1) 부데소니드나 포르모테롤 또는 흡입 유당에 과민증(알레르기성)인 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactose deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

3) 6세 미만의 소아

이전의 전신 스테로이드 요법으로부터 부신기능이 손상된 것으로 생각되는 환자

1) 이 약은 부데소니드와 포르모테롤을 함유하고 있으므로 이들 약물에 대해 보고된 이상반응의 종류 및 강도와 동일하게 발생할 수 있다. 두 약물의 병용으로 인해 이상반응의 증가는 없다. 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 떨림, 가슴두근거림과 같이 β2 효능약 요법시 약물학적으로 예측가능한 이상반응들이다. 이들은 경미하고 치료 수일내에 소실된다.

2) 만성폐쇄성 폐질환 환자에서 부데소니드를 이용한 3년간의 임상시험에서 피부 타박상과 폐렴이 각각 10%, 6%의 빈도로 발생했으며 위약군에서는 각각 4%, 3%(p<0.001, p<0.01)의 빈도로 발생했다. (160/4.5 및 320/9마이크로그램에 해당)

3) 부데소니드 및 포르모테롤과 관련된 이상반응은 아래와 같으며, 기관별 발현 빈도수에 따라 구분하여 나열하였다.

매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, <1/100), 드물게 (≥1/10000, <1/1000), 매우 드물게 (<1/10000)

4) 다른 흡입제와 마찬가지로 극히 드물게 기이성 기관지경련이 발생할 수 있다.

5) 흡입 코르티코스테로이드의 전신 작용이 특히 장기간 고용량을 투여받는 환자에서 나타날 수 있다. 가능한 전신작용에는 부신억제, 소아 및 청소년에서의 성장지연, 골밀도 감소, 백내장, 녹내장 등이 있다.

6) β2 효능약 사용시 인슐린, 유리 지방산, 글리세롤, 케톤체의 혈중 농도가 증가할 수 있다.

7) 국내 시판후 조사 결과

① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 4,058명(이중 15세미만 소아 15명)을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 이상반응 발현율은 1.87%(76/4,058명)로 보고되었다. 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 1.75%(71/4,058명)이었다. 주로 관찰되는 이상반응은 떨림, 칸디다증, 가슴두근거림이었다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응은 구갈, 인두염 각각 2명, 현기증, 골격통, 부종, 말초성 부종, 안면홍조, 소화불량증이 각각 1명이었다.

② 사용성적 조사 결과 65세 이상 노인에서의 이상반응 발현율(2.65%, 30/1,132명)이 65세 미만의 발현율(1.57%, 46/2,926명)보다 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.

1) 용량에 대한 권고: 치료를 중단하고자 할 때에는 용량을 점차적으로 줄이는 방법이 추천되며 즉시 중단되어서는 안 된다. 천식 진단을 확정하기 위하여 일시적인 사용이 필요한 경우 외에는 흡입 코르티코스테로이드의 완전한 중단을 고려해서는 안된다.

2) 질병의 악화: 만일 환자의 치료가 불충분하거나 추천용량의 한계를 초과하여 복용하고 있으면 의학적 대처가 요구된다. 천식 조절 또는 만성폐쇄성폐질환 조절의 갑작스러운 또는 점차적인 악화는 생명을 위협할 수도 있으므로 환자에 대한 신속한 의학적 평가가 필요하다. 이런 상황에서는 경구용 코르티코스테로이드 요법과 같은 강화된 코르티코스테로이드 치료를 요하거나, 만일 감염이 있는 경우에는 항생제 요법의 추가를 고려해야할 필요가 있다.

3) 환자는 이 약(이 약을 항염증 증상완화요법을 포함한 유지요법으로 사용하는 환자) 또는 별도의 속효성 기관지확장제(이 약을 유지요법 목적으로만 사용하는 환자)를 항상 휴대하여야 한다.

4) 환자는 증상이 없을 때에도 의사의 처방에 따라 이 약의 유지요법 용량을 매일 흡입하도록 한다.

5) 알레르기원 또는 운동으로 유발된 기관지수축의 예방 목적의 사용은 경증 천식 환자에서 연구되었다.

- 운동으로 유발된 기관지수축의 예방: 12세 이상 66명의 운동 유발 기관지수축 경험이 있는 경증의 천식 환자에게 6주간 이 약(심비코트터부헬러 160/4.5μg)을 운동 전 1회 흡입 및 운동 중 필요 시 흡입한 결과, 6주 후 투여전과 비교한 운동 후 1초 강제호기량(FEV1) 최대 감소의 변화가 터부탈린 필요 시 흡입군보다 우월하였고 부데소니드 400μg 유지요법 및 필요 시 터부탈린 0.5mg 흡입군과 유사하였다.

- 알레르기원으로 유발된 기관지수축의 예방:

15명의 성인 경증 알레르기성 천식 환자를 대상으로 한 위약대조 교차 시험에서 저용량 알레르기원 자극 30분 후 약물을 투여한 결과 투여기간 동안의 메타콜린 유발 PD20(20% FEV1 감소를 유발하는 메타콜린 양) 변화가 이 약(심비코트터부헬러 160/4.5μg)은 위약군과 비교하여 유의한 증가를 나타내었다.

6) 천식증상이 잘 조절되면 점진적으로 감량을 고려해야 한다. 감량을 위해 환자의 상태를 정기적으로 진단하는 것이 중요하다. 천식증상을 조절할 수 있는 최저용량으로 사용해야 한다(용법용량 항 참조).

7) 중증 악화를 치료하기 위하여 흡입 코르티코스테로이드와 지속형 β2 효능제의 복합제 단독요법을 사용하는 것은 충분하지 않다.

8) 이 약을 사용하는 동안 심각한 천식관련 이상반응 및 증상악화가 나타날 수 있다. 이 약 사용 후에도 천식증상이 조절되지 않거나 악화되면 치료를 지속할 지에 대한 의학적 조언을 구해야 한다.

9) 다른 흡입제와 마찬가지로 이 약 투여후 바로 천명이 증가되면서 기이성 기관지경련이 일어날 수 있다. 이 때 이 약의 투여를 중지한다. 치료 방법을 재평가하고 필요한 경우 대체요법이 강구되어야 한다.

10) 다른 흡입용 코르티코스테로이드와 마찬가지로, 특히 고용량을 장기간 연용한 환자에서 전신작용이 나타날 수 있으나 이러한 전신작용은 경구용 코르티코스테로이드 투여시보다는 발생율이 낮다. 발생 가능한 전신작용은 부신억제, 소아 및 청소년에서의 성장지연, 골밀도 감소, 백내장, 녹내장 등이다.

11) 장기간의 연구에 의하면, 소아에게 흡입용 부데소니드를 평균 일일 용량 400 ㎍(metered dose) 또는 성인에게 평균 일일 용량 800 ㎍(metered dose)으로 투여하였을 때 골밀도에 대한 유의성 있는 영향이 없었다. 더 높은 용량에서 이 약의 영향에 대한 정보는 없다.

12) 성장이 지연되거나 또는 가능한 전신 효과의 위험성을 최소화하기 위해서는, 치료방법을 검토하고 흡입 코르티코스테로이드의 용량을, 효과적인 조절이 유지되는 최저 용량으로 조절해야 한다.

13) 이전의 전신 스테로이드요법으로 부신기능이 손상된 것으로 의심되는 어떠한 이유라도 있는 경우 이 약으로 전환할 때 주의하여야 한다. 흡입용 부데소니드 요법은 경구용 스테로이드의 사용을 최소화시키지만 경구용 스테로이드에서 전환한 환자는 부신손상의 위험이 상당 기간동안 유지될 수도 있다. 과거에 고용량의 코르티코스테로이드 요법이 긴급하게 필요했던 환자나 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드로 장기간 치료받는 환자에서는 위험이 있을 수도 있다. 스트레스나 대기 수술 기간동안에는 부가적인 전신적 코르티코스테로이드의 사용이 고려되어야 한다.

14) 당뇨병, 치료되지 않은 저칼륨혈증, 갑상선중독증, 크롬친화성세포종, 비후성 폐색성 심근병증, 특발성 대동맥판하부 협착증, 중증의 고혈압, 동맥류, 또는 허혈성 심질환, 부정빈맥, 중증 심부전과 같은 중증의 심혈관계 질환을 갖고 있는 환자에게는 주의하여 투여해야 한다.

15) 모든 β2 효능약 사용시 당뇨병 환자는 부가적인 혈당조절이 고려되어야 한다.

16) β2 효능약의 고용량 투여시 심각한 저칼륨혈증이 발생할 가능성이 있다. Xanthine 유도체, 스테로이드, 이뇨제와 같이 저칼륨혈증을 유발하거나 저칼륨혈증 효과를 증대시킬 수 있는 약물과 β2 효능약을 병용투여시, β2 효능약의 저칼륨효과를 증가시킬 수 있다. 기관지확장제의 다양한 구제 요법을 수반하는 불안정형 천식, 관련된 위험이 저산소증에 의해 증가될 수 있는 중증의 급성 천식, 저칼륨혈증의 이상 반응이 증가될 수 있는 다른 조건에서 특별히 주의한다. 이러한 상황하에서는 혈중 칼륨 농도를 모니터링하는 것이 바람직하다.

17) QTc 간격이 연장된 환자를 치료시에는 주의해야 한다. 포르모테롤 자체가 QTc 간격 연장을 일으킬 수 있다.

18) 기도에 활동성 또는 무활동성의 폐결핵, 진균성 또는 바이러스성 감염 환자에서는 흡입용 코르티코스테로이드의 필요성 및 용량이 재평가되어야 한다.

19) 케토코나졸, 리토나비어 또는 기타 강력한 CYP3A4억제제와의 병용투여를 하지 말아야 한다. 그러나 불가능한 경우 가능한 한 긴 시간간격을 두고 투여해야 한다. 강력한 CYP3A4억제제를 투여받는 환자에서는 증상완화요법을 포함한 유지요법을 목적으로 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.

20) 특히, 이 약 투여중에 수두 또는 홍역에 감염되면, 치명적인 경과에 이를 수 있으므로, 다음 주의가 필요하다.

① 이 약 투여전에 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종의 유무를 확인한다.

② 수두 또는 홍역의 병력이 없는 환자에 대해서는 수두 또는 홍역에의 감염을 최대한 방지하여 충분한 배려와 관찰을 한다. 감염이 의심스러운 경우와 감염된 경우에는 즉시 진찰을 받아 지도하고, 적절한 처치를 한다.

③ 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종을 받은 적이 있는 환자에서도 이 약 투여중에 수두 또는 홍역이 나타날 가능성이 있으므로 유의한다.

21) 구강인두의 칸디다증의 위험을 최소화하기 위해 유지용량 흡입 후 물로 입안을 헹구어 내도록 한다. 구강인두의 아구창이 발생한 경우에는 필요시 흡입 후에도 물로 입안을 헹구어야 한다.

22) 이 약은 운전 및 기계작동 능력에 영향을 미치지 않는다.

23) 기존 치료법에 살메테롤 또는 위약을 추가했을 때의 안전성을 비교하고자 실시된 미국의 대규모 임상시험(SMART) 결과, 살메테롤 투여군에서 천식 관련 사망이 증가하였다. 이 임상 시험 결과는 아프리카계 미국인 환자의 경우 위약 투여시에 비해 살메테롤 투여시 중대한 호흡기계 관련 이상반응 또는 사망의 위험이 클 수 있음을 제시한다. 이러한 결과가 약물유전학 또는 다른 요인에 의한 것인지는 알려지지 않았다.

24) 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용으로 시력장애가 보고될 수 있다. 환자에게 시야흐림 또는 기타 시력장애와 같은 증상이 나타날 경우, 환자를 안과의사에게 보내어 백내장, 녹내장 또는 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용 후 보고된 중심장액맥락망막병(CSCR)과 같은 희귀질환을 포함하여 발생 가능한 원인 평가를 고려해야 한다.

25) COPD 환자: 임상시험 및 메타분석 결과 흡입용 코르티코스테로이드를 이용한 만성폐쇄성폐질환 치료는 폐렴위험을 증가시킬 수 있음을 나타낸다. 10,570명의 환자를 포함한 11개의 만성폐쇄성폐질환 이중눈가림의 메타분석에서, 부데소니드를 투여하지 않은 군(위약 또는 포르모테롤)에 비해 부데소니드(포르모테롤과의 병용투여여부 상관없이)를 투여한 군에서 통계적으로 유의한 폐렴 위험 증가를 보이지 않았으나 작은 수준의 위험 증가를 배제할 수 없었다. 부데소니드를 포함한 치료요법군에서 폐렴을 심각한 이상반응으로 보고한 빈도는 연간 1.9%이었고 부데소니드를 포함하지 않은 치료요법군에서는 연간 1.5%이었다. 부데소니드를 포함한 치료요법과 포함하지 않은 치료요법을 통합하여 비교한 위험비(pooled hazard ratio)는 1.15 (95% 신뢰구간: 0.83, 1.57)이었다. 부데소니드/포르모테롤 대비 포르모테롤 또는 위약을 통합하여 비교한 위험비(pooled hazard ratio)는 1.00 (95% 신뢰구간: 0.69,1.44)이었다. 부데소니드를 포함한 약과의 인과관계는 확립되지 않았다. 만성폐쇄성폐질환 악화 증상과 폐렴의 임상 증상이 겹치기 때문에 의사들은 만성폐질환 환자에서 폐렴이 발생할 가능성에 대해 주의를 기울여야 한다.

1) 베타차단제(점안제 포함), 특히 비선택성 베타차단제는 포르모테롤의 효과를 약화시키거나 저해할 수 있다. 따라서 반드시 투여해야 할 이유가 없는 한 베타차단제와 같이 투여하지 않는다.

2) 다른 베타효능약을 함유하는 약물과의 병용은 부가적인 작용을 나타낼 가능성이 있다.

3) 케토코나졸 200mg 1일 1회 투여는 병용한 경구용 부데소니드(3mg 1회 투여)의 혈중농도를 평균 6배 증가시켰다. 케토코나졸을 부데소니드 투여 12시간 후에 투여했을 때에는 평균 3배 증가시켰다. 흡입용 부데소니드에 대해서는 이런 상호작용의 정보가 부족하지만 혈중농도의 현저한 증가가 예상된다. 용량 추천자료가 부족하므로 두 약물의 병용은 피해야 한다. 반드시 두 약물을 병용해야 하는 경우에는 가능한 한 긴 시간간격을 두고 투여해야 하며 부데소니드 용량감소를 고려해야 한다. 다른 강력한 CYP3A4 저해제도 부데소니드의 혈중농도를 현저하게 증가시킬 것으로 생각된다.

4) 저칼륨혈증이 디기탈리스 배당체를 투여하는 환자에서 부정맥을 증가시킬 수 있다.

5) 부데소니드 및 포르모테롤과 다른 천식치료용 약물간의 상호작용은 보고된 바 없다.

6) 퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드, 페노티아진계 약물, 항히스타민제(테르페나딘), MAO 저해제, 삼환계 항우울제와의 병용 투여는 QTc 간격을 연장시키고 심실성 부정맥의 위험을 증가시킬 수 있다.

7) L-도파, L-티록신, 옥시토신, 알코올은 β2-교감신경흥분제에 대한 심장 내성을 손상시킬 수 있다.

8) 푸라졸리돈, 프로카바진과 같이 유사 특성을 가지는 제제를 포함하는 MAO 저해제와의 병용 투여는 고혈압 반응을 악화시킬 수 있다.

9) 할로겐화 탄화수소로의 마취를 병용하는 환자에서는 부정맥의 위험이 증가한다.

1) 임부

① 이 약이나 부데소니드와 포르모테롤의 병용요법의 임신부에 대한 임상자료는 없다. 부데소니드와 포르모테롤 복합제제의 랫트에 대한 배·태자 발생독성 시험 결과, 복합제로 인한 추가적인 반응은 나타나지 않았다.

② 임신중인 여성의 포르모테롤 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 동물에서의 생식독성실험 결과 아주 고용량으로 포르모테롤에 전신노출되었을 때 이상반응이 발생하였다.

③ 임신시 사용한 약 2000례의 자료에서는 흡입 부데소니드의 사용과 관련하여 기형발생의 위험이 증가하지 않았다. 동물실험에서 코르티코스테로이드는 기형을 발생시킨 바 있으나 인체에서는 추천용량에서 관련없는 것으로 생각된다.

④ 동물실험에 의하면, 최기형성 용량 범위 아래 투여시, 과량의 출산 전의 글루코코르티코이드가 자궁내 성장 지연, 성인의 심혈관계 질환, 글루코코르티코이드 수용체 밀도의 영구적 손상, 신경전달물질의 교체 변화, 행동 변화의 위험을 증가시키는 것에 관여되어 있었다.

⑤ 이 약의 임신 중 사용은 사용상의 이익이 위험성을 상회할 경우에만 사용되어야 한다. 적절한 천식조절을 유지하는데 필요한 최소한의 유효용량의 부데소니드를 사용해야 한다.

2) 수유부

① 임상약리 시험결과 흡입 부데소니드가 유즙으로 분비되는 것이 확인되었다. 그러나 수유 받은 영아의 혈중에서는 부데소니드가 검출되지 않았다. 따라서 이 약의 치료용량을 투여 받은 모체의 수유 영아에는 부데소니드에 기인한 영향이 없을 것으로 보인다.

② 포르모테롤이 인체 유즙을 통해 분비되는 지는 알려진 바 없다. 랫트에서 소량의 포르모테롤이 모체의 유즙에서 검출되었다.

③ 수유부에 대한 투여는 모체에 대해 기대되는 유익이 유아에 미칠 위험성을 상회하는 경우에만 고려되어야 한다.

1) 장기간동안 흡입 코르티코스테로이드로 치료 받는 소아의 신장(키)은 정기적으로 모니터링하도록 한다. 성장이 지연된다면, 흡입 코르티코스테로이드의 용량을 감소하는 것을 목표로 하여 치료 방법이 재평가되어야 한다. 코르티코스테로이드의 사용에 따른 잇점과 성장 저해의 위험성을 면밀히 비교하여야 한다. 또한 소아 호흡기 전문의의 진료를 받는 것도 고려하여야 한다.

2) 장기간 임상시험에서 기인한 제한된 자료에 의하면, 흡입 부데소니드로 치료받은 대부분의 소아와 청소년은 궁극적으로 목표 성인 신장치에 도달할 것을 암시한다. 그러나 초기의 적지만 일시적인 성장 감소(약 1cm)가 관찰되었으며 이는 일반적으로 치료 첫해에 나타난다.

1) 포르모테롤의 과량투여시에는 β2 효능약에서 나타나는 전형적인 증상과 같이 떨림, 두통, 가슴두근거림 등이 나타난다. 또한 빈맥, 고혈당, 저칼륨혈증, QTc 간격의 연장, 부정맥, 구역, 구토, 저혈압, 대사성 산증도 발생할 수 있다. 이에 대한 대증요법 및 보조요법이 요구될 수 있다. 급성 기관지폐쇄 환자에게 3시간 동안 90 ㎍ 용량의 투여는 안전성에 있어서 어떤 문제도 일으키지 않았다.

2) 부데소니드는 급성으로 과량 투여했을 때 과도한 양이라 할지라도 임상적 문제점은 예상되지 않는다. 만성적으로 과도한 양을 투여했을 때에는 부신피질호르몬과다증, 부신억제와 같은 전신적인 글루코코르티코이드 효과가 일어날 수 있다.

3) 포르모테롤의 과량투여로 인해 이 약의 투여가 중단되어야 한다면 적절한 흡입용 코르티코스테로이드로의 치료가 고려되어야 한다.

1) 사용전 흡입기를 흔들지 않는다.

2) 흡입 후 물로 입안을 헹구고, 헹군 물은 뱉어낸다.

3) 마우스피스 덮개를 제거하려고 하거나 불필요하게 비틀지 않는다. 덮개는 흡입기에 고정되어 있으며 제거해서는 안 된다.

4) 사용 직전이 아니면 마우스피스 덮개를 열고 닫지 않는다.

5) 마우스피스 세척 : 마우스피스를 건조하고 깨끗하게 유지하기 위해 필요 시 사용 후 마른 헝겊이나 티슈를 사용하여 닦아 낼 수 있다.

6) 흡입기 뒷면의 용량 표시창으로 흡입기에 남은 흡입 가능 횟수를 알 수 있다. 흡입 가능 횟수가 20회 이하로 남았을 때는 빨간색으로 숫자가 표시된다.

7) 흡입기를 다 사용한 경우에도 마우스피스 덮개를 열면 ‘딸깍’ 소리가 난다. 흡입하지 않고 마우스피스덮개를 열었다 닫으면 용량 표시창의 숫자는 내려간다. 그러나 다음 흡입 시 두배의 용량을 흡입하게 되지는 않는다.

8) 사용방법

① 반투명한 붉은색의 마우스피스 덮개를 크게 딸깍 소리가 날 때까지 아래로 접어 연다.

② 가능한 편하고 부드럽게 숨을 내쉰다. 흡입기에 대고 숨을 내쉬지 않는다.

③ 마우스피스를 깨물지 않게 주의하며 치아 사이에 위치시키고 입술로 문다. Air vent를 막지 않게 주의한다.

④ 입으로 가능한 한 숨을 힘껏 깊게 들이 마신다.

⑤ 10초간 또는 편하게 참을 수 있는 한 오래 숨을 참는다.

⑥ 흡입기를 입에서 제거한다. 첨가제인 유당으로 인하여 흡입시 맛을 느낄 수 있다.

⑦ 부드럽게 숨을 내쉰다. 마우스피스에 대고 숨을 내쉬지 않는다.

⑧ 마우스피스 덮개를 닫는다.

⑨ 두 번째 흡입 시 ①~⑧ 단계를 반복한다.