가. 사이토카인 방출 증후군

이 약을 투여 받는 환자에게서 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)이 발생하였다. 사이토카인 방출 증후군이 발생한 시간의 중앙값은 점적주입 시작 후 2일이었고 이들 사례에서 사이토카인 방출 증후군이 소실된 시간의 중앙값은 5일이었다. 사이토카인 방출 증후군의 징후에는 발열, 두통, 구역, 무력증, 저혈압, ALT 증가, AST 증가, 총 빌리루빈 증가 및 파종성 혈관 내 응고 등이 포함된다. 이 약 투여 후 발생한 사이토카인 방출 증후군의 징후는 주입 관련 반응, 모세혈관 누출 증후군 및 혈구탐식성 림프조직구증/대식세포 활성화 증후군과 겹칠 수 있다. 이 약의 임상시험에서 이 용어들이 모두 사이토카인 방출 증후군을 정의하기 위해 사용되었고, 사이토카인 방출 증후군은 재발 또는 불응성 ALL 환자의 15%, MRD 양성 ALL 환자의 7%에서 보고되었다.

이러한 사건의 증상 및 증후와 관련하여 환자를 면밀히 관찰한다. 이 약을 투여 받는 환자에게 사이토카인 방출 증후군과 연관된 증상 및 증후가 발생하면 보건의료전문가에게 알릴 수 있도록 조언하여야 한다. 중증의 사이토카인 방출 증후군 발생시, 소실될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 생명을 위협하는 사이토카인 방출 증후군이 발생하면 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. 중증 또는 생명을 위협하는 사이토카인 방출 증후군에 코르티코스테로이드를 투여한다.

나. 신경학적 독성

임상시험에서 이 약을 투여한 급성 림프모구성 백혈병 환자 중 약 65%에서 신경학적 독성이 발생하였다. 신경학적 사건을 경험한 환자에서 첫 사건 발생까지의 시간 중앙값은 이 약 투여를 시작한 지 2주 이내였고, 대부분의 사건은 소실되었다. 신경학적 독성의 가장 흔한 징후(≥10%)는 두통 및 떨림이었고, 신경 독성 양상은 환자의 연령군에 따라 달랐다. 이 약 투여 시작 후 3 등급 또는 그 이상의(중증, 생명을 위협하거나 치명적인) 신경 독성은 환자의 약 13%에서 발생하였으며 뇌병증, 경련, 언어장애, 의식장애, 혼동 및 방향감 장애, 협동 및 평형 장애 등이 포함되었다. 신경학적 독성의 징후는 뇌신경장애를 포함하였다. 증상의 대부분은 이 약 중단 이후에 해결되었으나, 일부는 치료 중단을 초래하였다.

중추신경계에 활동성 급성 림프모구성 백혈병이 있거나, 신경계 증상의 병력이 있는 환자를 대상으로 한 이 약의 사용경험은 제한적이다. 임상적으로 관련된 중추신경계의 병력이 있거나 현존하는 환자는 임상시험에서 제외되었다.

이 약을 투여 받는 환자를 면밀히 관찰하여 신경학적 독성 증상과 증후에 대해 모니터한다.

이 약을 투여 받는 환자에게 신경학적 독성의 증상 또는 증후가 발생할 경우 보건의료전문가에게 알릴 수 있도록 조언하여야 한다. 권고대로 이 약 투여를 일시 중단하거나 완전히 중단한다.

이 약은 블리나투모맙이나 이 약의 다른 성분에 과민반응이 있는 것으로 알려진 환자에게는 투여하지 않는다.

가. 임상시험 경험

MRD 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병

MRD 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 환자에서 이 약의 안전성은 137명 환자에게 이 약을 투여한 2개의 단일군 임상시험에서 평가되었다. 시험대상자 연령의 중앙값은 45세 (범위: 18 – 77세)였다.

가장 흔하게 발생한 약물이상반응 (≥ 20%)은 발열, 주입 관련 반응, 두통, 감염 (감염원 미확인), 떨림, 오한이었다. 중대한 약물이상반응은 시험대상자의 61%에서 보고되었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 약물이상반응 (≥ 2%)은 발열, 떨림, 뇌병증, 실어증, 림프구 감소증, 호중구 감소증, 과량투여, 기기 관련 감염, 발작, 포도구균 감염이었다. 3등급 또는 그 이상의 약물이상반응은 시험 대상자의 64%에서 보고되었다. 이 약을 투여 받은 시험 대상자의 17%가 약물이상반응 때문에 투여를 중단하였는데, 신경학적 사건이 가장 빈번하게 보고된 투여 중단의 이유였다. 치명적인 이상반응 2건은 이 약 치료 중단 후 30일 이내에 발생하였다(비정형폐렴 및 막하출혈).

표 4는 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응을 요약하였다.

표 4. 이 약으로 치료 받은 MRD 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 환자에서의 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응

표 4에 포함되지 않은 MRD 양성인 환자에서의 이상반응은 다음과 같다:

• 혈액 및 림프계 장애: 빈혈

• 일반적 장애 및 투여 부위 상태: 말초부종, 통증 및 흉통 (흉통 및 근골격성 흉통 포함)

• 간담도계 장애: 혈중 빌리루빈 증가

• 면역계 장애: 과민반응 및 사이토카인 방출 증후군

• 감염 및 감염증: 바이러스 감염, 박테리아 감염 및 진균 감염

• 외상, 중독 및 시술 후 합병증: 투약 오류 및 과량투여 (과량투여 및 우발적 과량투여 포함)

• 검사치: 혈중 알칼리 인산분해효소 증가

• 근골격계 및 결합 조직 장애: 사지 통증 및 골통

• 신경계 장애: 경련 (경련 및 전신성 긴장성 간대성 발작 포함), 발화 장애 및 감각저하

• 정신 장애: 혼동 상태, 방향감각상실 및 우울

• 호흡기, 흉부, 종격 장애: 호흡곤란 및 젖은 기침

• 혈관계 장애: 고혈압 (혈압 상승 및 고혈압 포함), 홍조 (홍조 및 안면 홍조 포함), 및 모세혈관 누출 증후군

필라델피아 염색체 음성인 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병

이 약의 안전성은 무작위배정, 공개-라벨, 활성대조군 임상시험(TOWER 연구)에 참여하여 이 약을 투여한 재발 또는 불응성 급성 림프모구성 백혈병 환자 376명 (이 약 267명 또는 표준치료(SOC) 화학요법 109명)에 대한 임상시험으로 평가되었다. 이 약을 투여 받은 시험대상자 연령의 중앙값은 만 37세(범위: 만 18 – 80세)였고, 60%가 남성이었으며, 84%가 백인, 7%가 아시아인, 2%가 흑인 또는 아프리카계미국인, 2%가 미국계 인디안 또는 알라스카원주민, 그리고 5%가 기타 인종이었다.

이 약 투여군에서 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응(≥ 20%)은 감염(박테리아성 및 감염원 미확인), 발열, 두통, 주입관련반응, 빈혈, 발열성 호중구감소증, 혈소판감소증 및 호중구감소증이었다. 중대한 약물이상반응은 시험대상자의 62%에서 보고되었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 약물이상반응(≥ 2%)은 발열성 호중구감소증, 발열, 패혈증, 폐렴, 과량투여, 패혈성 쇼크, 사이토카인방출증후군(CRS), 박테리아성 패혈증, 기기관련 감염 및 세균혈증을 포함하였다. 3등급 또는 그 이상의 약물이상반응은 시험대상자의 87%에서 보고되었다. 이 약을 투여 받은 시험대상자의 12%가 약물이상반응 때문에 투여를 중단하였는데, 신경학적 사건 및 감염이 약물이상반응으로 인한 투여 중단을 야기한 가장 빈번하게 보고된 원인이었다. 치명적인 이상사례는 시험대상자의 16%에서 보고되었다. 치명적인 사건의 대부분은 감염이었다.

투여 첫 주기에 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응, 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응 및 이 약을 투여받은 시험대상자에서 더 높은 발생률을 보인 약물이상반응은 다음 표 5에 요약되었다.

표 5. 투여 첫 주기에 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응, 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응 및 이 약을 투여 받은 시험대상자에서 더 높은 발생률을 보인 약물이상반응

투여 첫 주기에 베이스라인 0~2 등급에서 치료와 관련하여 최대 3~4 등급으로 악화된 실험실적 비정상치는 표 6와 같다.

표 6. 투여 첫 주기에 베이스라인 0~2 등급에서 치료와 관련하여 최대 3~4 등급^*으로 악화된 실험실적 비정상치

^*시험 기간 동안 베이스라인과 최소 한 번 이상의 실험실 수치가 모두 측정된 환자만 포함한다.

재발 또는 불응성 전구B세포 급성 림프모구성 백혈병

통합된 재발 또는 불응성 전구B세포 급성 림프모구성 백혈병 시험으로부터 얻어진 다른 중요한 약물 이상반응은 다음과 같다.

• 혈액 및 림프계 장애: 림프절 비대, 혈구탐식성 조직구증 및 백혈구증가증(백혈구증가증 및 백혈구 수치 증가를 포함)

• 일반적 장애 및 투여 부위 상태: 오한, 흉통(흉부 불편감, 흉통, 근골격성 흉통 및 비-심장성 흉통을 포함), 통증, 체온증가, 이상고열 및 전신 염증 반응 증후군

• 간담도계 장애: 고빌리루빈혈증(혈중 빌리루빈 증가 및 고빌리루빈혈증 포함)

• 면역계 장애: 과민반응(과민반응, 아나필락시스성반응, 혈관부종, 알레르기성피부염, 약물분출, 약물과민반응, 다형성홍반 및 두드러기 포함)

• 외상, 중독 및 시술 후 합병증: 투약 오류 및 과량투여(과량투여, 투약오류 및 우발적 과량투여 포함)

• 검사치: 체중증가, 면역글로불린감소(면역글로불린감소, 혈중면역글로불린A 감소, 혈중면역글로불린G 감소, 혈중면역글로불린M 감소 및 저감마글로불린혈증 포함), 알칼리인산분해효소 증가 및 고 아미노전이효소혈증

• 대사 및 영양장애: 종양 용해 증후군

• 근골격계 및 결합조직 장애: 요통, 골통 및 사지통증

• 신경계 장애: 떨림(안정 시 떨림, 활동 떨림, 본태 떨림 및 떨림), 의식상태 변화(의식상태 변화, 의식수준 저하, 주의력 장애, 무력증, 정신상태 변화, 혼미, 졸림), 어지러움, 기억 장애, 경련(경련 및 무긴장 발작 포함), 실어증, 인지기능 장애, 발화 장애, 감각저하, 뇌병증, 지각이상, 뇌신경장애(삼차신경통, 삼차신경 장애, 제 6 뇌신경 마비, 뇌신경 장애, 얼굴신경 장애 및 얼굴 마비)

• 정신 장애: 불면, 방향 감각 상실, 혼동 상태 및 우울(우울한 기분, 우울, 자살 충동 및 자살을 포함)

• 호흡기, 흉부, 종격장애: 호흡곤란(급성호흡부전, 호흡곤란(dyspnea), 운동성호흡곤란, 호흡부전, 호흡곤란(respiratory distress), 기관지경련, 기관지과민반응, 빠른 호흡 및 천명 포함), 기침 및 젖은 기침

• 혈관계 장애: 저혈압(혈압저하, 저혈압, 저혈량쇼크 및 순환 허탈을 포함), 고혈압(혈압 상승, 고혈압 및 고혈압성 위기 포함), 홍조(홍조 및 안면 홍조 포함), 및 모세혈관 누출 증후군

나. 면역원성

모든 치료적 단백질과 마찬가지로 이 약도 면역원성의 가능성이 있다.

임상시험에서는 이 약을 투여한 환자 2% 미만에서 항-블리나투모맙 항체 결합 양성을 보였다. 항-블리나투모맙 항체가 생성된 환자 9명 중 7명(78%)에서 in vitro 중화 활성을 보였다. 항-블리나투모맙 항체 형성은 이 약의 약동학에 영향을 미칠 수 있다.

다. 시판 후 경험

이 약의 시판 승인 후 사용 중에 다음의 약물이상반응이 확인되었다. 본 약물이상반응은 불특정한 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 확실하게 발생 빈도를 추정하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 어렵다.

• 이 약과 덱사메타손을 병용 투여한 환자에서 치명적인 췌장염이 보고되었다.

가. 감염증

임상시험에서 이 약을 투여 받은 급성 림프모구성 백혈병 환자의 약 25%에서 패혈증, 폐렴, 세균혈증, 기회감염 및 카테터 부위 감염과 같은 중대한 감염증이 관찰되었고 이들 중 일부는 생명을 위협하거나 치명적이었다. 이 약 치료 중에는 적절하게 예방적 항생제를 투여하고 감시시험(surveillance testing)을 해야 한다. 감염 증상과 증후에 대해 환자를 관찰하고 적절하게 치료한다.

나. 종양용해증후군

이 약을 투여 받은 환자 중에서 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 종양용해증후군(TLS)이 관찰되었다. 이 약 치료를 하는 동안 종양용해증후군을 예방하기 위해 무독성의 세포수 감소 치료(cytoreduction) 전처치와 치료 중 수분공급(hydration)을 포함하여 적절한 예방법을 사용해야 한다. 종양용해증후군 증상과 증후를 관찰하고, 이러한 증상을 관리하기 위해 이 약의 일시적 중단이나 완전한 중단이 필요할 수 있다.

다. 호중구감소증과 발열성 호중구감소증

이 약을 투여 받은 환자 중에서 생명을 위협하는 예를 포함하여 호중구감소증과 발열성 호중구감소증이 관찰되었다. 이 약을 주입하는 동안 실험실적 검사치(백혈구와 절대 호중구수를 포함하되 이에 제한적이지 않은)를 관찰한다. 호중구감소증이 장기화되면 이 약 투여를 중단한다.

라. 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향

발작을 포함한 신경학적 증상의 발생 위험 때문에, 이 약을 투여 받는 환자는 의식을 잃을 위험이 있다. 이 약을 투여하는 동안 운전, 위험한 업무 수행 및 중장비 사용이나 위험한 기계 조작을 하지 않도록 환자에게 알려준다.

마. 간 효소 증가

이 약 치료는 간 효소의 일시적인 증가와 관련이 있었다. 임상시험 중 이 약을 투여 받은 급성 림프모구성 백혈병 환자에서, 간 효소의 증가가 시작된 시간 중앙값은 3일이었다.

이러한 일시적인 간 효소 증가의 대부분은 사이토카인방출증후군(CRS) 상태에서 관찰되었다. 사이토카인방출증후군(CRS) 외의 상황에서 관찰된 사건의 발생까지의 시간 중앙값은 19일이었다. 약 7%의 환자에서 3 등급 또는 그 이상의 간 효소 증가가 사이토카인 방출증후군 상황 이외에서 발생하였고 이로 인해 환자 1% 미만이 치료를 중단하였다.

이 약 투여를 시작하기 전과 이 약 치료 중에 ALT, AST, GGT(감마-글루타밀전이효소)와 총빌리루빈수치를 관찰한다. 아미노전이효소 수치가 정상상한선의 5배 이상 증가하거나 총빌리루빈수치가 정상상한선의 3배 이상 증가하면 이 약 투여를 중단한다.

바. 췌장염

임상시험 및 시판 후 조사에서 이 약과 덱사메타손을 병용 투여한 환자에서 치명적인 췌장염이 보고되었다. 췌장염의 징후 및 증상을 보인 환자를 평가하여, 이 약 및 덱사메타손의 일시적인 중단 혹은 완전한 중단이 필요하다.

사. 백질 뇌병증

이 약을 투여 받은 환자 중에서 백질 뇌병증을 나타내는 두 개 MRI 변화가 관찰되었는데, 이는 특히 이전에 두 개 방사선치료와 항 백혈병 화학요법(전신 고용량 메토트렉세이트 투여 또는 척수강 내 시타라빈 투여 포함)을 받은 환자에게서 관찰되었다. 이러한 영상 변화의 임상적 유의성은 밝혀지지 않았다.

아. 조제 및 투여 실수

이 약 치료 중 조제 및 투여 실수가 발생하였다. (소량 투여와 과량투여를 포함한) 투약 오류를 최소화하기 위해, (혼합을 포함한) 조제 및 투여에 관한 설명서를 엄격하게 따른다.

자. 예방접종

이 약 투여기간 중 혹은 투여 후 생백신을 이용한 예방접종의 안전성은 연구되지 않았다. 생백신을 이용한 예방접종은 이 약 치료 최소 2주 전, 치료기간 중, 마지막 치료주기 후 면역력이 회복되기까지는 권장되지 않는다.

차. CD19-음성 재발

임상시험과 시판 후 환경에서 이 약을 투여받은 환자 중 CD19-음성인 전구B 세포 ALL의 재발이 보고되었다. 사전 항‑CD19 요법 후 CD19‑음성질환으로 재발한 환자를 포함하여 CD19‑음성질환을 가진 환자에게는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 골수검사 시 CD19 발현의 평가에 특별한 주의가 요구된다.

카. 급성 림프모구성 백혈병(ALL)에서 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 계열 변화

최초 진단 시 면역표현형 및/또는 세포유전학적 이상이 없었던 환자를 포함하여 이 약을 투여 받은 환자 중 ALL에서 AML로의 계열 변화가 보고되었다. 모든 재발 환자에서 AML의 발생 여부를 모니터링해야 한다.

이 약에 대하여 정식 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약 투여 개시로 인해 CYP450 효소를 억제할 수도 있는 사이토카인의 일시적인 방출이 초래된다. 특히 치료역이 좁은 CYP450 기질을 병용 투여하는 환자 가운데 약물-약물 상호작용 위험이 가장 큰 시기는 첫 주기의 첫 9일간과 두 번째 주기의 첫 2일간이다. 이러한 환자에 있어서 독성(예. 와파린) 또는 약물 농도(예. 사이클로스포린)를 주의한다. 필요한 경우 병용 약물의 용량을 조정한다.

가. 임부

작용기전을 토대로 볼 때 이 약은 임산부에 투여하였을 때 B세포 림프구감소증을 비롯하여 치명적인 피해를 유발할 수 있다. 이 약을 임산부에게 사용한 데이터는 없다. 비임상 생식 발생 연구에서 임신한 생쥐에게 투여된 설치류 대리분자(murine surrogate molecule)는 태반장벽을 통과하였다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적인 위험성을 알려야한다.

해당 모집단에서 주요 출생 결함과 유산의 발생률은 알려지지 않았다. 미국의 일반적인 인구 집단에서 임상적으로 확인된 임신의 주요 출생 결함 및 유산의 위험도는 각각 2~4% 및 15~20% 이다.

임상적 고려사항

태아/신생아의 약물이상반응

이 약의 자궁 내 노출 후 영아에서 B 세포 림프구감소증 발생 위험성이 내재되어 있기 때문에, 생백신 접종 전에 영아의 B 림프구를 모니터링 해야 한다.

비임상시험 결과

이 약에 대하여 동물 생식 독성 시험이 수행된 적은 없다. 배태자 발생 독성 연구에서 기관형성기 동안 임신 쥐에게 설치류 대리 분자(murine surrogate molecule)를 정맥 투여하였다. 대리 분자는 태반 장벽을 통과하였고, 배태자 독성이나 최기형성을 야기하지 않았다. 예측된 B세포와 T세포 감소가 임신 쥐에서 관찰되었지만, 태자에서의 혈액학적인 영향은 평가되지 않았다.

나. 수유부

유즙 중 이 약의 존재 여부, 영아에게 수유시 미치는 영향, 유즙 생성에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 많은 약물들이 모유 중으로 분비되고, 이 약으로 인해 수유중인 영아에서 B 세포 림프구감소증과 같은 중증 약물이상반응 발생 가능성이 있으므로, 이 약으로 치료 중이거나 마지막 투여 후 최소 48시간까지는 수유하지 않도록 권고해야 한다.

다. 가임 여성 및 남성

이 약을 임부에게 투여할 경우 태아에게 위해가 있을 수 있다.

임신 여부 확인

가임기 여성의 경우 이 약으로 치료를 시작하기 전에 임신 여부를 확인한다.

피임

여성

가임기 여성의 경우 이 약으로 치료 중이거나 마지막 투여 후 최소 48시간까지는 효과적인 방법으로 피임을 하도록 권고한다.

라. 소아

이 약은 소아 환자에서의 사용에 대한 안전성과 유효성이 확립되어 왔다. 이 약의 사용은 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 소아 환자를 대상으로 한 단일군 임상시험 1 건에 근거한다. 이 시험은 각 연령대 별로 다음의 소아 환자군을 포함한다: 영아 10명(생후1개월~ 만2세미만), 유아/어린이 40명(만2세~ 만12세미만), 청소년 20명(만12세~ 만18세미만). 각 연령대 별로 유효성의 차이는 관찰되지 않았다.

일반적으로 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 소아 환자에서 이 약 투여로 인한 약물이상반응은 성인에서 관찰되는 것과 유사하였다. 성인 환자 대비 소아 환자에서 더욱 빈번하게 관찰되는(10% 이상) 약물이상반응은 발열(80% vs. 61%), 고혈압(26% vs. 8%), 빈혈(41% vs. 24%), 주입관련반응(49% vs. 34%), 혈소판감소증(34% vs. 21%), 백혈구감소증(24% vs. 11%) 및 체중 증가(17% vs. 6%) 이었다.

만 2세 미만의 소아 환자(영아)에서 신경학적 독성의 발생률은 타연령군과 큰 차이를 보이지 않았으나, 그 징후는 다른 양상을 보였다. 영아에서만 초조, 두통, 불면, 졸림, 자극과민성이 관찰되었다. 또한 영아에서 다른 소아 연령군 및 성인 대비 저칼륨혈증이 더욱 빈번하게 발생하였다. (영아 50%, 타 소아 연령군 15~20%, 성인 17%).

체표면적 기반 요법으로 동등 용량 수준을 투여 했을 때 성인과 소아 환자에서 이 약의 항정 상태 농도는 비슷하였다.

마. 고령자

이 약 임상시험에서의 급성 림프모구성 백혈병 환자 전체에서 약 12%는 만 65세 이상이었으며, 2%는 만 75세 이상이었다. 일반적으로 고령 환자(만 65세 이상)와 만 65세 미만의 환자 사이에 이 약에 대한 안전성과 유효성에 전반적인 차이는 없었으며, 이외에 보고된 임상시험에서 또한 고령 환자와 만 65세 미만의 환자 사이에서 반응의 차이는 확인되지 않았다. 그러나 고령 환자는 인지 장애, 뇌병증, 혼동을 포함한 신경학적 독성 및 중증 감염의 빈도가 높았다.

바. 간장애 환자에의 투여

간장애 환자에 대한 이 약의 정식 약동학 시험은 수행된 적이 없다.

사. 신장애 환자에의 투여

신장애 환자에 대한 이 약의 정식 약동학 시험은 수행된 적이 없다.

약동학 분석 결과 정상 신기능을 가진 환자(크레아티닌 청소율(CrCL) 90 mL/분 이상, N = 215)와 중등 신기능 장애를 가진 환자(크레아티닌 청소율(CrCL) 30~59 mL/분, N = 21)간에 이 약의 평균 청소율은 약 2배의 차이를 보였다. 그러나 환자 간 높은 변동성이 관찰되었으며(변이 계수(CV%) 96.8%), 신기능 장애 환자에서 청소율은 실제로 정상 신기능을 가진 환자에서 관찰된 범위 내였다. 중증 신기능 장애를 가진 환자(크레아티닌 청소율(CrCL)이 30 mL/분 미만)나 투석 중인 환자에 대해서는 활용 가능한 정보가 없다.

짧은 기간 동안 이 약 권장 용량의 133배를 투여 받은 한 명의 성인 환자의 경우를 포함한 과량 투여가 관찰되었다.

재발 또는 불응성 전구 B 세포 급성 림프모구성 백혈병 소아 및 청소년 환자를 대상으로 한 임상시험 용량 평가 단계에서, 30 μg/m²/일의 용량(최대내약/권장 용량을 상회하는 용량)을 투여한 1명의 환자에서 생명을 위협하는 사이토카인방출증후군 상황에서의 치명적인 심부전을 경험하였다.

과량투여의 결과로 권장 용량 투여 시에 관찰되는 발열, 진전과 두통을 포함한 약물이상반응이 나타났다. 과량투여 시 주입을 중단하고 이상반응 증상에 대해 환자를 관찰하며 지지요법을 제공한다. 모든 이상반응이 해결될 때 이 약의 권장 용량으로 투여 재개를 고려하되 주입 중단 후 12시간 이내에는 투여하지 않는다.

가. 첫 치료 주기의 첫 9일과 두 번째 치료 주기의 첫 2일간 입원 치료가 권장된다. 이후의 모든 치료 주기의 개시와 재개시는(예. 치료를 4시간 이상 중단한 경우) 보건의료 전문가의 감독 하에 실시하거나 입원하는 것이 권장된다.

나. 주입 펌프는 프로그램 작동이 가능해야 하며, 잠금 장치가 있어야 하고, 비탄성 중합체로 경보 장치가 있어야 한다. 이 약은 무균, 비발열성, 저단백-결합 0.2 마이크론 인라인 필터를 사용한 IV 튜브를 이용하여 투 여해야 한다.

다. 특히 주입백을 바꿀 때 이 약의 주입 라인 혹은 정맥 카테터를 씻어내지 않는다. 백을 교체하거나 주입 완료 시점에 씻어내면 과량의 약물 주입을 초래하여 합병증이 야기될 수 있다. 다중관 정맥 카테터로 투여 시, 이 약은 반드시 전용관으로 주입 되어야 한다.

라. 주입을 위한 약액 재구성 및 조제

투약 오류(과량투여와 소량투여를 포함)를 최소화하기 위해서 다음의 조제(혼합)와 투여에 대한 설명을 엄격하게 지키는 것이 중요하다.

1) 무균조제

이 약물 바이알에는 항균 보존제를 포함하고 있지 않기 때문에 주입 용액을 조제할 때는 반드시 무균 조작법으로 해야 한다. 우발적인 오염을 방지하기 위하여, 다음을 포함한 무균 기준에 따라서 약물 조제를 한다:

• 무균 조제에 적합한 시설 내에서 조제해야 한다.

• ISO Class 5 라미나 플로우 후드 또는 그 이상의 환경에서 조제해야 한다.

• 혼합 구역은 적절한 환경 기준을 갖추어야 하며 정기적인 모니터링으로 확인하여야 한다.

• 조제하는 사람은 무균조작과 항암제 조제에 적절하게 훈련되어야 한다.

• 조제하는 사람은 적절한 보호장갑과 보호복장을 갖추어야 한다.

• 장갑과 표면은 소독이 되어 있어야 한다.

2) 패키지 내 구성품

이 약품 한 패키지는 약물 한 바이알(동결건조 분말)과 IV 용액안정제 한 바이알로 이루어져 있다.

• IV 용액 안정제를 이 약을 재구성하는 용도로 사용하지 않는다. IV 용액 안정제는 이 약품 패키지에 제공되어 있으며, 이 약물이 IV 백과 IV 튜브에 유착되는 것을 방지하기 위하여, 재구성한 약물을 넣기 전 IV 백을 피복하기 위해 사용된다.

• 일부 권장 용량의 조제를 위해 이 약 1 패키지 이상이 필요할 수 있다.

3) 사용 가능한 IV 주입백 및 튜브세트

• 폴리올레핀, PVC DEHP-free (di-ethylhexylphthalate-free), 또는 EVA(ethyl vinyl acetate) 주입백/펌프 카세트 사용 가능.

• 폴리올레핀, PVC DEHP-free, 또는 EVA IV 튜브세트 사용 가능.

이 약 용액의 혼탁을 유발할 수 있는 입자 형성의 가능성 때문에 di‑ethylhexylphthalate (DEHP)가 포함된 주입백/펌프카세트 또는 튜브세트의 사용은 적합하지 않다.

4) 24시간 또는 48시간 주입을 위한 이 약의 조제 및 투여

가) 24시간 또는 48시간 주입을 위한 이 약의 재구성

① 용량 및 주입 기간에 필요한 이 약 바이알 수를 결정한다.

② 보존제를 포함하지 않은 멸균 주사용수 3 mL를 기벽을 따라 흐르도록 하여 이 약 바이알을 재구성하며, 동결건조 분말에 직접 가하지 않도록 한다. 이 약 바이알 당 농도는 12.5 µg/mL이다.

• IV 용액안정제로 이 약 바이알을 재구성하지 않는다.

③ 과도한 기포가 생기지 않도록 내용물을 부드럽게 돌려 혼합한다.

• 흔들지 않는다.

④ 재구성하는 동안, 그리고 점적 주입 전에 재구성된 용액의 입자 생성과 변색여부를 육안으로 확인한다. 재구성이 완료된 용액은 투명하거나 약간 유백색이며, 무색에서 약간 노란색을 띄어야 한다.

• 뿌옇거나 침전이 있는 용액은 사용하지 않는다.

나) 이 약 24시간 또는 48시간 주입을 위한 주입백의 조제

각 주입백의 처방된 용량과 점적 주입기간을 확인한다. 이 약 조제 시 오류를 최소화하기 위해 표 7에서 8에 제시된 이 약의 용량을 참고한다.

표 7 : 체중 45 kg 이상인 환자

표 8 : 체중 45 kg 미만인 환자

① 무균 조작 조건 하에 0.9% 생리식염주사액 270 mL가 담긴 IV 백을 준비한다.

② 무균 조작 조건 하에 IV 용액 안정제 5.5 mL를 0.9% 생리식염주사액이 담긴 IV 백에 주입한다. 기포가 생기지 않도록 내용물을 부드럽게 혼합한다. 사용하지 않은 IV 용액 안정제가 남아있는 바이알은 폐기한다.

③ 무균 조작 조건 하에 재구성된 이 약 용액을 필요한 부피만큼 0.9% 생리식염주사액, IV 용액 안정제가 담긴 IV 백에 주입한다. 기포가 생기지 않도록 내용물을 부드럽게 혼합한다.

•     체중 45 kg 이상인 환자는 표 7에서 재구성된 이 약의 주입 부피를 참고한다.

•     체중 45 kg 미만인 환자는 표 8에서 재구성된 이 약의 주입 부피를 참고한다 (체표면적에 근거한 용량).

•     사용하지 않은 이 약이 담긴 바이알은 폐기한다.

④ 무균 조작 조건 하에서 0.2 마이크론 인라인 필터가 있는 IV 튜브를 IV 백에 장착시킨다.

• IV 튜브가 주입 펌프와 호환이 되는지를 확인한다.

⑤ IV 백에서 공기를 제거한다. 이는 이동식 주입펌프 사용을 위해 특히 중요하다.

⑥ 주입을 위해 최종 조제된 이 약 용액을 담고 있는 백의 용액으로 IV 튜브를 채운다. 0.9% 생리식염주사액으로 채우지 않는다.

⑦ 즉시 사용하지 않을 경우 2~8°C에서 냉장보관한다.

표 7. 체중 45 kg 이상의 환자에서 IV 백 조제 시 필요한 이 약의 용량

표 8. 체중 45 kg 미만의 환자에서 IV 백 조제 시 필요한 이 약의 용량

다) 24시간 또는 48시간 주입을 위한 이 약의 투여

• 이 약은 점적주입용 펌프를 사용하여 일정한 유속으로, 지속적인 정맥점적주사로 투여된다. 펌프는 프로그램 작동이 가능하고, 잠금장치가 있으며, 비탄성중합체로 경보장치가 있어야한다.

• IV 튜브에 프라이밍 되는 것을 고려하여, 환자가 이 약의 모든 용량을 주입 받을 수 있도록 하기 위해 시작 용량(270 mL)은 환자에게 투여되는 용량(240 mL) 보다 많다.

• 조제된 백에 부착된 라벨의 설명에 따라, 다음의 일정한 주입 속도로 조제된 이 약 최종액을 투여한다.

- 24시간 동안 10 mL/시간의 속도로 투여, 또는

- 48시간 동안 5 mL/시간의 속도로 투여

• 무균, 비발열성, 저단백-결합 0.2 마이크론 인라인 필터를 사용한 IV 튜브를 이용하여 조제된 이 약 최종액을 투여한다.

• 중요: 주입백을 바꿀 때 이 약의 주입 라인 혹은 정맥 카테터를 씻어내지 않는다. 백을 교체하거나 주입 완료 시점에 씻어내면 과량의 약물 주입을 초래하여 합병증이 야기될 수 있다. 다중관 정맥 카테터로 투여 시, 이 약은 전용관으로 주입한다.

• 주입이 끝난 후, IV 백 및 IV 튜브에 남아있는 이 약액은 국내 규정에 따라 폐기한다.

가. 재구성된 이 약 보관 조건

재구성된 이 약 바이알과 조제된 infusion 백에 대한 보관시간은 다음 표 9과 같다.

표 9. 재구성된 이 약 및 조제된 이 약 주입용(infusion) 백의 보관시간

*주입시간을 포함한 보관시간. 조제된 이 약 점적주입용 백이 기재된 시간 및 온도에서 투여되지 않을 경우 폐기해야 한다. 이를 재냉장하지 않는다.

나. 보관 및 취급

• 이 약물과 IV 용액안정제 바이알이 들어있는 본래의 패키지를 사용 전까지 2∼8°C에서 차광보관 한다. 동결해서는 안 된다.

• 이 약과 IV 용액 안정제 바이알은 차광을 위해 본래의 외부 포장 상태대로 실온(23~27°C)에서 최대 8시간까지 보관할 수 있다.

• 주입약물이 들어있는 조제된 IV 백을 2∼8°C에서 보관 및 수송한다.

• 수송 시에는 내용물의 온도를 2∼8°C에서 유지하도록 밸리데이션된 포장상태로 수송해야 한다. 동결해서는 안 된다.

• 주입 종료 후 IV 백과 IV 선 내에 있는 사용하지 않은 약은 기관별 표준절차에 따라 폐기해야 한다.