이 백신이나 가다실 또는 각 백신의 성분에 과민한 사람 (이 백신이나 가다실 접종 후 과민증상이 나타나는 경우 추가 접종하지 않는다)

1) 현재 또는 최근 열성 질환이 있는 자(증상의 중증도와 병인에 따라 백신접종을 계속 진행할 것인지, 보류할 것인지 결정한다. 일반적으로 미열 및 경증의 상기도 감염은 백신접종의 금기사항이 아니다.)

2) 저혈소판증이나 기타 혈액응고장애가 있는 환자 (이 백신 근육주사 시 출혈이 있을 수 있으므로 주의하여 투여하여야 한다.)

1) 임상시험에서 나타난 이상사례

이 백신의 안전성 평가는 7건의 임상시험(프로토콜 001, 002, 003, 005, 006, 007, 009)에서 이루어졌으며, 이 백신을 1회 이상 접종 받은 15,776명을 대상으로 안전성을 추적 조사하였다. 프로토콜 001과 009에서는 1회 이상의 가다실 접종한 7,378명을 대상으로 안전성을 평가하였다. 백신을 등록일에 최초 접종하고 약 2, 6개월 후에 2차, 3차 접종하였다. 안전성 평가는 이 백신 또는 가다실의 접종 후 14일간 작성된 설문보조자료(백신접종보고카드)를 통해 이루어졌다.

설문보조자료(백신접종보고카드)를 통해 추적 관찰된 이 백신 투여군은 등록일 기준으로 만 16 ~ 26세 여성 9,102명, 만 16 ~ 26세 남성 1,394명, 만 9 ~ 15세 여아와 남아 5,280명(여아: 3,481명, 남아: 1,799명)이며, 가다실 투여군은 등록일 기준으로 만 16 ~ 26세 여성 7,078명, 만 9 ~ 15세 여성 300명이었다.

또한, 이 백신을 투여 받은 만 27 ~ 45 세 여성 640 명과 만 16 ~ 26 세 여성 570 명을 포함하는 임상시험에서 안전성이 평가되었다. 이 백신의 안전성 양상은 두 연령군에서 유사하였다.

임상시험에서 보고된 전신 및 주사부위 약물이상반응

이 백신이나 가다실 투여군에서 1.0% 이상의 발현율로 보고된 백신 관련 이상사례는 표 1 및 2와 같다. 소수의 시험대상자(이 백신 = 0.1%, 가다실 < 0.1%)가 백신접종 후 나타난 이상사례로 인해 시험을 중단하였다. 모든 연령과 성별에서 이 백신과 가다실의 안전성 양상은 유사하였다.

표 1. 모든 임상시험의 이 백신 투여군에서 1% 이상으로 보고된 백신 관련 주사부위 및 전신 약물이상반응^*

*프로토콜 001, 002, 003, 005, 006, 007, 009에 의한 데이터

†시험대상자가 응답한 약물이상반응을 나타낸다.

N = 안전성 추적조사를 포함한 해당군 시험대상자 수

표 2. 2건의 임상시험의 이 백신 투여군과 가다실 투여군에서 1% 이상으로 보고된 백신 관련 주사부위 및 전신 약물이상반응^*

*만 16 ~ 26세 여성은 프로토콜 001에 의한, 만 9 ~ 15세 여아는 프로토콜 009에 의한 데이터

†시험대상자가 응답한 약물이상반응을 나타낸다.

‡주사부위 멍듦 및 덩어리는 만 9 ~ 15세의 여아에서 보고되지 않았다.

N = 해당군 시험대상자 수

시험대상자가 응답한 전신 및 주사부위 약물이상반응

임상시험기간 동안 시험대상자들에게 백신 매회 접종 후 5일간 설문보조자료(백신접종보고카드)에 체온과 주사부위 통증, 부기 및 홍반에 대해 기록하도록 하였다. 이 백신 매 접종 후 5일 이내에 발생하였다고 시험대상자가 응답한 약물이상반응의 발현율과 중증도는 표 3과 같다.

표 3. 모든 임상시험에서 백신접종 후 발생한 것으로 시험대상자가 응답한 전신 및 주사부위 약물이상반응에 대한 평가* (접종 후 1 ~ 5일 간)

*프로토콜 001, 002, 003, 005, 006, 007, 009에 의한 데이터

†부기와 홍반의 중증도는 크기(인치)로 측정: 경증(>0 이고 ≤1); 중등도(>1 이고 ≤2); 중증(>2).

N = 안전성 추적조사를 포함한 해당군 시험대상자 수

이 백신의 임상시험에서 나타난 중대한 이상사례

이 백신에 대한 7건의 임상시험에서 전 시험기간 동안 중대한 이상사례가 수집되었다. 이 백신을 접종 후 안전성을 추적 조사한 15,778명의 시험대상자 중 356명(2.3%)이 중대한 이상사례를 보고하였다. 이 중 4명이 백신과 관련이 있을 것으로 판단된 중대한 이상사례를 1개 이상 보고하였다. 임상시험 기간 동안 발생하였던 4건의 백신 관련 중대한 이상사례로는 발열, 백신에 대한 알레르기, 천식발작, 두통이 보고되었다.

가다실 접종 후 이 백신의 접종에 대한 임상시험

프로토콜 006 임상시험에서 가다실 3회 접종을 마친 만 12 ~ 26세의 여아 및 여성 시험대상자들을 대상으로 이 백신의 안전성을 평가하였다. 가다실의 마지막 접종일로부터 이 백신의 최초 접종일 사이의 시간 간격은 약 12 ~ 36개월이었다. 안전성 평가는 이 백신 또는 위약을 접종 받은 시험대상자들이 매 접종 후 14일 동안 작성한 설문보조자료(백신접종보고카드)를 통해 이루어졌다. 이 시험에서 이 백신 투여군은 608명, 위약 투여군은 305명이었다. 이 백신을 투여받은 시험대상자 중 소수(0.5%)가 약물이상반응으로 인해 시험을 중단하였다. 이 백신 투여군에서 발현율이 1.0% 이상이고 위약 투여군에 비해 높은 발현율을 나타낸 백신 관련 이상사례는 표 4와 같다. 이전에 가다실 백신접종을 한 시험대상자와 HPV 백신접종을 하지 않은 시험대상자들에서 이 백신의 안전성 양상은 유사하였다.

표 4. 이전에 가다실 백신접종을 한 만 12 ~ 26세 사이의 여아 및 여성에서 이 백신 접종 후 발현율이 1% 이상이고 위약 투여군에 비해 높은 백신 관련 주사부위 및 전신 약물이상반응*

*이 백신 투여군과 위약 투여군은 프로토콜 006에 의한 데이터

†시험대상자가 응답한 약물이상반응을 나타낸다.

N = 해당군 시험대상자 수

다른 백신과의 병용투여에 대한 임상시험

임상시험에서 다른 백신들과 병용투여했을 때의 이 백신에 대한 안전성을 평가하였다. 이 백신을 Repevax[흡착 디프테리아, 파상풍톡소이드, 정제 백일해 및 불활화 소아마비 혼합백신(Diphtheria, Tetanus, Pertussis (acellular, component) and Poliomyelitis (inactivated) Vaccine, (adsorbed, reduced antigen(s) content), dTap-IPV)], 아다셀주[성인용 흡착 디프테리아, 파상풍톡소이드 및 정제 백일해 혼합백신(Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccine Adsorbed, Tdap)], 메낙트라주[(수막구균 A, C, W135, Y) - DT 단백접합백신(Meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate Vaccine)]과 이 백신을 동시에 접종했을 때, 이 백신의 단독 접종에 비해 이 백신을 접종한 부위에서의 주사부위 부기가 증가하였다. 다른 백신과 동시에 접종했을 때의 주사부위 부기는 대부분 경증에서 중등도인 것으로 보고되었다.

2) 시판 후 이상사례

시판 후 이상사례들은 불특정 다수에서 자발적으로 보고되었으므로 발생빈도 또는 이 백신 접종과의 상관관계를 판정하기 어렵다.

이 백신과 가다실의 안전성 프로파일은 유사하다. 이 백신은 가다실과 동일한 4개의 HPV 유형에 대한 HPV L1 단백질을 포함하고 구성 성분이 유사하므로, 가다실의 시판 후 이상사례는 이 백신과 관련이 있다.

가다실 9

임상시험에서 보고된 약물이상반응 이외에, 다음의 이상사례가 이 백신의 시판 후 사용 동안 자발적으로 보고되었다.

- 신경계: 때때로 긴장-간대성 움직임을 수반하는 실신

- 위장관계: 구토

가다실

또한, 다음의 시판 후 이상사례가 가다실에 대하여 자발적으로 보고되었다.

- 감염 및 체내침입: 연조직염

- 혈액 및 림프계: 특발성 혈소판감소성 자반증, 림프절병증

- 면역계: 아나필락시스 또는 아나필락시스양반응을 포함하는 과민반응, 기관지연축, 두드러기

- 신경계: 급성 파종성 뇌척수염, 길랑바레증후군 (Guillain-Barré 증후군)

- 근골격계 및 결합조직: 관절통, 근육통

- 주사부위 및 전신: 무력증, 오한, 권태

3) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 만 9~45세 여아 및 여성과 만 9~26세 남아 및 남성 총 3,061명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.39% (165/3,061명, 총 331건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

4) 국내 시판 후 이상사례 분석평가 결과

국내 시판 후 이상사례(재심사 이상사례 포함) 보고자료(1989-2022.6.30.)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 추가적으로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

● 감염 및 기생충 감염: 주사 부위 농양

● 전신 장애 및 투여 부위 병태 : 말초 부종

● 피부 및 피하 조직 장애 : 홍반

1) 다른 백신과 마찬가지로 이 백신을 접종받은 모든 피접종자가 면역예방 효과를 나타내는 것은 아니다.

2) 이 백신은 진행 중인 외부 생식기 병변, 자궁경부암, 외음부암, 질암, 항문암, 자궁경부 상피내 종양(CIN), 외음부 상피내 종양(VIN), 질 상피내 종양(VaIN), 항문 상피내 종양(AIN)의 치료를 대상으로 하지 않는다.

3) 이 백신은 인유두종바이러스(Human Papillomavirus, HPV)에 의한 것이 아닌 질병은 예방하지 않으며, 백신에 포함되지 않은 HPV 유형에 의한 질병에 대해서도 예방하지 않는다.

4) 다른 주사용 백신과 마찬가지로 백신 투여 후 드물게 아나필락시스 반응이 나타나는 경우 적절한 치료가 즉시 이루어져야 한다.

5) 면역억제제의 사용, 유전적 결함, 사람 면역결핍바이러스(HIV) 감염 또는 기타의 원인에 의해 면역 반응이 저해되어 있는 경우 백신접종에 의한 항체 반응이 감소될 수 있다(5. 상호작용 참조).

1) 다른 백신과의 병용투여

임상시험 결과, 이 백신은 메낙트라주[수막구균 A, C, W135, Y) - DT 단백접합백신(Meningococcal(Groups A, C, Y and W-135) Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate Vaccine, MCV4)], 아다셀주[성인용 흡착 디프테리아, 파상풍톡소이드 및 정제 백일해 혼합백신(Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccine Adsorbed, Tdap)], Repevax[흡착 디프테리아, 파상풍톡소이드, 정제 백일해 및 불활화 소아마비 혼합백신(Diphtheria, Tetanus, Pertussis (acellular, component) and Poliomyelitis (inactivated) Vaccine, (adsorbed, reduced antigen(s) content), dTap-IPV)]과 동시에 접종할 수 있다(단, 각각 다른 부위에 주사할 것).

2) 호르몬성 피임제

P001, P002 임상시험에서 이 백신을 접종받은 만 16 ~ 26세의 여성 7,269명중 60.2%가 백신접종 기간 동안 호르몬성 피임제를 복용하였다. 호르몬성 피임제는 이 백신의 면역 반응에 영향을 주지 않았다.

3) 스테로이드제

방사선 치료, 항대사제, 알킬화제, 세포독성제 및 생리학적 투여량 이상의 코르티코스테로이드의 투여를 포함하는 면역 억제 요법을 받고 있는 경우, 백신접종에 대한 면역 반응이 감소할 수 있다(4. 일반적 주의 참조).

1) 임부

암컷 랫드에서의 시험

이 백신을 암컷 랫드에게 사람 권장용량의 약 240배에 준하는 용량(mg/kg 기준)을 투여하여 생식독성시험을 한 결과, 이 백신은 암컷의 수태능을 저해하지 않았고 태자에게도 이상이 없었다.

랫드를 사용하여 이 백신이 배태자, 이유 전후 발달에 미치는 영향을 평가하기 위한 시험을 시행한 결과, 교배, 수태능, 임신, 분만, 수유, 배태자 및 이유 전후의 발달에 아무런 이상도 관찰되지 않았다. 백신과 관련된 태자의 선천성 기형이나 다른 기형발생의 증거는 찾아볼 수 없었다. 또한, 사람 권장용량의 약 160배에 준하는 용량(mg/kg 기준)을 투여하였을 때에도 출생자의 발달, 행동양상, 생식능 및 수태능에 아무런 영향이 없었다. 임신한 랫드에게 이 백신을 1회 또는 다회 근육주사했을 때, HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58형에 대한 특이적 항체 반응이 유도되었고, 해당 HPV 유형에 대한 각 항체는 수태 및 수유 중에 출생자에서 검출되었다.

사람에서의 임상시험

임부를 대상으로 한 적절한 비교임상시험은 실시된 바 없다.

임신 중 이 백신의 접종은 피하도록 한다. 접종 기간 중 임신하였거나, 임신 계획이 있는 여성에게는 임신 상태가 끝날 때까지 남은 접종을 중단하거나 지연하도록 권고하여야 한다.

임상시험 시, 여성 시험대상자들은 임신 여부를 확인하기 위해 매 접종 전 혈액 검사나 소변 검사를 시행하였고, 이 백신의 3차 접종이 완결되기 전 임신한 여성에게는 임신 상태가 끝날 때까지 백신접종을 지연하였다.

임상시험 기간 동안 임신의 결과가 알려진 전체 임신 중 이상임신결과(자연유산, 만기태아사망 및 선천성기형, 단 선택유산은 제외)의 비율은 이 백신 투여군과 가다실 투여군에서 각각 12.9%(174건/1,353건), 14.4%(187건/1,303건)이었다. 관찰된 이상임신결과의 비율은 일반적으로 임신한 여성들에게서 나타나는 결과와 동일하였다.

추가적인 소집단 분석에서 이 백신 또는 가다실 투여로부터 30일 이내 또는 30일 이후의 임신한 경우를 평가한 결과, 30일 이내에 임신한 경우 이 백신 투여군 및 가다실 투여군에서 선천성 기형이 관찰되지 않은 반면, 30일 이후에 임신한 경우 이 백신 투여군과 가다실 투여군에서 각각 30건, 23건의 선천성 기형이 관찰되었다. 관찰된 기형의 종류는 임신 시점과 무관하게 일반적으로 임신한 여성에게서 나타나는 기형의 종류와 동일하였다.

백신접종 후 30일 이내에 임신한 경우, 결과가 알려진 전체 임신 중 자연유산(선택유산은 제외)의 비율은 이 백신 투여군과 가다실 투여군에서 각각 27.4%(17건/62건), 12.7%(7건/55건)이었다. 30일 이후에 임신한 경우, 그 비율은 이 백신 및 가다실 투여군에서 각각 10.9%(105건/960건), 14.6%(136건/933건)이었다.

시판 후 이상사례

이 백신은 가다실과 조성이 유사하며, 4개의 동일한 HPV 유형에 대한 HPV L1 단백질을 포함하고 있으므로, 가다실의 시판 후 이상임신 결과는 이 백신과 관련이 있다.

가다실

미국, 캐나다, 프랑스에서 실시한 6년 동안의 시판 후 임신 등록 연구에 가다실 피접종자 중 의도치않게 마지막 월경기간으로부터 1개월 이내 또는 임신기간 중 가다실에 노출된 2,942명의 여성이 등록되었다. 이 중 2,566명이 추적조사 되었으며, 선택적 유산 (107건), 자궁외임신 (5건), 추적불능 (814건)을 제외한 총 1,640건의 임신 건의 결과가 확인되었다. 이 중 유산 사례는 6.8% (111건/1,640건), 생존 출생 영아 중 주 선천성 기형(Major Congenital Anomalies) 사례가 2.4% (37건/1,527건)로 확인되었다. 이러한 시판 후 빈도 결과는 예측되었던 빈도와 동등한 수준을 나타낸다.

따라서 이 백신의 접종이 생식능, 임신 또는 유아에 유해한 영향을 주는 것으로 볼 수 없다.

2) 수유부

이 백신은 수유부에게 접종할 수 있지만, 이 백신에 의해 유도된 백신 항원 또는 항체가 모유로 이행되는지에 대해서는 알려진 바 없다.

이 백신에 대한 임상시험의 백신접종 기간 동안 총 92명의 만 16 ~26세 여성이 수유를 하였다. 백신접종 기간 동안 수유를 받은 유아들에게서 백신과 관련된 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.

만 9세 미만의 소아에 대한 이 백신의 안전성과 유효성은 평가된 바 없다.

만 65세 이상의 성인에 대한 이 백신의 안전성과 유효성은 평가된 바 없다.

이 백신을 권장량보다 과량으로 투여한 경우의 이상사례는 보고된 바 없다.

1) 이 백신은 냉장상태에서 꺼낸 후 가능한 빨리 투여한다. 냉장고에서 꺼낸 후(8℃ ~ 25℃의 온도) 72시간(여러 번 꺼냈을 경우 냉장고에서 꺼낸 총 누적 시간)이 지나기 전에 이 백신을 투여한다. 0℃ ~ 2℃에 노출되는 경우, 노출된 총 누적시간이 72시간까지는 허용될 수 있으나, 이 보관 조건은 권장되지 않는다.

2) 만약 얼어있거나, 이물이 있는 경우 또는 변색이 관찰된 경우에는 폐기한다.

1) 임상 약리학

(1) 작용기전

HPV는 오직 사람만 감염시킨다. 유사 동물 유두종바이러스를 사용한 비임상시험에서 L1 바이러스유사입자(VLP) 백신의 유효성은 체액 면역 반응에 의한 것으로 보여졌다. 사람도 백신에 대하여 체액 면역 반응을 일으키지만, 정확한 보호 기전에 대해서는 아직 알려진 바 없다.

2) 임상시험

만 16~26세 여성

(1) 임상시험에서의 유효성 및 면역원성

만 16-26세 여성 대상 HPV 31, 33, 45, 52, 58형의 고등급 자궁경부 및 외음부, 질 질환의 복합적 발생률 감소를 입증하기 위한 활성 대조군, 이중맹검, 무작위배정 임상시험(프로토콜 001)의 결과는 다음과 같다.

표 5. 만 16-26세의 여성 PPE군*에서HPV 31, 33, 45, 52, 58형에 대한 가다실 9의 유효성 분석

* 유효성계획서순응군(PPE)은 등록 후 1년 이내에 3회의 백신접종을 모두 받고, 시험계획서 상의 중대한 위반이 없으며, 첫 번째 접종 전 및 3차 접종 1개월 후 (최초 접종 후 7개월) 모두에서 이 백신에 포함된 각 HPV type (HPV 31, 33, 45, 52, 58형)에 대해 PCR 및 혈청학적 결과가 음성인 시험대상자를 대상으로 하는 분석군을 말함.

†N=각 백신군에 무작위 배정되어 최소 1회 이상 접종받은 시험대상자 수

‡분석에 포함된 시험대상자 수

§ 6개월 또는 그 이상 간격의 2회 이상 연속 방문(±1개월 방문 윈도우)으로부터 얻은 검체에서 발견된 지속적 감염

¶ 6개월 또는 그 이상 간격의 3회 이상 연속 방문(±1 개월 방문 윈도우)으로부터 얻은 검체에서 발견된 지속적 감염

# Papanicolaou test, 파파니콜로 도말표본 시험

CI=Confidence Interval, 신뢰구간

ASC-US=Atypical squamous cells of undetermined significance, 의미 불명 비전형적인 편평 세포

HR=High Risk, 고위험성

(2) 장기 유용성 (Effectiveness) 연구

프로토콜 001의 연장 연구는 연구 시작시점에서 이 백신을 접종한 북유럽 국가 여성 시험대상자의 하위집단(n=2,029)을 대상으로, 안전성, 면역원성, 유용성에 대해 1차 접종 후 14년간의 추적 관찰을 계획하여 실시하고 있다.

일차 목적은 유사한 연령과 위험에 노출된 예방 접종을 받지 않은 여성에서의 해당 발생률과 비교하여, 연구 참가자에서 HPV 16/18/31/33/45/52/58형과 관련된 고등급 CIN의 발생률과 이 백신의 유용성을 평가하는 것이다. 유효성 계획서 순응군(PPE, Per-Protocol Efficacy)에서 이 백신 3회 접종 후, 추적 관찰 기간 중앙값 6.3년(0.1 - 9.5년 범위) 동안 고등급 CIN은 관찰되지 않았다. 본 연장 연구에서 관찰된 백신의 유용성은 100%(95%CI: 79.4, 100)였다.

(3) 백신 면역반응의 지속성

프로토콜 001(n=150)에서 이 백신을 접종한 만 16~26세 여성에서 이 백신 1회 접종 후 최소 5년 동안 항체 반응이 지속되는 것으로 나타났으며, HPV 유형에 따라 78~100%의 시험대상자가 혈청 양성을 보였다.

만 27~45세 여성

(1) 임상시험에서의 면역원성

만 16~26세 여성과 비교하여 만 27~45세 여성에서 이 백신의 면역원성(HPV 유형 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 에 대한 7개월차 항-HPV 항체 GMTs)을 평가하기 위한 연령 대조군, 공개 임상시험(프로토콜 004)의 결과는 다음과 같다.

표 6. 만 27 ~ 45 세 여성과 만 16 ~ 26 세 여성 PPI* 군의 이 백신에 포함된 HPV 유형에 대한 면역반응 비교(cLIA 기반)

*면역원성계획서순응군(PPI)은 지정된 날짜 범위에서 3 회 접종을 완료하였으며, 시험계획서 상의 중대한 위반이 없으며, 6 개월과 7 개월 차 방문 사이에 미리 정해진 기준을 만족하며, 1 회차 접종 전 관련 HPV 유형(16, 18, 31, 33, 45, 52, 및 58)에 혈청학적 결과가 음성인 시험대상자로 구성된다. 데이터는 임상시험(프로토콜 004)에서 가져옴.

†각 백신군에 무작위 배정되어 최소 1 회 이상 접종받은 시험대상자 수

‡분석에 포함된 시험대상자 수

§mMU=milli-Merck Units

^¶p-value <0.001

^#비열등성 입증을 위하여 GMT 비율의 95% 신뢰 구간의 하한이 0.50 보다 커야 함

^±사후분석(post hoc analysis)에서 확인된 GMT 비율

cLIA=Competitive Luminex Immunoassay

CI= Confidence Interval, 신뢰구간

GMT=Geometric Mean Titers, 기하평균역가

만 9~15세 남녀 소아

(1) 임상시험에서의 면역원성

프로토콜 002는 만 9~15세 소아에서 이 백신의 면역원성을 평가하였다. 일차 목적은 만 9~15세 여아(n=1,932)와 남아(n=666)를 만 16~26세 여성(n=468)과 비교하여 면역 반응의 비열등성을 입증하는 것이었으며, 3회 접종 1 개월 후 항-HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 GMT에 대한 비열등성 기준을 만족하였다. 이러한 면역원성 가교에 기초하여, 만 9~15세 소아에서의 이 백신의 효과가 추론되었다.

(2) 장기 유용성 (Effectiveness) 연구

프로토콜 002의 연장 연구는, 연구 시작 시점에서 이 백신을 3회 접종 한 여아(n=971)와 남아(n=301)에 대하여 3회 접종 후 10년까지 안전성, 면역원성 및 유용성을 추적 관찰하였다. 유용성 목적은 HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58형 관련 지속감염 및 질병(여아의 경우 자궁 경부, 외음부 및 질 질환, 남아의 경우 외부 생식기 질환)의 발생률을 평가하는 것이다. PPE 군에서 HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 형 관련 고등급 상피내 종양 또는 생식기 사마귀의 사례는, 이 백신 접종시점 나이가 9~15세인 소아에서, 여아의 경우 3회 접종 후 추적 관찰 기간 중앙값 10.0년(3.0 - 11.0년 범위), 남아의 경우 3회 접종 후 추적 관찰 기간 중앙값 9.9년(3.0 - 10.6년 범위) 동안 관찰되지 않았다.해당 임상시험에서 이 백신의 HPV 유형과 관련된 6개월 이상의 지속적 감염사례 발생률은 여아와 남아에서 각각 연간 52.4명/10,000명 및 연간 54.6명/10,000명으로 나타났으며, 이는 유사한 나이의 피접종자군에서 기대되는 발생률 범위 내인 것으로 확인되었다 (과거에 수행되었던 가다실9 및 가다실 백신의 유효성 연구 결과 기반).

(3) 백신 면역 반응의 지속성

프로토콜 002(n=1,272)의 연장연구의 일차 목적은 만 9~15세의 남녀 소아에서 3회 접종 후 10년까지 항체 반응의 지속성을 평가하는 것이다. 항체 반응의 지속성은 3회 접종 후 최소 10년 동안 입증되었으며, HPV 유형에 따라 81~98%의 시험대상자가 혈청 양성을 보였다.

(4) 2회 접종 일정으로 이 백신을 접종한 만 9~14세에서의 면역반응

프로토콜 010은 다음의 코호트에 대하여 이 백신을 접종한 후 9개의 HPV 유형에 대한 HPV 항체 반응을 평가하였다: 6개월 또는 12개월 간격(±1개월)으로 2회 접종한 만 9~14세 여아 및 남아, 3회 접종한(0, 2, 6개월) 만 9~14세 여아, 3회 접종한(0, 2, 6개월) 만 16~26세 여성.

이 백신을 2회 접종한(0, 6개월 또는 0, 12개월) 여아 및 남아에서 GMTs는 이 백신을 3회 접종한(0, 2, 6개월) 만 16~26세 여아 및 여성의 GMTs에 비해 백신의 각 HPV 유형에서 비열등하였다. 이 면역원성 가교 자료에 근거하여, 만 9~14세 여아 및 남아에서 이 백신의 2회 접종의 유효성이 추론된다. 해당 접종 요법의 마지막 접종 1달 후에 모든 접종군의 시험대상자 97.9% - 100%에서 9개의 백신 HPV 유형에 대한 항체에 혈청 양성을 보였다(표 7).

같은 연구의 만 9~14세 여아 및 남아에서 마지막 백신 접종 1달 후 GMTs는 3회 접종한 만 9~14세 여아 보다 2회 접종 일정 후 일부 백신 유형에서 수치적으로 낮게 나타났다(0, 6개월 후 HPV유형 18, 31, 45, 52 및 0, 12개월 후 HPV 유형 45, 표 7). 이 현상의 임상적 연관성은 알려지지 않았다.

6개월 또는 12개월 간격으로 백신을 2회 접종 시 만 9~14세 여아 및 남아에서 이 백신의 항체 반응 지속성을 1회 접종 후 부터 3년간 관찰했다. 36개월 시점에서, 6개월 간격(±1개월 )으로 2회 접종한 만 9~14세 여아 및 남아의 GMTs는 3회 접종한 만 16~26세 여성의 GMTs와 비교하였을 때 비열등성 기준을 충족했다.

이 백신의 2회 접종 일정의 예방 기간은 확립되지 않았다.

표 7. 이 백신을 2회 접종^† 또는 3회 접종^†한 시험대상자의 마지막 접종 1개월 후 PPI*군의 항-HPV cLIA GMTs 요약

*면역원성계획서순응군(PPI)은 지정된 날짜 범위에서 모든 접종을 완료하였으며, 시험계획서 상의 중대한 위반이 없으며, 마지막 접종과 면역원성 평가를 위한 채혈 간격에 미리 정해진 기준을 만족하였으며, 1회차 접종 전 관련 HPV 유형(6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58)에 혈청학적 음성인 시험대상자로 구성된다.

^†2회 접종(0, 6): 1일차 및 6개월 시점 접종; 2회 접종(0, 12): 1일차 및 12개월 차 접종; 3회 접종 (0, 2, 6): 1일 차, 2개월 차, 6개월 차 접종. 연구 8(NCT01984697) 데이터 참조.

^‡mMU=milli-Merck Units.

^§비열등성 입증을 위하여 GMT 비율의 95% 신뢰 구간의 하한이 0.67 보다 커야 함.

^¶탐색적 분석; 비열등성 기준이 미리 결정되지 않음.

N = 각 백신군에 무작위 배정되어 최소 1회 이상 접종 받은 시험대상자 수

n = 분석에 포함된 시험대상자 수

CI=confidence interval, 신뢰구간

cLIA=competitive Luminex immunoassay

GMT=Geometric Mean Titer, 기하평균역가

1) 기타 유발 가능한 질병 (Disease Burden)

HPV감염은 매우 흔하므로, 백신접종을 하지 않고, 성생활을 하는 성인들의 대부분이 생애 전반에 걸쳐 HPV에 감염될 수 있다. 대부분의 HPV 감염은 증상이 없이 자연 치유되지만 그 중 일부는 다음의 HPV 관련 질병을 유발한다.

- 자궁경부암과 그의 전구성 병변(자궁경부 상피내 종양(CIN) 1기, 2기 및 3기)

- 항문암, 외음부암, 질암 및 음경암과 그의 전구성 병변(항문 상피내 종양(AIN), 외음부 상피내 종양(VIN), 질 상피내 종양(VaIN) 및 음경 상피내 종양(PIN))

- 생식기 사마귀

- 입인두암 및 재발성 호흡기 유두종증(recurrent respiratory papillomatosis, RRP)을 포함하는 호흡소화관의 병변

전세계적으로 매년 530,000의 자궁경부암이 진단된다. 자궁경부암의 예방은 반복적인 검진(예, Pap 검사 및 HPV 검사)과 초기 중재에 집중되어 있다. 이 전략으로 선진국에서는 이 암의 발생률을 약 75%까지 감소되었지만, 자궁경부암을 관리하는 부담에서 많은 수의 전암성 병변을 모니터링하고 치료하는 부담으로 바뀌게 되었다.

이 백신은 9 가지 HPV 유형과 유사하게 제조된 주요 캡시드 단백질(L1)을 함유하는 재조합 백신이다. L1 단백질은 바이러스의 DNA를 함유하고 있지 않으므로, 세포를 감염시키거나 생식할 수 없다. 이 백신은 가다실에 포함된 4가지 HPV 유형(6, 11, 16 및 18형)과 더불어, 추가적으로 5가지 HPV 유형(31, 33, 45, 52 및 58형)에 대한 L1 단백질이 수산화알루미늄비결정인산황산염(amorphous aluminum hydroxyphosphate, AAHS) 보조제에 흡착되어 있다. 전세계 HPV 관련 질병 중 이 백신에 포함된 9가지 HPV 유형에 의해 유발되는 비율은 표 8과 같다.

표 8. 전세계 HPV 관련 질병에서 이 백신에 포함된 HPV 유형으로 인한 병변 발생률

*자궁경부 상피내 종양(CIN) 2기 및 3기와 자궁경부 상피내 선암(AIS)은 침습성의 자궁경부암의 전구성 병변으로 받아들여진다. 외음부 상피내 종양(VIN) 2기 및 3기, 질 상피내 종양(VaIN) 2기 및 3기, 항문 상피내 종양(AIN) 2기 및 3기, 및 음경 상피내 종양(PIN) 2기 및 3기는 각각 외음부암, 질암, 항문암, 음경암의 전구성 병변으로 받아들여진다.

†자궁경부 상피내 종양(CIN) 1기의 약 5%는 HPV 6, 11형에 의해 유발된다.

‡HPV 양성 암과 병변 중에서의 발병원인 HPV 유형

§입인두암의 대다수는 HPV 16형에 의해 유발된다.

¶생식기 사마귀와 재발성 호흡기 유두종증(RRP)은 주로 HPV 6, 11형에 의해 유발된다.

2) 가다실 접종 후 이 백신의 접종

인유두종바이러스 백신간의 교차접종에 대한 연구는 이 백신에 대해서는 입증되지 않았다. 가다실 3회 접종을 완료한 피접종자에게 이 백신을 접종하는 경우, 가다실 3차 접종일로부터 최소 12개월 후에 이 백신의 접종 요법을 시작한다.