1) 간질성폐질환(ILD)/폐렴

이 약의 임상시험에서 간질성폐질환/폐렴이 보고되었다. 임상시험(NP28761, NP28673, BO28984)에서, 이 약으로 투여 받은 환자 405명 중 3명(0.7%)에서 간질성폐질환/폐렴이 발생하였고, 1명(0.2%)이 3등급 간질성폐질환이었다. 이 약물 이상반응으로 이 약의 투여를 중단하였다. 어떤 임상시험에서도 간질성폐질환으로 사망한 사례는 없었다.

폐렴을 나타내는 폐 증상에 대해 모니터링 해야 한다. 간질성폐질환/폐렴으로 진단 받은 환자는 즉시 이 약 투여를 중단하고 간질성폐질환/폐렴의 다른 잠재적인 원인이 발견되지 않는다면 영구히 투여를 중지한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 알려진 과민반응이 있는 환자.

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 임상시험

이 약의 안전성은 주요 2상 임상시험(NP28761, NP28673)에 참여한 권장용량인 600밀리그램을 하루 2번 투여한 253명의 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 환자에 대해 평가했다. 이 약의 평균 투여 기간은 11개월(0-35개월)이었다. 이 약의 안전성은 3상 임상시험(BO28984)에서 600밀리그램을 하루 2번 투여한 152명의 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 환자에 대해서 평가되었다. 이 약의 평균 투여 기간은 17.9 개월이었다.

가장 흔한 약물 이상반응(20% 이상)은 변비(35%), 부종(말초, 전신, 안검, 눈주위 포함하여 30%)과 근육통(근육통과 근골격통 포함하여 28%) 이었다.

표1,2는 임상시험(NP28761, NP28673)과 3상 임상시험(BO28984)에서 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 약물 이상반응을 나열하였다. 임상시험에서의 약물 이상반응을 MedDRA 기관분류에 의해 나열하였다. 각 약물 이상반응의 빈도 분류는 다음과 같다. 매우 흔하게(1/10 이상), 흔하게(1/100 이상 1/10 미만), 흔하지 않게(1/1,000 이상 1/100 미만), 드물게(1/10,000 이상 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000 미만)

표1. 이전에 크리조티닙 치료를 받은 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 - 주요 2상 임상시험(NP28761, NP28673)에서 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 약물 이상반응

^*5등급 반응은 없었음

¹말초 부종, 부종, 전신 부종, 안검 부종, 눈주위 부종 포함

²근육통과 근골격통 포함

³발진, 반구진발진, 여드름 모양의 피부염, 홍반, 전신 발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 황반 발진 포함

⁴혈중 빌리루빈 증가, 고빌리루빈혈증, 결합빌리루빈 증가 포함

⁵MedDRA 용어, 약물-유도 간 손상으로 보고된 1명의 환자와 간 생검에 의해 약물-유도 간 손상으로 기록된 4등급 AST/ALT 증가가 보고된 1명의 환자 포함

⁶흐린시력, 시각장애, 유리체 부유물, 시력 저하, 눈피로 포함

⁷서맥과 동서맥포함

⁸Grade 5 포함

⁹빈혈과 헤모글로빈 감소 포함

표2. 이전에 치료를 받은 적이 없는 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 – 3상 임상시험(BO28984)에서 이 약을 투여 받은 환자에서 발생한 약물 이상반응(NCI CTCAE의 모든 등급에서 10% 이상 또는 3-4등급에서 2% 이상)

NCI CTCAE = 이상반응을 위한 국립암센터 공통용어기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

^a 피로와 무력증 포함

^b 말초 부종, 부종, 안검 부종, 국소 부종, 안면 부종 포함

^c 근육통과 근골격통 포함

^d 발진, 반구진발진, 여드름양 피부염, 홍반, 전신 발진, 황반성 발진, 구진성 발진, 박탈성 발진, 소양성 발진 포함

^e 미각이상, 미각저하증 포함

^f 흐린 시력, 시각 장애, 유리체 부유물, 시력 저하, 겹보임 포함

^g 보고된 서맥, 동서맥이 포함되었으나, 이것은 연속 심전도 측정에 근거하지 않았다.

^h 혈중 크레아틴 증가, 크레아틴 신청소율 감소, 사구체여과율 감소, 급성 신장 손상 포함

^* 5등급 사례 2건 포함

다음은 이 약을 투여한 환자에서 관찰된 임상적으로 유의한 추가적 약물 이상반응이다: 체중 증가(9.9%), 광민감 반응(5.3%), 구내염(3.3%), 간질성 폐질환(1.3%), 약물 유도 간 손상(1.3%)

2) 실험실적 이상

아래의 표 3,4는 2상 임상시험(NP28761, NP28673)과 3상 임상시험(BO28984)에서 이 약을 투여한 환자에서 투여 후 발생한 실험실적 이상을 표시하였다

표3. 이전에 크리조티닙 치료를 받은 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 - 주요 2상 임상시험(NP28761, NP28673)에서 이 약의 투여 후 발생한 주요 실험실적 이상

^*크레아틴 인산화 효소의 경우 N=219

^**정상치 상한 정의(CTC AE 등급)에 근거하여 크레아티닌이 증가한 환자

표4. 이전에 치료를 받은 적이 없는 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 – 3상 임상시험(BO28984)에서 이 약을 투여 받은 환자에서 10% 이상 발생한 실험실적 이상

NCI CTCAE v4.03에 근거.

투여 시작 이후의 실험실적 평가가 없는 환자는 제외.

^a 147명의 알렉티닙 환자(이들 중 1명에게서 투여 시작 시의 수치 분실), 148명의 크리조티닙 환자

^b 147명의 알렉티닙 환자(이들 중 2명에게서 투여 시작 시의 수치 분실), 148명의 크리조티닙 환자

^c 147명의 알렉티닙 환자, 148명의 크리조티닙 환자

^d 정의된 정상치 상한(ULN)에 근거하여 크레아티닌이 상승한 환자

^e 143명의 알렉티닙 환자(이들 중 14명에게서 투여시작 시의 수치 분실), 143명의 크리조티닙 환자(이들 중 13명에게서 투여시작 시의 수치 분실)

^f 134명의 알렉티닙 환자(이들 중 18명에게서 투여시작 시의 수치 분실), 131명의 크리조티닙 환자(이들 중 8명에게서 투여시작 시의 수치 분실)

^g 147명의 알렉티닙 환자, 148명의 크리조티닙 환자(이들 중 1명에게서 투여시작 시의 수치 분실)

^h 146명의 알렉티닙 환자(이들 중 1명에게서 투여시작 시의 수치 분실), 148명의 크리조티닙 환자(이들 중 1명에게서 투여시작 시의 수치 분실)

ⁱ 145명의 알렉티닙 환자(이들 중 2명에게서 투여시작 시의 수치 분실), 148명의 크리조티닙 환자(이들 중 4명에게서 투여시작 시의 수치 분실)

^j 143명의 알렉티닙 환자(이들 중 4명에게서 투여시작 시의 수치 분실), 148명의 크리조티닙 환자(이들 중 5명에게서 투여시작 시의 수치 분실)

3)시판 후 조사

이 약의 시판 후 환경에서 용혈성 빈혈이 약물이상반응으로 보고되었습니다. 또한, 이 사례는 임상시험(BO29554)에서도 보고되었습니다.

※ 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 환자등록 프로그램에 의하여 5년 동안 345명을 대상으로 시판 후 조사를 실시한 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 80.29%(277/345명, 총 1,012건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

1) ALK 검사

이 약 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 ALK양성 비소세포폐암의 진단이 필요하다. ALK 양성 비소세포폐암의 평가는 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 수행되어야 한다.

임상시험에서는 ALK양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit와Ventana ALK(D5F3) assay kit(면역조직화학검사)를 이용하였다.

2) 간 독성

이 약 투여 주요 임상시험에서 빌리루빈이 정상치상한(ULN) 보다 3배 초과, 알라닌 아미노전이효소(ALT)와 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)가 정상치상한(ULN) 보다 5배 초과한 환자가 발생했다. 대부분의 반응은 투여 후 3개월 내에 발생하였다. 이 약의 주요 임상시험에서 3-4등급 AST/ALT 상승을 겪은 3명의 환자가 약물-유도 간손상으로 보고되었다. ALT 또는 AST가 정상치 상한보다 3배 이상 증가하고 동시에 총 빌리루빈이 정상치 상한보다 2배 이상 증가하고 알칼리 인산분해효소는 정상인 환자가 이 약 투여 임상시험에서 1명 있었다.

임상시험(NP28761, NP28673, BO28984)에서, 3-4등급 AST/ALT 상승을 겪은 2명의 환자가 간 생검을 통해 약물-유도 간손상으로 보고되었다. 또한 한 명의 환자는 약물-유도 간손상의 4등급 이상반응을 경험하였다. 이들 중 두 명은 이 약의 투여를 중단하였다. 임상 시험(NP28761, NP28673, BO28984)에서 이 약을 투여 받은 환자에서 AST와 ALT 상승(각각 15%, 14%)의 약물 이상반응이 보고되었다. 이들 중 대부분은 1등급과 2등급이었으며, 3등급 이상은 환자의 3.7%와 3.7%에서 각각 보고되었다. 보통 처음 3개월 치료 동안에 증상이 나타났으며, 대개 일시적이었으며, 이 약의 투여를 일시 중단하거나 (각각 1.5%, 3.0%), 용량 감소 시 해결되었다 (각각 2.2%, 1.2%). AST와 ALT 상승으로 이 약의 투여 중단한 환자는 각각 1.2%와 1.5%이었다.

임상시험(NP28761, NP28673, BO28984)에서 빌리루빈 상승의 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자 중 18%에서 보고되었다. 이들 중 대부분은 1등급과 2등급이었다. 3.2%의 환자에서 3등급이 보고되었다. 보통 처음 3개월 치료 동안에 증상이 나타났으며, 대개 일시적이었으며, 대부분 용량 조절 시 해결되었다. 5.2%의 환자는 빌리루빈 상승으로 용량을 조절하였으며, 1.5%의 환자는 빌리루빈 상승으로 이 약의 투여를 중단하였다.

이 약 투여 시작시점과 투여 시작 후 처음 3개월 동안 매 2주마다, 3개월 이후에 반응이 일어날 수 있으므로 이후 정기적으로, ALT, AST 그리고 총 빌리루빈을 포함한 간 기능을 모니터링 하고 아미노전이효소와 빌리루빈이 상승한 환자는 더 자주 테스트한다. 약물 이상반응(ADR)의 중증도에 근거하여 ‘용법용량’항의 표에  따라 이 약 투여를 보류하고 감량된 용량에서 재개하거나, 영구히 이 약 투여를 중단한다.

3) 중증 근육통과 CPK 상승　

3등급을 포함하는 근육통 또는 근골격계 통증이 이 약 투여 주요 임상시험 환자에서 보고되었다.

근육통(22%)과 근골격계 통증(7.4%)을 포함하는 근육통(28%)이 이 약의 임상시험(NP28761, NP28673, BO28984)에서 보고되었다. 대부분의 경우 1등급 또는 2등급이었고, 3명의 환자들(0.7%)은 3등급이었다. 이러한 약물 이상반응에 의한 용량조절은 2명(0.5%)의 환자에서만 있었다. 근육통으로 이 약의 투여를 중단한 사례는 없었다.

이 약의 임상시험(NP28761, NP28673, BO28984)에서의 CPK 실험실적 자료가 있는 362명의 환자 중 43%에서 CPK 상승이 나타났다. 3등급 CPK 상승은 3.7%이었다. 임상 시험(NP28761, NP28673, BO28984)에서 3등급 CPK 상승까지의 중간 기간은 14일이었다. 환자의 3.2%에서 CPK 상승으로 용량을 조절하였고, CPK 상승으로 이 약의 투여를 중단한 사례는 없었다.

환자에게 이유가 밝혀지지 않은 어떠한 근육 통증, 압통 또는 무력이라도 보고하여야 함을 알려준다. 이 약 투여 시작 후 처음 1개월 동안 매 2주마다 CPK 수치를 평가하고, 환자가 보고하는 증상의 임상적 필요에 의해 평가한다. CPK 상승의 중증도에 따라, 이 약 투여를 중단하고 추후 재개하거나 용량을 감량한다.

4) 서맥

임상시험(NP28761, NP28673, BO28984)에서 이 약을 투여 받은 환자 중에서 1등급 또는 2등급의 서맥(8.9%)이 보고되었다. 3등급 이상의 서맥은 없었다. 이 약을 투여한 뒤 분당 50 박동(bpm) 이하의 심박동수를 보이는 환자가 365명 중 66명(18%)이었다.

증상성의 서맥이 이 약 투여로 발생할 수 있다. 임상적 필요에 따라 심박동수와 혈압을 모니터링 한다. 무증상의 서맥은 용량 조절이 필요하지 않다. 만약 환자가 증상성의 서맥 또는 생명을 위협하는 서맥을 경험한다면, 항고혈압제와 서맥을 야기한다고 알려진 병용요법제를 평가하고 ‘용법용량’항의 표2에 따라 이 약 투여를 조절한다.

5) 용혈성 빈혈

이 약과 관련하여 용혈성 빈혈이 보고되었다(3.이상반응항의 3)시판 후 조사 참조). 헤모글로빈 수치가 10g/dL 미만이며 용혈성 빈혈이 의심되는 경우 이 약의 투여를 중단하고 적절한 실험실 검사를 진행하도록 한다. 용혈성 빈혈이 확인되며, 회복 후 감량된 용량으로 투여를 재개하거나 영구히 투여를 중지한다('용법용량' 항 참조)

6) 신장애

임상시험(NP28761, NP28673, BO28984)의 환자 중 8%에서 신장애가 나타났다. 3등급 이상의 신장애 발생률은 1.7%였고, 이 중 0.5%는 치명적인 경우였다. 3.2%의 환자에서 신장애로 인한 용량 조절이 필요하였다. 3등급 이상의 신장애까지의 중간 기간은 3.7개월(0.5 -14.7개월)이었다.

4등급 신장애에는 이 약의 투여를 영구히 중단한다. 3등급 신장애에는 정상치 상한의 1.5배 이하로 회복될 때까지 투여를 중단하고, 감량된 용량으로 투여를 재개한다.

7) 위장관계 이상반응

변비(35%), 구역(19%), 설사(16%), 구토(11%)가 가장 흔한 위장관계(GI) 약물 이상반응이었다. 대부분의 경우 경증 또는 중등도 이었으며, 3등급의 설사(0.7%), 구역(0.5%), 구토(0.2%)가 보고되었다. 이러한 경우로 이 약의 투여를 중단한 사례는 없었다. 임상 시험(NP28761, NP28673, BO28984)에서 변비, 구역, 설사, 그리고/또는 구토 발생까지의 중간 기간은 21일 이었다. 치료 첫 달 이후에 이들의 빈도수는 감소하였다.

8) 광민감성

햇빛에 대한 광민감성이 이 약 투여로 보고되었다. 이 약을 투여하는 동안, 이 약 투여 중지 후 적어도 7일 동안 장시간 햇빛 노출을 피하고 잠재적인 일광 화상으로부터 보호하기 위해 광범위 UVA/UVB 자외선 차단제와 입술용 크림을 사용할 것을 알려준다.

9) 운전이나 기계조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다.

10) 위장관 천공

이 약을 투여 받은 환자 중 위험성이 높은 환자들(게실염 병력, 위장관전이, 위장관 천공의 위험이 알려진 의약품 병용)에서 위장관 천공 사례들이 보고되었다. 위장관 천공이 발생한 환자들은 이 약의 투여를 중단해야 한다. 환자들에게 위장관 천공의 증후와 증상에 대해 알려야 하며, 증상 발생시 즉시 진료를 받도록 조언해야 한다.

1) 이 약은 약동학적 상호작용을 유발하지 않으므로 상호작용으로 인한 용량조절이 요구되지 않는다.

2) 이 약에 대한 다른 약의 효과

CYP3A 유도제

이 약 600밀리그램을 경구로 단회 투여하고, 강력한 CYP3A 유도제인 리팜피신을 경구로 1일 1회 600밀리그램을 다회 병용 투여하였을 때 이 약과 M4를 합한 노출에 대해 효과는 크지 않았다(리팜피신이 있을 때와 없을 때의 기하학적 평균 비율, 90% 신뢰 구간: Cmax: 0.96[0.88-1.05], AUCinf: 0.82 [0.74-0.90]). 그러므로 CYP3A 유도제와 이 약을 병용 투여하였을 때, 용량 조절은 필요하지 않다.

CYP3A 억제제

이 약 300밀리그램을 경구로 단회 투여하고, 강력한 CYP3A 억제제인 포사코나졸을 경구로 1일 2회 400밀리그램을 다회 병용 투여하였을 때 이 약과 M4를 합한 노출에 대해 효과는 크지 않았다(포사코나졸이 있을 때와 없을 때의 기하학적 평균 비율, 90% 신뢰구간: Cmax: 0.93[0.81-1.08], AUCinf: 1.36 [1.24-1.49]). 그러므로 CYP3A 억제제와 이 약을 병용 투여하였을 때, 용량 조절은 필요하지 않다.

위내 pH를 증가시키는 약물

생체 외 시험에서 이 약의 물에 대한 용해도는 pH 의존적이었지만, 프로톤 펌프 억제제인 에스오메프라졸을 1일 1회 40밀리그램을 투여한 약물-약물 상호작용 임상시험에서 이 약과 M4를 합한 노출에 대해 임상적으로 관련 있는 효과는 없음을 입증하였다. 그러므로, 이 약과 프로톤 펌프 억제제 또는 위내 pH를 증가 시킬 수 있는 약물(예, H₂ 수용체 길항제 또는 제산제)과 병용 투여하였을 때 용량 조절은 필요하지 않다.

1) 남성 및 여성에서의 피임

임신할 가능성이 있는 여성 환자 또는 이 약을 투여 받는 남성 환자의 배우자가 임신할 가능성이 있는 여성이라면 이 약 투여 동안과 이 약의 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 임부

이 약을 복용하는 동안 임신할 가능성이 있는 여성은 임신을 피할 수 있게 알려주어야 한다. 임부에게 수행된 이 약의 임상시험은 없었다. 작용기전에 따르면, 이 약은 임부에게 투여하였을 때 태아에게 위해를 가할 수 있다. 동물시험에서, 인체 투여 용량의 약 2.7배 용량 투여 시 이 약은 배태자독성 및 모체 태자 흡수를 유발하였다.

이 약은 임부 및 피임을 하지 않고 임신할 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는다.

3) 수유부

이 약이 사람 모유로 배설되는지 여부는 밝혀지지 않았다. 이 약이 모유 생산에 미치는 영향이나 모유로 이행하는지를 평가한 연구는 수행되지 않았다. 많은 약물이 사람 모유로 배설되고 모유 수유하는 신생아 및 영아에게 중대한 약물이상반응을 일으킬 가능성이 있으므로, 수유모에 대한 이 약의 필요성을 고려하여 모유 수유 중단 또는 이 약 복용 중단 여부를 결정하여야 한다.

소아 환자에서 이 약의 안전성·유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상 고령자에서 이 약의 안전성 차이를 판단할 수 있는 충분한 환자들이 이 약의 임상시험에 포함되지 않았다.

임상시험 자료에 따르면 이 약은 주로 간을 통해 배설된다. 경증 또는 중등도 간장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에서는 450밀리그램을 1일 2회 경구투여한다(1일 용량 900밀리그램).

이 약은 신장애 환자를 대상으로 연구되지 않았으나, 가용한 자료에 따르면 이 약의 신장 배설은 무시할 만한 수준이다. 따라서 경증 내지 중등도의 신 장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자 또는 말기 신장질환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다.

주요 2상 임상시험(NP28761, NP28673)에서 과량투여 시의 경험은 없다. 과량투여를 겪은 환자는 면밀히 관찰하여야 하고 지지요법을 시작한다. 이 약의 과량 투여에 대해 특정 해독제는 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 빛과 습기로부터 제품을 보호하기 위해 용기를 단단히 닫아 놓는다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

4) 제품 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 복용하여서는 안 된다.