의약품상세정보

듀피젠트프리필드주300밀리그램(두필루맙,유전자재조합)

듀피젠트프리필드주300밀리그램(두필루맙,유전자재조합)

듀피젠트프리필드주300밀리그램(두필루맙,유전자재조합) 포장/용기정보 이미지
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기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
성상 투명 내지 약간 유백광의 무색 내지 미황색의 액이 주사침이 부착된 무색 투명한 유리 프리필드시린지(PFS) 또는 안전덮개가 있는 주사침이 부착된 무색 투명한 유리 프리필드시린지(PFS-S)에 든 주사제
업체명
전문/일반 전문의약품
허가일 2018-03-30
품목기준코드 201801406
표준코드 8806520010909, 8806520010916, 8806520010923

원료약품 및 분량

유효성분 : 두필루맙

총량 : 1 프리필드시린지(2mL) 또는 1 안전덮개가 있는 프리필드시린지(2mL) 중  |  성분명 : 두필루맙  |  분량 : 300  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 : 숙주 : CHO K1 RGC70, 벡터 : pRGN4639, pRGN4640

첨가제 : L-아르기닌염산염, 아세트산나트륨삼수화물, 폴리소르베이트80, 아세트산무수물, 멸균주사침, L-히스티딘염산염수화물, L-히스티딘, 백당, 주사용수

첨가제 주의 관련 성분: L-아르기닌염산염

첨가제주의사항

효능효과

성인 및 청소년(만 12세 이상)

- 아토피 피부염

국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중등도에서 중증 아토피 피부염의 치료

- 천식

기존 치료에 적절하게 조절되지 않는 중증 천식으로 다음 중 하나에 해당하는 제2형 염증성 천식의 추가 유지 치료

1) 중증 호산구성 천식(혈중 호산구 ≥150/㎕ 또는 호기산화질소(FeNO) ≥25 ppb)

2) 경구 코르티코스테로이드 의존성의 중증 천식

용법용량

1. 아토피 피부염

- 성인

이 약은 초회 용량으로 600 mg (300 mg을 다른 투여부위로 연속 2회) 투여하고, 이후 유지 용량으로 300 mg을 2주 간격으로 피하투여한다.

- 청소년(만 12세 이상)

이 약은 체중에 따라 다음 표에 따라 피하투여한다.

표 1. 청소년(만 12세 이상)에서의 아토피 피부염 환자의 피하투여 용량

환자 몸무게

초회 용량

유지 용량(2주 간격)

60 kg 미만

400 mg(200 mg 2회 투여)

200 mg

60 kg 이상

600 mg(300 mg 2회 투여)

300 mg

이 약은 단독으로 또는 국소 코르티코스테로이드와 병용으로 투여할 수 있다. 국소 칼시뉴린 저해제를 사용할 수 있으나, 얼굴, 목, 접힘 부위 및 생식기 부위 같은 문제가 되는 부위에만 사용하도록 한다.

2. 천식

이 약은 다음의 한 가지 방법으로 피하 투여한다.

- 초회 용량으로 400 mg(200 mg을 다른 투여부위로 연속 2회 투여) 투여 후 유지 용량으로 200 mg을 2주 간격으로 투여 혹은

- 초회 용량으로 600 mg(300 mg을 다른 투여부위로 연속 2회 투여) 투여 후 유지 용량으로 300 mg을 2주 간격으로 투여 혹은

- 경구 코르티코스테로이드 의존성이 있거나 중등도에서 중증 아토피 피부염을 동반하고 있는 경우 초회 용량으로 600 mg(300 mg을 다른 투여부위로 연속 2회 투여) 투여 후 유지 용량으로 300 mg을 2주 간격으로 투여

사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분들에 과민성이 있는 환자

2) 이 약은 급성 기관지 경련 혹은 천식 발작의 완화 목적으로 사용하지 않는다.

2. 약물이상반응

1) 임상시험에서의 경험

임상시험은 광범위하게 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 임상시험에서 관찰된 약물이상반응 빈도는 다른 약물 임상시험에서의 약물이상반응 비율과 직접 비교할 수 없으며, 실제로 관찰될 비율을 반영하지 못할 수 있다.

아토피 피부염 성인 환자

중등도에서 중증의 아토피 피부염 성인 환자를 대상으로 한 3건의 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 다기관 임상시험(시험 1, 2 및 3으로 지칭) 및 1건의 용량 탐색 임상시험(시험 4로 지칭)을 바탕으로, 이 약의 안전성을 평가하였다. 안전성 군의 평균 연령은 만 38세였으며, 여성 41%, 백인 67%, 아시아인 24%, 흑인 6%로 구성되었고, 천식(48%), 알러지성 비염(49%), 음식 알러지(37%) 및 알러지성 결막염(27%)과 같은 상태가 동반되었다. 이들 4개 시험에서, 1,472명의 시험대상자가 이 약을 단독 또는 국소 코르티코스테로이드(topical corticosteroids, TCS)와 병용으로 피하투여 받았다.

중등도에서 중증의 아토피 피부염 치료제 개발 프로그램에서, 총 739명의 시험대상자가 이 약을 1년 이상 투여받았다. 시험 1, 2 및 4에서는 이 약 단독투여시의 안전성을 위약과 16주 동안 비교하였다. 시험 3에서는 이 약과 TCS 병용투여시의 안전성을 위약과 TCS 병용투여시의 안전성과 52주 동안 비교하였다.

0-16주 안전성(시험 1-4):

이 약의 16주 단독투여 임상시험(시험 1, 2 및 4)에서, 이상사례로 인해 투여를 중단한 시험대상자의 비율은 이 약 300 mg 2주 간격 투여군 및 위약군 모두 1.9%였다.

표 1은 첫 16주 투여 동안, 단독 투여군(300 mg 2주 간격) 또는 TCS 병용투여 군 각각에서 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 각 대조군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응을 요약하였다.

표 1. 아토피 피부염 임상시험들에서 16주차까지 이 약 단독투여군 또는 TCS 병용투여군에서 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 각 대조군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응

 

 

이 약 단독투여a

이 약 + TCSb

이 약

300 mg

2주 간격c

 

N=529

n (%)

위약

 

 

 

N=517

n (%)

이 약

300 mg

2주 간격c +

TCS

N=110

n (%)

위약

+TCS

 

 

N=315

n (%)

주사부위 반응

51 (10)

28 (5)

11 (10)

18 (6)

결막염d

51 (10)

12 (2)

10 (9)

15 (5)

눈꺼풀염

2 (<1)

1 (<1)

5 (5)

2 (1)

구강 헤르페스

20 (4)

8 (2)

3 (3)

5 (2)

각막염e

1 (<1)

0

4 (4)

0

눈 가려움증

3 (1)

1 (<1)

2 (2)

2 (1)

기타 단순 헤르페스 감염f

10 (2)

6 (1)

1 (1)

1 (<1)

안구 건조

1 (<1)

0

2 (2)

1 (<1)

a 시험 1, 2 및 4의 통합 분석

b 시험 3 분석(TCS 병용 투여군)

c 0주에는 이 약 600 mg을, 이후 매 2주마다 300 mg을 투여함.

d 결막염은 결막염, 알러지성 결막염, 세균성 결막염, 바이러스성 결막염, 거대유두결막염, 눈 자극감 및 눈 염증을 포함.

e 각막염은 각막염, 궤양성 각막염, 알러지성 각막염, 아토피성 각결막염, 및 눈 단순 포진을 포함.

f 기타 단순 헤르페스 감염은 단순 포진, 생식기 포진, 외이도성 단순 포진 및 헤르페스 바이러스 감염을 포함하고 포진상 습진은 제외함.

52주 안전성(시험 3):

이 약과 TCS 병용투여 임상시험(시험 3)에서, 이상사례로 인해 투여를 중단한 시험대상자의 비율은 위약군 7.6%, 이 약 300 mg 2주 간격 투여군 1.8%이었다. 이 약 투여군에서 2명이, 아토피 피부염(1명) 및 박리성 피부염(1명)의 약물이상반응으로 투여를 중단하였다.

이 약과 TCS 병용투여시의 52주 안전성 프로파일은 16주에 관찰된 안전성 프로파일과 일치하였다.

아토피 피부염 청소년 환자

만 12-만 17세의 중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자 250 명을 대상으로 한 임상시험에서 이 약의 안전성이 평가되었다(시험 6). 해당 환자들에서의 이 약의 16주간의 안전성 프로파일은 성인 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 임상시험의 안전성 프로파일과 유사하였다.

만 12-만 17세의 중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 공개 연장 임상시험에서 이 약의 안전성이 평가되었다(시험 7). 해당 환자들에서의 이 약의 52주간의 안전성 프로파일은 시험 6에서 16주간 관찰된 안전성 프로파일과 유사하였다. 청소년에게 관찰된 이 약의 장기 안전성 프로파일은 성인 아토피 피부염 환자들의 결과와 일관된 결과를 보였다.

천식

중등도에서 중증의 천식 성인 및 청소년 환자 2,888명을 대상으로 한 3건의 무작위배정, 위약대조, 다기관 임상시험(천식 시험 1, 2 및 3으로 지칭)을 바탕으로, 24 – 52주간 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 중, 2,678명은 중간 용량 내지 고용량 흡입 코르티코스테로이드와 추가 조절제(천식 시험 1, 2)를 정기적으로 사용했음에도 불구하고 임상시험 등록 전 해에 1회 이상의 심한 천식 악화를 경험했던 환자들이었다. 고용량 흡입 코르티코스테로이드와 2개까지의 추가 조절제를 병용중인 경구 코르티코스테로이드 의존성 천식 환자 총 210명이 임상에 등록되었다(천식 시험 3). 안전성 평가군(천식 시험 1, 2)의 연령은 만 12-만 87세로, 그 중 63 % 는 여성이고 82 % 는 백인이었다. 이 약 초회 용량 400 mg 혹은 600 mg 투여 후 유지 용량으로 200 mg 혹은 300 mg을 2주 간격으로 피하 투여했다.

천식 시험 1, 2에서, 이상사례로 인해 치료를 중단한 비율은 위약군에서 4%, 이 약 200 mg 2주간격 투여군 3%, 이 약 300 mg 2주간격 투여군 6% 였다.

천식 시험 1, 2 중 이 약 단독투여군에서 최소 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 위약 대조군 보다 높은 비율로 발생한 약물이상반응은 표 2와 같다.

표 2. 천식 시험 1, 2 중 이 약 단독투여군에서 1% 이상의 발현빈도를 보이면서 위약 대조군보다 더 높은 비율로 발생한 약물이상반응(6개월 안전성 평가)

 

 

천식 시험 1, 2

이 약

200 mg

2주 간격

N=779

n (%)

이 약

300 mg

2주 간격

N=788

n (%)

위약

N=792

n (%)

주사 부위 반응a

111(14)

144(18)

50(6)

구강 인두 통증

13(2)

19(2)

7(1)

호산구 증가증b

17(2)

16(2)

2(<1)

a 주사 부위 반응은 홍반, 부종, 가려움증, 통증 및 염증을 포함한다.

b 호산구 증가증은 혈중 호산구 수가 3,000 cells/μL 이상이거나, 연구자에 의해 이상사례로 된 경우로 정의되었다. 이 중 심각한 호산구 수치의 기준에 해당하는 사람은 없었다.(3. 일반적 주의 3) 호산구성 증상 참조)

주사부위 반응은 초회 투여시 매우 흔한 반응이다.

이 약의 52주간의 안전성 프로파일은 24주에서 관찰된 안전성 프로파일과 전반적으로 일관된 결과를 보였다.

특정 약물이상반응

① 결막염

52주간의 아토피 피부염 환자 대상 병용 투여 임상시험(시험 3)에서, 결막염은 이 약 300 mg을 2주 간격으로 TCS와 병용투여한 군에서는 16%(100명-년 중 20건), 위약과 TCS 병용투여군에서는 9%(100명-년 중 10건)로 보고되었다. 천식 시험대상자에서의 결막염 발생 빈도는 이 약 투여군 및 위약 투여군 간 유사하였다. (3. 일반적 주의 2) 결막염 및 각막염 참조)

② 포진상 습진 및 대상포진

아토피 피부염 임상에서 포진상 습진의 비율은 위약군과 이 약 투여군에서 유사하였다.

대상포진은 아토피 피부염 환자 대상 16주 단독투여 시험 중 이 약 투여군에서 <0.1%(100명-년 중 <1건), 위약군에서 <1%(100명-년 중 1건)로 보고되었다. 52주 병용투여 시험 중, 이 약 및 TCS 병용투여 군에서 1%(100명-년 중 1건), 위약 및 TCS 병용투여 군에서 2%(100명-년 중 2건)로 보고되었다. 천식 시험대상자에서의 대상포진 발생 빈도는 이 약 투여군 및 위약 투여군 간 유사하였다.

③ 과민반응

과민반응은 이 약을 투여 받은 시험대상자의 <1%에서 보고되었다. 여기에는 혈청병 반응(serum sickness reaction), 혈청병-유사 반응(serum sickness-like reaction), 전신성 두드러기, 발진 및 결절성 홍반 및 아나필락시스가 포함되었다.(1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 및 3. 일반적 주의 1) 과민반응 참조)

④ 호산구

위약을 투여 받은 시험대상자에 비해, 이 약을 투여 받은 시험대상자에서 베이스라인 대비 호산구 수치의 초기 상승정도가 더 높았다. 아토피 피부염 임상 시험 대상자의 베이스라인 대비 4주의 혈중 호산구의 평균 증가값 및 중앙 증가값은 각각 100 cells/μL 및 0 cells/μL 였다. 천식 시험대상자의 베이스라인 대비 4주의 혈중 호산구의 평균 증가값 및 중앙 증가값은 각각 130 cells/μL 및 10 cells/μL 였다. 이 약을 투여 후 발생한 호산구 증가증 (≥ 500 cells/μL)의 발생률은 이 약 투여군과 위약군에서 유사하였다. 치료로 인한 호산구 증가증(≥ 5000 cells/μL)은 이 약 투여군 2% 이하, 위약 투여군 0.5% 이하에서 보고되었다. 호산구 수치는 시험 기간 동안 베이스라인 수준으로 감소하였다.(3. 일반적 주의 3) 호산구성 증상 참조)

⑤ 심혈관계

천식 시험대상자를 대상으로 한 1년간의 위약 대조 임상시험(천식 시험 2)에서, 심혈관 혈전색전증(심혈관성 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중)은 이 약 200 mg을 2주 간격 투여한 군에서 1명 (0.2%), 이 약 300 mg을 2주 간격 투여한 군에서 4명(0.6%), 그리고 위약군에서 2명(0.3%)에서 보고되었다.

아토피 피부염 시험대상자를 대상으로 한 1년간의위약 대조 임상시험(시험 3)에서, 심혈관 혈전색전증(심혈관성 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중)은 이 약 300 mg + TCS 2주 간격 병용투여한 군에서 1명(0.9%), 이 약 300 mg 과+TCS 1주 간격 병용투여한 군에서 0명(0.0%), 그리고 위약+TCS 병용투여군에서 1명(0.3%)이 보고되었다.

2) 면역원성

다른 모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 이 약은 잠재적 면역원성이 있을 수 있다. 항체 형성 검출은 분석법의 민감도 및 특이성에 매우 의존적이다. 또한, 분석시험에서 관찰된 항체(중화 항체 포함) 양성 발생률은 분석방법, 샘플 취급, 샘플 수집 시점, 개별 환자의 병용약물 및 기저질환과 같은 몇몇 요인들에 의해 영향을 받는다. 따라서 아래에 기술되는 이 약에 대한 항체 발생률을 다른 시험에서의 항체 발생률 또는 다른 약물에 대한 항체 발생률과 비교하는 것은 오인될 소지가 있다.

이 약 300 mg을 52주 동안 2주 간격으로 투여 받은 아토피 피부염 시험대상자 혹은 천식 시험대상자의 약 6%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 약 2%는 지속적인 ADA 반응을 나타냈으며, 약 2%는 중화항체를 보유하였다.

이 약 200 mg을 52주 동안 2주 간격으로 투여받은 천식 시험대상자의 약 9%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 약 4%는 지속적인 ADA 반응을 나타냈으며, 약 4% 는 중화항체를 보유하였다.

52주 동안 위약을 투여받은 시험대상자의 약 5%는 이 약에 대한 항체에 양성을 나타내었다. 약 2%는 지속적인 ADA 반응을 나타냈으며, 약 1%는 중화항체를 보유하였다.

이 약 200 mg 혹은 300 mg을 16주간 2주 간격으로 투여받은 아토피 피부염 시험 청소년대상자의 약 16% 에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 약 3% 는 지속적인 ADA 반응을 나타냈으며, 약 5% 는 중화항체를 보유하였다.

위약을 투여받은 아토피 피부염 시험 청소년의 약 4% 는 이 약에 대한 항체에 양성이었다. 약 1% 는 지속적인 ADA 반응을 나타냈으며, 약 1% 는 중화항체를 보유하였다.

이 약을 투여받은 시험대상자와 위약을 투여받은 시험대상자에서 확인된 항체 역가는 대체로 낮았다. 이 약을 투여 받은 시험대상자에서의 높은 항체 역가 발생은 이 약에 대한 낮은 혈청 농도와 연관되었다.

높은 항체 역가를 보인 2명의 시험대상자는 이 약을 투여 받던 중 혈청병 또는 혈청병 유사반응을 보였다.(3. 일반적 주의 1) 과민반응 참조)

3. 일반적 주의

1) 과민반응

임상시험에서 이 약을 투여 받은 시험대상자의 1% 미만에서 전신성 두드러기, 발진, 결절성 홍반, 그리고 혈청병 또는 혈청병 유사반응을 포함한 과민반응이 보고되었다. 2명의 시험대상자는 이 약에 대한 높은 항체 역가와 관련된 혈청병 또는 혈청병 유사반응을 경험하였다. 1명의 천식 시험대상자는 아나필락시스를 경험하였다.(2. 약물이상반응 중 2) 면역원성 참조) 임상적으로 유의한 과민반응이 발생한 경우, 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료를 시작한다.(2. 약물이상반응 중 1) 임상시험에서의 경험 참조)

2) 결막염 및 각막염

결막염 및 각막염은 이 약을 투여 받은 아토피 피부염 시험대상자에서 더 빈번하게 발생하였다. 결막염은 가장 빈번하게 보고된 눈 질환이었다. 결막염 시험대상자 대부분은 투여 기간 중 회복되었거나, 회복되고 있었다. 천식 시험대상자에서의 결막염의 발생 빈도는 이 약 투여군과 위약군에서 동일하였다.(2. 약물이상반응 중 1) 임상시험에서의 경험 참조)

각막염은 16주 단독투여 아토피 피부염 시험 중 이 약 투여군의 <1%(100명-년 중 1건)에서, 그리고 위약군의 0%(100명-년 중 0건)에서 보고되었다. 이 약 및 TCS 52주 병용 투여 아토피 피부염 시험에서, 각막염은 이 약 및 TCS 병용투여군의 4%(100명-년 중 12건), 위약 및 TCS 병용투여군의 0%(100명-년 중 0건)에서 보고되었다. 각막염 시험대상자 대부분은 투여 기간 중 회복되었거나, 회복되고 있었다. 천식 시험대상자에서의 각막염의 발생 빈도는 이 약 투여군과 위약군에서 동일하였다.(2. 약물이상반응 중 1) 임상시험에서의 경험 참조)

환자들에게 눈 증상이 새로 발생하거나 악화될 경우 의료진에게 알리도록 권고한다.

3) 호산구성 상태

천식 치료중인 환자들은 호산구성 폐렴 또는 호산구성 육아종증 다발혈관염과 일치하는 혈관염의 임상적 특징을 보이고 종종 전신성 코르티코스테로이드 치료를 해야하는, 심각한 전신성 호산구증을 나타낼 수 있다. 이러한 증상은 경구 스테로이드 감량과 관련이 있을 수 있다. 의료진들은 혈관성 발진, 폐 증상의 악화, 심장 합병증 및/또는 호산구증 환자의 신경병증에 주의해야한다. 호산구성 폐렴 사례 및 호산구성 육아종증 다발현관염과 일치하는 혈관염 사례가 천식 시험의 성인 대상자에게서 보고되었다. 이 약과 해당 상태들 간의 인과관계는 아직 확립되지 않았다.

4) 급성 천식 증상 혹은 질병 악화

이 약은 급성 천식 증상 혹은 급성 악화에 투여해서는 안된다. 급성 기관지 경련 혹은 천식 발작 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다. 이 약 투여 개시 이후 천식이 조절되지 않거나 악화된다면 전문가의 자문을 구해야 한다.

5) 코르티코스테로이드 용량의 감량

이 약의 치료 개시와 함께 전신, 국소 혹은 흡입 코르티코스테로이드의 투여를 갑자기 중단해서는 안 된다. 필요 시, 코르티코스테로이드의 감량은 점진적으로 의사의 직접적인 감독 하에 이루어져야 한다. 코르티코스테로이드 감량은 전신성 금단증상 및/또는 전신성 코르티코스테로이드 치료에 의해 억제되었던 증상의 출현과 관련 있을 수 있다.

6) 천식이 동반된 아토피 피부염

천식이 동반된 아토피 피부염 질환이 있는 환자에게 의사와의 상담 없이 천식 치료를 조절하거나 중단하지 않도록 권고한다.

7) 기생충 감염

기생충 감염이 있는 환자는 임상시험에 포함되지 않았다. 기생충 감염에 대한 면역반응에 이 약이 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않다.

이 약의 투여 개시 전에 기존에 기생충이 감염된 환자는 치료한다. 만약 환자가 이 약을 투여 받는 동안 감염되고 기생충약에 대한 반응이 없는 경우, 감염이 치료될 때까지 이 약의 투여를 중단한다.

4. 상호작용

1) 생백신

이 약 투여 중 생백신을 투여하지 않는다.

2) 사백신

아토피 피부염 시험대상자를 대상으로 이 약 300 mg을 1주 간격(권장 빈도의 2배)으로 16주 동안 투여하는 1개의 임상시험에서 백신에 따른 면역반응을 평가하였다. 이 약 투여 12주 후, 시험대상자들에게 Tdap 백신(Adacel®) 및 수막구균 다당류 백신(Menomune®)을 투여하였다. 투여 4주 후 파상풍 톡소이드 및 수막구균 다당류 혈청형 C에 대한 항체반응을 평가하였다. 파상풍 백신 및 수막구균 다당류 백신 모두에 대한 항체반응은 위약군과 이 약 투여군에서 유사하였다. Adacel® 및 Menomune® 백신의 다른 활성성분에 대한 면역반응은 평가되지 않았다.

3) 약물 상호작용 연구

이 약은 병용 약물의 약동학에 영향을 미치지않을 것으로 예상된다. 집단 분석에 따르면, 중등도-중증 천식 환자에서 일반적으로 병용되는 약물은 이 약의 약동학에 영향이 없었다.

CYP450 기질과의 상호작용

미다졸람(CYP3A4에 의해 대사), 와파린(CUP2C9에 의해 대사), 오메프라졸(CYP2C19에 의해 대사), 메토프롤롤(CYP2D6에 의해 대사) 및 카페인(CYP1A2)의 약동학에 대한 이 약의 영향은 아토피 피부염 시험대상자 12-13명를 대상으로 한 연구에서 평가되었다(초회 용량 600 mg 피하투여 후 6주동안 매주 300 mg 피하투여). 임상적으로 의미있는 AUC의 변화는 관찰되지 않았다. 관찰된 가장 큰 영향은 메토프롤롤(CYP2D6)의 AUC가 29% 증가하였다.

5. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여

1) 임부

이 약에 대한 임산부에서의 증례 보고 및 증례 연구에서 이 약과 연관된 주요 선천적 결손, 유산, 산모 혹은 태아의 부정적인 결과에 대한 위험은 밝혀진바 없다.

사람 IgG는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 이 약은 모체에서 태아로 전달될 수 있다. 임신 중 천식과 관련된 모체 및 태아에 대한 유해영향이 있다. 임신한 원숭이들에게 IL-4Rα에 대한 동종 항체를 최고권장인체용량(maximum recommended human dose, MRHD)의 10배까지의 용량으로 기관 발생기부터 출산까지 매주 피하투여한 강화된 출산 전/후 발달 독성시험 결과, 이들에서 태어난 자손에서 유해한 영향은 관찰되지 않았다. 적응증 집단에서 주요 출생 결함 및 유산의 배경(background) 위험은 알려져 있지 않다. 모든 임신은 선천성 결함, 유산 및 다른 유해한 결과의 배경 위험성이 있다.

질병 관련 모체 및/또는 배아-태아 위험도

제대로 조절되지 않거나 중등도로 조절되는 천식동반 여성의 경우, 산모에서의 자간전증, 신생아에서의 임신주수 보다 작거나, 조숙증, 저체중의 위험이 증가한다는 근거가 있다. 천식 조절 정도는 임산부에서 면밀히 관찰되어야 하며, 필요 시 최선의 조절을 유지하기 위해 치료를 조정해야 한다.

동물시험 결과

강화된 출생 전/후 발달 독성 연구에서, 임신한 사이노몰구스 원숭이들에게 기관 형성 시작부터 분만 때까지 매주 피하로 MRHD의 10배까지(100mg/kg/주 기준) 투여하였다. 출생부터 생후 6개월까지의 영아에서 태아 독성이나 기형, 혹은 형태학적, 기능적 또는 면역학적 발달에 대한 치료 관련 유해 영향이 관찰되지 않았다.

2) 수유

이 약이 모유 중 존재하는 지 여부, 모유수유 영아에 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 산모의 IgG는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있다. 모유수유 영아에서의 국소 위장관계 영향 및 이 약에 의한 제한적인 전신 노출의 영향은 알려져 있지 않다. 모유수유의 발달 및 건강상의 이익과 함께 수유부에서 이 약의 임상적 필요성, 이 약 또는 기저의 모체 상태가 모유수유 중인 영아에게 미치는 잠재적 유해 영향을 고려해야 한다.

6. 소아에 대한 투여

아토피 피부염

만 12세 이상의 중등도에서 중증의 아토피 피부염이 있는 청소년 환자에서의 안전성 및 유효성이 확립되었다. 중등도에서 중증의 아토피 피부염이 있는 만 12세에서 만 17세의 청소년 251명이 시험 6에 참여하였다. 안전성 및 유효성은 청소년 및 성인에서 전반적으로 일관되었다.(2. 약물이상반응 1) 임상시험에서의 경험 참조) 소아(만 12세 미만)에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

천식

중등도에서 중증의 천식이 있는 만 12세에서 만 17세의 청소년 107명이 천식 시험 2에 참여해 이 약 200 mg(N=21) 혹은 300 mg(N=18)(혹은 이 약 200 mg에 해당하는 위약[N=34] 혹은 300 mg[N=34])를 2주 간격으로 투여받았다. 천식 악화와 폐기능이 청소년 및 성인 모두에게 평가되었다. 200 mg 및 300 mg 2주 간격 투여군에서, FEV1(12주에서의 베이스라인 대비 LS 평균 변화)의 개선이 관찰되었다(각각 0.36 L 및 0.27 L). 200 mg 2주 간격 투여군에서, 청소년 시험대상자는 성인과 일치하는 중증 악화 감소율을 보였다. 소아 천식 환자(만 12세 미만)에서의 안전성 및 유효성은 아직 확립되지 않았다. 각각의 체중에 따라 계산된 각각의 용량 투여시 성인보다 청소년에서 이 약의 노출이 더 높았다.

청소년에서의 이상사례 프로파일은 성인과 유사하였다.(2. 약물이상반응 1) 임상시험에서의 경험 참조)

7. 고령자에 대한 투여

용량탐색 시험 및 위약 대조시험에서 이 약에 노출된 아토피 피부염 시험대상자 1,472명 중, 67명이 만 65세 이상이었다. 고령자와 젊은 시험대상자 사이에 안전성 또는 유효성의 차이는 관찰되지 않았으나, 만 65세 이상의 고령자가 젊은 시험대상자와 다르게 반응하는지 여부를 판단하기에는 만 65세 이상 시험대상자의 수가 충분하지 않았다.

이 약에 노출된 천식 시험 대상자 1,977명 중, 240명이 만 65세 이상이었다. 만 65세 이상 고령자군에서의 안전성 및 유효성은 전체 시험군과 유사하였다.

8. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여

신장애 또는 간장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향에 대한 공식 시험은 없다.

9. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여시 특별한 치료는 없다. 과량투여한 경우, 약물이상반응의 징후나 증상에 대하여 환자를 모니터링하고 적절한 대증 치료를 즉시 실시해야 한다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약은 피하주사로 투여한다.

2) 이 약은 의료인의 지도하에 사용한다. 프리필드시린지를 이용한 피하주사방법에 대해 교육을 받은 후 환자가 자가 주사할 수 있다.

3) 이 약의 자가 주사에 앞서, 환자 또는 간병인에게 이 약의 준비 및 투여방법에 대해 교육한다. 600 mg 혹은 400 mg 초회 투여를 할 경우, 각각의 300 mg 주사 2개 혹은 각각의 200 mg 주사 2개는 다른 부위에 주사한다. 허벅지 또는 복부(배꼽을 중심으로 반경 5cm를 제외하고)에 피하주사로 투여한다. 간병인이 투여해줄 경우, 상완(윗팔)에도 주사 가능하다. 매 주사마다 주사부위를 다르게 한다.

4) 이 약을 연약한 또는 손상된 피부 또는 멍이 들어 있거나 흉터가 있는 부위에 주사하지 않는다.

5) 이 약은 2가지 유형이 있다(즉, 안전덮개가 있는 프리필드시린지 또는 안전덮개가 없는 프리필드시린지(300mg 에 한함)). 주사 전 이 약을 냉장고에서 꺼내 주사침 마개를 제거하지 않은 상태로, 실온에 45분간, 200mg 프리필드시린지는 실온에 30분간 둔 후 사용한다.

6) 투여 전 이 약을 육안으로 관찰하여 이물 및 변색 여부를 확인한다. 이 약은 투명에서 약간 유백색을 띠며 무색에서 옅은 노란색의 용액이 든 프리필드시린지이다. 용액 중 이물이 있거나 변색 또는 혼탁한 경우(투명에서 약간 유백색이며 무색에서 옅은 노란색이 아닌 경우) 사용해서는 안 된다.

7) 이 약은 보존제를 함유하고 있지 않으므로, 투여 후 프리필드시린지에 남아있는 미사용 제품은 모두 폐기해야 한다.

8) 정해진 투여를 놓친 경우, 정해진 투여일로부터 7일 이내에 약제를 투여하도록 지시하고, 기존에 계획된 다음 투여 일정을 재개한다. 정해진 투여 일로부터 7일이 지났다면 환자에게 계획된 다음 투여 일자에 투여하도록 지시한다.

11. 저장상의 주의사항

1) 이 약은 2∼8 ℃에서 냉장보관한다.

2) 이 약은 빛으로부터 보호하기 위해 외부 포장 그대로 보관한다.

3) 이 약은 필요시 실온(25 ℃까지)에서 최대 14일간 보관할 수 있다. 25 ℃를 초과하여 보관하지 않는다. 냉장고에서 꺼낸 후 14일 이내에 사용해야 하며, 그렇지 않은 경우 버린다.

4) 시린지를 열 또는 직사광선에 노출하지 않는다.

5) 이 약은 냉동보관하지 않으며, 열에 노출하지 않고 흔들지 않는다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

두필루맙은 인간 단일클론 IgG4 항체로 IL-4 및 IL-13 수용체 복합체가 공유하는 IL-4Rα 서브유닛에 특이적으로 결합하여 IL-4 및 IL-13 신호 전달을 억제한다. 두필루맙은 Type I 수용체를 통해 IL-4 신호전달을 억제하고, Type II 수용체를 통해 IL-4 및 IL-13 신호 전달을 억제한다.

염증은 천식 및 아토피 피부염의 발병에서 중요한 요소이다. IL-4Rα를 발현하는 다양한 세포 유형(예, 비만세포, 호산구, 대식세포, 림프구, 상피세포, 잔세포)과 염증 매개체 (예, 히스타민, 에이코사노이드, 류코트리엔, 사이토카인, 케모카인)가 염증에 관여한다. 두필루맙은 IL-4Rα를 차단하여 전염증성 사이토카인, 케모카인, 산화질소 및 IgE의 방출을 포함하여 IL-4 및 IL-13 사이토카인-유도 염증 반응을 억제한다. 그러나 천식에서 두필루맙의 작용기전은 완전히 밝혀지지 않았다.

2) 약동학적 정보

두필루맙의 약동학은 아토피 피부염 및 천식 환자에서 유사하다.

① 흡수

이 약 600 mg 또는 400 mg을 최초 피하주사한 후, 약 1주일 후 도달한 두필루맙 피크 평균 ± SD 농도(Cmax)는 각각 70.1 ± 24.1mcg/mL 또는 41.8 ± 12.4mcg/mL이었다.

초회 용량으로 600 mg 투여 후 1주(권장 투여 빈도의 2배) 또는 2주마다 300 mg을 투여 혹은 초회 용량으로 400 mg 투여 후 2주마다 200 mg을 투여하였을 때 정상 상태 농도는 16주차에 도달하였다. 임상 시험 전반에 걸쳐, 평균 ± SD 정상 상태 최저 농도는 300 mg을 2주마다 투여한 경우 60.3±35.1mcg/mL에서 79.9±41.4mcg/mL, 300 mg을 1주마다 투여한 경우 173±75.9mcg/mL에서 193±77.0mcg/mL, 200 mg을 2주마다 투여한 경우 29.2±18.7mg/L에서 36.5±22.2mg/L이었다.

피하주사한 후 두필루맙의 생체 이용률은 61~64% 범위이며, 아토피 피부염 및 천식 환자에서 유사하다.

② 분포

추정 총 분포 용적은 약 4.8±1.3L이다.

③ 배설

두필루맙의 대사 경로는 특성화되지 않았다. 인간 단일클론 IgG4 항체로서, 두필루맙은 내인성 IgG와 동일한 방식으로 이화학적 경로를 통해 작은 펩타이드 및 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다. 마지막 정상 상태 용량 후, 검출 한계 미만(<78 ng/mL)에 도달하는 시간의 중앙값은 300 mg 2주 간격 투여군, 300 mg 1주 간격 투여군 및 200 mg 2주 간격 투여군에서 각각 10-11주, 13주 및 9주였다.

④ 용량 선형성

두필루맙은 용량 비례 방식보다 노출량이 더 증가하는 비선형 표적 매개 약동학을 보인다. 두필루맙 단일 투여 용량이 75 mg에서 600 mg으로 (즉, 권장 용량의 0.25 배에서 2 배로) 8 배 증가하였을 때 전신 노출은 30 배 증가하였다.

⑤ 특정 집단

고령자

만 65세 이상의 환자에서 두필루맙의 평균 ± SD 정상 상태 최저 농도는 300 mg을 2주마다 또는 매주 투여한 경우 각각 69.4 ± 31.4 mcg/mL, 166 ± 62.3 mcg/mL 이었고, 200 mg을 2주마다 투여한 경우 39.7 ± 21.7 mcg/mL이었다.

소아 환자

아토피 피부염

만 12-만 17세의 청소년 아토피 피부염 환자에서 200 mg(60kg 미만) 또는 300 mg(60kg 이상)을 2주마다 투여한 경우, 두필루맙의 평균 ± SD 정상 상태 최저 농도는 54.5 ± 27.0 mcg/mL이었다.

천식

총 107명의 만 12-만17세의 청소년 천식 환자가 천식 시험 2에 등록되었다. 두필루맙의 평균 ± SD 정상 상태 최저 농도는 300 mg 또는 200 mg를 2주마다 투여하였을 때 각각 107±51.6 mcg/mL, 46.7±26.9 mcg/mL이었다.

신장애 또는 간장애

신장애 또는 간장애가 두필루맙의 약동학에 미치는 영향에 대한 공식 시험은 수행되지 않았다.

3) 임상시험 정보

① 아토피 피부염

성인 환자에서의 아토피 피부염 임상시험

3개의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험(시험 1, 2 및 3)에 만 18세 이상의 국소치료제로 충분히 조절되지 않는 중등도에서 중증의 아토피 피부염(AD) 성인 시험대상자 총 2,119명이 등록되었다. 질병 중증도는 중증도 척도 0~4의 AD 병변에 대한 전반적 평가에서 IGA(Investigator’s Global Assessment) 점수 3점 이상, 척도 0~72의 EASI(Eczema Area and Severity Index) 점수 16점 이상 및 최소 관련 체표면적 10% 이상으로 정의되었다. 베이스라인에서, 시험대상자의 59%는 남성이었고 67%는 백인이었으며, 시험대상자의 52%는 베이스라인 IGA 점수가 3점(중등도 AD)이었고 48%는 4점(중증 AD)이었다. 베이스라인 평균 EASI 점수는 33점이었고 베이스라인 주간 평균 최고 소양증 NRS(Numeric Rating Scale)는 척도 0~10에서 7점이었다.

세 임상시험 모두에서, 이 약 투여군에 속한 시험대상자는 0주차에 이 약 600 mg을 피하주사로 투여받았고 이후 2주 간격으로 300 mg을 피하주사로 투여받았다. 단일요법 임상시험(시험 1 및 2)에서, 시험대상자는 16주 동안 이 약 또는 위약을 투여받았다.

병용요법 임상시험(시험 3)에서, 시험대상자는 52주 동안 국소 코르티코스테로이드(TCS)와 함께 이 약 또는 위약을 투여받았으며, 필요 시 얼굴, 목, 접힘 부위 및 생식기 부위 같은 문제가 되는 부위에 국소 칼시뉴린 저해제를 투여하였다.

3개의 임상시험에서 1차 평가변수는 16주차에 IGA가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)이고, 베이스라인 대비 적어도 2점 개선된 시험대상자 비율의 변화로 설정되어 평가되었다. 다른 평가변수로는 EASI-75(베이스라인 대비 EASI 점수가 적어도 75% 이상 개선으로 정의) 및 가려움증 감소(16주차에 최고 소양증 NRS 측정 시 베이스라인 대비 적어도 4점 이상 개선)를 나타낸 시험대상자의 비율이 포함되었다.

16주차에서의 임상 결과 (시험 1, 2 및 3)

이 약 단일요법 임상시험(시험 1 및 2) 그리고 이 약과 TCS의 병용요법 임상시험(시험 3)의 결과가 표 3에 제시되어 있다.

표3. TCS와 병용하거나 병용하지 않은 경우 이 약의 16주차 투여 결과 (전체분석군, FAS)

 

시험1

시험2

시험3

 

이 약 300mg 2주 간격

위약

이 약 300mg 2주 간격

위약

이 약 300mg 2주 간격

+ TCS

위약

+ TCS

무작위배정 시험대상자의 수(FAS)a

224

224

233

236

106

315

IGA 0 or 1b,c

38%

10%

36%

9%

39%

12%

EASI-75c

51%

15%

44%

12%

69%

23%

EASI-90c

36%

8%

30%

7%

40%

11%

베이스라인 최고소양증 NRS score가 4점 이상인 시험대상자의 수

213

212

225

221

102

299

최고 소양증 NRS

(NRS 4점 이상 개선)c

41%

12%

36%

10%

59%

20%

a 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.

b 반응자는 IGA 척도 0~4에서 IGA가 0 또는 1(“깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”)이고 2점 이상 감소한 시험대상자로 정의되었다.

c구제치료(rescue treatment)를 받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.

그림 1. 시험 1a 및 시험 2a에서 최고 소양증 NRS score가 4점 이상 개선된 시험대상자의 비율 (전체분석군, FAS)b

시험 1                                                                       시험2

a 유효성 평가변수의 일차 분석에서 구제약을 투여받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.

b 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.

시험 3에서 시험대상자 421명 중 353명은 데이터 분석 시점에 52주 동안 시험약을 투여받고 있었다. 353명의 시험대상자 중에, 52주차에서의 반응자는 16주차부터 유효성을 유지한 시험대상자(예, 16주차에 이 약 IGA 0 또는 1 반응자의 53%가 52주차에도 반응자로 유지됨)와 16주차에는 비반응자였지만 차후에 치료에 반응한 시험대상자(예, 16주차에 이 약 IGA 0 또는 1 비반응자의 24%가 52주차에는 반응자가 됨)를 모두 포함한다. 이 약과 TCS의 병용요법 임상시험(시험 3)에 참여한 시험대상자 353명에 대한 보충 분석의 결과는 표 4에 제시되어 있다.

표4. 이 약과 TCS의 병용요법에서 16주차 및 52주차 유효성 결과 (IGA 0 또는 1)

 

이 약

300 mg 2주 간격 + TCS

위약 + TCS

시험대상자 수a

89

264

16주차와 52주차에 반응자b,c

22%

7%

16주차의 반응자이면서 52주차의 비반응자

20%

7%

16주차의 비반응자 및 52주차의 반응자

13%

6%

16주차와 52주차의 비반응자

44%

80%

52주차의 전체 반응자b,c 비율

36%

13%

a 시험 3에서 무작위배정 후 치료를 받은 시험대상자 421명 중 68명(16%)은 데이터 분석 시점에 52주 동안 시험약을 투여받지 않았다.

b 반응자는 IGA 척도 0~4에서 IGA가 0 또는 1(“깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”)이고 2점 이상 감소한 시험대상자로 정의되었다.

c 구제약을 투여받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.

시험 1, 2 및 3에서 하위군(체중, 연령, 성별, 인종 및 이전 치료(면역억제제제 포함))의 치료 효과는 일반적으로 전체 시험 분석대상군의 결과와 일치했다.

시험 1, 2 및 3에서 세 번째 무작위배정된 이 약 300 mg 매주 투여군은 이 약 300 mg 2주 간격 투여군보다 더 많은 치료 이점을 보이지 않았다.

시험 1 및 2에서 IGA가 0 또는 1이고 2점 이상 감소한 시험대상자는 시험 5로 다시 무작위 배정되었다. 시험 5에서는 치료 반응의 유지를 위한 이 약 단일요법 반복투여 용법에 대해 평가하였다. 36주간의 이 임상시험에서는 계속해서 이 약 300 mg을 투여받는 2주 간격 투여군(62명)과 위약으로 전환하는 위약군(31명)으로 시험대상자가 무작위 배정되었고, 36주차에서 IGA 0 또는 1 반응자의 수는 2주 간격 투여군에서 33명(53%), 위약군에서 3명(10%)이었다.

아토피 피부염이 있는 청소년

청소년 시험대상자에서 이 약 단일요법의 유효성 및 안전성은 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험(시험 6)에서 IGA 점수 3점 이상(척도 0~4), EASI 점수 16점 이상(척도 0~72) 및 최소 관련 체표면적 10% 이상으로 정의된 중등도에서 중증의 AD가 있는 만 12~만 17세 청소년 251명을 대상으로 실시되었다. 이 임상시험에 등록된 적격한 시험대상자는 이전에 국소치료제에 불충분한 반응을 보였던 환자였다.

베이스라인 체중 60 kg 미만의 이 약 투여군에 속한 시험대상자는 0주차에 초회 용량으로 400 mg을 투여받았고 이후 16주 동안 2주 간격으로 200 mg을 투여받았다. 베이스라인 체중 60 kg 이상의 시험대상자는 0주차에 초회 용량으로 600 mg을 투여받았고 이후 16주 동안 2주 간격으로 300 mg을 투여받았다. 시험대상자는 시험자의 재량으로 구제약을 투여받는 것이 허락되었다. 구제약을 투여받은 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.

시험 6에서 평균 연령은 만 14.5세였고 체중 중앙값은 59.4 kg였으며, 시험대상자의 41%는 여성, 63%는 백인, 15%는 아시아인, 12%는 흑인이었다. 베이스라인에서 시험대상자의 46%는 IGA 점수가 3점(중등도 AD)이었고 54%는 4점(중증 AD)이었으며, 평균 관련 체표면적은 57%였고, 42%는 이전에 전신 면역억제제를 투여받았다. 또한, 베이스라인에서 평균 EASI 점수는 36점이었고, 주간 평균 최고 소양증 NRS는 척도 0~10에서 8점이었다. 전체적으로, 시험대상자의 92%가 적어도 한 가지 알러지 동반질환이 있었다. 66%는 알러지성 비염, 54%는 천식, 61%는 음식 알러지가 있었다.

1차 평가변수는 16주차 IGA가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)이고 베이스라인 대비 적어도 2점 개선된 시험대상자의 비율이었다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(각각 베이스라인 대비 EASI의 적어도 75% 또는 90% 개선) 그리고 최고 소양증 NRS으로 측정된 가려움증 감소(4점 이상 개선) 시험대상자의 비율이 포함되었다. 시험 6의 16주차 유효성 결과는 표 5에 제시되어 있다.

표 5. 시험 6의 16주차 이 약의 유효성 결과(전체분석군, FAS)a

 

이 약 d

200 mg (<60 kg) 또는 300 mg (≥60 kg)

2주 간격

N=82a

위약

N=85a

 

IGA 0 or 1b,c

24%

2%

EASI-75c

42%

8%

EASI-90c

23%

2%

최고 소양증 NRS (4점 이상 개선)c

37%

5%

a 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.

b 반응자는 IGA 척도 0~4에서 IGA가 0 또는 1("깨끗함" 또는 "거의 깨끗함")이고 2점 이상 감소한 시험대상자로 정의되었다.

c 구제약을 투여받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다(각각 위약군에서 59%, 이 약 투여군에서 21%).

d 0주차에 시험대상자는 이 약 400 mg(베이스라인 체중 60 kg 미만) 또는 이 약 600 mg(베이스라인 체중 60 kg 이상)을 투여받았다.

이 약 투여군에 무작위배정된 시험대상자에서 최고 소양증 NRS의 개선(4주차에 4점 초과 개선으로 정의됨)이 위약군과 비교해 더 큰 비율로 달성되었다. 그림 2를 참조한다.

그림 2. 시험 6a 에서 최고 소양증 NRS 4점 이상 개선을 나타낸 청소년 환자의 비율(전체분석군, FAS)b

a 유효성 평가변수에 대한 일차 분석에서, 구제약을 투여받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.

b 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.

② 천식

천식 치료제 개발 프로그램에는 총 2,888명의 시험대상자(만 12세 이상)가 등록된 24~52주간 무작위배정, 이중 눈가림, 위약대조, 평행군, 다기관 임상시험 3건(천식 시험 1, 2 및 3)이 포함되었다. 천식 시험 1 및 2에 등록된 시험대상자는 임상시험 참여 전 해에 전신 코르티코스테로이드 치료 또는 응급실 방문이나 입원이 필요한 1건 이상의 천식 악화 병력이 있어야 했다. 천식 시험 3에 등록된 시험대상자는 고용량 흡입용 코르티코스테로이드와 추가 조절제의 주기적인 사용 외에도 매일 경구용 코르티코스테로이드(OCS) 투여에 의존적이어야 했다. 세 임상시험 모두에서, 시험대상자는 최소 베이스라인 혈중 호산구수를 충족할 필요 없이 등록되었다. 천식 시험 2 및 3에서, 스크리닝 시 혈중 호산구 수준이 1500 cells/mcL를 초과하는(1.3% 미만인) 시험대상자는 제외되었다. 이 약은 기존 천식치료에 추가 치료제로 투여되었다. 시험대상자는 아래에 기술된 바와 같이 OCS 용량을 점차적으로 감소시킨 천식 시험 3에 속한 시험대상자를 제외하고, 시험기간 동안 기존 천식치료를 계속했다.

천식 시험 1

천식 시험 1은 시험대상자 776명(만 18세 이상)이 포함된 24주 용량범위설정 시험이었다. 이 약은 중간용량 또는 고용량 흡입용 코르티코스테로이드와 지속성 베타 항진제를 투여받고 있는 중등도에서 중증의 천식이 있는 성인 시험대상자를 대상으로 위약과 비교하여 평가되었다. 시험대상자는 초회 용량으로 이 약 400 mg, 600 mg 또는 위약(N=158)을 투여받은 후 2주 간격으로 이 약 200 mg(N=150) 또는 300 mg(N=157) 또는 4주 간격으로 이 약 200 mg(N=154) 또는 300 mg(N=157)을 투여받도록 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 베이스라인 혈중 호산구수가 300 cells/mcL 이상인 시험대상자에서 12주차 FEV1(1초 강제호기량)(L)의 베이스라인 대비 평균 변화였다. 다른 평가변수에는 FEV1의 베이스라인 대비 변화(백분율) 그리고 24주 위약 대조치료 동안 연간 중증 천식 악화 사건 발생율이 포함되었다. 결과는 전체분석군과 베이스라인 혈중 호산구수(300 cells/mcL 이상 및 300 cells/mcL 미만) 하위군에서 평가되었다. 추가 2차 평가변수에는 천식조절설문(ACQ5) 및 천식환자 삶의 질 설문 표준버전(AQLQ(S)) 점수를 보고한 시험대상자에서 반응자 비율이 포함되었다.

천식 시험 2

천식 시험 2는 시험대상자 1,902명(만 12세 이상)이 포함된 52주 시험이었다. 이 약은 중간용량 또는 고용량 흡입용 코르티코스테로이드(ICS)와 최소 하나 최대 2가지 추가 조절제를 투여받고 있는 중등도에서 중증의 천식이 있는 청소년 107명과 성인 시험대상자 1,795명을 대상으로 위약과 비교하여 평가되었다. 시험대상자는 초회 용량으로 이 약 400 mg, 600 mg 또는 위약을 투여받은 후 2주 간격으로 이 약 200 mg(N=631) 또는 300 mg(N=633) (또는 2주 간격으로 위약 200 mg(N=317) 또는 300 mg(N=321))을 투여받도록 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 52주 위약 대조치료 기간 동안 연간 중증 천식 악화 사건 발생율 그리고 전체분석군(최소 베이스라인 혈중 호산구수에 의해 제한되지 않음)에서 12주차 기관지 확장제 사용 전(pre-bronchodilator) FEV1의 베이스라인 대비 변화였다. 추가 2차 평가변수에는 연간 중증 천식 악화율 그리고 여러 다른 베이스라인 수준의 혈중 호산구수를 가지는 환자의 FEV1뿐만 아니라 ACQ-5 및 AQLQ(S) 점수에서 반응자 비율이 포함되었다.

천식 시험 3

천식 시험 3은 고용량 흡입용 코르티코스테로이드와 추가 조절제의 주기적인 사용 외에도 매일 경구용 코르티코스테로이드 투여가 필요한 천식이 있는 시험대상자 210명을 대상으로 실시된 24주 경구용 코르티코스테로이드 감량 시험이었다. 스크리닝기간 동안 OCS 용량 최적화 후, 시험대상자는 초회 용량으로 600 mg 또는 위약을 투여받은 후 24주 동안 이 약 300 mg(N=103) 또는 위약(N=107)을 2주 간격으로 1회 투여받았다. 시험대상자는 시험기간 동안 계속해서 기존 천식치료제를 투여받았다. 그러나 천식 조절이 유지되는 한, OCS 감량단계(4-20주째) 동안 OCS 용량을 4주마다 감소시켰다. 1차 평가변수는 전체분석군(최소 베이스라인 혈중 호산구수에 의해 제한되지 않음)에서 천식 조절이 유지되는 동안 베이스라인 용량 대비 20~24주째 경구용 코르티코스테로이드 용량의 감소(백분율)였다. 추가 2차 평가변수에는 치료기간 동안 연간 중증 천식 악화 사건 발생율 그리고 ACQ-5 및 AQLQ(S) 점수에서 반응자 비율이 포함되었다.

이들 세 시험의 인구학적 특성과 베이스라인 특성은 아래 표 6에 제시되어 있다.

표 6. 천식 시험에서 인구학적 특성과 베이스라인 특성

파라미터

시험 1

(N=776)

시험 2

(N=1902)

시험 3

(N=210)

평균 연령 (년) (SD)

49 (13)

45(15)

51(13)

% 여성

63

63

61

% 백인

78

83

94

천식 기간 (년), 평균 (± SD)

22(15)

21(15)

20(14)

비흡연자 (Never smoked) (%)

77

81

81

이전 해에 평균 악화 (± SD)

2.2(2.1)

2.1(22)

2.1(2.2)

고용량 ICS 사용 (%)

50

52

89

베이스라인 Pre-dose FEV1 (L) (± SD)

1.84(0.54)

1.78(0.60)

1.58(0.57)

베이스라인 predicted FEV1 평균 백분율(%) (± SD)

61 (11)

58 (14)

52 (15)

% Reversibility (± SD)

27(15)

26 (22)

19 (23)

아토피 병력 % 전체

(AD %, NP %, AR %)

73

(8, 11, 62)

78

(10, 13, 69)

72 (8, 21, 56)

평균 FeNO ppb (± SD)

39 (35)

35 (33)

38 (31)

평균 총 IgE IU/mL (± SD)

435 (754)

432 (747)

431 (776)

평균 베이스라인 혈중 호산구수 (± SD) cells/mcL

350 (430)

360 (370)

350 (310)

ICS = inhaled corticosteroid; FEV1 = Forced expiratory volume in 1 second; AD = atopic dermatitis; NP = nasal polyposis; AR = allergic rhinitis; FeNO = fraction of exhaled nitric oxide

천식 악화

천식 시험 1 및 2는 적어도 3일 동안 전신 코르티코스테로이드 사용이 필요한 또는 전신 코르티코스테로이드가 요구되는 천식으로 인해 입원이나 응급실 방문이 필요한 천식 악화로 정의되는 중증 천식 악화의 빈도를 평가하였다. 일차 분석대상군(천식 시험 1에서 베이스라인 혈중 호산구수 300 cells/mcL 이상의 시험대상자 및 천식 시험 2에서 전체분석군)에서, 이 약 200 mg 또는 300 mg을 2주 간격으로 투여받은 시험대상자는 위약과 비교해 천식 악화율이 유의하게 감소하였다. 천식 시험 2의 전체분석군에서, 중증 천식 악화율은 이 약 200 mg 2주 간격 투여군 및 300 mg 2주 간격 투여군에서 각각 0.46 및 0.52였고, 이에 비해 각 대응 위약군에서 0.87 및 0.97이었다. 위약 대비 중증 천식 악화율 비는 이 약 200 mg 2주 간격 투여군 및 300 mg 2주 간격 투여군에서 각각 0.52(95% CI: 0.41, 0.66) 및 0.54(95% CI: 0.43, 0.68)였다. 천식 시험 1 및 2에서, 베이스라인 혈중 호산구수가 300 cells/mcL 이상인 시험대상자의 결과는 표 7에 제시되어 있다.

천식 시험 2에서 베이스라인 혈중 호산구수별 반응률은 그림 3에 제시되어 있다. 천식 시험 1 및 2의 사전 지정된 하위군 분석은 베이스라인 혈중 호산구 수준이 더 높은 시험대상자에서 더 큰 비율로 중증 천식 악화가 감소되었다는 것을 나타냈다. 천식 시험 2에서 악화의 감소는 베이스라인 혈중 호산구수 150 cells/mcL 이상의 시험대상자 하위군에서 유의했다. 베이스라인 혈중 호산구수 150 cells/mcL 미만 시험대상자에서, 이 약과 위약 간에 유사한 중증 천식 악화율이 관찰되었다.

천식 시험 2에서 입원 및/또는 응급실 방문으로 이어진 위약 대비 추정 악화율 비는 이 약 200 mg 또는 300 mg 2주 간격 투여군에서 각각 0.53(95% CI: 0.28, 1.03) 및 0.74(95% CI: 0.32, 1.70)이었다.

표 7. 천식 시험1과 2에서 중증 악화율

시험

치료군

베이스라인 혈중 EOS ≥300 cells/mcL

(일차 분석 대상군, 시험 1)

N

Rate

(95% Cl)

Rate Ratio

(95% CI)

천식 시험 1

이 약

200mg

2주 간격

65

0.30

(0.13, 0.68)

0.29

(0.11, 0.76)

이 약

300mg

2주 간격

64

0.20

(0.08, 0.52)

0.19

(0.07, 0.56)

위약

68

1.04

(0.57, 1.90)

 

천식 시험 2

이 약

200mg

2주 간격

264

0.37

(0.29, 0.48)

0.34

(0.24, 0.48)

위약

148

1.08

(0.85, 1.38)

 

이 약

300mg

2주 간격

277

0.40

(0.32, 0.51)

0.33

(0.23, 0.45)

위약

142

1.24

(0.97, 1.57)

 

그림 3. 천식 시험 2에서 베이스라인 혈중 호산구수(cells/mcL)에 따른 연간 중증 악화 사건 발생률의 상대 위험도

천식 시험 2에서 첫 악화까지의 시간은 위약과 비교해 이 약을 투여받은 시험대상자에서 더 길었다(그림 4).

​​​​​​그림 4. 베이스라인 혈중 호산구수 ≥ 300 cells/mcL 인 시험대상자에서 첫 중증 악화까지의 시간에 대한 카플란 마이어 발생 곡선(천식 시험2)a

a 데이터베이스 잠금시에 모든 환자가 52 주차를 완료하지는 않았다.

폐기능

기관지 확장제 사용 전 FEV1의 유의한 증가는 천식 시험 1 및 2의 일차 분석대상군(천식 시험 1에서 베이스라인 혈중 호산구수 300 cells/mcL 이상의 시험대상자 와 천식 시험 2에서 전체분석군)에서 12주차에 관찰되었다. 천식 시험 2의 전체분석군에서 베이스라인 대비 FEV1 LS 평균 변화는 이 약 200 mg 2주 간격 투여군 및 300 mg 2주 간격 투여군에서 각각 0.32 L(21%) 및 0.34 L(23%)이었고, 이에 비해 각 대응 위약군에서 각각 0.18 L(12%) 및 0.21 L(14%)이었다. 위약과 비교한 평균 치료 차이는 이 약 200 mg 2주 간격 투여군 및 300 mg 2주 간격 투여군에서 각각 0.14 L(95% CI: 0.08, 0.19) 및 0.13 L(95% CI: 0.08, 0.18)이었다. 천식 시험 1 및 2에서 베이스라인 혈중 호산구수가 300 cells/mcL 이상인 시험대상자의 결과는 표 8에 제시되어 있다.

천식 시험 2에서 베이스라인 혈중 호산구수별 FEV1의 개선은 그림 5에 제시되어 있다. 천식 시험 1 및 2의 하위군 분석은 베이스라인 혈중 호산구수가 더 높은 시험대상자에서 더 큰 개선을 나타냈다.

표 8. 천식 시험 1과 2에서 12주차 기관지 확장제 사용 전 FEV1 에서 베이스라인 대비 및 위약 비교 평균 변화

시험

치료군

베이스라인 혈중 EOS ≥300 cells/mcL

(일차 분석 대상군, 시험 1)

N

베이스라인 대비 LS 평균 변화 L(%)

위약 비교 LS 평균 차이

(95% CI)

천식 시험 1

이 약

200mg

2주 간격

65

0.43 (25.9)

0.26 (0.11, 0.40)

이 약

300mg

2주 간격

64

0.39 (25.8)

0.21 (0.06, 0.36)

위약

68

0.18 (10.2)

 

천식 시험 2

이 약

200mg

2주 간격

264

0.43 (29.0)

0.21 (0.13, 0.29)

위약

148

0.21 (15.6)

 

이 약

300mg

2주 간격

277

0.47 (32.5)

0.24 (0.16, 0.32)

위약

142

0.22 (14.4)

 

그림 5. 천식 시험 2에서 베이스라인 혈중 호산구수(cells/mcL)에 따른 위약과 비교한 베이스라인 대비 기관지 확장제 사용 전 12주까지의 LS 평균 차이

천식 시험 2에서 시간에 따른 FEV1의 평균 변화는 그림 6에 제시되어 있다.

그림 6. 베이스라인 혈중 호산구가 300 cells/mcL 인 시험대상자에서 시간에 따른 기관지 확장제 사용 전 FEV1(L)에서 베이스라인 대비 평균 변화 (천식 시험 2)