태능

티오트로퓸, 올로다테롤 또는 이 약 모두에서 수태능에 관한 임상자료는 존재하지 않는다. 개별 구성성분인 티오트로퓸과 올로다테롤에 대해 수행한 동물시험자료는 수태능에 미치는 영향은 없었다.

1) 증상

고용량의 티오트로퓸은 항콜린성 증상과 징후를 초래할 수 있다. 건강한 피험자에서 40 ㎍까지의 티오트로퓸 흡입용액을 14일간 투여 시, 7일 이후 확연하게 나타난 타액흐름 감소를 제외하고는 1일 10~40 ㎍ 용량에서 용량의존적으로 발생하는 입/인후 건조 및 건성 비 점막 이외의 어떠한 관련 이상반응도 관찰되지 않았다. 1일 10 ㎍의 티오트로퓸 흡입용액을 4~48주에 걸쳐 투여한 만성폐쇄성폐질환 환자에서 6주간 실시한 장기 임상시험에서 어떠한 중대한 이상반응도 관찰되지 않았다.

올로다테롤의 과량투여는 심근허혈, 고혈압 또는 저혈압, 빈맥, 부정맥, 두근거림, 어지러움, 신경과민, 불면, 불안, 두통, 진전, 입 건조, 근육 연축, 오심, 피로, 권태, 저칼륨혈증, 고혈당증 및 대사성 산증 등의 전형적인 베타2-아드레날린 효능제 작용을 과도하게 초래할 수 있다.

2) 처치

이 약의 투여를 중단하고, 보조적이고 대증적인 치료를 시행해야 한다. 심각한 경우에는 입원한다. 심장 선택적인 베타 차단제의 사용을 고려할 수 있으나, 이 경우, 기관지 연축을 일으킬 수 있으므로 각별한 주의가 필요하다.

바헬바레스피맷을 사용하기 전에 아래 주의사항을 읽도록 한다.

이 흡입기는 1일 1회만 사용하고 매회 2번 분사하여 사용한다.

1) 흡입기 관리 방법

최소 1주일에 한번씩 젖은 천 또는 화장지만 사용하여 흡입구(마우스피스) 및 흡입구 내의 금속부분까지 닦는다.

흡입구의 경미한 변색은 흡입기 작동에 영향을 미치지 않는다.

필요 시 젖은 천으로 흡입기 외부를 닦는다.

2) 사용 준비 방법

① 투명 몸체 분리

- 뚜껑을 닫은 상태로 유지한다.

- 한 손으로는 안전 단추를 누른 채 다른 손으로 투명 몸체를 당겨 뺀다.

② 카트리지 삽입

- 카트리지 끝이 좁은 부분을 흡입기 안으로 넣는다.

- 흡입기를 단단한 바닥에 놓고 딸깍 소리가 날 때까지 흡입기를 아래로 누른다.

③ 카트리지 개수 표시 및 투명 몸체 재결합

- 흡입기 라벨 상의 체크박스에 동일 흡입기에 삽입한 카트리지 개수를 표시한다.

- 투명 몸체를 딸깍 소리가 날 때까지 다시 원위치로 끼운다

④ 돌리기

- 뚜껑을 닫은 상태로 유지한다.

- 투명 몸체를 라벨의 화살표 방향으로 딸깍 소리가 날 때까지 돌린다(반 바퀴 회전).

⑤ 뚜껑 열기

- 뚜껑이 고정될 때까지 젖혀서 완전히 연다.

⑥ 누르기

- 흡입기를 바닥으로 향하게 한다.

- 약물방출단추(버튼)를 누른다.

- 뚜껑을 닫는다.

- 연무가 보일 때까지 ④ ~ ⑥ 단계를 반복한다.

- 연무가 보이면 ④ ~ ⑥ 단계를 3회 더 반복한다.

이제 바헬바레스피맷 흡입기는 사용할 수 있고 지시에 따라 사용(1일 1회 두 번 분사)하였을 경우 60번 분사할 수 있는 분량(30일 투여 용량)이 들어있다.

• 7일 넘게 이 약을 사용하지 않았을 경우 땅을 향하여 1번 분사한다.

• 21일 넘게 이 약을 사용하지 않았을 경우 연무가 보일 때까지 ④ ~ ⑥ 단계를 반복하고, 연무가 보이면 ④ ~ ⑥ 단계를 3회 더 반복한다.

3) 일일 사용법

① 돌리기

- 뚜껑을 닫은 상태로 유지한다.

- 투명 몸체를 라벨의 화살표 방향으로 딸깍 소리가 날 때까지 돌린다(반 바퀴 회전).

② 뚜껑 열기

- 뚜껑이 고정될 때까지 젖혀서 완전히 연다.

③ 누르기

- 천천히 그리고 깊게 숨을 내쉰다.

- 통풍구를 가리지 않게 흡입구(마우스피스)를 입술로 꼭 문다.

- 숨을 입으로 천천히 그리고 깊게 들이 마시면서 약물방출단추(버튼)를 누르고 계속 숨을 들이 마신다.

- 10초 정도 또는 편안할 정도로 숨을 참는다.

- 총 2번 분사하여 흡입할 수 있도록 돌리기, 뚜껑 열기, 누르기(① ~ ③)를 반복한다.

- 다음 사용 시까지 뚜껑을 닫아둔다.

4) 카트리지를 교체해야 할 경우

약물 표시기를 통해 카트리지 내에 남은 분사량을 확인할 수 있다.

약물 표시기에서 10번 미만의 분사량이 남은 상태(노란색 바탕)가 되면 새로운 카트리지를 처방 받아 구비해 놓아야 한다.

약물 표시기에서 화살표(빨간색 바탕)가 나타나면 카트리지를 다 쓴 상태로, 투명 몸체를 돌려서 풀어 흡입기를 잠금 상태로 만든 후, 다 쓴 카트리지를 당겨 뺀다. 새 카트리지를 딸깍 소리가 날 때까지 삽입한다(“2) 사용 준비 방법 ② 카트리지 삽입” 단계를 참고한다). 새 카트리지는 최초 카트리지보다 더 돌출될 수 있다(“2) 사용 준비 방법 ③ 카트리지 개수 표시 및 투명 몸체 재결합” 단계부터 계속한다). 흡입기의 잠금 상태를 해제하기 위해 투명 몸체를 다시 끼운다.

5) 새로운 바헬바레스피맷을 구비해야 하는 경우

동일 흡입기에 6개의 카트리지를 삽입하여 사용한 경우 새로운 바헬바레스피맷 다회용 레스피맷 흡입기를 처방받아 구비한다(참고: 다회용 레스피맷 흡입기의 작동은 540회 분사시험(카트리지 9개에 해당)에서 입증되었다).

한번 사용한 카트리지는 약물이 남아 있더라도 최초 사용 후 3개월이 경과하였으면 사용해서는 안 된다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 정해진 휴대용기(레스피맷 흡입기) 이외의 용기에 바꾸어 넣지 않도록 주의한다.

3) 얼리지 말고 실온보관한다.

52주 기간의 핵심임상시험 (Trial 1 및 2)에서 만성폐쇄성폐질환(COPD) 악화는 추가 평가변수였으며, 통합 분석 자료에서 중등도/중증의 만성폐쇄성폐질환 악화를 경험한 환자의 비율은 이 약 투여군에서 27.7 %, 티오트로퓸 5 ㎍ 투여군에서 28.8 % 로 나타났다(p=0.39) 이 연구들은 만성폐쇄성폐질환 악화에 대한 치료 효과를 평가하기 위해 설계된 임상시험이 아니다.

1년 기간의 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조 평행군 임상시험 (Trial 9) 은 만성폐쇄성폐질환 악화에 대해 이 약과 티오트로퓸 5 ㎍ 을 비교하였다. 항콜린성 약물과 지속성 베타 효능제 및 관련 복합제를 제외한 모든 호흡기 약물 (예. 속효성 베타 효능제, 흡입용 코르티코스테로이드, 잔틴 등) 의 병용이 허용되었다. 일차평가변수는 중등도에서 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화의 연간 발생률이었다 (이 약 투여군 3,939 명, 티오트로퓸 5 ㎍ 투여군 3,941 명).

환자 대부분은 남성 (71.4 %) 과 백인 (Caucasian) (79.3 %) 이었다. 평균 연령은 66.4 세, 평균 기관지확장제 투여 후 FEV1 은 1.187 L (표준편차 0.381) 였고, 환자 중 29.4 % 가 임상적으로 중요한 심혈관계질환 병력이 있었다.

중등도에서 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화는 “3일 이상의 기간 동안 항생제 및/또는 전신 스테로이드 및/또는 입원을 필요로 하면서, 기저 만성폐쇄성폐질환과 관련된 하기도 사건 발생/증상 (악화 또는 새로운 발생) 의 복합”으로 정의되었다.

이 약 투여는 중등도에서 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화의 연간 발생률을 티오트로퓸 5 ㎍ 대비 추가적으로 7 % 더 감소시켰다 (rate ratio (RR) 0.93, 99% 신뢰구간 (CI) 0.85-1.02, p=0.0498). 이 연구에서 미리 설정한 유의 수준(p<0.01)에는 도달하지 않았다.