기본정보
| 제품명 | 베시보정(베시포비르디피복실말레산염) |
|---|---|
| 성상 | 흰색의 원형 정제 |
| 모양 | 원형 |
| 업체명 | |
| 위탁제조업체 | |
| 전문/일반 | 전문의약품 |
| 허가일 | 2017-05-15 |
| 품목기준코드 | 201702347 |
| 표준코드 | 8806429058101, 8806429058118 |
| 기타식별표시 | 식별표시 : ID010287 장축크기 : 10.2mm 단축크기 : 10.2mm 두께 : 5.1mm |
| 첨부문서 | |
| * 첨부문서는 수집된 자료로 허가사항과 다를 수 있습니다. |
생동성 시험 정보
원료약품 및 분량
1정(400.0mg) 중
| 순번 | 성분명 | 분량 | 단위 | 규격 | 성분정보 | 비교 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 베시포비르디피복실말레산염 | 183.0 | 밀리그램 | 별규 | 베시포비르디피복실로서150mg |
첨가제 : 글리세롤디스테아레이트,미결정셀룰로오스,경화유,전호화전분,저치환도히드록시프로필셀룰로오스,마이크로셀락100
이 약은 성인에서 1일 1회 1정(베시포비르디피복실로서 150mg) 경구투여한다. 이 약 복용시 혈청 L-카르니틴의 저하를 막기 위해 L-카르니틴 660mg을 함께 투여한다.
이 약은 식사와 관계없이 투여할 수 있다.
- 신장애 환자
경증 신장애 환자: 용량 조절이 필요하지 않다.
증등증, 중증 신장애 환자: 중등증은 2일마다 1회 1정, 중증은 4일마다 1회 1정 투여가 권장된다.
말기신질환 환자: 치료 경험은 없으므로 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
1. 경고
1) 뉴클레오시드 유사체는 단독사용 또는 항레트로바이러스제와 함께 사용하였을 때, 치명적인 사례를 포함하여, 유산증 및 지방증을 동반한 중증 간비대증이 보고되었다. 이들 사례 대부분은 여성에게서 나타났다. 비만 및 장기간의 뉴클레오시드 노출이 위험요소일 수 있다. 간질환에 대해 알려진 위험요소가 있는 환자에서 뉴클레오시드 유사체를 투여할 경우 각별한 주의가 요구된다. 간질환에 대해 알려진 위험 요소가 없었던 환자에서도 사례가 보고된 적이 있다. 유산증 또는 뚜렷한 간독성(눈에 띄는 아미노기전이효소의 상승이 없이 나타나는 간비대 및 지방증을 포함)을 의심할 만한 임상적 또는 실험실적 이상이 나타난 환자에 대해서는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이 약도 구조적으로 뉴클레오시드와 관련이 있으므로 이러한 위험성이 배제될 수 없다.
2) 일반적으로 항B형 간염 요법을 중단한 환자에서 B형 간염의 중증 급성악화가 보고되었다. 항B형 간염 요법을 중단한 환자에 대해서는 적어도 수 개월간 간기능에 대해 임상적 및 실험실적 추적검사를 통해 면밀하게 모니터링해야 한다. 적절한 경우 항B형 간염 요법을 개시할 수 있다.
3) 이 약으로 치료를 시작하기 전에 모든 환자에 대해 HIV 항체 테스트가 필요하다. 확인이 안되거나 치료를 받고 있지 않은 HIV에 감염된 만성 B형 간염 환자를 대상으로 이 약을 투여할 경우 HIV 내성이 나타날 수 있다. 이 약은 HIV RNA 억제 효과에 대하여 평가되지 않았으며 HIV/HBV 동시감염 환자에서 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다. 따라서 이러한 목적으로 이 약을 사용해서는 안된다.
2. 다음의 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약이나 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자
2) 이 약은 L-카르니틴과 병용투여하므로 L-카르니틴에 대한 금기사항은 L-카르니틴의 허가사항을 참고한다.
3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것
1) 이 약은 신기능을 감소시키거나 능동적인 세뇨관분비에 경쟁적인 약물과의 함께 투여 시 이들 약물의 혈청 농도를 상승시킬 가능성이 있다. 신장으로 배설되거나 신기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약의 함께 투여에 대한 영향이 평가되지 않은 바, 이 약을 이들 약물과 함께 투여할 때에는 이상반응 등에 대해 환자를 면밀히 관찰해야 한다.
4. 이상반응
임상시험은 광범위하고 다양한 조건에서 시행되므로, 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수도 있다.
48주간 이 약(n=98) 또는 대조약(n=95)을 투여한 만성 B형 간염 20세 이상 성인 환자 193명에 대한 치료적 확증 임상시험(BVCL011)을 근거로 이상반응을 평가하였다. 이 임상시험에서 이상반응으로 시험을 중단한 환자는 테노포비르디소프록실푸마르산염(TDF) 300mg 치료군에서 2건(2.08%)이었고, 이 약을 투여 받은 치료군에서는 1건(0.72%)이었다.
BVCL011의 공개 연장 96 주, 144 주, 192주, 240주 임상시험의 안전성 평가 결과, 48 주 시점의 약제 변경 여부에 따른 이 약 투여군(96주 n=86, 144주 n=81, 192주 n=80, 240주 n=79)과 TDF 투여군에서 이 약 150mg으로 교체투여 한 군(96주 n=84, 144주 n=76, 192주 n=72, 240주 n=69) 간 이상반응, 약물이상반응 및 중대한 이상반응은 통계적으로 유의한 차이가 없었으며, 48 주 시점 이후 144 주까지 이 약 150mg 투여에 따른 중대한 약물이상반응은 없었다. 이 약 150mg 투여에 따른 중대한 약물이상반응은 이 약을 계속 투여한 군에서 144 주 시점 이후 192 주까지 1건, 192주부터 240주까지 1건, 48주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군에서 144 주 시점 이후 192 주까지 2건으로 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
1) 임상적 이상반응
이 약의 치료(48주간 1일 1회 투여) 중 5% 이상 보고된 이상반응을 표1에 나타내었다. 임상시험 기간 동안 사망은 발생하지 않았다. 중대한 이상반응은 13명(이 약 10명, TDF 3명)에서 총 13건이 보고되었으며, 약물과 관련이 있는 이상반응은 이 약을 투여받은 환자에서 중등증의 근경련(1건)이었다.
표1. 3상 임상시험에서 48주 투약 기간 중 5% 이상 발생이 보고된 이상반응
| 이상반응 |
이 약 150mg (n=98) |
테노포비르디소프록실푸마르산염 300mg (n=95) |
| 감염 및 침습 비인두염 |
10.20% (10) |
5.26% (5) |
| 위장관계 소화불량 |
8.16% (8) |
9.47% (9) |
| 전신이상 및 투여부위 피로 |
5.10% (5) |
3.16% (3) |
| 신경계 두통 |
5.10% (5) |
3.16% (3) |
| 실험실 검사수치 알라닌아미노전이효소(ALT)>5 X ULNa |
10.20% (10) |
10.52% (10) |
| 근골격계 요통 |
5.10% (5) |
0% (0) |
| 피부 및 피하조직b |
6.12% (6) |
4.21% (4) |
| 악성 및 상세불명 신생물c |
5.10% (5) |
2.11% (2) |
| a. 알라닌아미노전이효소(ALT)가 ULN(정상상한치, Upper limit of normal) 의 5배 초과 b. 가려움, 두드러기, 지루성 피부염, 발진, 탈모, 피부염, 장미색 비강진 등이 포함되어 있음 c. 간세포암, 자궁근종, 대장선종, 간종양, 안구 림프종 등이 포함되어 있음. |
||
이 약 또는 TDF와 관련이 있다고 보고된 약물 관련 이상반응 중 3% 이상 보고된 약물이상반응에 대하여 표 2에 요약하였다.
표2. 3상 임상시험에서 48주 투약 기간 중 3%이상 보고된 약물이상반응
| 약물이상반응 |
이 약 150mg (n=98) |
테노포비르디소프록실푸마르산염 300mg (n=95) |
| 실험실 검사수치 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가d ALT flare |
4.08% (4) 2.04% (2) |
2.11% (2) 1.05% (1) |
| 위장관계 구역 소화불량 |
3.06% (3) 2.04% (2) |
1.05% (1) 7.37% (7) |
| 전신이상 및 투여부위 피로 |
2.04% (2) |
3.16% (3) |
| 근골격계 및 결합조직e |
4.08% (4) |
4.21% (4) |
| 신경계f |
4.08% (4) |
1.05% (1) |
| 피부 및 피하조직g |
2.04% (2) |
3.16% (3) |
| d. ALT 증가는 ALT의 급격한 상승(ALT flare 현상, ALT flare는 정상 상한치의 10배를 초과하고 기저시점에서 2배를 초과하여 ALT가 증가한 것으로 정의)을 포함함. e. 근경련, 골감소증, 근육통, 경부통, 골다공증, 근골격통증 등이 포함되어 있음. f. 기면, 두통, 어지럼증 등이 포함되어 있음. g. 가려움, 두드러기, 탈모, 피부염, 장미색 비강진 등이 포함되어 있음. |
||
2) 기타
① 144주 동안 평가된 2상 임상시험에서 이 약 150mg 단독투여시 5% 이상에서 보고된 약물이상반응으로는 L-카르니틴 감소(97.4%), 혈중 CPK 증가(5.1%), 상복부통증(5.1%) 등이 있었다.
② 이 약의 임상시험에서 이 약을 투여받은 일부 환자에서 ALT flare가 발생하였다(ALT flare는 정상 상한치의 10배를 초과하고 기저시점에서 2배를 초과하여 ALT가 증가한 것으로 정의). 2상 임상시험에서 이 약 150mg 투여군에서 8%(3/37)에서 발생하였다. 3상 임상시험에서는 이 약 투여군에서 2%(2/98명)(대조군 1%(1/95명))에서 발생하였다. 이들 환자는 모두 투여 시작 후 한 달 이내에 발생하였다.
③ 240주 동안 평가된 공개 3상 임상시험(BVCL011)에서 이중에너지X선흡수법(DXA)으로 골밀도(BMD)의 변화량을 평가한 결과, 기저시점부터 48주째까지 T-score 평균 변화량은 TDF 투여시 -0.1±0.86 대비 이 약 투여 시 -0.02±0.44이었다. 기저시점부터 96주, 144주, 192주와 240주까지 척추의 T-score 평균 변화량은 48주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군은 0.02±0.59, 0.09±0.53, 0.07±0.50, 0.08±0.56 대비 이 약을 계속 투여한 군은 -0.04±0.43, 0.02±0.46, 0.01±0.47, 0.01±0.49이었으며, 둔부의 T-score 평균 변화량은 48주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군은 -0.03±0.32, -0.00±0.39, -0.00±0.45 대비 이 약을 계속 투여한 군은 -0.04±0.36, -0.03±0.43, -0.03±0.38이었다.
④ 신장실험실 검사에서 혈청크레아티닌의 변화량을 평가한 결과, 기저시점부터 48주째까지 혈청크레아티닌 평균 변화량은 이 약 투여시 0.01±0.11 mg/dL 대비 TDF 투여시 0.06±0.10 mg/dL 이었다. 기저시점대비 eGFR의 평균 변화량은 48주째 시점에 이 약 투여군에서 -1.81±13.24 mL/min, TDF 투여군에서 -6.64±12.13 mL/min 이었다.
기저시점부터 96주, 144주, 192주와 240주까지 혈청크레아티닌 평균 변화량은 이 약을 계속 투여한 군은 -0.01±0.11 mg/dL, -0.05±0.10 mg/dL, -0.06±0.10 mg/dL, -0.04±0.11 mg/dL, 48 주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여한 군의 평균 변화량은 0.02±0.14 mg/dL, -0.01±0.21 mg/dL, 0.00±0.35 mg/dL, 0.08±0.77 mg/dL 이었다.
기저시점부터 96주, 144주, 192주와 240주까지 기저시점대비 eGFR의 평균 변화량은 이 약을 계속 투여한 군은 0.33±12.55 mL/min, 4.34±12.22 mL/min, 5.47±12.92 mL/min, 2.69±13.44 mL/min, 48주 시점부터 TDF 에서 이 약으로 교체투여한 군은 –1.48±14.41 mL/min, 2.79±14.50 mL/min, 3.33±17.18 mL/min, -0.97±16.62 mL/min 이었다.
⑤ 내성변이가 확인된 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약 150mg 단독투여시 발생 빈도가 5% 이상으로 발생한 약물이상반응은 시험군에서는 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가가 4명 (5.48%)이었다.
5. 일반적 주의
1) 이 약의 안전성 및 유효성은 인터페론(Pegylation 제제 포함) 치료를 받은 경험이 없고 항바이러스제 치료를 12주 이상 동안 받은 경험이 없으며 간경변이 없거나 대상성 간경변 환자 대상으로 한 임상시험자료를 근거로 한다. 이 약의 유효성은 혈청 HBV DNA 수치로 평가되었다. 뉴클레오시드 유사체(라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비어)에 대한 약제내성 변이가 있으며, 뉴클레오티드 유사체의 치료 경험이 없는 환자(단, 아데포비어에 한하여 6개월 이상 뉴클레오시드와 병용치료를 받은 경우는 포함)를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성이 평가되었다.
2) 만성 B형 간염 환자에서 이 약의 최적 치료기간 및 이 약의 치료와 장기간의 결과(간경변 및 간세포성암)와의 상관관계는 알려져 있지 않으며, 간경변 진행상황에 대해 주의깊게 모니터링 해야 한다.
3) 간 이식 환자 또는 비대상성 간경변(Child-Pugh B 또는 C) 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
4) 이 약 단독투여시 혈청 L-카르니틴 저하가 발생하였다. L-카르니틴과 병용투여한 3상 임상시험에서 치료 중 L-카르니틴의 변화는 대조군과 유사하였다. 이 약은 L-카르니틴과 함께 투여해야 하고 L-카르니틴 결핍증 환자에게 투여시 주의해야 한다. L-카르니틴과 병용시 혈청 L-카르니틴 수치를 모니터링하고 필요시 용량조절한다.(용법용량항 참조)
5) 이 약의 비임상시험에서 신독성과 관련된 이상이 관찰되었다. 경증, 중등증, 중증 신장애 환자를 포함한 임상시험에서 신독성 사례는 없었으나 이 약의 비임상시험 결과 및 동일 계열 약물에서 신독성이 보고된바 있으므로 이 약으로 치료를 시작하기 전 및 투여 시 신기능을 주의깊게 모니터링하고 중등증, 중증 신장애 환자에는 신중히 투여한다.
6) C형 및 D형 간염에 대한 이 약의 임상적 효과는 알려져 있지 않다.
7) C형 간염 바이러스(HCV), D형 간염 바이러스(HDV) 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)와 HBV에 동시에 감염된 환자 등에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
8) 이 약으로의 치료가 성관계나 혈액오염으로 인한 B형 간염 바이러스(HBV) 전염 위험성을 감소시킨다고 밝혀진바 없으며, 따라서 적절하게 주의를 해야 한다는 것을 환자에게 주지시켜야 한다.
9) 암 화학요법제를 포함한 면역억제제를 투여받고 있는 환자에게 있어서 이 약의 임상경험은 없다.
6. 상호작용
1) 이 약은 신장으로 배설되므로 신기능을 감소시키거나 능동적으로 세뇨관분비에 대해 경쟁하는 약물과 이 약을 병용투여하면 베시포비르 또는 병용하는 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 신장으로 배설되거나 신기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약의 함께 투여에 대한 영향이 평가되지 않은 바, 이 약을 이들 약물과 함께 투여할 때에는 이상반응 등에 대해 환자를 면밀히 관찰해야 한다.
2) 베시포비르디피복실은 경구 투여 후, 베시포비르로 빠르게 전환되고, 그 후 LB80317로 대사된다. In vitro연구에서 베시포비르디피복실, 베시포비르 및 LB80317은 다양한 CYP 동종 효소가 매개하는 대사를 유도나 저해하지 않았다. 또한 베시포비르와 LB80317의 대사에는 CYP450이 관여하지 않았다. 따라서 베시포비르디피복실 및 그 대사체들은 CYP 효소에 의해 대사되는 다른 약물들과 약물 상호작용을 일으킬 가능성은 낮을 것으로 예상된다.
3) 베시포비르 및 LB80317은 다양한 약물수송계 중 OAT1, OAT3, OCTs, OATP1B3에 대해서는 기질성을 나타내었으나, P-gp, BCRP에 대한 기질성은 나타내지 않았다. 또한 OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, P-gp, BCRP, MRP2 등의 약물수송계를 저해하지 않아 이들을 매개로 하는 약물상호작용의 가능성은 낮을 것으로 예상된다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부: 임부에 대하여 적절하게 잘 진행된 연구는 없으며 임신 중에는 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 사용해야 한다. 이 약을 베시포비르디피복실로서 투여하여 동물을 대상으로 생식발생 독성시험이 수행되었으며, 랫드에서 최대 용량(250mg/kg/day)까지 수태능에 대한 영향은 없었다. 수태능에 대한 암컷 및 수컷의 무독성량(NOAEL)은 250mg/kg/day이었으며 이는 임상권장용량 150mg의 HED 기준 약 16.2배이다. 랫드에서의 배태자 독성시험 결과 최대 용량(750mg/kg/day)에서 착상후 소실 증가, 태자 생존수 감소, 심장 및 대혈관 기형이 관찰되었으며 모체 독성에 의한 태자의 성장지연이 있었다. 랫드의 배태자 독성시험에서의 무독성량(NOAEL)은 500mg/kg/day이었으며, 임상권장용량 150mg의 HED 기준 약 32.4배에 해당한다. 토끼에서의 배태자 독성시험 결과 최대 용량(12mg/kg/day)에서 유산증가를 보였으며 모체에 대한 무영향량(NOEL)은 6mg/kg/day로 임상권장용량 150mg HED 기준 약 0.8배에 해당하며, 배태자에 대한 무영향량(NOEL)은 12mg/kg/day로 임상권장용량 150mg HED 기준 약 1.6배에 해당한다. 랫드를 대상으로 한 출생 전ㆍ후 발생 및 모체기능시험에서 최대 용량(500mg/kg/day)에서 출생자의 생존율이 감소하였으며 모체독성에 대한 무독성량(NOAEL)은 250mg/kg/day로 임상권장용량 150mg HED 기준 약 16.2배이고, 차세대 생존력, 발달 및 생식지표에 대한 무독성량(NOAEL)은 250mg/kg/day(임상권장용량 150mg HED 기준 약 16.2배), 운동활성, 학습 및 기억능력에 대한 무영향량(NOEL)은 500mg/kg/day(임상권장용량 150mg HED 기준 약 32.4배)이었다. 이러한 결과는 베시포비르디피복실말레산염에서도 같은 양상을 보였다.
2) 수유부: 이 약이 사람의 모유로 이행되는 지는 밝혀지지 않았으므로 이 약을 복용하는 경우에는 모유를 수유하지 않도록 해야 한다.
8. 소아에 대한 투여
소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
9. 고령자에 대한 투여
고령자에 대해서는 충분히 연구되지 않았다.
항바이러스 치료경험이 없는 만성 B형 간염 환자를 대상으로 이 약과 TDF를 48주까지 투여한 활성약 대조 치료적 확증 임상시험에서 65세 이상의 고령자는 이 약 투여군에서 6%(6/97명)로 자료는 제한적이다.
일반적으로 고령자는 간장, 신장 기능 등 생리기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여하여야 한다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
이 약을 투여받은 경증 신장애 환자는 이 약의 3상 임상시험(BVCL011)에 59%(57/97명), 3상 임상시험(BVCL012)에 63.33%(38/60명) 포함되어 있었으며 정상 신기능 환자와 안전성 및 유효성은 유사하였다. 경증, 중등증, 중증 신장애 환자를 대상으로 안전성 및 약동학적 특성을 평가하였다. 말기신질환 환자에 대해서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
11. 간장애 환자에 대한 투여
이 약의 3상 임상시험에서 이 약을 투여받은 대상성 간경변 환자는 26%(26/97명) 포함되어 있었으며 간경변이 없는 환자와 안전성 및 유효성은 유사하였다. 비대상성 간경변 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
12. 과량 투여 시의 처치
사람에 있어서 이 약의 과량투여에 대한 경험은 없다. 이 약의 치료용량보다 고용량 복용에 대한 임상 경험은 제한적이며 건강한 성인을 대상으로 이 약을 1일 480mg까지 단회 투여한 경험이 있다. 과량투여 발생 시 독성 증상과 관련하여 환자를 모니터링해야 하고 필요한 경우 일반적인 보조 치료법을 실시한다.
13. 운전 및 기계조작에 대한 영향
운전이나 기계조작 능력에 이 약이 미치는 영향은 연구된 바 없으며, 이 약의 약리작용으로부터 이러한 능력의 손실을 예측할 수도 없다. 그럼에도, 환자의 운전 또는 기계조작 능력을 고려할 때는 그 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 측면을 염두에 두어야 한다.
14. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
[약물정보]
(전문가를 위한 정보 참조)
<전문가를 위한 정보>
[약물정보]
1. 약리작용
1) 작용기전
이 약의 주성분인 베시포비르디피복실말레산염은 전구약물인 베시포비르디피복실에 말레산염이 결합된 형태이며, 베시포비르디피복실은 체내에서 에스테르 가수분해되어 베시포비르로 빠르게 전환된다. 베시포비르는 뉴클레오티드 유사체로서, 간에서 활성 대사체인 구아노신일인산염 형태의 LB80317로 산화된다. LB80317은 경쟁적으로 HBV DNA 중합효소에 결합하여 DNA 합성을 억제시킴으로써 HBV 복제를 억제한다.
2) 항바이러스 활성
HepG2 2.2.15 세포주를 사용한 항HBV 활성 시험에서 이 약, 베시포비르디피복실, LB80317은 1.1~1.4 μM 농도에서 HBV DNA 합성을 50% 억제하였다. LB80317의 항HBV 활성은 라미부딘 또는 엔테카비르와 병용 시 상승작용을 보였다. HBV 형질전환 마우스 모델과 우드척 간염바이러스(WHV) 감염 우드척 모델에서 베시포비르디피복실 투여군은 대조군 대비 유의적인 혈청 바이러스 감소 효력을 보였다.
3) 내성정보
① In vitro
이 약과 기존 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 계열 HBV 치료제와의 교차내성을 평가하였다. In vitro 시험에서 라미부딘 내성인 L180M, L180M/M204V, V173L/L180M/M204V HBV에 대한 이 약의 EC50는 야생형 HBV에 대한 EC50 대비 1~2배였다. 라미부딘과 텔비부딘에 내성인 M204I HBV에 대한 이 약의 EC50는 야생형 HBV에 대한 EC50 대비 7배였다. 엔테카비르에 내성인 I169T/V173L/L180M/M204V, I169T/V173L/L1 80M/M204V/M250V, L180M/T184G/S202I/M204V HBV에 대한 이 약의 EC50는 야생형 HBV에 대한 EC50 대비 1~5배였다. 아데포비르에 내성인 A181V, N236T HBV에 대한 이 약의 EC50는 야생형 HBV에 대한 EC50 대비 0.7~2배였다. 테노포비르에 내성인 L180M/A194T/M204V HBV에 대해서 이 약의 EC50은 80배 이상 증가하였다.
② In vivo
이 약의 치료적 확증 임상시험(BVCL011 study)에서 임상시험용의약품 투여 후 최종 48주 시점까지 이 약 투여군에서 바이러스돌파를 보인 환자 4명 중 3명에 대하여 HBV DNA sequencing 검사를 통해 대상자 별 기존에 보고되어 있는 약제에 대한 내성 여부를 분석하였다. HBV DNA sequencing 검사를 수행하였으며 2명에서는 각각 rt214GYM, rt78Ser.Thr(2:1)이 검출되었고 1명에서는 치환체가 나타나지 않았다. 치환체가 검출된 2명은 치료를 지속하여 HBV DNA 수치는 안정화되었다. 이 약의 약제내성치환연구는 진행 중이다.
2. 약동학적 정보
1) 흡수
건강한 남성에게 베시포비르디피복실을 10mg~480mg 범위까지 단회 경구투여시 빠르게 흡수되어 베시포비르로 전환되었다. 베시포비르의 최고 혈장 농도는 투여 후 1.5~2시간에서 도달하였다. 베시포비르디피복실을 10mg에서 480mg 으로 용량 증가 시, 약동학적 파라미터는 용량의 증가보다는 낮은 정도로 증가하였다. 건강한 남성에게 베시포비르디피복실 60mg을 공복 상태와 고지방 식사 후에 경구투여한 후 베시포비르의 생체이용률에 미치는 식이 영향을 확인한 결과, 베시포비르의 AUCinf와 Cmax에서 유의한 차이는 발생하지 않았으나, 고지방 식사 후 Tmax가 공복 시 보다 약 2시간 이상 지연되었다(공복: 1.7시간, 식이: 4.0시간). 만성 B형 간염 환자에게 베시포비르디피복실 30, 60, 120, 240mg을 1일 1회 3주간 반복투여 시, 30mg~120mg 용량까지는 증량에 비례하여 베시포비르의 AUC 및 Cmax가 증가하였으나, 240mg 투여 시, AUC 및 Cmax는 용량 비례적인 수준 이하의 증가를 보였다.
2) 분포
In vitro 시험에서 베시포비르의 0.2, 2 및 20 μg/mL에서 사람 혈장 단백 결합률은 각각 17.7, 12.0 및 12.0%으로 농도가 증가함에 따라 혈장 단백 결합률이 감소하는 양상이 나타났다. 건강한 성인 남성에서 베시포비르디피복실을 10mg ~ 480mg을 단회 경구투여 후 분포용적은 1.7~6.8 L/kg 이었다. Wistar 랫드에 베시포비르 정맥투여 및 이 약 경구투여 시 베시포비르와 그 활성 대사체 LB80317의 다양한 조직으로의 분포 양상이 확인되었다. 베시포비르 정맥투여 시 베시포비르는 신장(12.4), 소장(3.8), 비장(1.2)에서, LB80317은 간(574.0), 신장(210.9)에서 조직 농도/혈장 농도의 비가 1 이상이었으며, 이 약 경구투여 시 베시포비르와 LB80317의 조직 분포 양상은 정맥투여 시와 유사하였다. 이 약 경구투여 시 베시포비르는 신장(9.6)과 위(24.6), 소장(142.5), 대장(79.9) 등의 소화기 조직에서, LB80317은 간(454.1), 신장(209.8)에서 조직 농도/혈장 농도의 비가 1 이상이었다. 베시포비르 정맥투여 또는 이 약 경구투여 시 베시포비르와 LB80317은 뇌 조직에서 검출되지 않았다.
3) 대사 및 배설
만성 B형 간염 환자에서 베시포비르디피복실을 경구투여 시 베시포비르와 활성대사체 LB80317가 확인되었으며 반감기는 각각 2~3시간, 45~90시간으로 추정되었다. 비임상시험에서도 베시포비르디피복실의 가수분해로 생성되는 베시포비르, 베시포비르의 세포 내 효소에 의한 산화로 생성되는 대사체 LB80317은 in vitro와in vivo 모두에서 관찰되었다.
건강한 성인 남성에서 이 약 투여 후 최종 채뇨시간까지 소변으로 배설되는 베시포비르의 뇨중누적배설량(Aet)은 약 27mg(투여된 베시포비르디피복실 대비 약 18%)이었다.
Wistar 랫드에서 베시포비르디피복실을 경구투여 시 소변으로 배설되는 베시포비르는 약 18%로 임상에서와 비슷한 결과를 보였다. Wistar 랫드에서는 베시포비르디피복실을 경구투여 후 베시포비르는 뇨에서 18.3%, 변에서 71.6% 회수되었으며, LB80317은 뇨에서 6.1%, 변에서 0.6% 회수되었다. 즉 Wistar 랫드에 경구투여 된 베시포비르디피복실은 72시간 내에 뇨와 변을 통해서 베시포비르와 LB80317의 형태로 모두 배설되었다.
4) 약물 상호작용
In vitro 시험 결과, 베시포비르디피복실, 베시포비르 및 LB80317은 CYP450 효소에 의한 대사와 관련하여 다른 약물들과 상호작용을 일으킬 가능성은 낮을 것으로 예상된다.
5) 식이영향 평가
공복 및 식후 경구투여 시 이 약의 약동학적 특성을 비교하기 위한 시험이 수행되었다. 건강한 성인 15 명을 2군으로 나누어 2X2 교차시험으로 다음과 같이 투여하였다.
- 시험군 R : 공복 상태에서 이 약(베시포비르디피복실말레산염 183 mg) 1일 1회 투여
- 시험군 T : 고지방 식이 후 이 약(베시포비르디피복실말레산염 183 mg) 1일 1회 투여
공복 상태 대비 고지방 식이 후 Tmax 는 중앙값으로 약 1.5시간 지연되었으나, Cmax 와 AUC 는 음식물에 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 따라서 적응증 및 투여용법상 장기간 투여함을 고려할 때 이 약은 식사와 관계없이 복용하는 것이 가능하다.
6) 신장애 환자 대상 평가
경증, 중등증, 중증 신장애 환자 및 건강한 성인 자원자를 대상으로 이 약의 경구 투여 후 안전성 및 약동학적 특성을 비교∙평가하기 위한 시험(ID-BVCL-103)이 수행되었다. 이 약 투여 후 72 시간까지 약동학 채혈 및 채뇨를 진행한 후 모체(LB80331)과 대사체(LB80317)의 혈장 및 뇨중 농도를 측정하였다. 모체(LB80331)의 Cmax는 정상, 경증, 중등증, 중증 신장애에서 590.30±75.23 ng/mL, 741.75±169.79 ng/mL, 1040.25±213.62 ng/mL, 1217.60±270.08 ng/mL이었으며, AUC0-t는 정상, 경증, 중등증, 중증 시험군에서 각각 2846.19±497.04 h*ng/mL, 4239.50±1224.83 h*ng/mL, 7690.34±3733.34 h*ng/mL, 13049.56±3317.74 h*ng/mL으로 확인되었다.
3. 임상시험 정보
1) 항바이러스 치료경험이 없는 만성 B형 간염 20세 이상 환자 197명을 대상으로 이 약 150mg 또는 TDF 300mg을 48주까지 투여한 무작위배정, 이중맹검, 비교 3상 임상시험(BVCL011 study)을 수행하였다. PP군의 시험대상자는 HBeAg 음성인 환자가 41%, HBeAg 양성인 환자가 59%였고, 평균 나이는 44.8세 였으며, 62%가 남자 38%가 여자였다. 76%가 간경변이 없었고 24%가 대상성 간경변이 있었으며 98%가 HBV 유전자형 C형이었다. 시험대상자의 기저상태(baseline)에서 평균 HBV DNA는 2.84×108 copies/mL 이었으며, 평균 ALT는 111.8 U/L이었다.
시험에서 혈중 HBV DNA 수치는 Roche COBASⓡ AmpliPrep/COBASⓡTaqMan HBV test ver2.0으로 측정하였으며 정량한계는 116 copies/mL이었다.
시험결과, 1차 유효성 평가변수는 PP군에서 48주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달한 환자 비율이었으며 이 약 투여군에서 85.3%(64명/75명), TDF 투여군에서 88.8%(71명/80명)으로 비열등함을 입증하였다(표3).
48주째 ALT가 정상화된 환자의 비율은 이 약 투여군에서 74.7% (56명/75명), TDF 투여군에서 76.3%(61명/80명)이었다. 48주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달하고 ALT 수치가 정상화된 대상자의 비율은 이 약 투여군에서 65.3% (49명/75명), TDF 투여군에서 68.8%은 (55명/80명)이었다. HBsAg 혈청 소실/혈청전환을 보인 환자는 이 약 투여군에서는 없었으며 TDF 투여군에서 1명 있었다(표4).
표3. 48주째 HBV DNA < 400 copies/mL에 도달한 환자 비율
|
|
이 약 (n=75) |
테노포비르디소프록실푸마르산염 (n=80) |
| HBV DNA 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만 환자비율 %(환자수) |
85.33%(64) |
88.75%(71) |
| 단측 97.5% 신뢰구간 (시험군-대조군) |
(-0.1400, ∞) |
|
표4. 기타 바이러스학적, 생화학적, 혈청학적 결과
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이 약 (n=75) |
테노포비르 디소프록실푸마르산염 (n=80) |
| log10 HBV DNA(copies/ml) 수치 변화량 평균(표준편차) |
-4.65(1.61) |
-5.09(1.42) |
| ALT 정상 환자 비율 % (환자수) |
74.7%(56) |
76.3%(61) |
| HBV DNA <400 copies/mL 이고, ALT 정상 환자 비율 % (환자수) |
65.3%(49) |
68.8%(55) |
| 혈청전환 |
||
| HBsAg 소실/혈청전환 환자 비율 %(환자수) |
0 |
1.25%(1) |
| HBeAg 소실/혈청전환 환자 비율 %(환자수) |
HBeAg 양성(n=45) 17.8%(8) |
HBeAg 양성(n=47) 8.5%(4) |
간 조직 채취에 동의한 대상자에 대하여 간생검을 실시하였으며, 이 약 또는 TDF 투여 후 48주째 추가적으로 간생검을 실시하였다. 48주째 간섬유화의 악화 없이 Knodell 괴사염증점수가 2점 이상 감소한 환자는 이 약 투여군에서 77.8%(14명/18명), TDF 투여군에서 36.4%(4명/11명)이었다.
HBeAg 양성 여부, 간경변 유무, HBV DNA 수치(107IU/mL기준)에 따른 TDF 투여 후 48주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달한 환자의 비율에 대한 결과를 다음 표에 제시하였다.
표5. 기저시점에서 상태에 따른 48주째 HBV DNA < 400 copies/mL에 도달한 환자 비율
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|
HBV DNA 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만 환자 비율 %(환자수) |
||
| 이 약 |
테노포비르 디소프록실푸마르산염 |
||
| 기저시점에서 HBeAg |
|||
| 음성 |
100% (30/30) |
100% (33/33) |
|
| 양성 |
75.6% (34/45) |
80.9% (38/47) |
|
| 기저시점에서 간경변 |
|||
| 없음 |
81.1% (43/53) |
85.9% (55/64) |
|
| 있음 |
95.5% (21/22) |
100.0% (16/16) |
|
| 기저시점에서 HBV DNA 수치 |
|||
| HBV DNA 107IU/mL미만 |
97.9% (47/48) |
97.8% (44/45) |
|
| HBV DNA 107IU/mL이상 |
63.0% (17/27) |
77.1% (27/35) |
|
2) 96주 연장시험 결과
BVCL011 임상시험에서 이 약으로 치료하는 공개 라벨단계 연장시험 대상자 170명의 96주 시험 결과 PP군에서 96주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달한 환자 비율은 이 약 투여군에서 87.0% (67명/77명) 이었으며, TDF 투여군에서 이 약으로 교체 투여한 군에서 88.4%(61명/69명)였다.
96주째 ALT가 정상화된 환자의 비율은 이 약 투여군에서 71.4% (55명/77명), TDF에서 이 약으로 교체투여한 군에서 89.9%(62명/69명)이었다. 96주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달하고 ALT 수치가 정상화된 대상자의 비율은 이 약 투여군에서 63.6% (49명/77명), TDF에서 이 약으로 교체투여한 군에서 81.2% (56명/69명)이었다. HBsAg 혈청 소실/혈청전환을 보인 환자는 이 약 투여군과 TDF에서 이 약으로 교체투여한 군에서 없었다.
3) 144주 연장시험 결과
BVCL011 임상시험에서 이 약으로 치료하는 공개 라벨단계 연장시험 II 대상자 158명의 144주 시험 결과 PP군에서 144주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달한 환자 비율은 이 약 투여군에서 92.11%(70명/76명) 이었으며, TDF 투여군에서 이 약으로 교체투여한 군에서 95.65%(66명/69명)였다.
144주째 ALT가 정상화된 환자의 비율은 이 약 투여군에서 82.89% (63명/76명), TDF에서 이 약으로 교체투여한 군에서 89.86%(62명/69명)이었다. 144주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달하고 ALT 수치가 정상화된 대상자의 비율은 이 약 투여군에서 76.32% (58명/76명), TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군에서 85.51% (59명/69명)이었다. HBsAg 혈청 소실/혈청전환을 보인 환자는 이 약 투여군에는 없었으나 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군 1명(1.49%)에서 확인되었다.
4) 192주 연장시험 결과
BVCL011 임상시험에서 이 약으로 치료하는 공개 라벨단계 연장시험 III 대상자 152명의 192주 시험 결과 PP군에서 192주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달한 환자 비율은 이 약 투여군에서 94.81%(73명/77명) 이었으며, TDF 투여군에서 이 약으로 교체투여 한 군에서 94.03%(63명/67명)였다.
192주째 ALT가 정상화된 환자의 비율은 이 약 투여군에서 89.61%(69명/77명), TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군에서 92.54%(62명/69명)이었다. 192주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달하고 ALT 수치가 정상화된 대상자의 비율은 이 약 투여군에서 84.42% (65명/77명), TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군에서 88.06% (59명/67명)이었다. HBsAg 혈청 소실/혈청전환을 보인 환자는 이 약 투여군에는 없었으나 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군 1명(1.49%)에서 확인되었다.
5) 240주 연장시험 결과
BVCL011 임상시험에서 이 약으로 치료하는 공개 라벨단계 연장시험 III 대상자 140명의 240주 시험 결과 PP군에서 240주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달한 환자 비율은 이 약 투여군에서 90.79%(69명/76명) 이었으며, TDF 투여군에서 이 약으로 교체투여 한 군에서 95.31%(61명/64명)였다. 240주째 ALT가 정상화된 환자의 비율은 이 약 투여군에서 92.11%(70명/76명), TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군에서 93.75%(60명/64명)이었다. 240주째 HBV DNA가 400 copies/mL (69 IU/mL) 미만에 도달하고 ALT 수치가 정상화된 대상자의 비율은 이 약 투여군에서 84.21% (64명/76명), TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군에서 89.06% (57명/64명)이었다. HBsAg 혈청 소실/혈청전환을 보인 환자는 이 약 투여군에는 없었으나 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군 1명(1.56%)에서 확인되었다.
6) 약제내성 임상 결과
뉴클레오시드 유사체(라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비어)에 대한 약제내성 변이가 있으며, 뉴클레오티드 유사체의 치료 경험이 없는(단, 아데포비어에 한하여 6개월 이상 뉴클레오시드와 병용치료를 받은 경우는 포함) 만성 B형 간염 환자를 대상으로 이 약 또는 TDF 300mg 을 48주간 투여하여 평가하였다.
4. 독성시험 정보
1) 유전독성
베시포비르디피복실은 살모넬라균과 대장균을 이용한 복귀돌연변이시험 시 Salmonella typhimurium TA100균주에서 복귀돌연변이를 유발하였으며, 베시포비르디피복실말레산염, 베시포비르디피복실 및 대사체 베시포비르, LB80317은 CHL세포주를 이용한 체외 염색체 이상시험 결과 양성으로 나타났다. 베시포비르디피복실말레산염과 베시포비르디피복실은 마우스 골수세포를 이용한 in vivo 소핵시험에서 소핵을 유발하지 않았으며, 베시포비르디피복실은 랫드 간세포를 이용한 부정기 DNA합성(UDS) 시험에서도 UDS를 증가시키지 않았다. 한편, 만성 B형 간염 환자를 대상으로 하는 2상 임상시험에서 말초혈액 림프구를 이용한 염색체 이상 시험 결과, 베시포비르디피복실 투여로 인한 림프구 염색체의 수적 혹은 구조적 이상이 관찰되지 않았다.
2) 발암성
형질전환마우스 발암모델인 CB6F1-Tg-ras H2 마우스에서 베시포비르디피복실말레산염 60, 120, 240mg/kg/day 용량으로 중단기 발암성 시험을 수행한 결과, 이 약에 의한 발암성은 확인되지 않았다. 무영향량(NOEL)은 암수 모두 240 mg/kg/day이며, 임상권장용량(150 mg)의 HED 기준으로 암수 약 7.8배, AUC 기준으로 암수 베시포비르는 약 5.6배 및 약 4.9배, LB80317은 약 3.5배 및 약 6.0배에 해당한다. Wistar 랫드에서 장기발암성 시험을 베시포비르디피복실말레산염 30, 60, 90mg/kg/day의 용량으로 수행한 결과, 이 약의 투여에 의한 종양 증가는 없었다. 무영향량(NOEL)은 암수 모두 90mg/kg/day이며, 임상권장용량(150mg)의 HED 기준으로 암수 약 5.8배, AUC 기준으로 암수 베시포비르는 약 2.4배 및 약 3.0배, LB80317은 약 1.7배 및 약 2.7배에 해당한다.
3) 생식·발생독성
이 약을 베시포비르디피복실로서 투여하여 동물을 대상으로 생식발생 독성시험이 수행되었으며, 랫드에서 최대 용량(250mg/kg/day)까지 수태능에 대한 영향은 없었다. 수태능에 대한 암컷 및 수컷의 무독성량(NOAEL)은 250mg/kg/day이었으며 이는 임상권장용량 150mg의 HED 기준 약 16.2배이다. 랫드에서의 배태자 독성시험 결과 최대 용량(750mg/kg/day)에서 착상후 소실 증가, 태자 생존수 감소, 심장 및 대혈관 기형이 관찰되었으며 모체 독성에 의한 태자의 성장지연이 있었다. 랫드의 배태자 독성시험에서의 무독성량(NOAEL)은 500mg/kg/day이었으며 임상권장용량 150mg HED 기준 약 32.4배에 해당한다. 토끼에서의 배태자 독성시험 결과 최대 용량(12mg/kg/day)에서 유산증가를 보였으며 모체에 대한 무영향량(NOEL)은 6mg/kg/day로 임상권장용량 150mg HED 기준 약 0.8배에 해당하며, 배태자에 대한 무영향량(NOEL)은 12mg/kg/day로 임상권장용량 150mg HED 기준 약 1.6배에 해당한다. 랫드를 대상으로 한 출생 전ㆍ후 발생 및 모체기능시험에서 최대 용량(500mg/kg/day)에서 출생자의 생존율이 감소하였으며 모체독성에 대한 무독성량(NOAEL)은 250mg/kg/day로 임상권장용량 150mg HED 기준 약 16.2배이고, 차세대 생존력, 발달 및 생식지표에 대한 무독성량(NOAEL)은 250mg/kg/day(임상권장용량 150mg HED 기준 약 16.2배), 운동활성, 학습 및 기억능력에 대한 무영향량(NOEL)은 500mg/kg/day(임상권장용량 150mg HED 기준 약 32.4배)이었다. 이러한 결과는 베시포비르디피복실말레산염에서도 같은 양상을 보였다.
베시포비르디피복실말레산염의 토끼 배·태자 발생시험에서 독성동태 평가 결과, 베시포비르 및 LB80317의 태반통과가 확인되었다.
재심사, RMP, 보험, 기타정보
| 저장방법 | 기밀용기, 실온(1~30℃) 보관 | |
|---|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 36 개월 | |
| 재심사대상 | ||
| RMP대상 |
RMP대상
|
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| 포장정보 | 30정/병 | |
| 보험약가 | 642905810 ( 3403원-2017.11.01~) | |
| ATC코드 |
|
생산실적(단위 : 천원)
| 년도 | 생산실적 |
|---|---|
| 2022 | 2,645,099 |
| 2021 | 2,081,468 |
| 2020 | 1,795,098 |
| 2019 | 1,765,984 |
| 2018 | 652,216 |
변경이력
| 순번 | 변경일자 | 변경항목 |
|---|---|---|
| 순번1 | 변경일자2021-08-10 | 변경항목용법용량변경 |
| 순번2 | 변경일자2021-08-10 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번3 | 변경일자2020-02-24 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번4 | 변경일자2018-11-16 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번5 | 변경일자2018-07-17 | 변경항목저장방법 및 유효기간(사용기간)변경 |
| 순번6 | 변경일자2017-12-08 | 변경항목저장방법 및 유효기간(사용기간)변경 |
특허정보
| 순번 | 특허권등재자 | 특허권자 | 특허번호 | 등재일자 | 존속기간만료일자 | 상세보기 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 순번1 | 특허권등재자일동제약(주) | 특허권자주식회사 엘지화학 | 특허번호 10-0441638-0000 | 등재일자2017-08-11 | 존속기간만료일자2027-01-17 | 상세보기 상세보기 |
| 순번2 | 특허권등재자일동제약(주) | 특허권자주식회사 엘지화학 | 특허번호 10-0935904-0000 | 등재일자2017-08-11 | 존속기간만료일자2033-01-12 | 상세보기 상세보기 |