의약품상세정보

트렐리지엘립타

트렐리지엘립타

트렐리지엘립타 포장/용기정보 이미지

기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 트렐리지엘립타
성상 흰색가루가 충진된 2개의 블리스터 스트립이 플라스틱 용기에 장착된 정량 분무용 흡입제
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품
허가일 2018-05-11
품목기준코드 201802022
표준코드 8806500031405, 8806500031412

생동성 시험 정보

생동성시험정보가 확인되지 않는 경우 '의약품상세정보'를 참조하시기 바랍니다.

원료약품 및 분량

유효성분 : 빌란테롤트리페나테이트(미분화),유메클리디늄브롬화물(미분화),플루티카손푸로에이트(미분화)

총량 : 1회 분무량(25mg) 중 - 플루티카손푸로에이트 포낭(12.5mg)  |  성분명 : 플루티카손푸로에이트(미분화)  |  분량 : 100  |  단위 : 마이크로그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

첨가제 : 유당수화물

첨가제 주의 관련 성분: 유당수화물

총량 : 1회 분무량(25mg) 중 - 유메클리디늄/빌란테롤 포낭(12.5mg)  |  성분명 : 유메클리디늄브롬화물(미분화)  |  분량 : 74.2  |  단위 : 마이크로그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 : 유메클리디늄으로서 62.5mcg  |  비고 :

첨가제 : 스테아르산마그네슘,유당수화물

첨가제 주의 관련 성분: 유당수화물

총량 : 1회 분무량(25mg) 중 - 유메클리디늄/빌란테롤 포낭(12.5mg)  |  성분명 : 빌란테롤트리페나테이트(미분화)  |  분량 : 40  |  단위 : 마이크로그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 : 빌란테롤로서 25mcg  |  비고 :

첨가제 : 스테아르산마그네슘,유당수화물

첨가제 주의 관련 성분: 유당수화물

첨가제주의사항

효능효과

성인에서 지속성 베타2-효능약과 흡입용 코르티코스테로이드 복합요법 또는 지속성 베타2-효능약과 지속성 무스카린 수용체 길항제 복합요법으로 적절히 조절되지 않는 중등도 및 중증의 만성폐쇄성폐질환의 유지요법 (증상 조절 및 악화 감소)

용법용량

1) 성인

이 약은 1일 1회, 매일 같은 시간에 1번 흡입한다. 만약 투여를 놓쳤을 경우에는 다음 용량을 다음날 기존 투여시간에 투여해야 한다.

2) 고령자 (>65세)

고령자에서 용량조절은 필요하지 않다.

3) 신장애환자

신장애가 있는 환자에게 투여시 용량조절이 필요하지 않다.

4) 간장애환자

경증, 중등도 및 중증의 간장애가 있는 환자에게 투여시 용량조절이 필요하지 않다. 증등도 및 중증의 간장애 환자에게 투여 시 주의를 기울여야 한다.

5) 소아

18세 미만 소아의 만성폐쇄성폐질환 적응증에 대한 이 약의 적절한 사용경험은 없다.

사용상의주의사항

1. 경고

1) 다른 흡입성 약물과 마찬가지로, 이 약을 흡입한 후 천명의 급속한 증가와 더불어 기이성 기관지 연축이 발생할 수 있으며 이는 생명을 위협할 수도 있다. 기이성 기관지 연축이 발생한 경우에는 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다. 환자의 상태를 평가하고 필요한 경우 다른 치료법으로 대체해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 대하여 과민반응이 있는 환자

2) 우유 단백질에 대해 중증의 과민반응이 있는 환자

3) 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애와 같은 유전적인 문제가 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 유메클리디늄 및 빌란테롤과 같은 무스카린 수용체 길항제 및 교감신경작용제를 투여한 후에는 심방세동 및 빈맥 등의 심장부정맥과 같은 심혈관 영향이 나타날 수 있다. 따라서 불안정형 또는 생명을 위협하는 심혈관 질환이 있는 환자에게는 이 약을 주의하여 사용해야 한다.

2) 폐결핵 환자나 만성 감염 또는 치료되지 않은 감염이 있는 환자

3) 뇨정체가 있거나 협우각녹내장이 있는 환자에게는 이 약을 주의하여 사용해야 한다. 환자에게 급성 협우각 녹내장의 징후 및 증상에 대하여 알려주고, 징후 및 증상이 발생할 경우에는 이 약 투여를 즉시 중단하고 의사와 상의하도록 해야 한다.

4) 경련성 장애 환자

5) 갑상선중독증 환자

6) 베타2-효능약에 비정상적으로 반응하는 환자

4. 이상반응

1) 임상시험

이 약의 안전성 프로파일은 3개의 3상 임상시험을 기반으로 한다.

첫 번째 임상시험(CTT116853, FULFIL)에서, 이 약의 안전성 프로파일은 이 약을 1일 1회 24주까지 투여한 만성폐쇄성폐질환 환자 911명으로부터의 안전성 자료를 기반으로 한 것으로, 이 중 210명은 활성 대조약물과 함께 이 약을 1일 1회 52주까지 투여 받았다.

두 번째 임상시험(200812)에서, 이 약의 안전성 프로파일은 이 약을 1일 1회 24주까지 투여한 만성폐쇄성폐질환 환자 527명과 플루티카손푸로에이트/빌란테롤(100/25 ㎍)과 유메클리디늄(62.5 ㎍)을 병용투여한 만성폐쇄성폐질환 환자 528명의 안전성 자료를 기반으로 하였다.

세 번째 임상시험(CTT116855, IMPACT)에서, 이 약의 안전성 프로파일은 2 개의 활성 대조약물과 함께 이 약을 1일 1회 52주까지 투여한 만성폐쇄성폐질환 환자 4,151명으로부터의 안전성 자료를 기반으로 하였다. 임상시험 간의 이상반응 발현빈도에 차이가 있는 경우 더 높은 빈도가 아래 표에 포함되었다.

이상반응은 기관별 발현빈도에 따라 정리되었다. 이상반응의 빈도수는 다음과 같이 정의되었다. 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명(이용가능한 자료로 추정할 수 없음).

기관계

이상반응

빈도

감염 및 감염증

폐렴*

상기도감염

기관지염

인두염

비염

부비동염

인플루엔자

비인두염

구강 및 인후의 칸디다증

요로감염

흔하게

바이러스성 기도감염

흔하지 않게

시각 장애

시야 흐림

빈도불명

신경계 장애

두통

흔하게

심장 장애

심실상 빈맥

빈맥

심방세동

흔하지 않게

호흡계, 흉부 및 종격 장애

기침

구강인두의 통증

흔하게

발성장애

흔하지 않게

소화계 장애

변비

흔하게

구강 건조

흔하지 않게

근골격계 및 결합조직 장애

관절통

등통증

흔하게

골절

흔하지 않게

*폐렴 (5. 일반적 주의 참조)

진행성 만성폐쇄성폐질환이 있는 총 1,810명의 환자 (기관지확장제 사용 후 스크리닝 시의 FEV1 평균이 예측값의 45%, 표준편차 13%) 중 65%가 연구시작 전년도에 중등도/중증 COPD 악화를 경험하였다(연구 CTT116853). 24주까지 폐렴 사례의 발생률은 이 약을 투여한 환자에서 (20명, 2%)으로 부데소니드/포르모테롤을 투여한 환자 (7명, <1%)에 비해 더 높았다. 입원을 요한 폐렴은 24주까지 이 약을 투여한 환자의 1%와 부데소니드/포르모테롤을 투여한 환자의 <1%에서 발생하였다. 한 건의 치명적 폐렴 사례가 이 약을 투여한 환자에서 보고되었다. 52주까지 치료를 받은 430명의 시험대상자 하위군에서는 이 약 투여군과 부데소니드/포르모테롤 투여군 모두에서 보고된 폐렴 사건의 발생률이 2%로 동일하였다.

52주 임상시험에서(연구 CTT116855), 이전 12개월 동안 중등도 및 중증의 악화 경험이 있는 만성폐쇄성폐질환 환자 총 10,355명 (기관지확장제 사용 후 스크리닝 시의 FEV1 평균이 예측값의 46%, 표준편차 15%) 중 폐렴 사례의 발생률은 이 약 투여군(4,151명)에서 8%(317명), 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 투여군(4,134명)에서 7%(292명), 유메클리디늄/빌란테롤 투여군(2,070명)에서 5%(97명)이었다. 치명적 폐렴 사례의 발생률은 이 약 투여군 4,151명 중 12명(3.5/1000환자-년수), 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 투여군 4,134명 중 5명(1.7/1000환자-년수), 유메클리디늄/빌란테롤 투여군 2,070명 중 5명 (2.9/1000환자-년수)이었다.

이 약에 의한 폐렴 발생률은 만성폐쇄성폐질환을 대상으로 한 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 임상연구의 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25㎍군에서 관찰된 바와 비슷하다.

2) 시판 후 조사

기관계 이상반응 빈도
면역계 장애 아나필락시스, 혈관 부종, 두드러기, 발진을 포함한 과민반응 드물게

※ 유메클리디늄브롬화물의 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 641명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 43.68% (280/641명, 456건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상 사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

 

기관계

인과관계와 상관없는

중대한 이상사례

8.42%(54/641명, 61건)

인과관계를 배제할 수 없는

중대한 약물이상반응

0.16%(1/641명, 1건)

흔하게

(1~10%미만)

감염 및 기생충 감염

폐렴

-

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

만성 폐쇄성 폐 질환 악화

-

흔하지 않게

(0.1~1%미만)

감염 및 기생충 감염

결핵, 비정형 항산균 감염, 충수염, 폐 농양

-

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡 곤란, 천식, 흉막 삼출

만성 폐쇄성 폐 질환 악화

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

악성 폐 신생물, 전립선암, 진주종

-

각종 위장관 장애

대장 용종, 식도 정맥류

-

전신 장애 및 투여 부위 병태

흉통, 발열

-

근골격 및 결합 조직 장애

사지 통증, 요추 척추관 협착

-

각종 심장 장애

심부전, 허혈성 심근 병증

 

각종 신경계 장애

일과성 허혈 발작

-

각종 혈관 장애

혈전 정맥염

-

손상, 중독 및 시술 합병증

대퇴골 골절

-

혈액 및 림프계 장애

발열성 중성구 감소증

-

각종 눈 장애

백내장

-

간담도 장애

간의 경화

-

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

 

기관계

인과관계와 상관없는

예상하지 못한 이상사례

33.54%(215/641명, 338건)

인과관계를 배제할 수 없는

예상하지 못한 약물이상반응

2.96%(19/641명, 19건)

흔하게

(1~10%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

만성 폐쇄성 폐 질환 악화, 호흡 곤란, 천식, 습성 기침

-

감염 및 기생충 감염

폐렴

-

각종 위장관 장애

설사

-

전신 장애 및 투여 부위 병태

흉통

-

각종 신경계 장애

어지러움

-

흔하지 않게

(0.1~1%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

객혈, 구인두 통증, 발성 장애, 알레르기성 비염, 콧물, 흉막 삼출, 기관지 확장증, 역류 후두염, 천명, 천식 지속증, 폐 종괴, 폐 침윤, 혈관 운동성 비염

만성 폐쇄성 폐 질환 악화, 호흡 곤란, 천식, 객혈, 구인두 통증, 발성 장애

감염 및 기생충 감염

인플루엔자, 화농성 가래, 결핵, 급성 신우신염, 기관지염, 대상 포진, 만성 중이염, 비정형 항산균 감염, 외이도염, 중이염, 충수염, 치주염, 폐 농양

-

각종 위장관 장애

구토, 소화 불량, 오심, 입 냄새, 위 식도 역류 질환, 과민성 장 증후군, 구내염, 대장 용종, 복통, 상복부 통증, 치핵, 항문 출혈, 결장염, 고창, 복부 불편감, 식도 정맥류, 아프타성 궤양, 연하 곤란, 위장관 장애, 위장관 통증, 하복부 통증, 흑색변

입 냄새

전신 장애 및 투여 부위 병태

흉부 불편감, 무력증, 발열, 말초 부종, 부종, 피로

흉통, 흉부 불현감, 부종

각종 신경계 장애

실신, 감각 저하, 경동맥류, 말초 신경 병증, 일과성 허혈 발작, 조음 장애, 지각 이상, 척추 뇌 기전 부전, 편두통

조음 장애

근골격 및 결합 조직 장애

등허리 통증, 관절통, 사지 통증, 골관절염, 근골격 통증, 근육 쇠약, 근육통, 요추 척추관 협착

-

각종 정신 장애

불면, 불안, 섬망, 수면 장애

불면

혈액 및 림프계 장애

빈혈, 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증, 백혈구증

-

각종 혈관 장애

고혈압, 기립성 저혈압, 심부 정맥 혈전증, 혈전 정맥염

-

손상, 중독 및 시술 합병증

대퇴골 골절, 등 손상, 반월상 연골판 손상, 발 골절, 진폐증, 타박상, 피부 열상

-

대사 및 영양 장애

식욕 감소, 당뇨병, 저혈당증

-

임상 검사

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 중성구 수 감소, 혈소판 수 감소

-

신장 및 요로 장애

단백뇨, 만성 신장병, 방광 장애, 혈뇨

-

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

악성 폐 신생물, 전립선암, 진주종

-

각종 심장 장애

고혈압성 심장병, 심부전, 울혈성 심근 병증, 허혈성 심근 병증

-

각종 눈 장애

백내장, 시각 장애

-

귀 및 미로 장애

귀 불편감, 이명

-

피부 및 피하 조직 장애

홍반

-

각종 내분비 장애

갑상선 저하증

-

각종 면역계 장애

약물 과민성

-

간담도 장애

간의 경화

-

생식계 및 유방 장애

전립선 비대

-

※ 유메클리디늄브롬화물의 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2020.9.30.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계를 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

· 전신 및 투여부위 장애 : 가슴통증(가슴불편감)

· 호흡기, 흉부 및 종격 장애 : 발성장애

※ 플루티카손푸로에이트의 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 651명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 17.36% (113/651명, 192건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였으며 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

 

기관계

인과관계와 상관없는

중대한 이상사례

3.23%(21/651명, 26건)

흔하지 않게

(0.1~1%미만)

감염 및 기생충 감염

폐렴, 기관지염

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

급성 호흡 부전, 천식 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 종괴

손상, 중독 및 시술 합병증

타박상, 대퇴골 골절, 반월상 연골판 손상

근골격 및 결합 조직 장애

관절염, 근육 쇠약, 근육통

각종 심장 장애

심방세동, 심부전

각종 위장관 장애

십이지장 궤양, 위 궤양

전신 장애 및 투여 부위 병태

말초 부종, 발열

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

간세포 암종, 악성 폐 신생물

각종 신경계 장애

뇌경색

각종 혈관 장애

혈관 형성 이상

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

 

기관계

인과관계와 상관없는

예상하지 못한 이상사례

11.21%(73/651명, 132건)

인과관계를 배제할 수 없는

예상하지 못한 약물이상반응

0.46%(3/651명, 4건)

흔하게

(1~10%미만)

감염 및 기생충 감염

폐렴

-

흔하지 않게

(0.1~1%미만)

각종 위장관 장애

만성 위염, 미란성 위염, 위 식도 역류 질환, 오심, 복부 불편감, 하복부 통증, 복벽 부종, 장 게실, 십이지장 궤양, 소화 불량, 고창, 위 궤양, 위염, 열공 탈장, 말로리-바이스 증후군, 문맥 고혈압성 위병증, 타액 과다 분비, 구토

타액 과다 분비

감염 및 기생충 감염

위장염, 세균성 결장염, 단순 포진, 대상 포진, 비염, 편도염, 치아 농양, 질 감염

-

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡 곤란, 폐 종괴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 객혈, 흉막 삼출, 급성 호흡 부전, 기관지 확장증, 기관지 협착, 폐 고혈압, 콧물, 가래 증가

가래 증가

대사 및 영양 장애

식욕 감소, 저나트륨 혈증, 저칼륨 혈증, 당뇨병, 고콜레스테롤 혈증, 고칼륨 혈증, 고지혈증

-

근골격 및 결합 조직 장애

근육 쇠약, 근육통, 관절염, 옆구리 통증, 회전 근개 증후군, 활액 낭종

-

피부 및 피하 조직 장애

소양증, 안드로겐 유전성 탈모, 발진, 피부 변색

-

전신 장애 및 투여 부위 병태

말초 부종, 흉통, 이물감, 갈증

이물감

각종 신경계 장애

뇌경색, 어지러움, 조음 장애, 얼굴 마비, 실신

-

각종 심장 장애

심부전, 심방세동, 두근거림

-

신장 및 요로 장애

혈뇨, 하부 요로 증상, 신결석증, 신경성 방광, 신 낭종

-

임상 검사

알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가

-

각종 내분비 장애

부신 부전, 바제도병, 갑상선 장애

-

손상, 중독 및 시술 합병증

타박상, 대퇴골 골절, 반월상 연골판 손상

-

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

피부의 양성 신생물, 간세포 암종, 악성 폐 신생물

-

귀 및 미로 장애

현훈

-

각종 눈 장애

안 불편감, 망막 혈관 장애

안 불편감

생식계 및 유방 장애

발기 기능 장애

-

혈액 및 림프계 장애

철 결핍성 빈혈

-

각종 정신 장애

불면

-

각종 혈관 장애

혈관 형성 이상

-

※ 유메클리디늄브롬화물 및 빌란테롤트리페나테이트의 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,086명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 28.84%(890/3086명, 총 1463건)로 보고되었다.

이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

 

기관계

인과관계와 상관없는

중대한 이상사례

5.87%(181/3,086명, 212건)

인과관계를 배제할 수 없는

중대한 약물이상반응

0.10%(3/3,086명, 3건)

흔하게

(1~10%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

만성 폐쇄성 폐 질환 악화

-

감염 및 기생충 감염

폐렴

-

흔하지 않게

(0.1~1%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡곤란, 기흉

-

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

악성 폐 신생물

-

각종 심장 장애

급성 심근경색, 심부전

-

드물게

(0.01~0.1%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침, 객혈, 흉막 삼출, 급성 호흡 부전, 폐 색전증, 가래 잔류, 간질성 폐 질환, 성대 백판증, 폐울혈

만성 폐쇄성 폐 질환 악화

감염 및 기생충 감염

상기도 감염, 대상 포진, 요로 감염, 패혈성 쇼크, H1N1 인플루엔자, 감염성 소장 대장염, 뇌 농양, 복막염, 충수염, 클로스트리듐 디피실레 결장염, 피하 농양

폐렴

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

중추 신경계에 전이, 뇌 신생물, 대장 선종, 대장암, 소세포 폐암, 직장암, 흉선의 악성 신생물

-

각종 위장관 장애

복통, 상복부 통증, 구토, 치핵, 괴사성 췌장염, 말로리-바이스 증후군, 복수, 식도 정맥류, 위 이형성, 위장관 출혈, 장 폐쇄, 췌장염

-

각종 심장 장애

협심증, 심정지, 급성 관상 동맥 증후군, 불안정 협심증, 스트레스 심근 병증, 심근 경색

-

손상, 중독 및 시술 합병증

타박상, 늑골 골절, 발목 골절, 대퇴골 골절, 상완골 골절, 안면골 골절, 외상성 폐 손상, 척골 골절, 화학적 중독

-

각종 신경계 장애

두통, 뇌경색, 일과성 허혈 발작, 간질, 뇌출혈, 뇌혈관 장애, 말초 신경 병증, 의식 소실

-

전신 장애 및 투여 부위 병태

흉통, 무력증, 발열

-

근골격 및 결합 조직 장애

등허리 통증, 근골격성 흉부 통증, 척추 전방 전위, 척추관 협착, 횡문근 융해

-

대사 및 영양 장애

고칼륨 혈증, 섭식 저하, 저혈당증, 적절히 조절되지 않는 당뇨병

-

각종 혈관 장애

동맥 경화증, 대동맥류, 혈종

-

신장 및 요로 장애

소변 정체, 급성 신 손상, 요관 결석증

-

각종 눈 장애

녹내장, 개방각 녹내장, 황반 섬유화

녹내장

혈액 및 림프계 장애

빈혈, 발열성 중성구 감소증

-

간담도 장애

담관염, 급성 담낭염

-

귀 및 미로 장애

현훈, 돌발성 난청

-

생식계 및 유방 장애

전립선염

-

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

 

기관계

인과관계와 상관없는

예상하지 못한 이상사례

21.55%(665/3,086명, 1,036건)

인과관계를 배제할 수 없는

예상하지 못한 약물이상반응

0.81%(25/3,086명, 27건)

흔하게

(1~10%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡 곤란, 만성 폐쇄성 폐 질환 악화

-

감염 및 기생충 감염

폐렴

-

흔하지 않게

(0.1~1%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

객혈, 콧물, 노작성 호흡 곤란, 비출혈, 가래 변색, 천명, 가래 증가, 구인두 불편감, 알레르기성 비염, 인후 자극, 흉막 삼출, 기흉

만성 폐쇄성 폐 질환 악화

각종 위장관 장애

소화 불량, 설사, 오심, 복통, 복부 불편감, 상복부 통증, 구토, 위 식도 역류 질환, 구내염, 위염

오심

감염 및 기생충 감염

기관지염, 대상 포진, 인플루엔자, 비염

-

전신 장애 및 투여 부위 병태

흉통, 무력증, 발열, 흉부 불편감, 통증, 말초 부종, 안면 부종, 부종, 피로

-

각종 신경계 장애

어지러움, 감각 저하, 뇌경색, 지각 이상

-

근골격 및 결합 조직 장애

사지 통증, 등허리 통증, 경부 통증, 관절통, 근육통, 옆구리 통증

-

대사 및 영양 장애

식욕 감소, 고지혈증, 고칼륨 혈증, 섭식 저하, 저혈당증

-

손상, 중독 및 시술 합병증

타박상, 피부 열상, 늑골 골절

-

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

악성 폐 신생물, 중추 신경계에 전이

-

피부 및 피하 조직 장애

소양증

-

각종 정신 장애

불면

-

임상 검사

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 체중 감소

-

혈액 및 림프계 장애

빈혈

-

각종 눈 장애

백내장, 시각 장애

-

생식계 및 유방 장애

양성 전립선 과형성

-

귀 및 미로 장애

현훈

-

드물게

(0.01~0.1%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

 

급성 호흡 부전, 폐 색전증, 폐 침윤, 폐염증, 가래 잔류, 간질성 폐 질환, 거품 소리, 기관 협착, 기관지 확장증, 무기폐, 성대 낭, 성대 백판증, 성대 비후, 수면 무호흡 증후군, 저산소증, 코 막힘, 폐울혈, 호흡 정지

호흡 곤란, 노작성 호흡 곤란, 천명

각종 위장관 장애

상복부의 불편감, 설통, 연하통, 치핵, 괴사성 췌장염, 구강 불편감, 대변 변색, 만성 위염, 말로리-바이스 증후군, 복막 출혈, 복부 팽창, 복수, 소장 폐쇄, 식도 정맥류, 십이지장 궤양, 아프타성 궤양, 연하 곤란, 위 궤양, 위 용종, 위 이형성, 위장관 출혈, 입 궤양 형성, 입술 부종, 장 폐쇄, 장염, 직장 통증, 췌장염, 치은 출혈, 혈변 배설, 흑색변

복부 불편감, 구내염, 설통, 구강 불편감

감염 및 기생충 감염

폐결핵, 구강 칸디다증, 모낭염, 패혈성 쇼크, 화농성 가래, H1N1 인플루엔자, 감염성 소장 대장염, 결막염, 결핵, 뇌 농양, 모세기관지염, 방광염, 복막염, 비정형 폐렴, 비정형 항산균 하기도 감염, 식도 칸디다증, 위장염, 종기, 중이염, 진드기 피부염, 충수염, 치주염, 클로스트리듐 디피실레 결장염, 피하 농양, 항문 농양, 항산균 감염, 후두염

폐렴

전신 장애 및 투여 부위 병태

오한, 이물감, 전신 부종, 점막 염증, 건조증, 말초 종창, 전신 건강 상태 악화, 주사 부위 온감, 주사 부위 통증

흉통, 흉부 불편감, 안면 부종

각종 신경계 장애

당뇨 신경 병증, 성대 마비, 신경통, 얼굴 마비, 일과성 허혈 발작, 작열감, 간질, 감각 장애, 기억 이상, 뇌출혈, 뇌혈관 장애, 말초 신경 병증, 삼차 신경 장애, 삼차 신경통, 의식 소실, 인지 장애, 전실신, 조음 장애, 졸림, 척수 병증, 치매

어지러움, 성대 마비

근골격 및 결합 조직 장애

근골격 통증, 근골격성 흉부 통증, 골 괴사, 골관절염, 관절염, 근골격 경직, 근막 통증 증후군, 근육 쇠약, 미골통, 손 변형, 액와 종괴, 척추 내 추간판 돌출, 척추 전방 전위, 척추관 협착, 통풍성 관절염, 활액막염, 회전 근개 증후군, 횡문근 융해

-

대사 및 영양 장애

고칼슘 혈증, 다음증, 당뇨병, 저나트륨 혈증, 적절히 조절되지 않는 당뇨병, 통풍

-

손상, 중독 및 시술 합병증

시술 관련 통증, 고관절 골절, 뇌진탕, 발목 골절, 상처 합병증, 대퇴골 골절, 방사선 폐염증, 상완골 골절, 안면골 골절, 외상-후 목 증후군, 외상성 폐 손상, 인대 염좌, 입술 손상, 절지동물에 물림, 척골 골절, 척추 압박 골절, 추락, 치아 골절, 화학적 중독

-

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

지방종, 뇌 신생물, 대장 선종, 대장암, 섬유종, 섬유종증, 소세포 폐암, 위암, 유두양 갑상선암, 직장암, 피부 유두종, 흉선의 악성 신생물

-

피부 및 피하 조직 장애

탈모증, 건성 피부, 다한증, 반상 출혈, 색소 침착 장애, 수포, 울혈 피부염, 지루성 피부염, 피부 병변, 피부염, 흑색점

-

각종 정신 장애

우울증, 불안, 수면 장애, 정신 상태 변화, 폐소 공포증

-

임상 검사

체중 증가, 소변 배출량 감소, 중성구 수 감소, 혈압 감소, 혈액 빌리루빈 증가, 혈액 알부민 감소

소변 배출량 감소

혈액 및 림프계 장애

발열성 중성구 감소증, 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 범혈구 감소증, 적혈구 증가증

-

각종 눈 장애

눈 건조, 궤양 각막염, 눈 장애, 시력 저하, 유리체 박리, 점상 각막염, 황반 섬유화

시각 장애, 시력 저하

신장 및 요로 장애

급성 신 손상, 신결석증, 혈뇨, 단백뇨, 만성 신장병, 빈뇨, 소변 이상, 야간뇨, 요관 결석증, 질소 혈증

-

생식계 및 유방 장애

유방 부종, 유방 압통, 전립선염

양성 전립선 과형성

간담도 장애

급성 간염, 담관염, 담석증, 간 섬유화, 간 지방증, 급성 담낭염, 담관 폐색, 황달

-

각종 혈관 장애

동맥 경화증, 저혈압, 기립성 저혈압, 대동맥류, 출혈, 혈종, 홍조

-

귀 및 미로 장애

이명, 감각 신경 난청, 돌발성 난청, 메니에르병, 이개 종창

-

각종 내분비 장애

갑상선 종괴

-

사회 환경

청력 장애

-

※ 플루티카손푸로에이트 및 빌란테롤트리페나테이트의 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,216명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 30.85%(992/3,216명, 총 1,513건)로 보고되었다.

이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

 

기관계

인과관계와 상관없는

중대한 이상사례

4.10%(132/3,216명, 162건)

인과관계를 배제할 수 없는

중대한 약물이상반응

0.12%(4/3,216명, 4건)

흔하지 않게

(0.1~1%미만)

감염 및 기생충 감염

폐렴

-

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡 곤란, 만성 폐쇄성 폐 질환 악화

-

각종 신경계 장애

뇌경색

-

드물게

(0.01~0.1%미만)

감염 및 기생충 감염

상기도 감염, 기관지염, 비인두염, 인플루엔자, 부비동염, 대상 포진, 위장염, 급성 신우신염, 연조직염, 전정 신경염, 충수염, 항산균 감염, 간 농양, 결핵, 급성 부비동염, 복막염, 세균성 편도염, 하기도 감염

폐렴

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

천식, 기관지 확장증, 급성 호흡 부전, 급성 폐부종, 기흉, 폐 경착, 폐 침윤, 호산구성 폐렴, 흉막 삼출, 흡인성 폐렴

-

각종 위장관 장애

복통, 소화 불량, 위 식도 역류 질환, 허혈성 결장염, 결장염, 대장 천공, 위 선종, 위장관 출혈, 장 폐쇄, 장폐색증

-

각종 신경계 장애

어지러움, 뇌간 경색, 뇌혈관 사고, 당뇨 신경 병증, 두개 내 동맥류, 정상압 수두증

-

손상, 중독 및 시술 합병증

인대 염좌, 요추 골절, 늑골 골절, 대퇴골경 골절, 방사선 폐염증, 손목 골절, 절개 탈장, 척추 압박 골절

-

각종 심장 장애

불안정 협심증, 심방세동, 협심증, 급성 심근 경색, 심정지, 좌심실 부전, 폐심장증

급성 심근 경색

근골격 및 결합 조직 장애

등허리 통증, 회전 근개 증후군, 척추 내 추간판 돌출, 척추 전방 전위

-

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

악성 폐 신생물, 담낭암, 만성 골수성 백혈병, 양성 십이지장 신생물

-

간담도 장애

담관염, 담낭염, 담석증, 만성 담낭염

-

신장 및 요로 장애

급성 신 손상, 만성 신장병, 수신증

-

전신 장애 및 투여 부위 병태

흉통

-

각종 혈관 장애

정맥류 정맥, 대동맥 박리

-

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증

-

각종 면역계 장애

다발 혈관염을 동반한 호산구 육아종증

-

임신, 산후기 및 주산기 상태

자연 유산

-

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

 

기관계

인과관계와 상관없는

예상하지 못한 이상사례

16.11%(518/3,216명, 702건)

인과관계를 배제할 수 없는

예상하지 못한 약물이상반응

1.24%(40/3,216명, 43건)

흔하게

(1~10%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡 곤란

-

흔하지 않게

(0.1~1%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

만성 폐쇄성 폐 질환 악화, 콧물, 객혈, 구인두 불편감, 코가 막힘, 가래 증가, 비출혈, 코 막힘, 비 용종

호흡 곤란, 구인두 불편감

각종 위장관 장애

설사, 소화 불량, 입 건조, 변비, 오심, 구토, 위 식도 역류 질환, 구내염, 위염

입 건조

전신 장애 및 투여 부위 병태

흉부 불편감, 흉통, 전신 부종, 말초 부종, 안면 부종

-

감염 및 기생충 감염

대상 포진, 위장염

-

각종 신경계 장애

어지러움, 감각 저하, 뇌경색

-

피부 및 피하 조직 장애

소양증

-

각종 눈 장애

눈 소양증

-

대사 및 영양 장애

식욕 감소

-

생식계 및 유방 장애

양성 전립선 과형성

-

드물게

(0.01~0.1%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기관지 확장증, 노작성 호흡 곤란, 가래 변색, 급성 호흡 부전, 급성 폐부종, 기흉, 목 가다듬기, 발작성 야간 호흡 곤란, 성대 장애, 야간 호흡 곤란, 인후 자극, 재채기, 천식-만성 폐쇄성 폐 질환 중복 증후군, 폐 경착, 폐 종괴, 폐 침윤, 폐기종, 후두 부종, 후두 위축, 흉막 삼출

가래 증가, 목 가다듬기, 후두 부종

각종 위장관 장애

위장관 장애, 허혈성 결장염, 결장염, 복부 불편감, 십이지장 궤양, 입 궤양 형성, 잇몸 통증, 구강 백반증, 구강 불편감, 대장 용종, 대장 천공, 만성 위염, 복부 팽창, 설태, 열공 탈장, 위 궤양, 위 선종, 위장관 출혈, 입술 통증, 장 폐쇄, 장폐색증, 주름 혀, 직장 통증, 출혈성 미란성 위염, 충치, 치아 지각 과민, 치은 변색, 혀 변색, 혈변 배설, 흑색변

변비, 구내염, 입 궤양 형성, 구강 불편감, 설태, 주름 혀, 치아 지각 과민, 치은 변색, 혀 변색

전신 장애 및 투여 부위 병태

무력증, 부종, 이물감, 통증, 피로, 갈증, 안면 통증, 얼굴 종창, 오한, 점막 건조, 점막 염증, 종창, 주사 부위 반응, 주사 부위 소양증

흉부 불편감, 이물감, 피로, 점막 건조

감염 및 기생충 감염

급성 신우신염, 모세기관지염, 연조직염, 전정 신경염, 족 백선, 중이염, 충수염, 항산균 감염, 화농성 가래, 후두염, 간 농양, 결핵, 귀 감염, 농뇨, 만성 B형 간염, 매독, 모낭염, 바이러스 결막염, 백선 감염, 복막염, 복부 농양, 세균성 편도염, 손발톱 진균증, 슈도모나스 감염, 아데노바이러스 결막염, 인두 편도염, 종기, 치은염, 치주염, 편도염, 폐결핵, 피하 농양, 하기도 감염, 헬리코박터 감염

후두염, 치은염

각종 신경계 장애

하지 불안 증후군, 미각 이상, 신경통, 지각 이상, 기억 상실증, 뇌간 경색, 뇌혈관 사고, 당뇨 신경 병증, 얼굴 마비, 정상압 수두증, 조음 장애, 치매, 혈관성 뇌 병증, 후각 상실

어지러움, 미각 이상

근골격 및 결합 조직 장애

근육통, 옆구리 통증, 회전 근개 증후군, 경부 통증, 골관절염, 근골격 불편감, 근골격성 흉부 통증, 사지 종괴, 척추 내 추간판 돌출, 척추관 협착, 골다공증, 관절염, 근골격 통증, 류마티스 관절염, 사지 통증, 섬유 근육통, 인대 통증, 척추 내 추간판 전위, 척추 전방 전위

-

피부 및 피하 조직 장애

홍반, 습진, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 진피 낭종, 피부염, 반점, 발한 이상 습진, 손발바닥 농포증, 수포, 안드로겐 유전성 탈모, 울혈 피부염, 장미증, 지루성 피부염, 피부 열창, 피부 탈락

소양증, 홍반

각종 눈 장애

안검염, 알레르기 결막염, 각막염, 눈꺼풀 부종, 당뇨성 망막 병증, 범안구염, 안 충혈

-

손상, 중독 및 시술 합병증

인대 염좌, 타박상, 2도 화상, 관절 탈구, 근육 염좌, 방사선 폐염증, 사지 손상, 손상, 열 화상, 절개 탈장, 치아 탈구

-

신장 및 요로 장애

배뇨 곤란, 빈뇨, 신 낭종, 혈뇨, 급성 신 손상, 다뇨, 만성 신장병, 수신증, 질소 혈증

-

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)

악성 폐 신생물, 0기 자궁 경부 암종, 간 혈관종, 담낭암, 만성 골수성 백혈병, 양성 갑상선 신생물, 양성 십이지장 신생물, 양성 위 신생물, 양성 유방 신생물, 위암, 유방암, 피부 유두종

-

귀 및 미로 장애

이명, 이석증, 감각 신경 난청, 고막 장애, 알레르기성 중이염, 이통, 전정 장애, 청각 저하, 현훈

-

임상 검사

체중 감소, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 감마-글루타밀 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 체중 증가

-

대사 및 영양 장애

고지혈증, 고콜레스테롤 혈증, 이상 지질 혈증

-

생식계 및 유방 장애

발기 기능 장애, 전립선염

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간담도 장애

간 낭종, 간 지방증, 간염, 담관염, 담낭염, 담석증, 만성 담낭염

-

각종 혈관 장애

정맥류 정맥, 안면의 홍조, 정맥염

-

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증, 백혈구증, 빈혈

-

각종 내분비 장애

갑상선 저하증, 갑상선종

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각종 면역계 장애

다발 혈관염을 동반한 호산구 육아종증, 약물 과민성

-

임신, 산후기 및 주산기 상태

자연 유산

-

※ 플루티카손푸로에이트 및 빌란테롤트리페나테이트의 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2020.9.30.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계를 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

· 호흡기, 흉부 및 종격 장애 : 호흡곤란

· 위장관계 장애 : 구강건조

· 신경계 장애 : 미각도착증(미각이상)

5. 일반적 주의

1) 이 약은 천식 환자에서 연구된 바 없으므로 이들 환자에게 사용해서는 안 된다.

2) 급성 기관지연축 치료 또는 만성폐쇄성폐질환의 급성악화의 치료(예를 들어, 구제요법)에 이 약을 사용한 임상시험 자료는 없다.

3) 증상을 완화하기 위한 속효성 기관지 확장제의 사용이 증가하는 것은 증상 조절이 악화되었음을 나타내는 것일 수 있다. 이 약으로 치료하는 동안 만성폐쇄성폐질환이 악화된 경우에는, 환자와 해당 환자에 대한 만성폐쇄성폐질환 치료법에 대한 재평가가 이루어져야 한다. 약물투여 중단 후 증상이 재발할 수 있기 때문에, 환자는 의사의 지시 없이는 이 약의 치료를 중단해서는 안 된다.

4) 이 약을 투여하고 있는 중등도에서 중증의 간장애 환자는 전신성 코르티코스테로이드 관련 이상반응이 나타나는지 관찰해야 한다.

5) 흡입용 코르티코스테로이드 (특히 장기간 고용량으로 처방된 약물)에 의해 전신작용이 나타날 수 있다. 이러한 영향은 경구용 코르티코스테로이드보다는 훨씬 적게 나타날 수 있다. 발생 가능한 전신 작용은 시상하부-뇌하수체-부신 (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 억제, 골 무기질 밀도 감소를 포함한다.

6) 베타2-효능약은 심혈관계 관련 이상반응을 유발할 수 있는 일부 환자에서 유의한 저칼륨혈증을 일으킬 수 있다. 혈청 칼륨의 감소는 보통 일시적이며 보충을 요하지는 않는다. 이 약을 권장 치료용량으로 사용한 임상연구에서 저칼륨혈증의 임상적으로 연관된 영향은 관찰되지 않았다. 저칼륨혈증 유발 가능성이 있는 다른 의약품과 함께 이 약을 사용할 때는 주의를 기울여야 한다.

7) 베타2-효능약은 일부 환자에서 일시적인 고혈당증을 일으킬 수 있다. 이 약을 권장 치료용량으로 사용한 임상연구에서는 혈장 포도당에 대해 임상적으로 연관된 영향은 관찰되지 않았다. 그러나, 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤로 치료한 당뇨 환자에서는 혈당수치 증가가 보고된 바 있으므로, 당뇨병력이 있는 환자에게 처방할 때는 이 점을 고려해야 한다. 이 약으로 치료를 시작하게 되면 당뇨환자에서의 혈장 포도당을 더욱 면밀하게 관찰해야 한다.

8) 흡입용 코르티코스테로이드를 투여하고 있는 만성폐쇄성폐질환 환자에서 입원을 요하는 폐렴을 포함하는 폐렴 발생률 증가가 관찰된 바 있다. 스테로이드 용량이 증가됨에 따라 폐렴 위험이 증가된다는 일부 증거가 있으나, 모든 연구에 걸쳐 확실하게 입증된 바는 없다. 흡입용 코르티코스테로이드 의약품 간에 폐렴 위험성의 강도 면에서의 약물군 내 차이에 대한 결정적 임상 증거는 없다. 감염의 임상 증상은 만성폐쇄성폐질환 악화 증상과 겹치므로, 의사들은 만성폐쇄성폐질환 환자에서의 폐렴 발생 가능성에 대해 계속 주시해야 한다. 만성폐쇄성폐질환 환자에서의 폐렴에 대한 위험요소는 현재 흡연, 고령, 낮은 체질량지수 (BMI), 중증 만성폐쇄성폐질환이 있다.

9) 이 약이 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향은 없거나 무시할 만하다.

10) 전신성 및 국소 코르티코스테로이드 사용 시 시각 장애가 나타날 수 있다. 만약, 시야 흐림 또는 다른 시각 장애 증상이 나타나면, 전신성 및 국소 코르티코스테로이드 사용 후에 나타날 수 있는 백내장, 녹내장 또는 중심성 장액 맥락 망막병증(central serous chorioretinopathy)과 같은 희귀질환에 의한 것일 수 있으므로 안과전문의와 상의해야 한다.

11) 흡입용 코르티코스테로이드가 포함된 약물을 장기간 투여했을 때 골 무기질 밀도 (BMD) 감소가 관찰되었다. 골 무기질 밀도의 작은 변화가 골절과 같은 장기간 결과에 미치는 임상적 유의성은 알려지지 않았다. 골 무기질 함량 감소에 대한 주요 위험 인자, 예를 들면 장기간 부동화, 골다공증 가족력, 폐경, 흡연, 고령, 영양상태 불량 또는 골 질량을 감소시킬 수 있는 약물의 만성적 사용(예; 항경련제, 경구용 코르티코스테로이드)을 가진 환자는 모니터링하고 확립된 표준 요법으로 치료해야 한다.

6. 상호작용

이 약은 흡입 투여 후 낮은 혈중 농도 때문에 임상 용량에서 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 없을 것으로 여겨진다.

1) 베타-차단제: 베타2-차단제는 빌란테롤과 같은 베타2-효능약의 효과를 약하게 하거나 길항할 수 있다. 베타-차단제가 필요한 경우에는 심장선택성 베타-차단제의 사용을 고려해야 한다. 그러나, 비선택적 베타 차단제와 선택적 베타 차단제 모두 병용하는 동안 주의를 기울여야 한다.

2) CYP3A4 억제제: 플루티카손푸로에이트 및 빌란테롤은 CYP3A4 효소에 의해 매개되는 광범위한 초회 통과 대사로 빠르게 소실된다. 강력한 CYP3A4 억제제 (예: 케토코나졸, 리토나비르, 코비시스타트 함유 제제)와 병용투여할 때는 플루티카손푸로에이트 및 빌란테롤의 전신 노출증가 가능성이 있어 이상반응 가능성의 증가로 이어질 수 있으므로 주의해야 한다. 전신성 코르티코스테로이드 이상반응의 증가된 위험보다 이익이 상회하지 않는 한 병용 투여는 피해야 하며, 병용 투여 시에는 전신성 코르티코스테로이드 이상반응을 주의 깊게 관찰해야 한다.

건강한 시험대상자에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 복합제 (200/25 ㎍)와 케토코나졸 (400 mg, 강력한 CYP3A4 억제제)을 반복투여한 결과, 병용 시 플루티카손푸로에이트의 평균 AUC(0-24)및 Cmax가 각각 36%, 33% 증가하였다. 플루티카손푸로에이트 노출 증가는 혈청 코티솔의 0~24시간 가중 평균의 27% 감소와 관련 있었다. 또한 빌란테롤의 평균 AUC(0-t)및 Cmax가 각각 65%, 22% 증가하였다. 빌란테롤 노출 증가는 베타2-효능약과 관련된 심박수 또는 혈중 칼륨에 대한 전신 영향과 관련이 없었다.

3) CYP2D6 억제제/CYP2D6 유전다형: 유메클리디늄은 CYP2D6기질이다. CYP2D6가 부족한 건강한 시험대상자(느린 대사자: PM)에서 유메클리디늄의 정상상태 약동학이 평가되었다. 치료용량보다 8배 높은 용량에서 유메클리디늄 AUC 또는 Cmax에 미치는 영향은 없었다. 16배 높은 용량에서 유메클리디늄 Cmax에 미치는 영향은 없었고, AUC는 1.3배 증가하였다. 이러한 변화 정도를 근거로, 이 약과 CYP2D6 억제제를 병용투여 하거나 CYP2D6 활성이 유전적으로 결핍된 환자들 (느린 대사자)에게 투여 시 임상적으로 관련된 약물 상호작용은 없을 것으로 예상된다.

4) P-당단백질 억제제: 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤은 P-당단백질(P-gp)의 기질이다. 건강한 시험대상자를 대상으로 중등도의 P-gp 억제제인 베라파밀(240 mg 1일 1회)이 유메클리디늄 및 빌란테롤의 정상상태 약동학에 미치는 영향을 평가하였다. 유메클리디늄 또는 빌란테롤의 Cmax에 미치는 베라파밀의 영향은 관찰되지 않았다. 빌란테롤 AUC에는 영향을 미치지 않았고 유메클리디늄 AUC는 약 1.4배 증가되었다. 이러한 변화 정도를 근거로, 이 약을 P-gp 억제제와 병용투여 시 임상적으로 관련된 약물 상호작용은 없을 것으로 예상된다. 특정 P-gp 억제제와 플루티카손푸로에이트에 관한 임상약리 연구는 수행되지 않았다.

5) 다른 지속성 항무스카린제제 및 지속성 베타2-효능약: 이 약과 다른 지속성 무스카린 길항제 또는 지속성 베타2-효능약과의 병용투여는 연구된 바 없으며, 이상반응이 증가될 수 있으므로 권장되지 않는다.

6) 저칼륨혈증을 수반하는 메틸잔틴(methylxanthine) 유도체, 스테로이드 또는 비-칼륨보존성 이뇨제와의 병용투여는 베타2-효능약의 저칼륨 효과를 증가시킬 수 있으므로 주의하여 사용해야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신

(1) 이 약을 임부에서 사용한 자료는 제한적이다. 동물 실험에서는 임상적으로 관련 없는 용량에 노출되었을 때 생식독성이 나타났다. 임부에 대한 이 약의 투여는 치료상의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한해서만 고려한다.

(2) β-효능제가 자궁수축을 방해할 가능성이 있으므로 분만 중 이 약의 투여를 제한하여야 한다.

2) 수유

플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤 및 이의 대사체가 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 그러나, 다른 코르티코스테로이드, 무스카린성 길항제, 베타2-효능약은 모유에서 검출된다. 신생아/영아에 대한 위험은 배제할 수 없다. 모유 수유의 유익성과 치료의 유익성을 고려하여 모유 수유를 중단할 것인지 또는 이 약의 투여를 중단할 것인지를 결정해야 한다.

3) 수태능

이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물 실험에서는 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄 또는 빌란테롤이 수컷이나 암컷의 수태능에 영향을 미치지 않은 것으로 나타나 있다.

8. 과량 투여시의 처치

이 약의 과량투여로 개별 성분의 약리작용과 연관된 징후, 증상 또는 이상반응이 나타날 수 있다. (예: 쿠싱 증후군, 쿠싱양 용모, 부신억제, 골 무기질 밀도 감소, 입안 건조, 시각 조절 장애, 빈맥, 부정맥, 떨림, 두통, 두근거림, 구역, 고혈당, 저칼륨혈증)

이 약의 과량 투여에 대한 특별한 치료법은 없다. 만약 과량투여가 발생하면, 환자는 필요 시 적절한 모니터링과 보조적 치료를 받아야 한다. 빌란테롤 과량투여 영향이 임상적으로 우려되고 보조적 요법에 무반응일 정도로 심각한 경우에만 심장선택성 베타 차단제가 고려되어야 한다. 심장선택성 베타 차단제 약물은 기관지 연축 병력이 있는 환자에게 사용 시 주의를 기울여야 한다. 임상적 지시에 따라 추가적인 환자의 관리가 이루어져야 한다.

9. 적용상의 주의

1) 이 약은 흡입용으로만 사용한다.

2) 흡입 후, 물로 입안을 헹구고 헹군 물은 삼키지 않는다.

3) 엘립타 흡입기에는 사전 조제된 용량이 들어있고 바로 사용할 수 있다.

4) 흡입기는 습기를 감소시키기 위해 상자에 건조제가 들어있다. 개봉 후에는 건조제를 폐기하며 개봉하거나 먹거나 흡입하지 않는다.

5) 환자가 약물을 흡입 투여할 준비가 되기 전에는 상자를 개봉하지 않도록 한다.

6) 상자를 처음 개봉하여 흡입기를 꺼내면, 흡입기는 ‘닫힘’ 상태이다.

7) 이 약을 흡입하지 않고 덮개를 열고 닫는다면, 1회 투여량을 버리게 된다. 버려진 약제는 흡입기 안에 안전하게 남아 있지만, 더 이상 사용 할 수 없다. 1회 흡입 시 우발적으로 여분의 약물 또는 두 배의 용량을 흡입할 가능성은 없다.

8) 흡입 준비

흡입 준비 전까지 덮개를 열지 않는다. 흡입기를 흔들지 않는다. 덮개를 ‘딸깍’소리가 날 때까지 아래로 밀어 내린다.

흡입할 약물이 준비가 되면 약물 계수기 숫자가 1 감소하는 것을 확인할 수 있다. 만약 ‘딸깍’소리가 났는데도 약물 계수기 숫자가 1 감소하지 않으면, 흡입기에서 약물이 나오지 않은 것이므로 약사에게 가져가서 문의 한다.

9) 약물 흡입

흡입기를 입에서 떨어뜨려 놓은 상태에서, 편안해질 때까지 최대한 숨을 내쉰다. 흡입기에 숨을 내 쉬지 않는다. 흡입구를 입술 사이에 대고 입술을 꽉 다문다. 공기구멍을 손가락으로 막지 않는다.

길고 꾸준하게 깊게 숨을 들이 마신다. 가능한 오래 숨을 참는다(적어도 3-4초). 입에서 흡입기를 뗀다. 숨을 천천히 부드럽게 내쉰다. 흡입기를 제대로 사용해도 약의 느낌이나 맛을 느끼지 못 할 수 있다. 덮개를 닫기 전에 흡입기의 흡입구를 마른 휴지로 닦아 세척할 수 있다.

10) 흡입기를 닫고 입 안을 헹군다.

흡입구가 닫힐 때까지 덮개를 위로 밀어 올린다. 흡입기를 사용한 후 물로 입을 헹구고 헹군 물은 삼키지 않는다. 이는 구강 또는 인두의 통증과 같은 이상반응의 발생을 줄여 준다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 30°C 이하의 장소에 보관한다.

3) 냉장보관 한 경우, 사용하기 전 적어도 1시간 동안 실온에 두어야 한다.

4) 습기를 피하기 위해 밀봉된 호일 포장 안에 보관하며, 처음 사용하기 직전에 개봉해야 한다.

5) 다른 용기에 바꿔 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않다.

6) 호일포장을 제거한 후 6주까지 사용할 수 있다.

사용상의 주의사항(전문가)

1) 약동학적 정보

플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤에 대한 모집단 약동학 분석은 3개의 제3상 임상연구를 통합분석하여 만성폐쇄성폐질환 시험대상자 821명에 대해 수행되었다. 한 개의 흡입제 (3제 복합요법)에서 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤을 투여했을 때 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤 전신 약물수치 (정상상태 Cmax및 AUC)는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤과 유메클리디늄을 두 개의 흡입제로 투여하거나, 2제 복합요법 (플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤)뿐 아니라 개별 단일 흡입제 (플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤)에서 관찰된 것과 동일한 범위 이내에 있었다.

① 흡수

건강한 시험대상자에게 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤을 흡입 투여했을 때 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤의 Cmax는 각각 15분, 5분, 7분째에 나타났다. 흡입된 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤의 절대 생체이용률은 15.2%, 13%, 27%로, 폐로 전달된 용량의 흡입부분의 흡수에 의한 것이었고 경구 흡수로 인한 것은 무시할 만하였다. 흡입용 플루티카손푸로에이트/빌란테롤을 반복투여 했을 때는 6일 내에 정상상태에 도달하였고 1.6배까지의 축적이 나타났다. 흡입용 유메클리디늄을 반복투여 했을 때는 7~10일 내에 정상상태에 도달하였고 1.5~2배까지의 축적이 나타났다. 흡입용 유메클리디늄/빌란테롤을 반복투여 했을 때는 6일 내에 정상상태에 도달하였고 1.5배까지의 축적이 나타났다.

② 분포

건강한 시험대상자에게 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤을 정맥내 투여했을 때 정상상태에서의 평균 분포용적은 661 L, 86 L, 165 L 였다. 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤의 사람 혈장에서의 in vitro 혈장 단백결합은 각각 평균 99.6% 초과, 89%, 94%이었다.

③ 대사

In vitro 연구에서 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤은 주로 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4)에 의해 대사되며 P-gp 수송체의 기질인 것으로 나타났다. 플루티카손푸로에이트의 1차 대사경로는 S-플루오로메틸 카보티오에이트 (S-fluoromethyl carbothioate)기가 코르티코스테로이드 활성이 유의적으로 감소된 대사체로 가수분해되는 것이다. 빌란테롤의 1차 대사경로는 O-탈알킬화로, 그 결과 베타1- 및 베타2-효능약 활성이 유의적으로 감소된 일련의 대사체가 생성된다. In vitro 연구에서 유메클리디늄은 주로 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)에 의해 대사되며 P-gp 수송체의 기질인 것으로 나타났다. 유메클리디늄의 1차 대사경로는 산화 (수산화, O-탈알킬화)에 이은 포합 (글루쿠로나이드화 등)으로, 그 결과 약리활성이 감소되거나 약리활성이 확립되지 않은 일련의 대사체가 생성된다. 대사체의 전신노출량은 낮다.

④ 배설

플루티카손푸로에이트/빌란테롤을 흡입투여 후 플루티카손푸로에이트의 겉보기 혈장 제거 반감기는 평균 24시간이었다. 플루티카손푸로에이트의 경구투여 후 주로 대사에 의해 제거되었고 대사체는 거의 전적으로 대변을 통해 배설되었으며 뇨에서 제거된 회수 방사능표지된 투여량은 1% 미만이었다.

유메클리디늄을 10일간 흡입 투여했을 때의 혈장 제거 반감기는 평균 19시간이었고, 정상상태에서 약물의 3~4%가 변화되지 않은 상태로 소변 중에 배설되었다. 경구 투여했을 때 방사능 표지된 투여량의 92%가 대변을 통해 일차적으로 배설되었다. 경구 투여된 용량의 1% 미만 (회수된 방사능의 1%)이 소변으로 배설되어, 경구투여 시의 흡수는 무시할 만한 것으로 나타났다.

빌란테롤을 10일간 흡입 투여했을 때의 혈장 제거 반감기는 평균 11시간이었다. 방사능표지된 빌란테롤을 경구투여 했을 때는 방사능표지량의 70%가 소변으로 배설되고 30%가 대변으로 배설되었다. 빌란테롤의 1차 제거는 대사에 의한 것으로, 뒤이어 소변 및 대변으로 대사체가 배설된다.

⑤ 특수집단

가. 고령자

용량의 변경을 필요로 하는 임상적으로 관련 있는 효과는 없었다.

나. 신장애 환자

신장애가 있는 시험대상자에서 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤의 영향은 평가된 바 없다. 그러나, 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤을 사용한 연구는 수행되었고 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤에 대한 전신 노출 증가의 증거는 없었다. 중증 신장애 시험대상자 및 건강한 시험대상자 간의 in vitro 단백질결합 연구가 수행되었고, 단백결합이 변화되었다는 임상적으로 유의한 증거는 나타나지 않았다.

혈액투석의 효과는 연구되지 않았다.

다. 간장애 환자

간장애가 있는 시험대상자에서 플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤의 영향은 평가된 바 없다. 그러나, 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤을 사용한 연구는 수행되었다.

이 약의 구성성분인 플루티카손푸로에이트/빌란테롤이 간장애 환자(Child-Pugh A, B 또는 C)에서 평가되었다. 중등도의 간장애환자에서 플루티카손푸로에이트 200 ㎍ 투여 시 전신노출량은 3배 더 높게 나타났으므로 중증의 간장애 환자에게는 절반 용량인 플루티카손푸로에이트 100 ㎍가 투여되었다. 이 용량에서는 전신 노출 영향은 나타나지 않았다. 그러므로 중등도 및 중증의 간장애 환자에 대해 주의가 요구되나 간기능에 따른 용량 조절은 필요하지 않다. 빌란테롤에 대한 전신 노출량은 유의적으로 증가되지 않았다.

중등도의 간장애 환자에서 유메클리디늄 또는 빌란테롤에 대한 전신노출량(Cmax및 AUC)이 증가되었다는 증거가 없었다. 유메클리디늄은 중증 간장애 환자에서 평가되지 않았다.

2) 임상시험 정보

① CTT116853

시험대상자 하위군에서 52주까지 연장한 24주간의 활성약물 대조 연구 (CTT116853)에서 이 약 (100/62.5/25㎍)을 만성폐쇄성폐질환 임상진단을 받은 환자에게 1일 1회 투여했을 때의 유효성을 평가하였다.

시험대상자는 연구 참여 전에 적어도 3개월 간 만성폐쇄성폐질환 치료를 받았고, 만성폐쇄성폐질환 평가 (CAT) 점수가 10점 이상이어야 했다. 평균 연령은 63.9세였고, 시험대상자의 50% 이상이 65세 이상이었다. 스크리닝 시, 기관지 확장제 사용 후 평균 FEV1은 예측치의 45%였고, 환자의 65%는 지난해에 중등도 및 중증의 악화 이력이 있는 것으로 보고되었다. 연구 참여 전에 사용된 만성폐쇄성폐질환 치료제는 흡입용 코르티코스테로이드와 지속성 베타2-효능약 (29%), 흡입용 코르티코스테로이드, 지속성 무스카린 수용체 길항제와 지속성 베타2-효능약 (28%), 지속성 무스카린 수용체 길항제와 지속성 베타2-효능약 (10%), 지속성 무스카린 수용체 길항제 (9%)가 있었다. 이 환자들은 다른 만성폐쇄성폐질환 치료제(예를 들어, 점액분해제 또는 류코트리엔 수용체 길항제)도 사용할 수 있었다.

이 약(100/62.5/25㎍)을 1일 1회 투여했을 때 폐기능 (제24주에서 최저 FEV1의 기준치 대비 변화량으로 정의; 공동 1차 평가변수)에서 부데소니드/포르모테롤 400 /12 ㎍를 1일 2회 투여한 경우에 비해 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다. 이 약의 기관지확장 효과는 치료 첫 날에 뚜렷하였고 24주간의 치료기에 걸쳐 유지되었다 (FEV1의 기준치로부터의 변화는 1일차에 90~222 mL였고 24주차에 160~339 mL였다).

이 약은 St George 호흡기 설문 (SGRQ) 총점 (공동 1차 평가변수), SGRQ 반응자 분석, 만성폐쇄성폐질환 평가 (CAT) 점수, CAT 반응자 분석, 만성폐쇄성폐질환에서의 호흡증상 평가 (E-RS: COPD, 제21~24주에 걸친 하위척도 점수), 제24주에서 이행 호흡곤란 지수 (TDI) 국소점수를 사용한 호흡곤란, 제1~24주에 걸친 일일 당 구제약물 평균 사용횟수로 측정한 구제약물 사용여부를 통해 평가한 건강관련 삶의 질 (HRQoL)에 있어 제24주에 부데소니드/포르모테롤에 비해 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다.

이 약은 중등도 및 중증 악화의 연간 비율(즉, 항생제 또는 코르티코스테로이드를 사용한 치료나 입원을 요하는 경우; 제24주까지의 결과로부터 외삽)에 있어 부데소니드/포르모테롤에 비해 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다. 이 약으로 인해 중등도 및 중증 악화 (즉, 항생제 또는 코르티코스테로이드를 사용한 치료나 입원을 요하는 경우) 위험이 부데소니드/포르모테롤에 비해 감소된 것으로 관찰되었다 (첫 번째 악화까지의 시간 분석결과를 기반으로 함)

표1. 폐기능, 건강관련 삶의 질(HRQoL)과 24주까지의 증상(CTT116853 연구, ITT 군)

CTT116853 연구

이 약

(플루티카손푸로에이트/ 유메클리디늄/빌란테롤

100/62.5/25 ㎍)

1일 1회

(n=911)

부데소니드/포르모테롤

400/12 ㎍

1일 2회

(n=899)

부데소니드/포르모테롤과 비교

치료 차이

(95% CI)

p 값

치료 비율

(95% CI)

p 값

24주에서 최저 FEV1의 기준치 대비 최소제곱평균 변화량(공동 1차 평가변수)

(표준오차)

0.142

(0.0083)

-0.029

(0.0085)

0.171

(0.148, 0.194)

p<0.001

-

24주에서 SGRQ 총점의 기준치 대비 최소제곱평균 변화량 (공동 1차 평가변수)

(표준오차)

-6.6

(0.45)

-4.3

(0.46)

-2.2

(-3.5, -1.0)

p<0.001

-

24주에서 SGRQ 총점에 따른 반응자(기준치로부터 4단위 이상 감소) (%)

50%

41%

-

1.41a

(1.16, 1.70)

p<0.001

중등도 및 중증의 만성폐쇄성폐질환악화 연간 비율(24주까지의 결과로부터 외삽)

0.22

0.34

-

0.65b

(0.49, 0.86)

p=0.002

24주까지의 중등도 및 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화 발생율(%)

10%

14%

-

0.67c

(0.52, 0.88)

p=0.004

E-RS: 21~24주간의 만성폐쇄성폐질환 총점의 기준치 대비 최소제곱평균 변화량

(표준오차)

-2.31

(0.157)

-0.96

(0.160)

-1.35

(-1.79, -0.91)

p<0.001

-

21~24주간의 E-RS: 만성폐쇄성폐질환 총점에 따른 반응자(기준치로부터 2단위 이상 감소) (%)

47%

37%

-

1.59a

(1.30, 1.94)

p<0.001

24주에서 TDI 국소 점수, 최소제곱평균

(표준오차)

2.29

(0.096)

1.72

(0.099)

0.57

(0.30, 0.84)

p<0.001

-

24주에서 TDI 국소 점수에 따른 반응자(1단위 이상) (%)

61%

51%

-

1.61a

(1.33, 1.95)

p<0.001

1~24주에 걸쳐 일일 활동 점수 2에 해당하는(평소보다 좀 더 활동 가능) 날의 백분율의 기준치 대비 최소제곱평균 변화량

(표준오차)

0.0

(0.38)

-0.1

(0.39)

0.1

(-0.9, 1.1)

p=0.817

-

1~24주에 걸친 일일 당 구급약물 평균 사용횟수의 기준치 대비 최소제곱평균 변화량

(표준오차)

-0.1

(0.04)

0.1

(0.04)

-0.2

(-0.3, -0.1)

p<0.001

-

24주에서 CAT 점수의 기준치 대비 최소제곱평균 변화량

(표준오차)

-2.5

(0.18)

-1.6

(0.19)

-0.9

(-1.4, -0.4)

p<0.001

-

24주에서 CAT 점수에 따른 반응자(기준치로부터 2단위 이상 감소) (%)

53%

45%

-

1.44a

(1.19, 1.75)

p<0.001

a 오즈비(Odds ratio), b 비율비(Rate ratio), c 위험비(Hazard ratio)

하위 환자군 (n=430 이중 눈가림, 이중위약 연장 시험군)에서 52주까지 나타난 폐기능, 건강관련 삶의 질 (HRQoL), 증상 결과는 제24주까지의 결과와 일치하였다.

② CTT116855 (IMPACT)

이전 12개월 동안 중등도 및 중증의 악화 경험이 있는 만성폐쇄성폐질환 환자를 대상으로 고정 용량 복합제인 플루티카손푸로에이트/빌란테롤(100/25㎍) 및 유메클리디늄/빌란테롤(62.5/25㎍)을 대조약으로 한 52주간의 활성약물 대조 연구 (CTT116855)에서 이 약 1일 1회 투여의 장기간 유효성이 평가되었다(무작위 배정 2:2:1).

이 약을 투여 받은 환자에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤과 비교했을 때 치료 중 중등도 및 중증 악화 연간 비율에서 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다.

표 2. 주요 유효성 평가 변수

 

이 약

(n=4,151)

플루티카손푸로에이트/빌란테롤

(n = 4,134)

유메클리디늄/빌란테롤

(n = 2,070)

이 약 vs 플루티카손푸로에이트/빌란테롤

이 약 vs 유메클리디늄/빌란테롤

중등도 및 중증 악화 비율

연간 악화

0.91

1.07

1.21

 

 

감소 비율 (%)

95% 신뢰구간

p-값

 

 

 

15%

10, 20

p<0.001

25%

19, 30

p<0.001

최초의 중등도 및 중증 악화 발생 시간

발생 환자 (%)

47%

49%

50%

 

 

위험 감소 (%)

95% 신뢰구간

p-값

 

 

 

14.8%

9.3, 19.9

p<0.001

16.0%

9.4, 22.1

p<0.001

중증 악화의 비율

연간 악화

0.13

0.15

0.19

 

 

감소 비율 (%)

95% 신뢰구간

p-값

 

 

 

13%

-1, 24

p=0.064

34%

22, 44

p<0.001

52주 최저 FEV1(L)

기준치 대비 LS 평균 변화량 (SE)

0.094

(0.004)

-0.003

(0.004)

0.040

(0.006)

 

 

치료 차이

95% 신뢰구간

p-값

 

 

 

0.097

0.085, 0.109

p<0.001

0.054

0.039, 0.069

p<0.001

52주 SGRQ 총점

기준치 대비 LS 평균 변화량 (SE)

-5.5

(0.23)

-3.7

(0.24)

-3.7

(0.35)

 

 

치료 차이

95% 신뢰구간

p-값

 

 

 

-1.8

-2.4, -1.1

p<0.001

-1.8

-2.6, -1.0

p<0.001

52주에서 SGRQ 총점에 따른 반응자

반응자(%)

42%

34%

34%

 

 

오즈비(Odds Ratio)

95% 신뢰구간

p-값

 

 

 

1.41

1.29, 1.55

p<0.001

1.41

1.26, 1.57

p<0.001

이 약의 폐기능(기준치로부터 최저 FEV1의 변화)에 대한 효과는 52주간의 임상시험 기간 동안 모든 측정 시점에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤과 비교하여 측정되었다.

그림 1. 최저 FEV1(L)의 기준치 대비 LS 평균 변화량

베타2-작용약 구제약물 일일 평균 사용 횟수와 24시간 구제약물 미사용 기간의 백분율에서의 감소는 제 49~52주에 이 약을 투여한 환자에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤에 비해 통계적으로 유의하였고, 이러한 차이는 52주 연구기간에 걸쳐 관찰되었다.

이 약을 투여한 환자에서는 제49~52주에 만성폐쇄성폐질환 증상으로 인한 야간 기상이 환자에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 및 유메클리디늄/빌란테롤에 비해 통계적으로 유의하게 많이 감소되었는데, 이러한 차이가 유메클리디늄/빌란테롤에서는 52주 연구기간에 걸쳐 관찰되었고 플루티카손푸로에이트/빌란테롤에서는 시점 대부분에서 관찰되었다.

표 3. 기타 유효성 평가 변수

 

이약(플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤)

(n=4,151)

플루티카손푸로에이트/빌란테롤

(n = 4,134)

유메클리디늄/빌란테롤

(n = 2,070)

이약(플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤) vs 플루티카손푸로에이트/빌란테롤

이약(플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤) vs 유메클리디늄/빌란테롤

제 49~52주 베타2-작용약 구제약물 일일 평균 사용 횟수

기준치 대비 LS 평균 변화량 (SE)

0.16 (0.031)

0.44 (0.032)

0.46 (0.045)

 

 

치료 차이

95% 신뢰구간

p-값

 

 

 

-0.28

-0.37, -0.19

p<0.001

-0.30

-0.41, -0.19

p<0.001

제 49~52주 24시간 구제약물 미사용 기간의 백분율

기준치 대비 LS 평균 변화량 (SE)

-1.9 (0.61)

-7.1 (0.62)

-6.3 (0.89)

 

 

치료 차이

95% 신뢰구간

p-값

 

 

 

5.2

3.5, 6.9

p<0.001

4.4

2.3, 6.5

p<0.001

제49~52주 만성폐쇄성폐질환 증상으로 인한 야간 기상

기준치 대비 LS 평균 변화량 (SE)

-0.21 (0.012)

-0.16 (0.013)

-0.12 (0.018)

 

 

치료 차이

95% 신뢰구간

p-값

 

 

 

-0.05

-0.08, -0.01

p=0.005

-0.10

-0.14, -0.05

p<0.001

이 약의 치료는 제52주에 만성폐쇄성폐질환 평가검사 (CAT) 점수에서의 기준치 대비 변화에서 -2.0점의 임상적으로 의미있는 개선을 나타내었다. 차이는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (-0.5; 95% CI: -0.8, -0.2; p<0.001) 및 유메클리디늄/빌란테롤 (-0.4; 95% CI: -0.8, -0.1; p=0.021)과 비교했을 때 통계적으로 유의하였다. 제52주의 CAT 반응자 비율 (기준치보다 2단위 이상 낮은 경우로 정의)은 이 약(42%)으로 치료한 환자에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (37%; 오즈비 1.24; 95% CI: 1.14, 1.36; p<0.001) 및 유메클리디늄/빌란테롤 (36%; 오즈비 1.28; 95% CI: 1.15, 1.43; p<0.001)에 비해 통계적으로 유의하게 높았다.

제52주의 이행 호흡곤란 지수 (TDI) 국소점수를 사용하여 측정한 호흡곤란은 하위군에서 측정하였다 (10개국의 5,058명). 이 약(2,029명)으로 치료 시에 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (2,014명)에 비해 통계적으로 유의한 개선이 나타났는데, LS 평균 TDI 국소점수는 각각 0.98 및 0.71이고 차이는 0.27 (95% CI: 0.04, 0.49; p=0.020)이었다. 이 약과 유메클리디늄/빌란테롤 (1,015명) 간에는 통계적으로 유의한 효과가 나타나지 않은 바, LS 평균 TDI 국소점수는 각각 0.98 및 0.89이고 차이는0.09 (95% CI: -0.19, 0.37; p=0.522)이었다. TDI (1 단위 이상으로 정의됨)별 반응자의 비율은 제52주에 이 약(36%)에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (29%; 오즈비 1.36; 95% CI: 1.19, 1.55; p<0.001) 및 유메클리디늄/빌란테롤 (30%; 오즈비 1.33; 95% CI: 1.13, 1.57; p<0.001)에 비해 통계적으로 유의하게 높았다.

③ 기타 유효성 임상시험

연구 200812는 12개월 이내에 중등도 또는 중증의 악화 경험이 있는 환자(N=1,055)를 대상으로 24주간 1일 1회 이 약을 1개의 흡입제로 또는 플루티카손푸로에이트/빌란테롤(100/25㎍)과 유메클리디늄(62.5 ㎍)을 병용하여 각각의 흡입제로 투여하여 비교하였다. 이 연구에서 이 약은 활성 대조약물과 비교하여 24주에 기준치 대비 최저 FEV1의 개선에서 비열등성을 나타내었다. 사전에 명시된 비열등성 한계치는 50mL였다.

두 건의 12주 위약대조 연구 (200109 및 200110)에서는, 만성폐쇄성폐질환 임상진단을 받은 40세 이상의 성인 환자(기관지 확장제 투여 후 평균 FEV1은 45%와 47%; mMRC 호흡곤란점수 2 이상)에게 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 (100/25 ㎍)에 유메클리디늄을 추가하여 1일 1회 투여 시 1차 평가변수인 제85일의 최저 FEV1에 있어 위약 및 플루티카손푸로에이트/빌란테롤에 비해 통계적으로 유의하면서 임상적으로 의미 있게 개선되었다(연구 200109에서는 124 mL [95% CI: 93, 154, p<0.001], 연구 200110에서는 122 mL [95% CI: 91, 152, p<0.001]).

3) 약리작용

① 작용기전

플루티카손푸로에이트/유메클리디늄/빌란테롤은 흡입용 합성 코르티코스테로이드, 지속성 무스카린 수용체 길항제, 지속성 베타2-효능약 (ICS/LAMA/LABA)의 복합요법이다. 구강 흡입하면 유메클리디늄과 빌란테롤은 기도에 국소적으로 작용하여 별도의 기전으로 기관지확장을 일으키고 플루티카손푸로에이트는 염증을 감소시킨다.

4) 독성시험 정보

비임상연구에서 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄 또는 빌란테롤로 인해 나타난 약리효과 및 독성학적 영향은 전형적으로 글루코르티코이드, 무스카린 수용체 길항제 또는 베타2-효능약과 연관된 것이었다. 개에게 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤을 복합하여 투여했을 때 새로운 독성이나 플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄 또는 빌란테롤 단독 약물과 연관된 예측 소견의 주요한 악화를 일으키지 않았다.

① 유전독성 및 발암성

가. 플루티카손푸로에이트

플루티카손푸로에이트는 표준 유전독성시험에서 유전독성을 일으키지 않았고, 랫드 또는 마우스에서의 일생 흡입연구에서 AUC를 기반으로 사람에서 플루티카손푸로에이트 100 ㎍의 임상용량의 각각 1.4배, 2.9배 노출량에서 발암성을 나타내지 않았다.

나. 유메클리디늄

유메클리디늄은 표준 유전독성시험에서 유전독성을 일으키지 않았고, 마우스 또는 랫드에서의 평생 흡입연구에서 AUC를 기반으로 유메클리디늄 62.5 ㎍의 임상용량에서의 사람 임상노출량의 각각 20배 이상 또는 17배 이상의 노출량에서 발암성을 나타내지 않았다.

다. 빌란테롤

빌란테롤과 (알파-페닐신나메이트로서) 트리페닐아세트산은 유전독성을 일으키지 않아, 빌란테롤 (트레페나테이트로서)이 사람에 대한 유전독성 위험인자가 아닌 것으로 나타났다. 다른 베타2 효능약과 마찬가지로, 일생 흡입연구에서 빌란테롤 트리페나테이트는 암컷 랫드, 마우스 생식관, 랫드 뇌하수체에서 증식효과를 일으켰다. AUC를 기반으로 할 때 빌란테롤 25 ㎍의 임상용량에서의 사람 임상노출량의 각각 0.9배 및 22배 노출량에서 랫드 또는 마우스의 종양 발생률은 증가되지 않았다.

② 생식독성

플루티카손푸로에이트, 유메클리디늄, 빌란테롤은 랫드에서 수컷 및 암컷의 수태능에 유해한 영향을 나타내지 않았다.

가. 플루티카손푸로에이트

플루티카손푸로에이트는 랫드나 토끼에서 최기형성을 나타내지 않았으나, 모체에 독성이 있는 흡입용량에서 랫드에서는 발생을 지연시켰고 토끼에서는 유산을 일으켰다. AUC를 기반으로 할 때 100 ㎍ 임상용량에서의 사람 임상노출량의 6.6배 노출량에서는 랫드에서 발생에 영향을 미치지 않았다. 플루티카손푸로에이트는 랫드에서 출생전후 발생에 유해한 영향을 미치지 않았다.

나. 유메클리디늄

유메클리디늄은 랫드나 토끼에서 최기형성을 나타내지 않았다. 출생전후 연구에서는 랫드에게 유메클리디늄을 피하투여했을 때, 모체의 체중감소율 및 식이섭취의 저하를 일으키고 180 ㎍/kg/day 용량을 투여한 어미에서 이유기 전의 새끼 체중이 약간 감소되었다 (AUC를 기반으로 할 때 유메클리디늄 62.5 ㎍ 임상용량 기준으로 사람 임상노출량의 약 61배).

다. 빌란테롤

빌란테롤은 랫드에서 최기형성을 나타내지 않았다. 토끼에서의 흡입연구에서, 빌란테롤은 다른 베타2-효능약에서 보이는 것과 유사한 영향 (구개열, 눈꺼풀 열림, 흉골분절 융합, 사지 굴곡/회전이상)이 나타났다. 피하투여했을 때 AUC를 기반으로 할 때 25 ㎍의 임상용량에서의 사람 임상노출량의 62배에서 영향이 없었다. 빌란테롤은 랫드에서 출생전후 발생에 유해한 영향을 미치지 않았다.

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단일/복합복합 DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 유메클리디늄 DUR유형 용량주의 제형정량흡입제, 용액제,정량흡입제, 현탁액제,정량흡입제, 분말제,흡입제, 미분류 금기 및 주의내용 62.5마이크로그램마이크로그램 비고
단일/복합단일 DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 유당 DUR유형 첨가제주의 제형 금기 및 주의내용 비고

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재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 기밀용기, 실온(30℃ 이하) 보관
사용기간 제조일로부터 24 개월
재심사대상 재심사대상(6년) [2018-05-11 - 2024-05-10]
RMP대상
RMP대상
포장정보 인할러 : 30회/통
보험약가 650003141 ( 45602원-2021.06.01)
ATC코드
R03AL08 (vilanterol, umeclidinium bromide and fluticasone furoate)
R03AL08 (vilanterol, umeclidinium bromide and fluticasone furoate)

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수입실적 - 년도, 수입실적
년도 수입실적
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순번3 특허권등재자(주)글락소스미스클라인 특허권자글락소 그룹 리미티드 특허번호 10-1037026-0000 등재일자2018-08-09 존속기간만료일자2028-01-16 상세보기 상세보기
순번4 특허권등재자(주)글락소스미스클라인 특허권자글락소 그룹 리미티드 특허번호 10-1742140-0000 등재일자2018-08-09 존속기간만료일자2030-11-29 상세보기 상세보기
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