1) HCV/HBV 동시 감염 환자에서의 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화 위험

HCV/HBV 동시 감염 환자 중, HCV 직접 작용 항바이러스제(Direct Acting Antivirals, DAA)로 치료 중 또는 치료를 완료하였으나, HBV 치료를 받지 않은 환자에서 HBV 재활성화가 보고되었다. 일부 사례는 전격성 간염, 간 부전 및 사망을 야기하였다. HBV 재활성화는 HBsAg 양성 및 HBV 감염의 혈청학적 증거(예, HBsAg 음성 및 anti-HBc 양성)가 있는 환자에서 보고되었다. 또한 면역억제제 또는 화학요법제를 투여받은 환자에서도 HBV 재활성화가 보고되었다. 이러한 환자에서 HCV 직접 작용 항바이러스제 치료와 관련된 HBV 재활성화 위험성이 증가될 수 있다.

HBV 재활성화는 갑작스러운 HBV 복제 증가로 인해 혈청 HBV DNA 수치가 급격하게 증가한다. HBV 감염이 회복된 환자에서 HBsAg 재출현이 나타날 수 있다. HBV 복제의 재활성화는 간염이 동반될 수 있으며(예, 아미노전이효소 수치 상승) 중증 사례의 경우 빌리루빈 수치 상승, 간 부전, 사망이 발생할 수 있다.

이 약으로 HCV 치료를 시작하기 전에 모든 환자에서 HBsAg 및 anti-HBc를 측정하여 현재 또는 이전의 HBV 감염 증거를 검사해야 한다. HBV 감염의 혈청학적 증거가 있는 환자는 이 약의 치료 기간 및 치료 후 추적관찰 기간 동안 간염의 급성 악화(hepatitis flare) 및 HBV 재활성화의 임상적 및 실험실적 징후(예, HBsAg, HBV DNA, ALT, 빌리루빈 등)를 주기적으로 모니터링 해야 한다. HBV 감염에 대한 임상적인 징후가 나타난다면 적절한 환자 관리를 시작해야 한다.

2) 이 약은 소포스부비르를 함유하고 있는 다른 약물과 병용 투여해서는 안 된다.

3) 중증 서맥 및 심장차단

심박수를 낮추는 다른 약물과 병용하거나 병용하지 않고 소포스부비르를 포함한 요법을 아미오다론과 병용 투여한 환자에서 중증의 서맥과 심장차단 사례가 관찰되었다. 그 기전은 확립되지 않았다.

소포스부비르의 임상 개발 과정에서 아미오다론과의 병용은 제한적이었다. 이러한 사례는 잠재적으로 생명을 위협할 수 있으므로, 이 약을 투여 받는 환자에서 아미오다론은 다른 대안의 항부정맥 치료제에 내약성이 없거나 금기인 환자에게만 사용되어야 한다. 베타 차단제를 복용하는 환자 또는 기저 심장계 동반질환 및/또는 진행성 간질환이 있는 환자에서도 아미오다론 병용에 따른 증상성 서맥의 위험이 증가할 수 있다.

아미오다론과 병용투여가 필요하다고 판단되는 경우 이 약의 복용을 시작할 때 환자를 주의깊게 모니터링 하는 것이 권장된다. 서맥부정맥 위험이 높은 것으로 확인된 환자는 적절한 임상 환경에서 48시간동안 지속적으로 모니터링 해야 한다.

아미오다론의 반감기가 길기 때문에, 최근 몇 개월 내에 아미오다론을 중단한 환자가 이 약의 복용을 시작하는 경우에도 적절한 모니터링을 해야 한다. 심박수를 낮추는 다른 약물과의 병용 여부와 상관 없이 아미오다론과 이 약을 병용투여하는 모든 환자에게 서맥과 심장차단의 증상에 대해 주의하도록 경고해야 하고 증상을 경험할 경우 긴급히 의사에게 알려야 한다.

4) 임신 및 리바비린과의 병용

이 약을 리바비린과 병용하는 경우, 가임기 여성 또는 남성 파트너는 리바비린의 허가사항에서 권고하는 바와 같이 치료 중 또는 치료 후 일정 기간 동안 효과적인 형태의 피임법을 사용해야 한다. 추가 정보는 리바비린의 허가사항을 참조한다.

5) 특정 HIV 항레트로바이러스제 요법과 함께 사용

이 약은 특히 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 및 약동학 증강제(리토나비르 또는 코비시스타트)를 함유하고 있는 HIV 요법과 함께 사용할 경우 테노포비르 노출을 증가시키는 것으로 나타났다. 이 약과 약동학 증강제를 사용하는 치료 환경에서 테노포비르 디소프록실 푸마르산염의 안전성은 확립되지 않았다. 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마르산염 또는 증강된 HIV 단백질분해효소억제제(예, 아타자나비르 또는 다루나비르) 및 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 함유 고정용량복합제와 이 약의 병용 투여와 관련하여, 특히 신부전 위험이 증가한 환자에 대하여 잠재적 위험성 및 유익성이 고려되어야 한다. 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마르산염 또는 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 및 증강된 HIV 단백질분해효소억제제와 동시에 이 약을 투여하는 환자는 테노포비르 관련 이상사례에 대해 모니터링되어야 한다. 신장 모니터링에 관한 권장 사항은 테노포비르 디소프록실 푸마르산염, 엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마르산염, 또는 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마르산염의 허가사항을 참조한다.

6) HMG-CoA 환원효소 억제제와의 병용

이 약과 HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴)의 병용은 스타틴 농도를 현저히 증가시킬 수 있으며 근육병증 및 횡문근융해증의 위험을 증가시킨다.

1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분에 과민반응이 있는 환자

2) 로수바스타틴 또는 세인트존스워트(Hypericum perforatum)를 병용 투여하는 환자

3) 강력한 P-gp 유도제와의 병용강력한 P-당단백질(P-gp) 유도제인 약물(예: 리팜피신, 카바마제핀, 페니토인)은 레디파스비르 및 소포스부비르 혈장 농도를 현저히 떨어뜨려 이 약의 치료 효과를 감소시킬 수 있다. 이들 약물은 이 약과 함께 사용해서는 안 된다.

4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

5) 이 약은 다른 약물과 병용하여 사용되므로, 해당 약물에 대한 금기사항이 병용요법에 대해서도 적용된다. 금기사항 목록은 각각 해당하는 약물의 허가사항을 참고한다(리바비린 허가사항 참조).

6) 리바비린과 병용시 임부 및 그 파트너 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 경우

1) 이전에 HCV 직접 작용 항바이러스제에 노출되었던 환자의 치료

레디파스비르/소포스부비르 치료에 실패한 환자 중 대부분의 경우 레디파스비르에 대한 감수성을 현저하게 감소시키는 NS5A 내성 돌연변이 선택이 관찰되었다. 제한된 데이터에서는 이러한 NS5A 돌연변이가 장기간의 추적 검사에서 복귀되지 않는 것으로 나타났다. 레디파스비르/소포스부비르 치료 실패 후 NS5A 억제제를 포함하는 요법으로 재치료 시의 효과를 입증하는 데이터는 없다. 이와 유사하게 NS3/4A 단백질분해효소억제제를 포함하는 이전 치료에 실패한 환자에게서 NS3/4A 단백질분해효소억제제 효과를 입증하는 자료도 없다. 이러한 환자는 다른 계열의 HCV 감염 치료 약물에 의존적일 수 있다. 따라서 재치료 요법이 명확하지 않은 환자에게는 더욱 긴 치료기간이 고려되어야 한다.

2) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

1) 임상시험 경험

성인에서의 안전성 프로필 요약

레디파스비르/소포스부비르의 안전성은 레디파스비르/소포스부비르를 각각 8주, 12주, 24주 동안 투여 받은 215, 539, 326명의 환자 및 레디파스비르/소포스부비르 + 리파비린 병용요법을 각각 8주, 12주, 24주 동안 투여 받은 216, 328, 328명의 환자를 포함한 3상 임상 연구(ION 3, ION 1, ION 2)에서 통합된 데이터를 기반으로 평가되었다. 레디파스비르/소포스부비르를 투여받지 않은 대조군은 포함되지 않았다. 추가 데이터는 155명의 간경변 환자를 대상으로 레디파스비르/소포스부비르(12주)와 위약의 이중 맹검 안전성 비교 연구 결과를 포함한다.

이상사례로 인해 치료를 영구 중단한 환자 비율은 레디파스비르/소포스부비르를 8주, 12주, 24주 동안 투여 받은 환자에서 각각 0%, < 1% 및 1%였고, 레디파스비르/소포스부비르 + 리바비린 병용요법을 8주, 12주, 24주 동안 투여 받은 환자에서 각각 < 1%, 0% 및 2%였다.

임상연구에서, 피로 및 두통은 위약에 비해 레디파스비르/소포스부비르로 치료받은 환자에서 더 흔했다. 레디파스비르/소포스부비르를 리바비린과 병용 투여한 경우 가장 빈번한 이상약물반응은 리바비린에 대해 알려진 안전성 프로필과 일치하였으며 예상되는 이상약물반응의 빈도 또는 중증도는 증가하지 않았다.

이 약 투여 시 다음의 이상약물반응이 확인되었다(표 3). 신체 기관계 분류 및 빈도에 따른 이상반응은 아래와 같다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 때때로(≥1/1,000 - <1/100), 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000) 또는 매우 드물게(<1/10,000)로 정의하였다.

표 3: 이 약 투여 시 확인된 이상약물반응

비대상성 간경변 환자 및/또는 간이식 대기 환자 또는 간이식 후 성인 환자

비대상성 간경변 환자 및/또는 간이식 후 환자에 대한 레디파스비르/소포스부비르+리바비린 12주 또는 24주 치료기간의 안전성 프로필이 공개 임상시험(SOLAR-1)에서 평가되었다. 레디파스비르/소포스부비르+리바비린을 투여받은 비대상성 간경변 환자 및/또는 간이식 후 환자에서 새로운 이상약물반응은 나타나지 않았다. 중대한 이상사례를 포함한 이상사례가 해당 환자군을 포함하지 않는 다른 연구에서보다 이 연구에서 더 빈번하게 발생하였으나, 이는 관찰된 이상사례가 진행된 간질환 및/또는 간이식의 임상적 결과로 예측되거나 리바비린의 알려진 안전성 프로필과 일치하였다.

레디파스비르/소포스부비르+리바비린을 투여받은 환자 중 39 %가 치료 중 10 g/dL 미만의 헤모글로빈 수치 감소, 13 %가 8.5 g/dL 미만의 헤모글로빈 수치 감소를 경험하였다. 19 %의 환자가 리바비린 투여를 중단하였다.

간이식 받은 환자 중 7%가 면역억제제를 변경하였다.

투석을 받는 경우를 포함한 중증 신장애가 있는 성인에서의 이상반응

간경변이 없거나 대상성 간경변을 동반한 중증 신장애를 가진 성인 HCV 환자(N=18)를 대상으로 12주 동안 이 약을 투여한 공개라벨 시험(시험 0154)에서 가장 흔한 이상반응은 피로(17%)였다.

공개라벨 임상시험인 시험 4063에서 간경변이 없거나 대상성 간경변을 동반하고 투석이 필요한 말기 신질환(ESRD)이 있는 총 95명의 성인 HCV 환자에게 8주(n=45), 12주(n=31) 또는 24주(n=19) 동안 이 약을 투여하였을 때, 가장 흔한 이상반응은 불면증과 두통이었다(각각 대상자 전체의 4%에서 보고됨).

소아 환자

만 12세 이상 18세 미만 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 레디파스비르/소포스부비르로 12주간 치료 받은 100명의 유전자형 1형 HCV 감염 환자를 포함한 2상 공개라벨 임상시험 (1116 시험)에 근거한다. 여기서 관찰된 이상반응은 성인에 대한 레디파스비르/소포스부비르 임상시험들에서 관찰된 것과 일치했다 (표 3 참조).

2) 시판 후 경험

이 약의 시판 후 사용에서 임상시험에서의 이상사례에 추가적으로 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 이는 그 수가 파악되지 않은 환자군에서 자발적으로 보고된 것으로 발생률은 추정할 수 없다.

심부정맥

심박수를 낮추는 다른 약물과 병용하거나 병용하지 않고 소포스부비르 포함 요법을 아미오다론과 병용한 환자에서 중증의 서맥과 심장차단 사례가 관찰되었다(‘1. 경고 3) 중증의 서맥 및 심장차단’ 및 ‘6. 약물 상호작용’ 참조).

피부 및 피하조직 이상

피부 발진, 가끔 수포 또는 혈관성부종성 부어오름을 동반

혈관부종

스티븐스-존슨 증후군 (빈도불명)

※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,010명(이 약 단독 투여(N=913), 이 약/리바비린 병용 투여(N=97))을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 28.81%(291/1,010명, 총 496건)로 보고되었다.

이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

1) 이 약 단독 투여(N=913)

2) 이 약/리바비린 병용투여(N=97)

※ 소포스부비르 단일제 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,873명(이 약/리바비린 병용 투여(N=1,808), 이 약/다클라타스비르 병용 투여(N=45), 이 약/리바비린 및 다클라타스비르 병용투여(N=20))을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 51.47%(964/1,873명, 총 1,894건)로 보고되었다.

이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

1) 이 약/리바비린 병용투여(N=1,808)

2) 이 약/다클라타스비르 병용투여(N=45)

3) 이 약/리바비린 및 다클라타스비르 병용투여(N=20)

1) 당뇨병 환자에서의 사용

당뇨병 환자는 HCV에 직접 작용하는 항바이러스 치료를 시작한 후, 포도당 조절이 개선되어 잠재적으로 증상이 있는 저혈당을 경험할 수 있다. 직접 작용하는 항바이러스제 치료를 시작하는 당뇨병 환자의 혈당 수준을 특히 처음 3개월 동안 면밀히 모니터링 해야 하며, 필요 시 당뇨병 치료제를 수정해야 한다. 직접 작용하는 항바이러스제 치료가 시작될 때 환자의 당뇨 관리 담당 의사에게 알려야 한다.

2) 중등도 P-gp 유도제와의 병용

장에서 중등도 P-gp 유도제로 작용하는 약물(예: 옥스카바제핀)은 레디파스비르 및 소포스부비르 혈장 농도를 떨어뜨려 이 약의 치료 효과를 감소시킬 수 있다. 이들 약물과 이 약의 병용 투여는 권장되지 않는다(6. 약물상호작용 참고).

3) 내성

세포배양 결과

유전자형 1a형 및 1b형에서 레디파스비르에 대한 감수성이 낮은 HCV 레플리콘을 선별하여 세포배양하였다. 유전자형 1a 및 1b형 모두 일차 NS5A 치환 Y93H가 레디파스비르에 대한 감수성 저하에 연관되었다. 추가로 유전자형 1a형에서 Q30E 치환이 나타났다. NS5A RAV의 위치 지정 돌연변이로 인한 레디파스비르의 감수성은 유전자형 1a형의 Q30H/RQ30H/R, L31I/M/V, P32L, Y93T 치환과 유전자형 1b형의 P58D, Y93S 치환은 100배 초과 1,000배 이하의 정도로, 유전자형 1a형의 M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S 치환과 유전자형 1b형의 A92K, Y93H 치환은 1,000배 초과하여 감소하였다.

NS5A 내성과 연관된 치환이 나타난 유전자형 2a형 및 2b형의 레플리콘 세포에서 레디파스비르에 대한 in vitro 연구 시 NS5A 내성 연관 치환의 대부분은 2.5배 이하의 레디파스비르 내성을 보였다. 유전자형 2a형에서 wild type과 비교 시 F28S와 C92R 변이가 레디파스비르에 대해 가장 큰 감수성 감소 (>100 배)를 보였다.

1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a형을 포함한 다양한 유전자형을 세포배양하여 소포스부비르에 대해 감수성이 낮은 HCV 레플리콘이 선별되었다. 시험된 모든 레플리콘 유전자형에서 소포스부비르에 대한 감수성 감소는 일차 NS5B 치환 S282T와 연관되었다. 8개 유전자형의 레플리콘에 S282T 치환 위치 지정 돌연변이 발생하는 경우 해당 wild type과 비교 시 소포스부비르 감수성은 2-18배, 바이러스 증식 능력은 89-99%까지 감소하였다.

임상시험 결과 – 성인- 유전자형 1형

3상 임상시험(ION-3, ION-1, ION-2)에서 레디파스비르/소포스부비르를 투여 받았던 환자에 대한 통합분석에서, 37명(유전자형 1a형 29명, 유전자형 1b형 8명)의 환자가 바이러스학적 실패 또는 시험약 조기 중단으로 인해 내성 분석 대상에 포함되었다. 기저시점 후 HCV NS5A 및 NS5B 딥시퀀싱 데이터(분석 컷오프 1%)를 각각 37/37명 및 36/37명에서 얻을 수 있었다.

지속 바이러스 반응(SVR)에 도달하지 못한 29/37명(유전자형 1a형 22/29명, 유전자형 1b형 7/8명)의 환자로부터 기저시점 후 분리된 균주에서 NS5A 내성 관련 변이(RAV)가 관찰되었다. 내성검사 대상이 된 29명의 유전자형 1a형 환자 중, 22/29명(76%)의 환자는 치료 실패 시점에 K24, M28, Q30, L31, S38, Y93 위치에 한 개 이상의 NS5A RAV를 가지고 있었고 나머지 7/29명은 치료 실패 시점에 NS5A RAV를 가지고 있지 않았다. 가장 흔한 변이는 Q30R, Y93H, L31M이었다. 내성검사 대상이 된 8명의 유전자형 1b형 환자 중, 7/8명(88%)는 치료 실패 시점에 L31, Y93 위치에 NS5A RAV를 가지고 있었고 1/8명은 실패 시점에 NS5A RAV를 가지고 있지 않았다. 가장 흔한 변이는 Y93H였다. 치료 실패 시점에 NS5A RAV를 가지고 있지 않던 8명 환자 가운데 7명은 8주 간 치료를 받았고 (3명: 레디파스비르/소포스부비르, 4명: 레디파스비르/소포스부비르+리바비린) 1명은 12주 간 레디파스비르/소포스부비르를 투여 받았다. 치료 실패 시점에 NS5A RAV를 가지고 있던 환자로부터 얻은 기저시점 후 분리균주에 대한 표현형 분석에서, 레디파스비르에 대한 감수성은 20배 내지 최소 243배(시험 최고용량에서)로 감소한 것으로 나타났다. 유전자형 1a 및 1b형에서 Y93H 치환과 유전자형 1a형에서 Q30R 및 L31M 치환 위치 지정 돌연변이 발생은 높은 수준의 레디파스비르 감수성 감소(544배에서 1,677배 범위의 EC50 변화)를 유발했다.

대상성 간질환이 있는 간 이식 후 환자, 또는 비대상성 간질환이 있는 간 이식 전 또는 후 환자 (SOLAR-1 and SOLAR-2 시험)에서 재발은 다음 중 하나 이상의 NS5A RAV와 연관되었다: 유전자형 1a형 12/14명의 환자에서 K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D, Y93H/C, 유전자형 1b형 6/6명의 환자에서 L31M, Y93H/N.

NS5B 치환 E237G는 3상 임상시험 (ION-3, ION-1, ION-2)에서 3명(유전자형 1b형 1명 및 유전자형 1a형 2명), SOLAR-1 및 SOLAR-2 시험에서 유전자형 1a형 3명에서, 재발시점에서 검출되었다. 유전자형 1a형 레플리콘 분석에서 E237G 치환은 소포스부비르에 대한 감수성 1.3배 감소를 보였다. 현재 이 치환의 임상적 중요성은 알려지지 않았다.

3상 임상시험 중 바이러스학적 실패 분리균주에서 소포스부비르 내성 관련 치환인 NS5B S282T 치환은 검출되지 않았다. 그러나 2상 임상시험(LONESTAR)에서 레디파스비르/소포스부비르로 8주 치료 후 실패한 1명의 환자에서 NS5A 치환 L31M, Y93H, Q30L과 NS5B S282T 치환이 확인되었다. 이 환자는 이어서 레디파스비르/소포스부비르+리바비린으로 24주간 재치료를 받았고 재치료 후 SVR에 도달하였다.

SIRIUS 연구에서 리바비린과 병용 또는 병용하지 않은 레디파스비르/소포스부비르 치료 후 5명의 유전자형 1형 감염 환자가 재발하였다. 그 중 5명 모두에서 재발 시점에 NS5A RAVs가 발견되었다(유전자형 1a형: Q30R/H + L31M/V(1명), Q30R(1명); 유전자형 1b형: Y93H(3명)).

임상시험 결과 – 성인- 유전자형 2형

이 약으로 12주 치료 받은 유전자형 2형 감염 일본 환자에 대한 3상 임상시험(GS-US-337-1903 연구)에서 바이러스 실패 환자는 4명이었다. 이들 4명 중 치료 후 생긴 NS5A 내성 연관 치환이 검출된 환자는 없었다. 1명의 환자에서 재발 시점에 NS5B 치환 S282T가 나타났다.

임상시험 결과 – 성인- 유전자형 4, 5, 6형

NS5A RAVs: 적은 수의 유전자형 4, 5, 6형 감염 환자에 대하여 평가되었다(총 6명의 실패 환자 중 5명 환자에서 시퀀싱 자료가 이용가능하였음). NS5A 치환 Y93C는 1명의 환자(유전자형 4형)에서 나타났고, 기저시점에 있었던 NS5A RAVs는 모든 환자에서 치료 실패 시점에도 관찰되었다.

NS5B RAVs: NS5B 치환 S282T는 HCV 유전자형 4, 5, 6형의 실패 환자 중 각각 1/3, 1/2, 1/1명에서 나타났다. 유전자형 5형의 실패 환자 1명에 대한 자료는 이용가능하지 않았다.

기저시점에서의 HCV 내성 관련 변이(RAV)가 치료 결과에 미치는 영향

성인- 유전자형 1형

기저시점에 이미 NS5A RAV를 가진 경우 치료 결과와의 연관성을 보기 위한 분석이 진행되었다. 3상 임상시험 통합분석에서, 통합 시퀀싱(population sequencing) 또는 딥 시퀀싱(deep sequencing) 시, 유전자형에 관계 없이 16%의 환자에서 기저시점 NS5A RAV가 확인되었다. 기저시점 NS5A RAV는 3상 임상시험 중 재발된 환자에서 과하게 나타났다.

치료 이력이 있는 환자(ION-2 시험의 치료군 1)에서 레디파스비르/소포스부비르(리바비린 병용 없음)로 12주간 치료 후, 레디파스비르 감수성 변화율이 100배 이하인 기저시점 NS5A RAV를 가진 4/4명의 환자는 SVR에 도달했다. 동일 치료군에서 기저시점에 어떠한 RAV가 없거나 변화율 100배 이하의 기저시점 RAV를 가진 경우 3/95명(3%)에서 재발하였고, 감수성 변화율이 100배 초과인 기저시점 RAV를 가진 환자는 4/13명(31%)에서 재발했다.

대상성 간경변이 있는 치료 경험이 있는 환자(SIRIUS, 77명)에서 리바비린 병용 레디파스비르/소포스부비르로 12주간 치료 후, 레디파스비르에 대한 감수성 변화율이 100배 초과인 기저시점 NS5A RAVs를 가진 환자 8/8명이 SVR12에 도달했다.

환자에서 확인된 감수성 변화율이 100배 초과한 NS5A RAV 그룹은 유전자형 1a형 (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C), 유전자형 1b형 (Y93H)이었다. 딥 시퀀싱으로 본 기저시점 NS5A RAV들의 비율은 매우 낮은(분석 컷오프 1%) 것부터 높은 (혈장 집단의 주요 부분) 것까지 다양했다.

3상 임상시험 참여 환자 중 통합 시퀀싱 또는 딥 시퀀싱으로 본 기저시점 NS5B 시퀀스에서 소포스부비르 내성 관련 치환 S282가 검출된 환자는 없었다. 기저시점에 NS5B 뉴클레오시드 억제제 내성 관련 변이를 가진 환자 24명 (L159F+C316N 20명, L159F 1명, N142T=3명) 모두 SVR에 도달했다.

대상성 간질환이 있는 간이식 후 환자(SOLAR-1 및 SOLAR-2)에서 리바비린 병용 레디파스비르/소포스부비르로 12주간 치료 후, 기저시점에 NS5A RAV가 있던 환자 중 재발한 환자는 없었다. 비대상성 간질환을 가진 환자(간이식 전 및 후)에서 리바비린 병용 레디파스비르/소포스부비르로 12주간 치료 후, 내성 증가율이 100배를 초과하는 NS5A RAVs를 가진 환자 중 4/16명 (25%)에서 재발하였고, 기저시점에 NS5A RAVs가 없었거나 내성 증가가 100배 이하인 RAVs를 가진 환자 중 재발한 환자는7/120명 (6%)이었다.

성인- 유전자형 2형

GS-US-337-1903 연구에서 유전자형 2형의 재발률은 기저시점에서 NS5A RAV가 있던 환자에서 3.4% (4/118), 없었던 경우 0% (0/11)였다. 기저시점에 NS5B S282T를 가진 환자는 없었다. 재발한 4명에서 기저시점 및 재발시점에 L31M 또는 L28L/F+L31M의 NS5A 내성 연관 치환이 있었다. 1명에서는 재발시점에 NS5B S282T가 확인되었다.

성인- 유전자형 4, 5, 6형

제한적인 연구 규모로 인하여, 유전자형 4, 5, 6형 만성 C형 간염 환자에서 기저시점 NS5A RAVs가 치료 결과에 미치는 영향이 완전히 평가되지는 않았다. 기저시점 NS5A RAVs 유무에 따라 치료 결과의 주요 차이는 관찰되지 않았다.

교차 내성

모든 NS5A의 레디파스비르 내성 관련 변이는 소포스부비르에 완전한 감수성을 보였고 레디파스비르는 NS5B의 소포스부비르 내성 관련 치환인 S282T에 완전한 활성을 보였다. 소포스부비르와 레디파스비르는 NS5B 비뉴클레오시드 억제제, NS3 단백분해효소 억제제와 같이 작용기전이 다른 타 직접작용 항바이러스제에 대한 내성 관련 치환에 대하여 완전한 활성을 나타내었다. 레디파스비르 내성을 유발하는 NS5A 치환은 타 NS5A 억제제의 항바이러스 활성을 감소시킬 수 있다.

이 약은 레디파스비르와 소포스부비르를 주성분으로 함유하고 있기 때문에 이들 성분에 대해 확인된 모든 약물 상호작용은 이 약 투여 시에도 발생할 수 있다.

1) 이 약이 다른 약물에 영향을 미칠 가능성

레디파스비르는 in vitro에서 약물 운반체 P‑gp 및 유방암내성단백질(Breast cancer resistance protein, BCRP)을 억제하므로 병용투여된 이들 운반체에 대한 기질의 장내 흡수를 증가시킬 수 있다.

2) 다른 약물이 이 약에 영향을 미칠 가능성

레디파스비르 및 소포스부비르는 약물 운반체 P-gp 및 BCRP의 기질이지만 GS‑331007은 그렇지 않다. 강력한 P‑gp 유도제인 의약품은 레디파스비르와 소포스부비르의 혈장 농도를 현저히 떨어뜨려 레디파스비르/소포스부비르 치료 효과를 감소시킬 수 있으므로 이 약과의 병용 투여는 금기이다(2. 다음과 같은 환자에는 투여하지 말 것 참고). P‑gp 및/또는 BCRP를 억제시키는 의약품과 병용 투여하면 GS‑331007 혈장 농도 증가 없이 레디파스비르와 소포스부비르의 혈장 농도가 증가할 수 있다. 따라서 P‑gp 및/또는 BCRP 억제제는 이 약과 병용 투여할 수 있다. CYP450 또는 UGT1A1 효소에 의해 매개되는 레디파스비르/소포스부비르와의 임상적으로 유의미한 약물 상호작용은 예상되지 않는다.

3) 기타 상호작용

직접 작용 항바이러스제를 통한 HCV 감염 치료 시 간기능의 변화로 인해 병용 약물의 안전성 및 효과에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 혈당 조절의 변화로 당뇨병 환자에서 심각한 저혈당 증상이 발생한 사례들이 시판 후 보고 및 역학 연구 논문으로 보고된 바 있다. 이들 사례에서 저혈당증 조절을 위해 당뇨병 치료에 사용되는 병용 약물의 중단 또는 용량 조절이 필요했다(5. 일반적 주의 1)항 참조).

안전하고 효과적인 사용을 위하여, 관련 실험실적 지표(예, 와파린 복용 환자에 있어 국제표준화비율[INR], 당뇨 환자에 있어 혈당 수치) 또는 좁은 치료역을 갖는 시토크롬 P450 기질(예, 특정 면역억제제)과 같은 병용 의약품의 약물 농도를 자주 모니터링하는 것이 권장된다. 병용 약물의 용량 조정이 필요할 수도 있다.

확립된 또는 임상적으로 유의미한 의약품 상호작용 가능성에 대한 정보는 아래 표 4와 같다.(기하최소제곱 평균(GLSM) 비율의 90% 신뢰구간(CI)은 사전 결정된 동등성 범위 이내인 경우 “↔”, 초과인 경우 “↑”, 미만인 경우 “↓”로 표시) 약물 상호작용은 레디파스비르/소포스부비르 또는 개별 제제로서 레디파스비르 및 소포스부비르 중 한 가지에 대해 수행된 연구를 바탕으로 설명되거나 레디파스비르/소포스부비르와 병용 투여 시 발생할 수 있는 예측된 약물 상호작용에 대해 설명된다. 이 표가 모든 경우를 포함하지는 않는다.

표 4: 이 약과 기타 의약품 간의 상호작용

a. 단독 또는 병용 투여 약물 약동학 평균 비율(90% CI). 영향 없음 = 1.00.

b. 모든 상호작용 연구는 건강한 자원자에게 수행되었음.

c. 이 약으로서 투여됨.

d. 약동학적 상호작용 부재 범위 70‑143%

e. 유사한 상호작용이 예상되는 계열에 속하는 약물

f. 생물학적 동등성/동등성 범위 80 – 125%

g. 아타자나비르/리토나비르 + 엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마르산염 또는 다루나비르/리토나비르 + 엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마르산염 및 이 약의 교대 투여(12시간 간격)는 동일한 결과를 나타냄.

h. 본 연구는 두 가지 다른 직접 작용 항바이러스 약물이 있는 상태에서 수행되었음.

1) 가임기 여성/ 남성 및 여성의 피임

이 약을 리바비린과 함께 사용하는 경우 여성 환자 및 남성 환자의 여성 파트너의 임신을 피하기 위해 각별한 주의를 기울여야 한다. 리바비린에 노출된 모든 동물 종에서 유의미한 기형발생 및/또는 배자사망 영향이 입증되었다. 가임기 여성과 그 남성 파트너는 리바비린의 허가사항에 권장된 바와 같이 치료 기간 및 치료가 끝난 후 일정 기간 동안 효과적인 형태의 피임법을 사용해야 한다. 임부에 대한 리바비린 사용에 대한 추가 정보는 리바비린 허가사항을 참조한다.

2) 임신

임신한 여성에서의 레디파스비르, 소포스부비르 또는 이 약의 사용은 데이터가 없거나 제한적(300건 미만의 임신 결과)이다.

동물 연구에서는 생식독성과 관련된 직접적 유해 영향이 나타나지 않았다. 랫트와 토끼에서 레디파스비르 또는 소포스부비르에 따라 태자 발달에 미치는 유의미한 영향이 관찰되지 않았다. 그러나 사람에 권장 임상 용량을 투여했을 때의 노출과 비교하여 랫드에서 소포스부비르 투여 시 도달되는 노출 한계를 완전히 추정하는 것은 불가능했다.

예방책으로서 임신 중에는 이 약의 사용을 피하는 것이 좋다. 이 약을 리바비린과 병용투여하는 경우에는 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 그 파트너는 투여를 금한다. 임부에 대한 리바비린 사용에 대한 추가 정보는 리바비린 허가사항을 참조한다.

3) 모유 수유

레디파스비르 또는 소포스부비르 및 그 대사물이 사람의 모유로 분비되는지의 여부는 알려져 있지 않다.

동물에서의 약동학적 데이터는 대사물이 유즙을 통해 배설됨을 보여준다.

신생아/유아에 대한 위험은 배제할 수 없다. 따라서 모유 수유 동안 이 약을 사용해서는 안 된다.

4) 수태능

이 약이 수태능에 미치는 영향에 대한 사람에서의 데이터는 없다. 동물 시험에서는 수태능에 유해한 영향이 나타나지 않았다.

만 12세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 입증되지 않았으므로, 해당 환자군에서 이 약의 사용이 권고되지 않는다.

투석을 필요로 하는 경우를 포함하여 중증 신장애 환자에서 소포스부비르의 비활성 대사물인 GS-331007 노출이 증가한다. 신장애가 있는 만 12세 이상 18세 미만 소아 환자에서의 이 약의 안전성에 대한 자료는 없다.

고령 환자에 있어 용량을 조절할 필요는 없다.

투석이 필요한 말기 신장 질환(ESRD)을 포함하여 경증, 중등증 또는 중증의 신장애 환자에게 이 약의 투여량 조정이 권고되지 않는다. 투석을 받는 경우를 포함한 중증 신장애와 비대상성 간경변을 모두 가진 대상자에서의 안전성 자료는 없다. 신장애가 있는 소아 환자에서의 안전성 자료는 없다. 이 약을 리바비린과 함께 사용하는 경우에는 크레아티닌청소율(CrCl)이 < 50 mL/min인 환자에 대한 리바비린 허가사항을 참조한다.

경증, 중등증 또는 중증 간장애(Child-Pugh-Turcotte [CPT] 등급 A, B 또는 C) 환자의 경우 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

레디파스비르와 소포스부비르의 최고 용량 기록은 각 1일 2회 120 mg 10일간 투여와 1,200 mg 단회 투여였다. 건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 이러한 용량 수준에서 관찰된 부작용은 없었으며 이상반응은 그 빈도와 중증도에 있어 위약군과 비슷했다. 이보다 높은 용량을 투여했을 때의 영향은 알려져 있지 않다.

이 약의 과다 투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 과다 투여가 발생하면 환자에서 독성이 나타나는지 모니터링해야 한다. 이 약 과다투여에 대한 처치는 활력 징후(바이탈 사인) 모니터링과 환자의 임상 상태 관찰과 같은 일반적인 보조 요법으로 이루어진다. 레디파스비르는 혈장 단백질과 결합력이 높기 때문에 혈액투석으로 효과적으로 제거될 가능성은 거의 없다. 혈액투석 시 소포스부비르의 주요 순환 대사물인 GS-331007은 53%의 추출률로 효과적으로 제거할 수 있다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 원래 용기에 담아 보관한다.