1)  다른 흡입성 약물과 마찬가지로, 이 약을 흡입한 후 천명의 급속한 증가와 더불어 역설적 기관지 연축이 발생할 수 있으며 이는 생명을 위협할 수도 있다. 역설적 기관지 연축이 발생한 경우에는 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다. 환자의 상태를 평가하고 필요한 경우 다른 치료법으로 대체해야 한다.

2) 이 약은 천식지속상태 또는 만성폐쇄성폐질환 및 천식의 급성 악화에 대한 구제요법으로 사용하지 않는다.

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 대하여 과민반응이 있는 환자

2) 우유 단백질에 대해 중증의 과민반응이 있는 환자

3) 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애와 같은 유전적인 문제가 있는 환자

1) 유메클리디늄 및 빌란테롤과 같은 무스카린 수용체 길항제 및 교감신경작용제를 투여한 후에는 심방세동 및 빈맥, 심실 위 빈맥 및 기외수축 등의 심장부정맥과 같은 심혈관 영향이 나타날 수 있으며, 이러한 경우 이 약의 투여 중단이 필요할 수 있다. 따라서 불안정형 또는 생명을 위협하는 심혈관 질환이 있는 환자에게는 이 약을 주의하여 사용해야 한다.

2) 폐결핵 환자나 만성 감염 또는 치료되지 않은 감염이 있는 환자

3) 뇨정체가 있거나 협우각녹내장이 있는 환자에게는 이 약을 주의하여 사용해야 한다. 환자에게 급성 협우각 녹내장의 징후 및 증상에 대하여 알려주고, 징후 및 증상이 발생할 경우에는 이 약 투여를 즉시 중단하고 의사와 상의하도록 해야 한다.

4) 경련성 장애 환자

5) 갑상선중독증 환자

6) 베타2-효능약에 비정상적으로 반응하는 환자

1) 임상시험

이 약의 이상반응 발현 빈도는 1개의 천식 관련 3상 임상시험과 3개의 만성폐쇄성폐질환 관련 3상 임상시험을 기반으로 정의되었다. 천식 임상시험에서, 총 1,623명의 성인 시험대상자에 대해 이상반응이 평가되었다. 만성폐쇄성폐질환 임상시험에서는, 총 5,589명의 성인 시험대상자가 이상반응의 통합 평가에 포함되었다.

임상시험 또는 집단마다 이상반응 발현빈도에 차이가 있는 경우 더 높은 빈도가 아래 표에 포함되었다.

이상반응은 기관별 발현빈도에 따라 정리되었다. 이상반응의 빈도수는 다음과 같이 정의되었다. 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명(이용가능한 자료로 추정할 수 없음).

*폐렴 (5. 일반적 주의 참조)

만성폐쇄성폐질환

진행성 만성폐쇄성폐질환이 있는 총 1,810명의 환자 (기관지확장제 사용 후 스크리닝 시의 FEV1 평균이 예측값의 45%, 표준편차 13%) 중 65%가 연구시작 전년도에 중등도/중증 COPD 악화를 경험하였다(연구 CTT116853). 24주까지 폐렴 사례의 발생률은 이 약을 투여한 환자에서 20명(2%)으로 부데소니드/포르모테롤을 투여한 환자 7명(<1%)에 비해 더 높았다. 입원을 요한 폐렴은 24주까지 이 약을 투여한 환자의 1%와 부데소니드/포르모테롤을 투여한 환자의 <1%에서 발생하였다. 한 건의 치명적 폐렴 사례가 이 약을 투여한 환자에서 보고되었다. 52주까지 치료를 받은 430명의 시험대상자 하위군에서는 이 약 투여군과 부데소니드/포르모테롤 투여군 모두에서 보고된 폐렴 사건의 발생률이 2%로 동일하였다.

52주 임상시험에서(연구 CTT116855), 이전 12개월 동안 중등도 및 중증의 악화 경험이 있는 만성폐쇄성폐질환 환자 총 10,355명 (기관지확장제 사용 후 스크리닝 시의 FEV1 평균이 예측값의 46%, 표준편차 15%) 중 폐렴 사례의 발생률은 이 약 투여군(4,151명)에서 8%(317명), 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 투여군(4,134명)에서 7%(292명), 유메클리디늄/빌란테롤 투여군(2,070명)에서 5%(97명)이었다. 치명적 폐렴 사례의 발생률은 이 약 투여군 4,151명 중 12명(3.5/1000환자-년수), 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 투여군 4,134명 중 5명(1.7/1000환자-년수), 유메클리디늄/빌란테롤 투여군 2,070명 중 5명 (2.9/1000환자-년수)이었다.

이 약에 의한 폐렴 발생률은 만성폐쇄성폐질환을 대상으로 한 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 임상연구의 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25㎍군에서 관찰된 바와 비슷하다.

천식

52주까지 치료를 받은 천식 환자에서 (Study 205715), 이 약 100/62.5/25㎍ 군의 폐렴 발생률은 1% (406명 중 5명)이었고 이 약 200/62.5/25㎍ 군의 폐렴 발생률은 <1% (408명 중 4명)이었다.

플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25㎍군 (407명 중 7명)과 200/25㎍군 (406명 중 7명)의 폐렴 발생률은 2%이었다. 입원을 요하는 폐렴 발생률은 이 약과 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 군에서 유사했다(모든 군에서 <1%). 사망을 초래한 폐렴 사건은 없었다.

2) 시판 후 조사

※ 유메클리디늄브롬화물의 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 641명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 43.68% (280/641명, 456건)로 보고되었다. 이 중

인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

※ 유메클리디늄브롬화물의 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2020.9.30.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계를 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

· 전신 및 투여부위 장애 : 가슴통증(가슴불편감)

· 호흡기, 흉부 및 종격 장애 : 발성장애

※ 플루티카손푸로에이트의 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 651명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 17.36% (113/651명, 192건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

※ 유메클리디늄브롬화물 및 빌란테롤트리페나테이트의 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,086명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 28.84%(890/3086명, 총 1463건)로 보고되었다.

이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

※ 플루티카손푸로에이트 및 빌란테롤트리페나테이트의 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,216명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 30.85%(992/3,216명, 총 1,513건)로 보고되었다.

이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

※  플루티카손푸로에이트 및 빌란테롤트리페나테이트의 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2020.9.30.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계를 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

· 호흡기, 흉부 및 종격 장애 : 호흡곤란

· 위장관계 장애 : 구강건조

· 신경계 장애 : 미각도착증(미각이상)

1) 속효성 베타2-효능약이 필요한 급성 천식 증상이나 만성폐쇄성폐질환의 급성 악화에 이 약을 사용해서는 안 된다.

2) 급성 기관지연축 치료에 이 약을 사용한 임상시험 자료는 없다.

3) 환자는 증상 완화의 목적으로 별도의 속효성 베타2-효능약을 휴대해야 하며, 속효성 베타2-효능약의 사용이 증가하는 것은 증상 조절이 악화되었음을 나타내는 것일 수 있으므로 환자와 해당 환자의 치료법에 대한 재평가가 이루어져야 한다. 약물투여 중단 후 증상이 재발할 수 있기 때문에, 환자는 의사의 지시 없이는 천식 또는 만성폐쇄성폐질환에 대한 이 약의 치료를 중단해서는 안 된다.

4) 이 약으로 치료 중 천식과 관련된 이상반응과 천식 악화가 발생할 수 있다. 치료를 계속해야 하지만, 천식 증상이 계속 조절되지 않거나 이 약 투여 후 더 심해지면 의사와 상의하여야 한다.

5) 이 약을 투여하고 있는 중등도에서 중증의 간장애 환자에서 최대 용량은 100/62.5/25㎍이며, 전신성 코르티코스테로이드 관련 이상반응이 나타나는지 관찰해야 한다.

6) 흡입용 코르티코스테로이드 (특히 장기간 고용량으로 처방된 약물)에 의해 전신작용이 나타날 수 있다. 이러한 영향은 경구용 코르티코스테로이드보다는 훨씬 적게 나타날 수 있다. 발생 가능한 전신 작용은 시상하부-뇌하수체-부신 (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 억제, 골 무기질 밀도 감소, 소아 및 청소년에서의 성장지연, 백내장, 녹내장 등을 포함한다.

7) 베타2-효능약은 심혈관계 관련 이상반응을 유발할 수 있는 일부 환자에서 유의한 저칼륨혈증을 일으킬 수 있다. 혈청 칼륨의 감소는 보통 일시적이며 보충을 요하지는 않는다. 이 약을 권장 치료용량으로 사용한 임상연구에서 저칼륨혈증의 임상적으로 연관된 영향은 관찰되지 않았다. 저칼륨혈증 유발 가능성이 있는 다른 의약품과 함께 이 약을 사용할 때는 주의를 기울여야 한다.

8) 베타2-효능약은 일부 환자에서 일시적인 고혈당증을 일으킬 수 있다. 이 약을 권장 치료용량으로 사용한 임상연구에서는 혈장 포도당에 대해 임상적으로 연관된 영향은 관찰되지 않았다. 그러나, 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤로 치료한 당뇨 환자에서는 혈당수치 증가가 보고된 바 있으므로, 당뇨병력이 있는 환자에게 처방할 때는 이 점을 고려해야 한다. 이 약으로 치료를 시작하게 되면 당뇨환자에서의 혈장 포도당을 더욱 면밀하게 관찰해야 한다.

9) 흡입용 코르티코스테로이드를 투여하고 있는 만성폐쇄성폐질환 환자에서 입원을 요하는 폐렴을 포함하는 폐렴 발생률 증가가 관찰된 바 있다. 스테로이드 용량이 증가됨에 따라 폐렴 위험이 증가된다는 일부 증거가 있으나, 모든 연구에 걸쳐 확실하게 입증된 바는 없다. 흡입용 코르티코스테로이드 의약품 간에 폐렴 위험성의 강도 면에서의 약물군 내 차이에 대한 결정적 임상 증거는 없다. 감염의 임상 증상은 만성폐쇄성폐질환 악화 증상과 겹치므로, 의사들은 만성폐쇄성폐질환 환자에서의 폐렴 발생 가능성에 대해 계속 주시해야 한다. 만성폐쇄성폐질환 환자에서의 폐렴에 대한 위험요소는 현재 흡연, 고령, 낮은 체질량지수 (BMI), 중증 만성폐쇄성폐질환이 있다. 이 약 처방 시 이러한 요인들이 고려되어야 하며, 폐렴이 발생할 경우 치료법에 대한 재평가가 이루어져야 한다.

10) 이 약 200/62.5/25㎍을 투여하고 있는 천식 환자에서 폐렴 발생률 증가를 배제할 수 없다. 이는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25㎍을 투여한 환자에서 100/25㎍ 또는 위약을 투여한 환자에 비해 폐렴 위험이 증가는 경향을 보인 임상적 경험을 바탕으로 한다.

11) 운전 및 기계조작 능력에 대한 영향: 이 약이 판단, 운동 및 인지 능력을 요하는 활동에 끼치는 영향에 대한 연구 결과는 없다.

12) 전신성 및 국소 코르티코스테로이드 사용 시 시각 장애가 나타날 수 있다. 만약, 시야 흐림 또는 다른 시각 장애 증상이 나타나면, 전신성 및 국소 코르티코스테로이드 사용 후에 나타날 수 있는 백내장, 녹내장 또는 중심성 장액 맥락 망막병증(central serous chorioretinopathy)과 같은 희귀질환에 의한 것일 수 있으므로 안과전문의와 상의해야 한다.

13) 흡입용 코르티코스테로이드가 포함된 약물을 장기간 투여했을 때 골 무기질 밀도 (BMD) 감소가 관찰되었다. 골 무기질 밀도의 작은 변화가 골절과 같은 장기간 결과에 미치는 임상적 유의성은 알려지지 않았다. 골 무기질 함량 감소에 대한 주요 위험 인자, 예를 들면 장기간 부동화, 골다공증 가족력, 폐경, 흡연, 고령, 영양상태 불량 또는 골 질량을 감소시킬 수 있는 약물의 만성적 사용(예; 항경련제, 경구용 코르티코스테로이드)을 가진 환자는 모니터링하고 확립된 표준 요법으로 치료해야 한다.

14) 흡입용 코르티코스테로이드가 포함된 약물을 흡입 투여했을 때 구강 인두의 국소적인 칸디다증 감염이 나타날 수 있으므로 감염 위험을 최소화하기 위하여 이 약 흡입 후 입 안을 물로 헹구고 헹군 물은 삼키지 않는다.

이 약은 흡입 투여 후 낮은 혈중 농도 때문에 임상 용량에서 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 없을 것으로 여겨진다.

1) 베타-차단제: 베타2-차단제는 빌란테롤과 같은 베타2-효능약의 효과를 약하게 하거나 길항할 수 있다. 베타-차단제가 필요한 경우에는 심장선택성 베타-차단제의 사용을 고려해야 한다. 그러나, 비선택적 베타 차단제와 선택적 베타 차단제 모두 병용하는 동안 주의를 기울여야 한다.

2) CYP3A4 억제제: 플루티카손푸로에이트 및 빌란테롤은 CYP3A4 효소에 의해 매개되는 광범위한 초회 통과 대사로 빠르게 소실된다. 강력한 CYP3A4 억제제 (예: 케토코나졸, 리토나비르, 코비시스타트 함유 제제)와 병용투여할 때는 플루티카손푸로에이트 및 빌란테롤의 전신 노출증가 가능성이 있어 이상반응 가능성의 증가로 이어질 수 있으므로 주의해야 한다. 전신성 코르티코스테로이드 이상반응의 증가된 위험보다 이익이 상회하지 않는 한 병용 투여는 피해야 하며, 병용 투여 시에는 전신성 코르티코스테로이드 이상반응을 주의 깊게 관찰해야 한다.

건강한 시험대상자에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 복합제 (200/25 ㎍)와 케토코나졸 (400 mg, 강력한 CYP3A4 억제제)을 반복투여한 결과, 병용 시 플루티카손푸로에이트의 평균 AUC_(0-24)및 C_max가 각각 36%, 33% 증가하였다. 플루티카손푸로에이트 노출 증가는 혈청 코티솔의 0~24시간 가중 평균의 27% 감소와 관련 있었다. 또한 빌란테롤의 평균 AUC_(0-t)및 C_max가 각각 65%, 22% 증가하였다. 빌란테롤 노출 증가는 베타2-효능약과 관련된 심박수 또는 혈중 칼륨에 대한 전신 영향과 관련이 없었다.

3) CYP2D6 억제제/CYP2D6 유전다형: 유메클리디늄은 CYP2D6 기질이다. CYP2D6가 부족한 건강한 시험대상자(느린 대사자: PM)에서 유메클리디늄의 정상상태 약동학이 평가되었다. 치료용량보다 8배 높은 용량에서 유메클리디늄 AUC 또는 C_max에 미치는 영향은 없었다. 16배 높은 용량에서 유메클리디늄 C_max에 미치는 영향은 없었고, AUC는 1.3배 증가하였다. 이러한 변화 정도를 근거로, 이 약과 CYP2D6 억제제를 병용투여 하거나 CYP2D6 활성이 유전적으로 결핍된 환자들 (느린 대사자)에게 투여 시 임상적으로 관련된 약물 상호작용은 없을 것으로 예상된다.

4) P-당단백질 억제제: 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤은 P-당단백질(P-gp)의 기질이다. 건강한 시험대상자를 대상으로 중등도의 P-gp 억제제인 베라파밀(240 mg 1일 1회)이 유메클리디늄 및 빌란테롤의 정상상태 약동학에 미치는 영향을 평가하였다. 유메클리디늄 또는 빌란테롤의 C_max에 미치는 베라파밀의 영향은 관찰되지 않았다. 빌란테롤 AUC에는 영향을 미치지 않았고 유메클리디늄 AUC는 약 1.4배 증가되었다. 이러한 변화 정도를 근거로, 이 약을 P-gp 억제제와 병용투여 시 임상적으로 관련된 약물 상호작용은 없을 것으로 예상된다. 특정 P-gp 억제제와 플루티카손푸로에이트에 관한 임상약리 연구는 수행되지 않았다.

5) 다른 지속성 항무스카린제제 및 지속성 베타2-효능약: 이 약과 다른 지속성 무스카린 길항제 또는 지속성 베타2-효능약과의 병용투여는 연구된 바 없으며, 이상반응이 증가될 수 있으므로 권장되지 않는다.

6) 저칼륨혈증을 수반하는 메틸잔틴(methylxanthine) 유도체, 스테로이드 또는 비-칼륨보존성 이뇨제와의 병용투여는 베타2-효능약의 저칼륨 효과를 증가시킬 수 있으므로 주의하여 사용해야 한다.

7) MAO 저해제, 삼환계 항우울제 등 QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 2주 이내 투여한 이력이 있거나 투여 중인 환자에게 베타2-효능약을 병용 시 심혈관계에 대한 영향을 매우 주의깊게 관찰하여야 한다. QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물은 심실부정맥 발생 위험을 증대시키는 것으로 보고되었다.

1) 임신

(1) 이 약을 임부에서 사용한 자료는 제한적이다. 동물 실험에서는 임상적으로 관련 없는 용량에 노출되었을 때 생식독성이 나타났다. 임부에 대한 이 약의 투여는 치료상의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한해서만 고려한다.

(2) β-효능제가 자궁수축을 방해할 가능성이 있으므로 분만 중 이 약의 투여를 제한하여야 한다.

2) 수유

플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤 및 이의 대사체가 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 그러나, 다른 코르티코스테로이드, 무스카린성 길항제, 베타2-효능약은 모유에서 검출된다. 신생아/영아에 대한 위험은 배제할 수 없다. 모유 수유의 유익성과 치료의 유익성을 고려하여 모유 수유를 중단할 것인지 또는 이 약의 투여를 중단할 것인지를 결정해야 한다.

3) 수태능

이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물 실험에서는 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄 또는 빌란테롤이 수컷이나 암컷의 수태능에 영향을 미치지 않은 것으로 나타나 있다.

이 약의 과량투여로 개별 성분의 약리작용과 연관된 징후, 증상 또는 이상반응이 나타날 수 있다. (예: 쿠싱 증후군, 쿠싱양 용모, 부신억제, 골 무기질 밀도 감소, 입안 건조, 시각 조절 장애, 빈맥, 부정맥, 떨림, 두통, 두근거림, 구역, 고혈당, 저칼륨혈증)

이 약의 과량 투여에 대한 특별한 치료법은 없다. 만약 과량투여가 발생하면, 환자는 필요 시 적절한 모니터링과 보조적 치료를 받아야 한다. 빌란테롤 과량투여 영향이 임상적으로 우려되고 보조적 요법에 무반응일 정도로 심각한 경우에만 심장선택성 베타 차단제가 고려되어야 한다. 심장선택성 베타 차단제 약물은 기관지 연축 병력이 있는 환자에게 사용 시 주의를 기울여야 한다. 임상적 지시에 따라 추가적인 환자의 관리가 이루어져야 한다.

1) 이 약은 흡입용으로만 사용한다.

2) 흡입 후, 물로 입안을 헹구고 헹군 물은 삼키지 않는다.

3) 엘립타 흡입기에는 사전 조제된 용량이 들어있고 바로 사용할 수 있다.

4) 흡입기는 습기를 감소시키기 위해 상자에 건조제가 들어있다. 개봉 후에는 건조제를 폐기하며 개봉하거나 먹거나 흡입하지 않는다.

5) 환자가 약물을 흡입 투여할 준비가 되기 전에는 상자를 개봉하지 않도록 한다.

6) 상자를 처음 개봉하여 흡입기를 꺼내면, 흡입기는 ‘닫힘’ 상태이다.

7) 이 약을 흡입하지 않고 덮개를 열고 닫는다면, 1회 투여량을 버리게 된다. 버려진 약제는 흡입기 안에 안전하게 남아 있지만, 더 이상 사용 할 수 없다. 1회 흡입 시 우발적으로 여분의 약물 또는 두 배의 용량을 흡입할 가능성은 없다.

8) 흡입 준비

흡입 준비 전까지 덮개를 열지 않는다. 흡입기를 흔들지 않는다. 덮개를 ‘딸깍’소리가 날 때까지 아래로 밀어 내린다.

흡입할 약물이 준비가 되면 약물 계수기 숫자가 1 감소하는 것을 확인할 수 있다. 만약 ‘딸깍’소리가 났는데도 약물 계수기 숫자가 1 감소하지 않으면, 흡입기에서 약물이 나오지 않은 것이므로 약사에게 가져가서 문의한다.

9) 약물 흡입

흡입기를 입에서 떨어뜨려 놓은 상태에서, 편안해질 때까지 최대한 숨을 내쉰다. 흡입기에 숨을 내 쉬지 않는다. 흡입구를 입술 사이에 대고 입술을 꽉 다문다. 공기구멍을 손가락으로 막지 않는다.

길고 꾸준하게 깊게 숨을 들이 마신다. 가능한 오래 숨을 참는다(적어도 3-4초). 입에서 흡입기를 뗀다. 숨을 천천히 부드럽게 내쉰다. 흡입기를 제대로 사용해도 약의 느낌이나 맛을 느끼지 못 할 수 있다. 덮개를 닫기 전에 흡입기의 흡입구를 마른 휴지로 닦아 세척할 수 있다.

10) 흡입기를 닫고 입 안을 헹군다.

흡입구가 닫힐 때까지 덮개를 위로 밀어 올린다. 흡입기를 사용한 후 물로 입을 헹구고 헹군 물은 삼키지 않는다. 이는 구강 또는 인두의 통증과 같은 이상반응의 발생을 줄여 준다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 30°C 이하의 장소에 보관한다.

3) 냉장보관 한 경우, 사용하기 전 적어도 1시간 동안 실온에 두어야 한다.

4) 습기를 피하기 위해 밀봉된 호일 포장 안에 보관하며, 처음 사용하기 직전에 개봉해야 한다.

5) 다른 용기에 바꿔 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않다.

6) 호일포장을 제거한 후 6주까지 사용할 수 있다.

1) 약동학적 정보

건강한 시험대상자에게 한 개의 흡입제로 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤을 투여했을 때(3제 복합요법), 각 성분의 약동학은 각각의 활성물질을 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (FF/VI) 복합제, 유메클리디늄/빌란테롤 (UMEC/VI) 복합제, 또는 단일요법으로 투여했을 때 관찰된 것과 유사하였다.

플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤 100/62.5/25㎍에 대한 모집단 약동학 분석은 3개의 제3상 임상연구를 통합분석하여 만성폐쇄성폐질환 시험대상자 821명에 대해 수행되었다. 한 개의 흡입제 (3제 복합요법)에서 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤을 투여했을 때 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤 전신 약물수치 (정상상태 C_max및 AUC_0-24)는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤과 유메클리디늄을 두 개의 흡입제로 투여하거나, 2제 복합요법 (플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤)뿐 아니라 개별 단일 흡입제 (플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤)에서 관찰된 것과 동일한 범위 이내에 있었다.

천식 시험대상자에서 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤의 전신 노출을 평가하기 위한 모집단 약동학 분석이 수행되었다. 이들 분석에서, 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤 (100/62.5/25㎍ 및 200/62.5/25㎍)을 한 개 흡입제로 투여했을 때 (3제 복합요법), 플루티카손푸로에이트 및 빌란테롤의 전신 약물수치 (정상상태 C_max 및 AUC_0-24)는 각 플루티카손푸로에이트 용량인 100㎍ 및 200㎍에 해당하는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 2제 복합제로 투여했을 때 관찰된 것과 동일한 범위 이내에 있었다. 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤을 한 개 흡입제로 투여했을 때 유메클리디늄 62.5㎍의 전신 노출은 유메클리디늄 62.5㎍을 단일요법으로 투여했을 때 관찰된 것과 동일한 범위 이내에 있었다.

① 흡수

건강한 시험대상자에게 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤을 흡입 투여했을 때 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤의 C_max는 각각 15분, 5분, 7분째에 나타났다. 흡입된 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤의 절대 생체이용률은 15.2%, 13%, 27%로, 폐로 전달된 용량의 흡입부분의 흡수에 의한 것이었고 경구 흡수로 인한 것은 무시할 만하였다. 흡입용 플루티카손푸로에이트/빌란테롤을 반복투여 했을 때는 6일 내에 정상상태에 도달하였고 1.6배까지의 축적이 나타났다. 흡입용 유메클리디늄을 반복투여 했을 때는 7~10일 내에 정상상태에 도달하였고 1.5~2배까지의 축적이 나타났다. 흡입용 유메클리디늄/빌란테롤을 반복투여 했을 때는 6일 내에 정상상태에 도달하였고 1.5배까지의 축적이 나타났다.

② 분포

건강한 시험대상자에게 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤을 정맥내 투여했을 때 정상상태에서의 평균 분포용적은 661 L, 86 L, 165 L 였다. 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤의 사람 혈장에서의 in vitro 혈장 단백결합은 각각 평균 99.6% 초과, 89%, 94%이었다.

③ 대사

In vitro 연구에서 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤은 주로 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4)에 의해 대사되며 P-gp 수송체의 기질인 것으로 나타났다. 플루티카손푸로에이트의 1차 대사경로는 S-플루오로메틸 카보티오에이트 (S-fluoromethyl carbothioate)기가 코르티코스테로이드 활성이 유의적으로 감소된 대사체로 가수분해되는 것이다. 빌란테롤의 1차 대사경로는 O-탈알킬화로, 그 결과 베타1- 및 베타2-효능약 활성이 유의적으로 감소된 일련의 대사체가 생성된다. In vitro 연구에서 유메클리디늄은 주로 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)에 의해 대사되며 P-gp 수송체의 기질인 것으로 나타났다. 유메클리디늄의 1차 대사경로는 산화 (수산화, O-탈알킬화)에 이은 포합 (글루쿠로나이드화 등)으로, 그 결과 약리활성이 감소되거나 약리활성이 확립되지 않은 일련의 대사체가 생성된다. 대사체의 전신노출량은 낮다.

④ 배설

플루티카손푸로에이트/빌란테롤을 흡입투여 후 플루티카손푸로에이트의 겉보기 혈장 제거 반감기는 평균 24시간이었다. 플루티카손푸로에이트의 경구투여 후 주로 대사에 의해 제거되었고 대사체는 거의 전적으로 대변을 통해 배설되었으며 뇨에서 제거된 회수 방사능표지된 투여량은 1% 미만이었다.

유메클리디늄을 10일간 흡입 투여했을 때의 혈장 제거 반감기는 평균 19시간이었고, 정상상태에서 약물의 3~4%가 변화되지 않은 상태로 소변 중에 배설되었다. 경구 투여했을 때 방사능 표지된 투여량의 92%가 대변을 통해 일차적으로 배설되었다. 경구 투여된 용량의 1% 미만 (회수된 방사능의 1%)이 소변으로 배설되어, 경구투여 시의 흡수는 무시할 만한 것으로 나타났다.

빌란테롤을 10일간 흡입 투여했을 때의 혈장 제거 반감기는 평균 11시간이었다. 방사능표지된 빌란테롤을 경구투여 했을 때는 방사능표지량의 70%가 소변으로 배설되고 30%가 대변으로 배설되었다. 빌란테롤의 1차 제거는 대사에 의한 것으로, 뒤이어 소변 및 대변으로 대사체가 배설된다.

⑤ 특수집단

가. 고령자

천식 또는 만성폐쇄성폐질환 환자에서 용량의 변경을 필요로 하는 임상적으로 관련 있는 효과는 없었다.

나. 신장애 환자

신장애가 있는 시험대상자에서 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤의 영향은 평가된 바 없다. 그러나, 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤을 사용한 연구는 수행되었고 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤에 대한 전신 노출 증가의 증거는 없었다. 중증 신장애 시험대상자 및 건강한 시험대상자 간의 in vitro 단백질결합 연구가 수행되었고, 단백결합이 변화되었다는 임상적으로 유의한 증거는 나타나지 않았다.

혈액투석의 효과는 연구되지 않았다.

다. 간장애 환자

간장애가 있는 시험대상자에서 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤의 영향은 평가된 바 없다. 그러나, 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤을 사용한 연구는 수행되었다.

이 약의 구성성분인 플루티카손푸로에이트/빌란테롤이 간장애 환자(Child-Pugh A, B 또는 C)에서 평가되었다. 경증의 간장애 환자(Child-Pugh A)에서 혈청 코르티솔의 가중평균에 대하여 임상적으로 관련 있는 효과는 관찰되지 않았다. 중증도 간장애가 있는 시험대상자에서의 플루티카손푸로에이트 전신노출량(Child-Pugh B; 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25㎍) 증가는 건강한 시험대상자에 비해 혈청 코르티솔의 평균 34% 감소와 관련이 있었다.

중등도의 간장애 환자에서 플루티카손푸로에이트 200 ㎍ 투여 시 전신노출량은 3배 더 높게 나타났으므로 중증의 간장애 환자에게는 절반 용량인 플루티카손푸로에이트 100 ㎍가 투여되었다. 이 용량에서는 전신 노출 영향은 나타나지 않았다. 중증 간장애가 있는 시험대상자(Child-Pugh C; 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25㎍)에서 혈청 코르티솔의 감소는 없었다(혈청 코르티솔 10% 증가함).

중등도 및 중증의 간장애 환자에 대해 주의가 요구되며, 중등도 및 중증의 간장애 환자에서 최대 용량은 1일 1회 100/62.5/25㎍이다. 빌란테롤에 대한 전신 노출량은 유의적으로 증가되지 않았다.

중등도의 간장애 환자에서 유메클리디늄 또는 빌란테롤에 대한 전신노출량(C_max및 AUC)이 증가되었다는 증거가 없었다. 유메클리디늄은 중증 간장애 환자에서 평가되지 않았다.

라. 인종

플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄 및 빌란테롤의 전신 노출에 있어, 천식 또는 COPD 에서 인종에 따라 용량조절을 요하는 임상적 차이는 관찰되지 않았다.

천식 환자의 경우 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤 (100/62.5/25 ㎍ 및 200/62.5/25 ㎍) 모집단 약동학 자료가 제공된 동아시아인 시험대상자 (일본인, 동아시아인, 동남아시아인 혈통)에서 (n = 92), 정상상태에서의 빌란테롤 Cmax 추정값은 비-동아시아인 시험대상자에 비해 약 3 배 높았다. 천식 시험대상자에서 인종이 플루티카손푸로에이트 또는 유메클리디늄의 약물동력학에 미치는 효과는 없었다.

만성폐쇄성폐질환 환자의 경우 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤 100/62.5/25 ㎍를 투여한 동아시아인 시험대상자 (일본인, 동아시아인, 동남아시아인 혈통)에서 (n = 113), 플루티카손푸로에이트 AUCss 추정값은 코카서스인 시험대상자에 비해 평균 30% 높았다. 그러나, 이렇게 더 높은 전신 노출이 24 시간 혈청 또는 소변 코티솔 배설에 임상적으로 연관된 효과를 나타낼 것으로 예측되지는 않는다. 만성폐쇄성폐질환 시험대상자에서 인종이 유메클리디늄 또는 빌란테롤의 약물동력학에 미치는 효과는 없었다.

2) 임상시험 정보

① 만성폐쇄성폐질환

가. CTT116853

시험대상자 하위군에서 52주까지 연장한 24주간의 활성약물 대조 연구 (CTT116853)에서 이 약 (100/62.5/25㎍)을 만성폐쇄성폐질환 임상진단을 받은 환자에게 1일 1회 투여했을 때의 유효성을 평가하였다.

시험대상자는 연구 참여 전에 적어도 3개월 간 만성폐쇄성폐질환 치료를 받았고, 만성폐쇄성폐질환 평가 (CAT) 점수가 10점 이상이어야 했다. 평균 연령은 63.9세였고, 시험대상자의 50% 이상이 65세 이상이었다. 스크리닝 시, 기관지 확장제 사용 후 평균 1초 강제 호기량(FEV₁)은 예측치의 45%였고, 환자의 65%는 지난해에 중등도 및 중증의 악화 이력이 있는 것으로 보고되었다. 연구 참여 전에 사용된 만성폐쇄성폐질환 치료제는 흡입용 코르티코스테로이드와 지속성 베타2-효능약 (29%), 흡입용 코르티코스테로이드, 지속성 무스카린 수용체 길항제와 지속성 베타2-효능약 (28%), 지속성 무스카린 수용체 길항제와 지속성 베타2-효능약 (10%), 지속성 무스카린 수용체 길항제 (9%)가 있었다. 이 환자들은 다른 만성폐쇄성폐질환 치료제(예를 들어, 점액분해제 또는 류코트리엔 수용체 길항제)도 사용할 수 있었다.

이 약(100/62.5/25㎍)을 1일 1회 투여했을 때 폐기능 (제24주에서 최저 FEV₁의 기준치 대비 변화량으로 정의; 공동 1차 평가변수)에서 부데소니드/포르모테롤 400 /12 ㎍를 1일 2회 투여한 경우에 비해 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다. 이 약의 기관지확장 효과는 치료 첫 날에 뚜렷하였고 24주간의 치료기에 걸쳐 유지되었다 (FEV₁의 기준치로부터의 변화는 1일차에 90~222 mL였고 24주차에 160~339 mL였다).

이 약은 St George 호흡기 설문 (SGRQ) 총점 (공동 1차 평가변수), SGRQ 반응자 분석, 만성폐쇄성폐질환 평가 (CAT) 점수, CAT 반응자 분석, 만성폐쇄성폐질환에서의 호흡증상 평가 (E-RS: COPD, 제21~24주에 걸친 하위척도 점수), 제24주에서 이행 호흡곤란 지수 (TDI) 국소점수를 사용한 호흡곤란, 제1~24주에 걸친 일일 당 구제약물 평균 사용횟수로 측정한 구제약물 사용여부를 통해 평가한 건강관련 삶의 질 (HRQoL)에 있어 제24주에 부데소니드/포르모테롤에 비해 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다.

이 약은 중등도 및 중증 악화의 연간 비율(즉, 항생제 또는 코르티코스테로이드를 사용한 치료나 입원을 요하는 경우; 제24주까지의 결과로부터 외삽)에 있어 부데소니드/포르모테롤에 비해 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다. 이 약으로 인해 중등도 및 중증 악화 (즉, 항생제 또는 코르티코스테로이드를 사용한 치료나 입원을 요하는 경우) 위험이 부데소니드/포르모테롤에 비해 감소된 것으로 관찰되었다 (첫 번째 악화까지의 시간 분석결과를 기반으로 함)

표1. 폐기능, 건강관련 삶의 질(HRQoL)과 24주까지의 증상(CTT116853 연구, ITT 군)

a 오즈비(Odds ratio), b 비율비(Rate ratio), c 위험비(Hazard ratio)

하위 환자군 (n=430 이중 눈가림, 이중위약 연장 시험군)에서 52주까지 나타난 폐기능, 건강관련 삶의 질 (HRQoL), 증상 결과는 제24주까지의 결과와 일치하였다.

나. CTT116855 (IMPACT)

이전 12개월 동안 중등도 및 중증의 악화 경험이 있는 만성폐쇄성폐질환 환자를 대상으로 고정 용량 복합제인 플루티카손푸로에이트/빌란테롤(100/25㎍) 및 유메클리디늄/빌란테롤(62.5/25㎍)을 대조약으로 한 52주간의 활성약물 대조 연구 (CTT116855)에서 이 약 1일 1회 투여의 장기간 유효성이 평가되었다(무작위 배정 2:2:1).

이 약을 투여 받은 환자에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤과 비교했을 때 치료 중 중등도 및 중증 악화 연간 비율에서 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다.

표 2. 주요 유효성 평가 변수 (CTT116855 연구)

이 약의 폐기능(기준치로부터 최저 FEV₁의 변화)에 대한 효과는 52주간의 임상시험 기간 동안 모든 측정 시점에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤과 비교하여 측정되었다.

그림 1. 최저 FEV₁(L)의 기준치 대비 LS 평균 변화량

베타2-작용약 구제약물 일일 평균 사용 횟수와 24시간 구제약물 미사용 기간의 백분율에서의 감소는 제 49~52주에 이 약을 투여한 환자에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤에 비해 통계적으로 유의하였고, 이러한 차이는 52주 연구기간에 걸쳐 관찰되었다.

이 약을 투여한 환자에서는 제49~52주에 만성폐쇄성폐질환 증상으로 인한 야간 기상이 환자에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤에 비해 통계적으로 유의하게 많이 감소되었는데, 이러한 차이가 유메클리디늄/빌란테롤에서는 52주 연구기간에 걸쳐 관찰되었고 플루티카손푸로에이트/빌란테롤에서는 시점 대부분에서 관찰되었다.

표 3.  기타 유효성 평가 변수 (CTT116855 연구)

이 약의 치료는 제52주에 만성폐쇄성폐질환 평가검사 (CAT) 점수에서의 기준치 대비 변화에서 -2.0점의 임상적으로 의미있는 개선을 나타내었다. 차이는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (-0.5; 95% CI: -0.8, -0.2; p<0.001) 및 유메클리디늄/빌란테롤 (-0.4; 95% CI: -0.8, -0.1; p=0.021)과 비교했을 때 통계적으로 유의하였다. 제52주의 CAT 반응자 비율 (기준치보다 2단위 이상 낮은 경우로 정의)은 이 약(42%)으로 치료한 환자에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (37%; 오즈비 1.24; 95% CI: 1.14, 1.36; p<0.001) 및 유메클리디늄/빌란테롤 (36%; 오즈비 1.28; 95% CI: 1.15, 1.43; p<0.001)에 비해 통계적으로 유의하게 높았다.

제52주의 이행 호흡곤란 지수 (TDI) 국소점수를 사용하여 측정한 호흡곤란은 하위군에서 측정하였다 (10개국의 5,058명). 이 약(2,029명)으로 치료 시에 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (2,014명)에 비해 통계적으로 유의한 개선이 나타났는데, LS 평균 TDI 국소점수는 각각 0.98 및 0.71이고 차이는 0.27 (95% CI: 0.04, 0.49; p=0.020)이었다. 이 약과 유메클리디늄/빌란테롤 (1,015명) 간에는 통계적으로 유의한 효과가 나타나지 않은 바, LS 평균 TDI 국소점수는 각각 0.98 및 0.89이고 차이는 0.09 (95% CI: -0.19, 0.37; p=0.522)이었다. TDI (1 단위 이상으로 정의됨)별 반응자의 비율은 제52주에 이 약(36%)에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (29%; 오즈비 1.36; 95% CI: 1.19, 1.55; p<0.001) 및 유메클리디늄/빌란테롤 (30%; 오즈비 1.33; 95% CI: 1.13, 1.57; p<0.001)에 비해 통계적으로 유의하게 높았다.

다. 기타 유효성 임상시험

연구 200812는 12개월 이내에 중등도 또는 중증의 악화 경험이 있는 환자(N=1,055)를 대상으로 24주간 1일 1회 이 약을 1개의 흡입제로 또는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤(100/25㎍)과 유메클리디늄(62.5 ㎍)을 병용하여 각각의 흡입제로 투여하여 비교하였다. 이 연구에서 이 약은 활성 대조약물과 비교하여 24주에 기준치 대비 최저 FEV₁의 개선에서 비열등성을 나타내었다. 사전에 명시된 비열등성 한계치는 50mL였다.

두 건의 12주 위약대조 연구 (200109 및 200110)에서는, 만성폐쇄성폐질환 임상진단을 받은 40세 이상의 성인 환자(기관지 확장제 투여 후 평균 FEV₁은 45%와 47%; mMRC 호흡곤란점수 2 이상)에게 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (100/25 ㎍)에 유메클리디늄을 추가하여 1일 1회 투여 시 1차 평가변수인 제85일의 최저 FEV₁에 있어 위약 및 플루티카손푸로에이트/빌란테롤에 비해 통계적으로 유의하면서 임상적으로 의미 있게 개선되었다(연구 200109에서는 124 mL [95% CI: 93, 154, p<0.001], 연구 200110에서는 122 mL [95% CI: 91, 152, p<0.001]).

② 천식

가. Study205715 (CAPTAIN)

지속성 베타2-효능약과 흡입 코르티코스테로이드 병용요법으로 적절히 조절되지 않는 성인 천식 시험대상자 2,436명을 대상으로 실시한 24 ~ 52주간의 무작위 배정, 다기관, 활성약 대조, 이중 눈가림 임상시험 (Study205715, CAPTAIN)에서 이 약(FF/UMEC/VI)의 안전성과 유효성을 평가하였다. 폐기능, 중등증 및 중증 천식 악화의 연간 비율, 천식 증상 조절, 건강관련 삶의 질에 대한 이 약의 유효성을 플루티카손푸로에이트/빌란테롤과 비교하여 평가하였다. 1차 평가변수는 제24주차에서 최저 FEV₁의 기준치 대비 변화였다. 주요 2차 평가변수는 중등증 및 중증 천식 악화의 연간 비율이었다.

본 시험에는 다음과 같은 5주간의 도입기 및 안정화기가 있었다. : 흡입용 코르티코스테로이드(플루티카손프로피오네이트 250 ㎍/일 이상 또는 그와 대등한 양)와 지속성 무스카린 길항제 병용요법으로 천식이 적절히 조절되지 않는 시험대상자(ACQ-6≥1.5)는 플루티카손프로피오네이트/살메테롤 250/50 ㎍을 1일 2회 투여하는 3주간의 도입기에 들어갔다. 도입기 후에도 여전히 잘 조절되지 않는 시험대상자(ACQ-6 ≥1.5)는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍을 1일 1회 투여하는 2주간의 안정화기로 전환하였다. 모든 투여군에 걸쳐 기준치의 인구통계학적 정보는 유사하였다. 스크리닝 당시, 기관지확장제 사용 전 평균 FEV₁예상 값은 58.5% (SD: 12.8%)이었다. 평균 가역성은 29.9% (SD: 18.1%)이었고, 가역성의 절대값 평균은 0.484 L (SD: 0.274 L)이었으며 평균 ACQ-6 점수는 2.5 (SD: 0.6)이었다. 5주간의 도입기 및 안정화기 동안에 시험대상자는 폐기능 (최저 FEV₁ 값 0.287 L 증가)과 천식 조절 (평균 ACQ-6 값 0.6 감소) 모두에서 상당한 개선을 보였다. 이러한 개선에도 불구하고, 시험대상자 중 다수 (93%)는 잘 조절되지 않아 (평균 ACQ-6 값 1.9) 추가적인 치료 요법이 필요한 것으로 나타났다. 무작위배정 시에는 기관지확장제 사용 전 평균 FEV₁예상 값이 68.2% (SD: 14.8%)이었다. 5주간의 도입기 및 안정화기 이후, 적합한 시험대상자는 무작위 배정되어 이 약 100/62.5/25 ㎍ (n = 406), 이 약 200/62.5/25 ㎍ (n = 408), 또는 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤 100/31.25/25 ㎍ (n = 405), 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤 200/31.25/25 ㎍ (n= 404), 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ (n = 407), 또는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25 ㎍ (n = 406)을 1일 1회 흡입 투여하였다.

4가지 용량의 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤이 연구되었으나, 유효성 자료 결과는 천식 치료 권장용량인 100/62.5/25 ㎍ 및 200/62.5/25 ㎍에 대해서만 나타나 있다. 유효성 평가에서, 비-폐기능 평가변수 분석에는 사전에 명시된대로 이 약(100/62.5/25 및 200/62.5/25 ㎍)과 플루티카손푸로에이트/빌란테롤(100/25 및 200/25 ㎍)의 통합 비교가 포함되었다.

제24주차에서 최저 FEV₁의 기준치 대비 변화(1차 유효성 평가변수)는 이 약 100/62.5/25 ㎍ 및 200/62.5/25 ㎍ 모두에서 각각 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ 및 200/25 ㎍에 비해 통계적으로 유의한 폐기능 개선을 나타냈다.

표 4. 폐기능 유효성 평가 변수 (Study205715)

그림 2. FF/UMEC/VI 100/62.5/25 ㎍에서 최저 FEV₁(L)의 기준치 대비 최소 제곱평균(LS) 변화량

그림 3. FF/UMEC/VI 200/62.5/25 ㎍에서 최저 FEV₁(L)의 기준치 대비 최소 제곱평균(LS) 변화량

중등증 및 중증 천식 악화를 52주간의 투여기간에 걸쳐 평가하였다. 통합분석에서, 중등증 및 중증 악화의 연간 비율은 플루티카손푸로에이트/빌란테롤(100/25 ㎍ 및 200/25 ㎍)에 비해 이 약(100/62.5/25 ㎍ 및 200/62.5/25 ㎍)에서 수치상으로 낮았다. (13% 감소; 95% CI: -5.2, 28.1). 중등증 및 중증 악화의 연간 비율에 대해 통합하지 않은 치료 비교의 기술적 분석내용도 제시하였다(표 5).

표 5.  제 52주까지 중등증 및 중증 악화의 연간 비율 (Study205715)

중증의 천식 악화 또한 평가하였다. 통합 기술적 분석에서는, 플루티카손푸로에이트/빌란테롤(100/25 ㎍ 및 200/25 ㎍)에 비해 이 약(100/62.5/25 ㎍ 및 200/62.5/25 ㎍)에서 중증 악화의 평균 연간 비율에서의 차이가 관찰되지 않았다. (2.6% 감소; 95% CI: -26.2, 24.9). 이 약 100/62.5/25 ㎍과 이 약 200/62.5/25 ㎍에서 중증 악화의 평균 연간 비율은 각각 0.41 및 0.23이었다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍과 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25 ㎍에서 중증 악화의 평균 연간 비율은 각각 0.38 및 0.26이었다.

환자의 증상과 건강관련 삶의 질은 ACQ, 천식에서의 호흡기 증상 평가도구(E-RS:Asthma) 및 St George 호흡기 설문(SGRQ)을 사용하여 평가하였다. 통합 기술적 분석에서, 제24주의 ACQ-7 반응자 비율은 이 약(100/62.5/25 ㎍ 및 200/62.5/25 ㎍)에서 63%이었던데 비해 플루티카손푸로에이트/빌란테롤(100/25 ㎍ 및 200/25 ㎍)에서는 55%이었다. (오즈비 1.43; 95% CI: 1.16, 1.76). 통합하지 않은 치료 비교의 기술적 분석내용도 제시하였다(표 6).

표 6. 제 24주에서 천식조절설문(ACQ-7) 결과 (Study205715)

^a 기준치보다 ACQ-7 점수가 0.5 이상 감소한 시험대상자로 정의함.

제 24주의 ACQ-5 (ACQ-7에서 발췌한 증상 관련 문항 5개로 구성) 반응자 비율은 ACQ-7 결과와 유사하였다.

3) 약리작용

① 작용기전

플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤은 흡입용 합성 코르티코스테로이드, 지속성 무스카린 수용체 길항제, 지속성 베타2-효능약 (ICS/LAMA/LABA)의 복합요법이다. 구강 흡입하면 유메클리디늄과 빌란테롤은 기도에 국소적으로 작용하여 별도의 기전으로 기관지확장을 일으키고 플루티카손푸로에이트는 염증을 감소시킨다.

4) 독성시험 정보

비임상연구에서 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄 또는 빌란테롤로 인해 나타난 약리효과 및 독성학적 영향은 전형적으로 글루코르티코이드, 무스카린 수용체 길항제 또는 베타2-효능약과 연관된 것이었다. 개에게 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤을 복합하여 투여했을 때 새로운 독성이나 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄 또는 빌란테롤 단독 약물과 연관된 예측 소견의 주요한 악화를 일으키지 않았다.

① 유전독성 및 발암성

가. 플루티카손푸로에이트

플루티카손푸로에이트는 표준 유전독성시험에서 유전독성을 일으키지 않았고, 랫드 또는 마우스에서의 일생 흡입연구에서 AUC를 기반으로 사람에서 플루티카손푸로에이트 200 ㎍의 임상용량과 유사한 노출량에서 발암성을 나타내지 않았다.

나. 유메클리디늄

유메클리디늄은 표준 유전독성시험에서 유전독성을 일으키지 않았고, 마우스 또는 랫드에서의 평생 흡입연구에서 AUC를 기반으로 유메클리디늄 62.5 ㎍의 임상용량에서의 사람 임상노출량의 각각 20배 이상 또는 17배 이상의 노출량에서 발암성을 나타내지 않았다.

다. 빌란테롤

빌란테롤과 (알파-페닐신나메이트로서) 트리페닐아세트산은 유전독성을 일으키지 않아, 빌란테롤 (트레페나테이트로서)이 사람에 대한 유전독성 위험인자가 아닌 것으로 나타났다. 다른 베타2 효능약과 마찬가지로, 일생 흡입연구에서 빌란테롤 트리페나테이트는 암컷 랫드, 마우스 생식관, 랫드 뇌하수체에서 증식효과를 일으켰다. AUC를 기반으로 할 때 빌란테롤 25 ㎍의 임상용량에서의 사람 임상노출량의 각각 0.9배 및 22배 노출량에서 랫드 또는 마우스의 종양 발생률은 증가되지 않았다.

② 생식독성

플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤은 랫드에서 수컷 및 암컷의 수태능에 유해한 영향을 나타내지 않았다.

가. 플루티카손푸로에이트

플루티카손푸로에이트는 랫드나 토끼에서 최기형성을 나타내지 않았으나, 모체에 독성이 있는 흡입용량에서 랫드에서는 발생을 지연시켰고 토끼에서는 유산을 일으켰다. AUC를 기반으로 할 때 200 ㎍ 임상용량에서의 사람 임상노출량의 3배 노출량에서는 랫드에서 발생에 영향을 미치지 않았다. 플루티카손푸로에이트는 랫드에서 출생전후 발생에 유해한 영향을 미치지 않았다.

나. 유메클리디늄

유메클리디늄은 랫드나 토끼에서 최기형성을 나타내지 않았다. 출생전후 연구에서는 랫드에게 유메클리디늄을 피하투여했을 때, 모체의 체중감소율 및 식이섭취의 저하를 일으키고 180 ㎍/kg/day 용량을 투여한 어미에서 이유기 전의 새끼 체중이 약간 감소되었다 (AUC를 기반으로 할 때 유메클리디늄 62.5 ㎍ 임상용량 기준으로 사람 임상노출량의 약 61배).

다. 빌란테롤

빌란테롤은 랫드에서 최기형성을 나타내지 않았다. 토끼에서의 흡입연구에서, 빌란테롤은 다른 베타2-효능약에서 보이는 것과 유사한 영향 (구개열, 눈꺼풀 열림, 흉골분절 융합, 사지 굴곡/회전이상)이 나타났다. 피하투여했을 때 AUC를 기반으로 할 때 25 ㎍의 임상용량에서의 사람 임상노출량의 62배에서 영향이 없었다. 빌란테롤은 랫드에서 출생전후 발생에 유해한 영향을 미치지 않았다.