1) 간질성폐질환(ILD)/폐렴

이 약의 임상시험에서 간질성폐질환/폐렴이 보고되었다.

이 약을 투여받는 환자는 폐렴을 나타내는 폐 증상에 대해 모니터링 해야 한다. 간질성폐질환/폐렴으로 진단 받은 환자는 즉시 이 약 투여를 중단하고 간질성폐질환/폐렴의 다른 잠재적인 원인이 발견되지 않는다면 영구히 투여를 중지한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 알려진 과민반응이 있는 환자.

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 ALK 양성 비소세포폐암에 대한 완전 절제 수술 후 보조요법(n=128) 및 국소 진행성 또는 전이성 환자의 치료(n=405)로서 총 533명에서 수집된 자료를 기반으로 한다. 이 환자들은 이 약의 권장용량인 600mg을 1일 2회 투여받았다.

수술 후 보조요법에 대한 3상 임상시험(BO40336)에서 128명의 환자에게 이 약을 투여하였으며, 투여기간의 중앙값은 23.9개월이었다. 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료에 대한 3상 임상시험(BO28984)에서 152명의 환자에게 이 약을 투여하였으며, 투여기간의 중앙값은 28.1개월이었다. 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료에 대한 2상 임상시험(NP28761, NP28673)에서 253명의 환자에게 이 약을 투여하였으며, 투여기간의 중앙값은 11.2개월이었다.

임상시험 전반에 걸쳐 가장 흔한(20% 이상) 약물 이상반응은 변비, 근육통, 부종, 빈혈, 발진, 빌리루빈 증가, ALT 증가 및 AST 증가였다.

2) 이상반응

이 약을 투여받은 환자에서 발생한 이상반응을 MedDRA 기관계 대분류에 따라 나열하였다. 각 이상반응의 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다.

표 3. ALK 양성 비소세포폐암에 대한 완전 절제 수술 후 보조요법 임상시험(BO40336)에서 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 이상반응(≥10%)

표 4. 이전에 크리조티닙 치료를 받은 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 - 주요 2상 임상시험(NP28761, NP28673)에서 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 약물 이상반응

표 5. 이전에 치료를 받은 적이 없는 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 – 3상 임상시험(BO28984)에서 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 약물 이상반응(NCI CTCAE의 모든 등급에서 10% 이상 또는 3-4등급에서 2% 이상)

3) 특정 약물이상반응에 대한 추가 정보

① 간질성폐질환(ILD)/폐렴

임상시험에서 이 약을 투여받은 1.3%의 환자에서 간질성폐질환/폐렴이 보고되었다. 환자의 0.4%가 3등급 사례였으며, 0.9%의 환자에서 투여 중단으로 이어졌다. 어떤 임상시험에서도 간질성폐질환/폐렴으로 사망한 사례는 없었다.

② 간 독성

임상시험 전반에 걸쳐 3명(0.6%)의 환자에서 약물-유발 간 손상이 기록되었다(이 중 2명의 환자에서 약물-유발 간 손상이 보고되었으며, 1명의 환자에서 4등급 AST 및 ALT 증가가 보고되었으며 간 생검에 의한 약물-유발 간 손상이 기록되었다). 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 약물 이상반응으로 AST 및 ALT 수치 증가(각각 22.7%, 20.1%)가 보고되었다. 이들 중 대부분은 1등급과 2등급이었으며, 3등급 이상의 AST 및 ALT 수치 증가 사례는 각각 환자의 3.0%, 3.2%로 보고되었다. 이러한 사례는 일반적으로 치료 첫 3개월 동안 발생했으며, 대개 이 약의 투여를 일시 중단하거나(각각 2.3%, 3.6%) 용량 감량(각각 1.7%, 1.5%) 시 해결되었다. AST 및 ALT 상승으로 이 약의 투여를 중단한 환자는 각각 1.1% 및 1.3%이었다.

임상시험 전반에 걸쳐 빌리루빈 상승은 이 약을 투여받은 환자의 25.1%에서 보고되었다. 대부분 1등급과 2등급이며, 3.4%의 환자에서 3등급 이상의 사례가 보고되었다. 이러한 사례는 일반적으로 치료 첫 3개월 동안 발생했으며, 대개 일시적이며 대부분 용량 조절 시 해결되었다. 7.7%의 환자가 빌리루빈 상승으로 용량을 조절하였으며, 1.5%의 환자는 빌리루빈 상승으로 이 약의 투여를 중단하였다.

ALT 또는 AST가 정상치 상한보다 3배 이상 증가하고 동시에 총 빌리루빈이 정상치 상한보다 2배 이상 증가하고 알칼리 인산분해효소는 정상인 환자가 이 약 투여 임상시험에서 1명(0.2%) 발생했다.

③ 서맥

임상시험 전반에 걸쳐 이 약을 투여 받은 환자(11.1%)에서 서맥이 보고되었으며, 모두 1등급 또는 2등급 서맥이었다. 이 약을 투여 후 연속적 심전도가 가능하며, 분당 50 박동(bpm) 이하의 심박동수를 보인 환자는 521명 중 102명(19.6%)이었다.

④ 중증 근육통과 CPK 상승

임상시험 전반에 걸쳐 근육통 사례(24.0%)와 관절통(16.1%), 근골격 통증(0.9%)을 포함하는 근육통(34.9%)이 보고되었다. 대부분은 1등급 또는 2등급이었고, 0.9%의 환자가 3등급 사례였다. 환자의 1.7%가 이러한 사례에 의한 용량 조절이 필요했다.

임상시험에서 CPK 실험실 수치를 사용할 수 있는 491명의 환자 중 55.6%에서 CPK 상승이 나타났다. 임상시험 전반에 걸쳐 3등급 이상의 CPK 상승은 5.5%에서 발생했다. 3등급 이상의 CPK 상승까지 걸리는 시간의 중앙값은 15일이었다. 환자의 5.3%가 CPK 상승으로 인해 용량을 조절했다.

⑤ 용혈성 빈혈

이 약을 투여 받은 환자에서 용혈성 빈혈이 발생하였다. ALK 양성 비소세포폐암에 대한 완전 절제 수술 후 보조요법 임상시험(BO40336)에서 이 약을 투여 받은 환자의 3.1%에서 용혈성 빈혈이 관찰되었다. 모두 1등급 또는 2등급(중대하지 않음)이며 치료 중단으로 이어지지 않았다.

⑥ 신독성

임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 0.9%에서 급성 신 손상이 보고되었으며, 대부분(0.8%)이 3등급 이상의 사례이고 5등급의 사례가 1명 포함되었다.

임상시험에서 이 약을 투여받은 환자의 12%에서 신장애 사례가 보고되었다. 3등급 이상의 사례는 1.7%였고, 이 중 0.4%는 치명적인 경우였다. 3등급 이상의 신장애 사례까지 걸리는 시간의 중앙값은 3.7개월(0.5-31.8개월)이었다. 환자의 2.4%가 신장애 사례로 인해 용량을 조절했다.

⑦ 위장관계 이상반응

임상시험 전반에 걸쳐 변비(38.6%), 오심(17.4%), 설사(17.4%) 및 구토(12.0%)가 가장 흔한 위장관계 약물 이상반응이었다. 대부분의 경우 경증 또는 중등도 이었으며, 3등급의 설사(0.9%), 변비(0.4%), 오심(0.4%) 및 구토(0.2%)가 보고되었다. 이러한 사례로 이 약의 투여를 중단한 사례는 없었다. 변비, 오심, 설사 및/또는 구토 사례까지 걸리는 시간의 중앙값은 21일 이었다. 치료 첫 달 이후에 이들의 빈도수는 감소하였다.

⑧ 실험실적 이상

표 6. ALK 양성 비소세포폐암에 대한 완전 절제 수술 후 보조요법 임상시험(BO40336)에서 이 약을 투여받은 환자에서 20% 이상 발생한 실험실적 이상

표 7. 이전에 크리조티닙 치료를 받은 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 - 주요 2상 임상시험(NP28761, NP28673)에서 이 약의 투여 후 발생한 주요 실험실적 이상

표 8. 이전에 치료를 받은 적이 없는 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 – 3상 임상시험(BO28984)에서 이 약을 투여 받은 환자에서 10% 이상 발생한 실험실적 이상

4) 시판 후 조사

이 약의 시판 후 기간 동안 알칼리 인산 분해 효소 증가와 용혈성 빈혈(직접 항 글로불린 검사(DAT) 결과에서는 음성인 용혈성 빈혈 사례 포함)이 약물 이상반응으로 보고되었다.

※ 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 환자등록 프로그램에 의하여 5년 동안 345명을 대상으로 시판 후 조사를 실시한 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 80.29%(277/345명, 총 1,012건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

1) ALK 검사

이 약을 투여하기 전에 ALK 양성 비소세포폐암의 진단이 필요하다. ALK 양성 비소세포폐암의 평가는 활용되는 특정 기술에 대해 숙련도가 입증된 실험실에서 검사가 이루어져야 한다.

임상시험에서는 ALK 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit와 Ventana ALK(D5F3) assay kit(면역조직화학검사)를 이용하였다.

2) 간 독성

임상시험에서 빌리루빈이 정상치상한(ULN) 보다 3배 초과, ALT 및 AST가 정상치상한(ULN) 보다 5배 초과한 환자가 발생했다. 대부분의 반응은 투여 후 3개월 내에 발생하였다. 이 약의 임상시험에서 3-4등급 AST/ALT 상승을 겪은 3명의 환자가 약물-유발 간 손상으로 보고되었다. ALT 또는 AST가 정상치 상한보다 3배 이상 증가하고 동시에 총 빌리루빈이 정상치 상한보다 2배 이상 증가하고 알칼리 인산분해효소는 정상인 환자가 이 약 투여 임상시험에서 1명 발생했다.

ALT, AST 및 총 빌리루빈을 포함한 간 기능은 투여 시작 전 및 이 약 투여 후 첫 3개월 동안 2주마다 모니터링되어야 한다. 3개월이 지난 후에도 반응이 일어날 수 있으므로 정기적으로 모니터링하며, 아미노 전이 효소와 빌리루빈이 상승한 환자는 더 자주 모니터링한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약의 투여를 중지 후 감량된 용량으로 투여를 재개하거나, 투여를 영구히 중단한다(‘용법용량’항 참조).

3) 중증 근육통과 CPK 상승　

임상시험에서 3등급 사례를 포함하는 근육통, 근골격 통증 및 CPK 상승이 발생했다. 임상시험 전반에 걸쳐 3등급 이상의 CPK 상승까지 걸리는 시간의 중앙값은 15일이었다.

환자에게 어떤 설명할 수 없는 근육 통증, 압통 또는 쇠약이라도 보고하도록 알려준다. 이 약 투여 후 첫 1개월 동안 2주마다 CPK 수치를 평가하고, 환자가 보고하는 증상의 임상적 필요에 의해 평가한다. CPK 상승의 중증도에 따라, 이 약의 투여를 중지 후 재개하거나 용량을 감량한다(‘용법용량’항 참조).

4) 서맥

이 약의 투여로 증상성 서맥이 발생할 수 있다. 임상적 필요에 따라 심박동수와 혈압을 모니터링한다. 무증상 서맥은 용량 조절이 필요하지 않다. 환자가 증상성 서맥 또는 생명을 위협하는 서맥을 경험할 경우 항고혈압제와 서맥을 야기한다고 알려진 병용요법제를 평가하고 이 약의 투여를 조절한다(‘용법용량’항 참조).

5) 용혈성 빈혈

이 약과 관련한 용혈성 빈혈이 보고되었다(‘3.이상반응’항 참조). 헤모글로빈 수치가 10g/dL 미만이며 용혈성 빈혈이 의심되는 경우 이 약의 투여를 중단하고 적절한 실험실 검사를 진행하도록 한다. 용혈성 빈혈이 확인될 시 회복 후 감량된 용량으로 투여를 재개하거나 영구히 투여를 중지한다('용법용량' 항 참조).

6) 신장애

임상시험에서 치명적인 사례를 포함하는 신장애가 보고되었다.

4등급 신장애가 발생할 경우 이 약의 투여를 영구히 중단한다. 3등급 신장애의 경우 정상치 상한의 1.5배 이하로 회복될 때까지 투여를 중단하고, 감량된 용량으로 투여를 재개한다(‘용법용량’항 참조).

7) 광민감성

햇빛에 대한 광민감성이 이 약 투여로 보고되었다. 이 약을 투여하는 동안, 이 약 투여 중지 후 적어도 7일 동안 장시간 햇빛 노출을 피하고 잠재적인 일광 화상으로부터 보호하기 위해 광범위 UVA/UVB 자외선 차단제와 입술용 크림을 사용할 것을 알려준다.

8) 운전이나 기계조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다.

9) 위장관 천공

이 약을 투여 받은 환자 중 위험성이 높은 환자들(게실염 병력, 위장관전이, 위장관 천공의 위험이 알려진 의약품 병용)에서 위장관 천공 사례들이 보고되었다. 위장관 천공이 발생한 환자들은 이 약의 투여를 중단해야 한다. 환자들에게 위장관 천공의 증후와 증상에 대해 알려야 하며, 증상 발생시 즉시 진료를 받도록 조언해야 한다.

1) 이 약은 약동학적 상호작용을 유발하지 않으므로 상호작용으로 인한 용량조절이 요구되지 않는다.

2) 이 약에 대한 다른 약의 효과

① CYP3A 유도제

이 약 600밀리그램을 경구로 단회 투여하고, 강력한 CYP3A 유도제인 리팜피신을 경구로 1일 1회 600밀리그램을 다회 병용 투여하였을 때 이 약과 M4를 합한 노출에 대해 효과는 크지 않았다(리팜피신이 있을 때와 없을 때의 기하학적 평균 비율, 90% 신뢰 구간: Cmax: 0.96[0.88-1.05], AUCinf: 0.82 [0.74-0.90]). 그러므로 CYP3A 유도제와 이 약을 병용 투여하였을 때, 용량 조절은 필요하지 않다.

② CYP3A 억제제

이 약 300밀리그램을 경구로 단회 투여하고, 강력한 CYP3A 억제제인 포사코나졸을 경구로 1일 2회 400밀리그램을 다회 병용 투여하였을 때 이 약과 M4를 합한 노출에 대해 효과는 크지 않았다(포사코나졸이 있을 때와 없을 때의 기하학적 평균 비율, 90% 신뢰구간: Cmax: 0.93[0.81-1.08], AUCinf: 1.36 [1.24-1.49]). 그러므로 CYP3A 억제제와 이 약을 병용 투여하였을 때, 용량 조절은 필요하지 않다.

③ 위내 pH를 증가시키는 약물

생체 외 시험에서 이 약의 물에 대한 용해도는 pH 의존적이었지만, 프로톤 펌프 억제제인 에스오메프라졸을 1일 1회 40밀리그램을 투여한 약물-약물 상호작용 임상시험에서 이 약과 M4를 합한 노출에 대해 임상적으로 관련 있는 효과는 없음을 입증하였다. 그러므로, 이 약과 프로톤 펌프 억제제 또는 위내 pH를 증가 시킬 수 있는 약물(예, H2 수용체 길항제 또는 제산제)과 병용 투여하였을 때 용량 조절은 필요하지 않다.

1) 남성 및 여성에서의 피임

가임기 여성 환자는 이 약의 투여 기간 및 마지막 투여 후 최소 5주 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야한다.

이 약을 투여 받는 남성 환자의 배우자가 가임기 여성이라면 이 약의 투여 기간 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 임부

가임기 여성은 이 약을 복용하는 동안 임신을 피할 수 있게 알려주어야 한다. 임부에게 수행된 이 약의 임상시험은 없었다. 작용기전에 따르면, 이 약은 임부에게 투여하였을 때 태아에게 위해를 가할 수 있다. 이 약의 투여 기간 및 마지막 투여 후 5주 이내에 임신한 여성 환자는 태아에 대한 잠재적 위해성에 대해 의사와 상담해야 한다. 동물시험에서, 인체 투여 용량의 약 2.7배 용량 투여 시 이 약은 배태자독성 및 모체 태자 흡수를 유발하였다. 이 약은 임부 및 피임을 하지 않고 임신할 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는다.

이 약의 진통 및 분만 시의 안전한 사용에 대해서는 확립되어 있지 않다.

3) 수유부

이 약이 사람 모유로 배설되는지 여부는 밝혀지지 않았다. 이 약이 모유 생산에 미치는 영향이나 모유로 이행하는지를 평가한 연구는 수행되지 않았다. 많은 약물이 사람 모유로 배설되고 모유 수유하는 신생아 및 영아에게 중대한 약물이상반응을 일으킬 가능성이 있으므로, 수유모에 대한 이 약의 필요성을 고려하여 모유 수유 중단 또는 이 약 복용 중단 여부를 결정하여야 한다.

소아 환자에서 이 약의 안전성·유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상 고령자에서 이 약의 안전성 차이를 판단할 수 있는 충분한 환자들이 이 약의 임상시험에 포함되지 않았다.

임상시험 자료에 따르면 이 약은 주로 간을 통해 배설된다. 경증 또는 중등도 간장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에서는 450밀리그램을 1일 2회 경구투여한다(1일 용량 900밀리그램).

이 약은 신장애 환자를 대상으로 연구되지 않았으나, 가용한 자료에 따르면 이 약의 신장 배설은 무시할 만한 수준이다. 따라서 경증 내지 중등도의 신 장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자 또는 말기 신장질환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다.

임상시험에서 과량투여의 경험은 없다. 과량투여한 환자는 면밀히 모니터링되어야 하며 지지요법을 시작한다. 이 약의 과량투여에 대한 특정 해독제는 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 빛과 습기로부터 제품을 보호하기 위해 용기를 단단히 닫아 놓는다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

4) 제품 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 복용하여서는 안 된다.