1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 대한 심각한 과민반응 병력이 있는 환자

2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

3) 추정 사구체 여과율(eGFR)이 30 mL/min/1.73 m²미만인 환자, 말기 신장 질환(end stage renal disease) 또는 투석 중인 환자

4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

1) 혈량저하

이 약은 때때로 증상 있는 저혈압이나 크레아티닌의 급격한 일시적 변화로 나타날 수 있는 혈관 내 용적 감소를 유발할 수 있다[사용상의 주의사항, 3. 이상반응, 2) 특정 이상반응, ① 혈량 저하 항 및 ③ 신기능에 대한 영향 항 참조].

외국의 시판 후 조사에서 이 약을 포함한 SGLT2 저해제를 투여한 뒤 급성 신장손상이 보고되었으며 일부는 입원과 투석을 필요로 하였다.

신기능 장애 환자(eGFR 60 mL/min/1.73 m² 미만, 고령 환자(≥65세), 또는 이뇨제를 투여 받고 있는 환자의 경우, 혈량 저하 또는 저혈압의 위험이 증가할 수 있다[사용상의 주의사항, 8. 고령자에 대한 투여 항 참조],

이러한 특성 중 하나 이상을 가진 환자에서 이 약 투여를 시작하기 전에 혈량 상태를 평가하고 교정해야 한다. 이 약으로 치료를 시작한 이후 혈량 저하 징후 및 증상에 대한 모니터링을 해야 한다.

신기능 모니터링

이 약의 유효성은 작용기전 때문에 신기능에 의존적이다. 또한 이 약은 혈중 크레아티닌을 증가시키고 사구체여과율(eGFR)을 감소시킨다. 그러므로 신기능 평가는 다음과 같이 권장된다:

- 이 약 투여를 시작하기 전 및 투여 중 정기적으로.

- 신기능을 감소시킬 수 있는 의약품 병용투여 전 및 그 이후 정기적으로.

- eGFR 60 mL/min/1.73 m² 미만의 환자는 보다 빈번하게 한다.

2) 심부전

NYHA class I–II 에서의 경험은 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA class III-IV에 대한 이 약의 임상시험경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

3) 케톤산증

신속한 입원을 필요로 하고 생명을 위협하는 중대한 케톤산증이 SGLT2 저해제를 복용한 제 1형 및 2형 당뇨환자의 임상시험과 시판후 조사에서 증례가 확인되었으며, 이 약에 대해서도 보고되었다[사용상의 주의사항 3. 이상반응, 2)특정 이상반응, ② 케톤산증 항 참조].

혈당수치가 250mg/dL 보다(14 mmol/L) 낮더라도 이 약으로 인해 케톤산증이 발생할 수 있으므로 이 약을 투약한 환자에서 심각한 대사성 산증의 증상 및 증후가 있으면 혈당 수치와 관계없이 케톤산증 검사를 실시해야 한다. 만약 케톤산증으로 의심되는 경우, 즉시 이 약의 투여를 중단하고 환자의 상태를 평가하고 적절한 조치를 신속하게 취해야 한다. 케톤산증의 치료는 인슐린과 체액 및 탄수화물의 보충이 필요할 수 있다.

케톤산증의 증상 및 증후는 탈수 및 중증의 대사성 산증과 일치하고 오심, 구토, 상복부 통증, 전신권태 및 호흡곤란을 포함한다. 일부의 보고에서 케톤산증을 유발한 요인으로 인슐린 용량 감소, 급성 열성질환, 질병이나 수술로 인한 열량섭취 제한, 인슐린 결핍을 일으키는 췌장장애(예: 제 1 형 당뇨병, 췌장염 또는 췌장 수술 병력) 및 알코올 남용 등이 확인되었다.

이 약의 투여를 시작하기 전 인슐린 분비 감소, 열량 섭취 제한, 알코올 남용 등을 포함한 케톤산증을 유발할 수 있는 환자의 병력 및 요인이 있는지 고려하여야 한다. 이 약으로 치료받는 환자에서 케톤산증이 발생하는지 모니터링 하고, 케톤산증을 유발하기 쉬운 임상적 상황(예. 급성 질환 및 수술로 인한 장기간의 금식)이 발생할 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단하여야 한다.

4) 생식기 진균 감염

이 약은 생식기 진균 감염의 위험을 높인다. SGLT2 저해제 임상시험에서 생식기 진균 감염의 병력이 있는 환자와 포경수술을 받지 않은 남성에서 생식기 진균 감염이 더 발생하기 쉽다 [3. 이상반응, ⑥ 생식기 진균감염 항 참조]. 적절히 모니터링하고 치료해야 한다.

1) 임상시험

이 약 5 mg 및 15 mg을 평가한 위약 대조 연구의 통합 분석

26주간 진행된 3건의 위약 대조 임상시험으로부터 얻은 자료를 표1에 나타내었다. 이 약은 이 중 1건의 연구에서 단독요법으로 사용되었고, 2건의 연구에서 병용요법으로 사용되었다 [13. 전문가를 위한 정보, 3) 임상시험 정보 참조]. 이 자료에서 1,029명의 환자가 이 약을 투여하였고 평균 투여기간은 약 25주였다. 환자는 이 약 5 mg(n=519), 이 약 15 mg(n=510), 또는 위약(n=515)을 1일 1회 투여 받았다. 환자 평균 연령은 57세였고 75세 이상은 전체의 2%였다. 53%가 남자였으며 백인 73%, 아시아인 15%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 7%였다. 연구 시작시점에 평균 당뇨 유병기간은 7.5년이었으며 평균 HbA1c는 8.1%였고, 19.4%에서 당뇨병성 미세혈관 합병증이 확인되었다. 기저치에서 신장 기능은 모든 군에서 평균 eGFR 88.9 mL/min/1.73 m²로 정상 또는 경증의 신기능 이상자가 97%였고 중등증 신기능 이상자는 환자의 3%였다.

표1은 이 약의 사용과 관련된 일반적인 이상사례를 보여준다. 이러한 이상사례는 베이스라인에서 나타나지 않았고 위약보다는 이 약에서 더 흔하게 나타났으며 이 약을 투여한 환자에서 적어도 2% 이상으로 나타났다.

표1. 3개의 26주 위약대조연구¹로부터 이 약 투여군에서 2% 이상 보고된 이상반응

¹ 3개의 위약대조연구는 1개의 단독요법 연구와 2개의 병용요법 연구(메트포르민, 메트포르민 및 시타글립틴)을 포함한다.

² 여성 생식기 진균감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염. 백분율은 각 그룹의 여성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 이 약 5 mg(N=252), 이 약 15 mg(N=245) 이었다.

³ 남성 생식기 진균감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염. 백분율은 각 그룹의 남성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=280), 이 약 5 mg(N=267), 이 약 15 mg(N=265) 이었다.

⁴ 요로감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 방광염, 배뇨통, 연쇄상구균성 요로감염, 요도염, 요로감염

⁵ 질 소양증은 다음의 이상사례를 포함한다; 외음질 소양증, 생식기 소양증. 백분율은 각 그룹의 여성피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 이 약 5mg(N=252), 이 약 15mg(N=245) 이었다.

⁶ 증가된 배뇨는 다음의 이상사례를 포함한다; 빈뇨증, 절박뇨, 다뇨증, 뇨량 증가 및 야뇨증

⁷ 목마름은 다음의 이상사례를 포함한다; 목마름(thirst), 입마름(dry mouth), 조갈증 및 마른 목(dry throat).

2) 특정 이상반응

① 혈량 저하

이 약은 삼투성 이뇨를 일으키고, 이로 인해 특히 신장 기능이 저하된(eGFR 60 mL/min/1.73 m² 미만) 환자에서 혈관 내 용적 감소 및 혈량 저하 관련 이상반응을 유발할 수 있다. 중등도 신기능 장애 환자 대상의 임상시험에서 혈량 저하 관련 약물이상반응(예, 탈수, 체위성어지러움증, 실신전상태, 실신, 저혈압 및 기립성저혈압) 발생율은 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 4.4%, 1.9%, 0%였다. 이 약은 용적 감소의 위험이 높은 환자에서 저혈압의 위험을 높일 수 있다.

② 케톤산증

VERTIS CV 연구에서 케톤산증은 에르투글리플로진 투여 환자 중 19명(0.3%)과 위약 투여 환자 중 2명(0.1%)에서 관찰되었다.

단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상 시험 7개에서 케톤산증은 이 약 투여 환자 중 3명(0.1%), 대조약 투여 환자 0명(0.0%)에서 관찰되었다.

③ 신기능에 대한 영향

이 약의 사용은 이 약 투여 후 몇 주간의 혈청 크레아티닌의 증가 및 eGFR 감소를 일으키며, 이러한 변화는 안정화된다. 중등도 신기능 장애를 가진 환자에게서 평균값이 더 크게 변화하는 것이 관찰되었다.

장기간 심혈관계 시험(VERTIS CV 시험)에서 초기 혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소가 이 약을 투여하기 시작한 몇 주 동안 관찰되었다(6주 시점 베이스라인 대비 eGFR 변화량 : 5 mg, 15 mg 및 위약군 각각 –2.7, -3.8, 및 –0.4 mL/min/1.73 m²). 초기 감소는 이후 52주까지 베이스라인으로 회복되는 양상을 보였다(52주 시점 베이스라인 대비 eGFR 변화량 : 5 mg, 15 mg 및 위약군 각각 –0.4, -1.1, 및 –0.2 mL/min/1.73 m²).

신장 관련 이상반응(예, 급성 신장 손상, 신장애, 급성 전신장성 부전(acute prerenal failure))이 이 약을 투여한 환자, 특히 중등도 신장애 환자에서 발생할 수 있고, 중등도 신장애 환자에서 신장 관련 약물이상반응의 발생률은 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 2.5%, 1.3%, 0.6%였다.

VERTIS CV에서, 신장 관련 이상 반응(예: 급성 신 손상, 신 기능 장애, 급성 신전성 신부전)의 발생률은 전체 시험대상자의 경우 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 각각 4.7%, 4.2%, 4.3%였으며, 중등도 신기능 장애 환자에서는 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 각각 10.2%, 9.7%, 10.0%였다.

④ 하지절단

확립된 심혈관 질환을 동반한 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 장기 심혈관 결과 연구인 VERTIS CV시험에서 비 외상성 하지 절단(주로 발가락 부분)의 사건 발생률은 추적 관찰 100명-년 당 에르투글리플로진 투여군 및 위약군에서 각각 0.6, 0.5로, 두 군간의 차이는 0.1(95% CI -0.1 – 0.3)이었다.

단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상시험 7개에서 비 외상성 하지절단이 보고되었으며 대조군 1,450명 중 1명(0.1%), 이 약 5 mg 투여군 1,716명 중 3명(0.2%) 및 이 약 15 mg 투여군 1,693명에서 8명(0.5%)이 보고되었다.

⑤ 저혈당

저혈당의 발생률을 임상시험 별로 표2에 나타내었다.

표2. 위약 또는 활성약 대조 임상시험에서 관찰된 전체^* 저혈당 및 중증^† 저혈당의 발생률

* 전체 저혈당 사건: 혈장 또는 모세혈관 포도당 70 mg/dL (3.9 mmol/L) 이하

† 중증 저혈당 사건: 혈중 포도당과 상관 없이 발작을 경험하거나 의식을 잃거나 타인의 도움이 필요한 사건

⑥ 생식기 진균 감염

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 여성 생식기 진균 감염(예, 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염)은 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 9.1%, 12.2%, 3.0% 발생하였다. 여성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 이 약 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.6% 및 0%였다.

동일한 3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 남성 생식기 진균 감염(예, 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염)의 발생률은 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 3.7%, 4.2%, 0.4%였다. 남성 생식기 진균 감염은 포경수술을 받지 않은 남성들에서 더 흔했다. 남성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 이 약 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.2%와 0%였다. 이 약을 투여받은 남성환자 1729 중 8(0.5%)에서 포경이 보고되었다.

⑦ 요로 감염

VERTIS CV 연구에서 요로 감염(예: 요로감염, 방광염, 배뇨곤란)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 12.2%, 12.0%,10.2% 발생하였다. 중대한 요로 감염의 발생률은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 0.9 %, 0.4 %, 0.8 %였다.

⑧ 실험실적 검사

저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 상승

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 이 약 투여 환자에서 LDL-C값이 용량 의존적으로 증가하는 것이 관찰되었다. 위약 군과 비교한 LDL-C의 기저상태 대비 변화 백분율 평균은 이 약 5 mg 군과 이 약 15 mg 군에서 각각 2.6%와 5.4%였다. 기저상태 LDL-C 평균 범위는 모든 치료군에서 96.6 - 97.7 mg/dL였다.

헤모글로빈 상승

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 헤모글로빈 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 0.46 g/dL(3.5%), 0.48 g/dL(3.5%), -0.21 g/dL(-1.4%)였다. 기저상태 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 13.90 - 14.00 g/dL였다. 치료 종료 시점에 헤모글로빈 수치가 2 g/dL 넘게 상승하고, 정상상한치를 넘은 환자는 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 위약 군에서 각각 0.2%, 0.4%, 0.0%였다.

혈청 인산염 상승

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 혈청 인산염 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군 각각 0.21 mg/dL(6.8%), 0.26 mg/dL(8.5%), 0.04 mg/dL(1.9%)였다. 기저상태의 혈청 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 3.53 - 3.54 mg/dL였다. 1건의 중등도 신기능 장애 환자 대상의 임상시험에서 26주 후 혈청 인산염 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 0.29 mg/dL(9.7%), 0.24 mg/dL(7.8%), -0.01 mg/dL(0.8%)였다.

1) 요로성패혈증 및 신우신염

SGLT2를 투여받은 환자에서 요로성 패혈증 및 신우신염을 포함한 심각한 요로감염이 시판후 조사에서 보고되었다. 신우신염은 이 약의 임상시험에서도 보고되었다. SGLT2 저해는 요로감염의 위험을 증가시킨다. 요로 감염의 증상 및 증후가 확인된 환자는 즉시 적절한 치료를 하여야 한다.

2) 하지절단

이 약을 포함하는 SGLT2 저해제의 임상연구에서 하지절단 사례의 증가가 관찰되었다[사용상의 주의사항, 3. 이상반응, 2) 특정 이상반응, ④ 하지절단 항 참조] 이 약과 하지절단간의 명확한 관련성은 확립되지 않았다. 이 약 치료를 시작하기 전에 절단의 필요성을 유발할 수 있는 환자의 병력(예: 절단 병력, 말초혈관 질환, 신경병증 또는 당뇨병성 족부궤양)을 고려하여야 한다.

환자에게 일상적인 예방적 발관리의 중요성을 알려야 한다. 이 약을 투여받는 환자에 대해 감염의 징후 및 증상(예 : 골수염), 새로운 통증 또는 압통, 하지 궤양 등을 모니터링하고 이러한 합병증이 발생하는 경우 이 약 투여를 중단한다.

3) 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 증가

이 약과 관련하여 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)의 용량 비례 증가가 일어날 수 있다[3. 이상반응 ⑦ 실험실적 검사 항 참고]. 적절히 모니터링하고 치료해야 한다.

4) 이 약과 같은 SGLT2 저해제들은 배뇨기능에 영향을 줄 수 있는 방광 기저질환이 있는 환자들에 대하여 이론적으로 뇨량 증가로 인하여 질병의 상태를 악화시킬 수 있다. 그러므로 이 약과 같은 SGLT2 저해제들을 이와 같은 환자들에게 처방할 경우 주의가 요구된다.

5) 대혈관 결과

이 약이 대혈관 합병증 발생 위험을 감소시켰다는 결정적 증거를 확립한 임상시험은 없다.

6) 운전 또는 기계조작에 대한 영향

이 약은 운전 또는 기계조작에 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있다. 그러나 환자는 저혈당증상이 발생할 수 있고, 체위성어지러움증과 같은 혈량 저하와 관련된 약물이상반응의 위험이 증가될 수 있음을 주지하고 있어야 한다.

7) 회음부 괴저(푸르니에 괴저)

SGLT2 저해제를 복용한 당뇨병 환자의 시판 후 조사에서 드물기는 하나 신속한 수술적 중재를 필요로 하고, 생명을 위협하는 심각한 회음부 괴저가 보고되었다. 회음부 괴저는 남성과 여성 모두에서 보고되었으며 이로 인한 입원, 여러 차례의 수술 및 사망이 보고되었다.

이 약을 투여 받는 환자에서 발열 및 불편함과 함께 생식기 또는 회음부 주변의 통증, 짓무름, 홍반 또는 부종이 나타나는 경우 회음부 괴저 여부를 확인해야 한다. 회음부 괴저가 의심되는 경우, 즉시 광범위 항생제 치료를 시작하고 필요한 경우 외과적 절제술을 시행하여야 한다. 이 약의 투여를 중단하고 혈당 수치를 면밀히 모니터링하면서 혈당조절을 위한 적절한 대체 치료를 시행하여야 한다.

이 약을 메트포르민, 시타글립틴, 심바스타틴, 글리메피리드와 병용 투여했을 때 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다. 하루 한번 600mg 용량의 리팜핀(UGT 및 CYP 효소 유도제)을 반복투약 후 이 약을 함께 투약하였을 때, 이 약의 AUC와 Cmax는 단독 투약 대비 각각 약 39%와 15% 감소하였다. 이러한 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않는다.

1) 실험실적 검사 방해

뇨 포도당 검사 양성

SGLT2 저해제가 뇨 중 포도당 배설을 증가시켜 뇨 중 포도당에 대한 검사에서 양성을 유도하므로 SGLT2 저해제 투여 환자의 혈당 조절 상태를 뇨 중 포도당 검사로 모니터링하는 것은 권장되지 않는다. 다른 방법으로 혈당 조절 상태를 모니터링해야 한다.

1,5-anhydroglucitol(1,5-AG) 분석 방해

SGLT2 저해제 투여 시에는 1,5-AG 측정치를 신뢰할 수 없기 때문에 SGLT2 저해제 투여 환자의 혈당 조절 상태를 1,5-AG 분석으로 모니터링하는 것은 권장되지 않는다. 다른 방법으로 혈당 조절 상태를 모니터링해야 한다.

1) 임부에 대한 투여

임부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 임상시험 결과는 없다. 랫드 동물 시험 결과에 따르면, 에르투글리플로진이 신장 발달과 성숙에 영향을 미칠 수 있다. 랫드시험에서 15 mg 임상용량 노출도의 510배(AUC)에 해당하는 모체 독성 용량(250 mg/kg/day)을 투여했을 때 태자 생존율 감소와 장관 기형 발생률 증가가 관찰되었다. 랫드 시험에서 15 mg 임상용량의 노출도의 13배(AUC)에 해당하는 용량을 투여했을 때 신장 중량증가, 신우와 세뇨관의 이완, 신장 무기질 침작이 관찰되었다. 이러한 결과는 사람 발달의 임신 후기 2기 및 3기에 해당하는 동물 발달의 기간(생후 21-90일째) 동안의 노출에서 나타났다. 임부에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다. 임신이 확인되면, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

2) 수유부에 대한 투여

이 약이 사람의 유즙으로 분비되거나 수유 영아에게 영향을 미치거나, 모유 생산에 영향을 준다는 자료는 없다. 랫드의 유즙에서는 에르투글리플로진이 검출되었다. 사람의 신장 발달은 자궁 내 및 생애 첫 2년 동안에 이루어지기 때문에 수유 중 노출될 경우 사람의 신장 발달에 위험을 미칠 수 있다 [6. 임부 및 수유부에 대한 투여, 1) 임부에 대한 투여 항 참조].

많은 약물이 사람 유즙으로 분비되고 수유 영아에서 약물이상반응이 잠재적으로 나타날 수 있으므로, 수유하는 동안 이 약을 투여하지 않는다.

18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약 개발 프로그램 중 단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상 시험 7개 에서 임상시험에서 이 약 투여 환자 중 총 876명(25.7%)이 65세 이상이었고 152명(4.5%)이 75세 이상이었다. 65세 이상 집단에서는 65세 미만 집단에 비해 혈량 저하 관련 약물이상반응의 발생률이 더 높았고, 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군, 대조약 군에서 각각 2.2%, 2.6%, 1.1%로 보고되었다[2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것, 1) 혈량 저하 항 참조].

이 약의 장기 심혈관계 결과 임상시험인 VERTIS CV 시험에서, 65세 이상 환자군에서의 안전성 및 유효성은 65세 미만 환자군에서와 유사하였다.

26주 간의 위약대조 연구에서 중등도 신기능 장애를 가진 313명의 환자에게 이 약을 투여한 결과, 혈당 조절이 개선되지 않았다. VERITIS CV 연구에서 중등도 신기능 장애  환자에 대한 하위군 분석 결과 18주에  사구체 여과율이 45 이상 60 mL/min/1.73 m² 미만인 환자에서 위약 대비 이 약 투여 군에서 혈당감소가 더 컸다[사용상의 주의사항, 13.전문가를 위한 정보, 3) 임상시험 정보 항 참조].

이 약은 중증의 신기능 장애, ESRD 및 투석 환자에 금기이다.

이 약은 eGFR이 45 mL/min/1.73 m² 이상인 환자에서 용량의 조절은 필요하지 않다.

경증 또는 중등도의 간장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에서 이 약은 평가되지 않았으므로 사용이 권장되지 않는다.

과량투여의 경우, 환자의 임상적 상태에 따라 통상적인 대증적 치료(예, 위장관에서 아직 흡수되지 않은 약물을 제거하고, 임상적 모니터링과 대증적 치료를 실시함)를 실행한다. 에르투글리플로진이 혈액투석으로 제거되는지 여부는 연구되지 않았다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 다른 용기에 바꾸어 넣지 않도록 주의한다.

1) 약리작용

이 약은 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 저해제이다.

SGLT2는 사구체 여과액으로부터 전신순환으로 포도당을 재흡수하는 기전에서 가장 주요한 수송체이다. 이 약은 SGLT2를 저해하여 이미 여과된 포도당의 신장 재흡수를 감소시키고, 신장의 포도당 역치를 낮춘다. 그결과, 뇨 중 포도당 배설을 증가시킨다.

2) 약동학적 정보

전반적 개요

이 약의 약동학은 건강한 시험대상자 및 제2형 당뇨병 환자에서 비슷하다. 정상상태(steady-state)에서 평균 혈장 AUC 및 Cmax는 이 약 5 mg 1일 1회 투여 시 각각 398 ng∙hr/mL 및 81.3 ng/mL, 이 약 15 mg 1일 1회 투여 시 각각 1,193 ng∙hr/mL 및 268 ng/mL였다. 정상상태(steady-state)는 이 약을 1일 1회 투여 시 4-6일 뒤에 도달한다. 이 약은 시간 의존적 약동학을 따르지 않으며 반복투여 시 혈장에서 10-40% 정도 축적된다.

흡수

공복 상태에서 이 약 5 mg 및 15 mg을 단회 경구투여 시 투여 1시간 후에 최고 혈장 농도에 도달한다(Tmax 중앙값). 이 약의 혈장 Cmax와 AUC는 0.5-300 mg 단회투여 및 1-100 mg 반복투여에서 용량 의존적으로 증가했다. 이 약의 절대 생체이용률은 15 mg 경구투여 시 약 100%이다.

고지방, 고칼로리 식사 후에 이 약을 투여하면 Cmax 가 29% 감소하고 Tmax 가 1시간 지연되지만, AUC는 공복 투여 시와 차이가 없다. 음식이 이 약의 약동학에 미치는 영향은 임상적으로 의미 있다고 볼 수 없으므로 식사와 무관하게 투여할 수 있다. 제3상 임상시험에서 이 약을 식사 여부와 관계없이 투여했다.

분포

정맥 투여 후 이 약의 정상상태(steady-state) 분포용적 평균은 85.5L이다. 이 약의 혈장단백 결합률은 93.6%이고 혈장 농도와 무관하다. 신장애나 간장애가 있는 환자에서 혈장단백 결합률이 의미 있게 달라지지는 않는다. 이 약의 혈액-혈장 농도 비는 0.66이다.

대사

이 약의 주된 소실 기전은 대사이다. 이 약의 주된 대사 경로는 UGT1A9 및 UGT2B7 매개 O-글루쿠론산화이며, 이 반응을 거치면 임상적으로 의미 있는 농도에서 약리학적 활성이 없는 두 글루쿠로니드 대사체가 만들어진다. 이 약의 CYP 매개(산화) 대사는 적다(12%).

배설

이 약 100 µg 용량을 정맥투여했을 때 전신 혈장 청소율 평균은 11.2 L/hr였다. 집단 약동학 분석에 근거할 때 신장 기능이 정상인 제2형 당뇨병 환자에서 소실 반감기 평균은 16.6시간으로 추정되었다. 건강한 시험대상자에게 [¹⁴C] 에르투글리플로진 용액을 경구투여했을 때 약물 관련 방사성활성의 약 40.9% 및 50.2%가 각각 대변 및 뇨로 배설되었다. 뇨에서는 투여된 용량의 1.5%만이 에르투글리플로진 미대사체로 배설되었고, 대변에서는 33.8%가 에르투글리플로진 미대사체로 배설되었는데, 이는 글루쿠로니드 대사체가 담즙배설된 후 가수분해 과정을 통해 모약물로 전환되었기 때문이다.

특수 환자 집단

신장애

경증, 중등도, 또는 중증 신장애(eGFR에 따름)를 동반한 제2형 당뇨병 환자에게 이 약 15 mg을 단회투여한 제1상 임상약리학 연구 1건에서 신장 기능이 정상인 환자와 비교하여 에르투글리플로진 AUC의 증가량은 경증, 중등증, 중증 신장애 환자에서 각각 1.6배, 1.7배, 1.6배였다. 이는 임상적으로 의미가 없는 것으로 간주된다. 24시간 뇨 중 포도당 배설량은 신장애 중증도가 심할수록 감소했다 [2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것, 1) 급성신장손상 및 신기능장애 항 참조]. 신장애 환자에서 이 약의 혈장단백 결합률 변화는 없었다.

간장애

중등도 간 장애(Child-Pugh 분류에 따름) 환자들에서 이 약의 노출이 증가하지 않았다. 간 기능이 정상인 사람에 비해 이 약의 AUC는 약 13%, Cmax는 약 21% 감소했다. 이는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되지 않는다. Child-Pugh Class C인 (중증) 간 장애 환자에 대한 임상 경험은 없다. 중등도 간 장애 환자에서 에르투글리플로진의 혈장단백 결합률 변화는 없었다.

소아

소아 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험은 수행되지 않았다.

연령, 체중, 성별, 인종의 영향

집단 약동학 분석에 근거할 때 연령, 체중, 성별, 인종은 이 약의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 주지 않는다.

3) 임상시험 정보

① 제 2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절 시험

이 약은 단독요법과 메트포르민, 시타글립틴, 설포닐우레아, 인슐린(단독 또는 메트포르민 병용), 메트포르민+시타글립틴, 메트포르민+설포닐우레아와 설포닐우레아(글리메피라이드)를 비교한 병용요법으로 연구되었다. 이 약은 또한 중등도 신기능 장애를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 연구되었다.

제2형 당뇨병 환자에게 이 약을 투여했을 때, HbA1c가 위약군에 비해 감소하였다. 제2형 당뇨병 환자에게 이 약을 투여했을 때, HbA1c의 개선은 연령, 성별, 인종, 지리학적 지역, 기저상태 BMI, 제2형 당뇨병 유병 기간에 따른 여러 하위군들에 걸쳐 대체로 비슷했다.

단독요법

식이요법 및 운동요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 총 461명이 참여한 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 26주, 위약 대조 임상시험에서 이 약 단독요법의 유효성과 안전성이 평가되었다. 이전 당뇨병 약물 치료 경험이 없는 환자가 이 약 5 mg, 이 약 15 mg, 또는 위약을 1일 1회 투여 받는 군에 무작위 배정되었다.

이 약 치료 26 주 후 이 약 5 mg 군 또는 이 약 15 mg 군에서 HbA1c가 위약 군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율이 위약 군에 비해 이 약 투여군에서 더 높았다 [표3 참조].

표 3: 위약 대조, 단독요법 임상시험의 26주에서 결과*

^* N 은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 26주에 일차 평가변수 HbA1c 측정시 위약 군, 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군에서 환자의 23%, 11% 및 16%가 탈락했으며, 환자의 25%, 2% 및 3%의 환자가 구제요법을 시작했다. 26주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 표는 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제치료를 받지 않는 환자에서 26주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 위약, 이 약 5 mg, 이 약 15 mg에서 각각 -0.1%, -0.8% 및 -1.0%였다.

^† ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.

^‡ p<0.001 위약 비교 시.

병용요법

메트포르민 복용 환자에 이 약을 추가병용

메트포르민(1일 용량 1,500 mg 이상으로 8주 이상 복용) 단독요법으로 적절히 조절되지 않는(HbA1c 7-10.5%) 제2형 당뇨병 환자 총 621명이 참여한 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 26주, 위약 대조 임상시험에서 메트포르민과 병용했을 때 이 약의 유효성과 안전성이 평가되었다. 환자들은 메트포르민 투여를 지속하면서 2주간의 단일맹검, 위약 도입기 이후 이 약 5 mg, 이 약 15 mg, 또는 위약을 1일 1회 추가 병용투여 받는 군에 무작위배정 되었다.

이 약 치료 26주 후 이 약 5 mg 군 또는 이 약 15 mg 군에서 HbA1c가 위약 군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 위약 군에 비해 이 약 투여군에서 더 높았다[표4 참조].

표 4: 메트포르민에 이 약을 추가 병용투여하는 위약 대조 임상시험의 26주 결과*

^*  N 은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 26주에 일차 평가 변수 HbA1c측정시 위약군, 이 약 5 mg 군, 이 약 1 5mg 군에서 환자의 12%, 6% 및 9%가 탈락했으며, 환자의 18%, 3% 및 1%의 환자가 구제요법을 시작했다. 26주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 결과값은 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제치료를 받지 않는 환자에서 26주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 위약, 이 약 5 mg, 이 약 15 mg에서 각각 -0.2%, -0.7% 및 -1.0%였다.

^†   ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물, 폐경 상태 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.

^‡   p<0.001 위약 비교 시.

메트포르민과 병용투여하는 추가 약제로서 이 약과 글리메피리드를 비교한 활성약 대조 임상시험

메트포르민 단독요법(1일 용량 1,500 mg 이상으로 8주 이상 복용)으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-9%) 총 1,326명이 참여한 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 52주, 활성약 대조 임상시험에서 메트포르민과 병용투여하는 이 약의 유효성과 안전성을 평가하였다. 이미 메트포르민 단독요법을 투여 중인 환자가 기존 메트포르민 투여를 지속하면서 이 약 5 mg, 이 약 15 mg, 또는 글리메피리드를 1일 1회 투여 받는 치료 군에 무작위 배정되었다. 글리메피리드 용량은 1 mg/day으로 시작해 (각 국가 별 최고허가용량에 따라) 최대 6 mg/day 또는 8 mg/day 또는 최대내약용량까지 증량하거나, 저혈당을 예방 혹은 관리하기 위해 감량했다. 글리메피리드의 일일 용량 평균은 3.0 mg이었다.

52주 투여 후 이 약 15 mg은 글리메피리드에 비해 비열등했다 [표5 참조].

표 5: 메트포르민 단독요법으로 적절하게 조절되지 않는 환자를 대상으로 추가 병용치료로서 이 약을 글리메피리드와 비교한 활성약 대조 임상시험의 52주에서 결과^*

^*  N 은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 52주에 일차평가변수 HbA1c 측정시 글리메피리드군, 이 약 5 mg 군, 이 약 15 mg 군에서 환자의 15%, 20% 및 16%가 탈락했으며, 3%, 6% 및 4%의 환자가 구제요법을 시작했다. 52주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 결과값은 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제치료를 받지 않는 환자에서 52주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 글리메피리드, 이 약 5 mg, 이 약 15 mg에서 각각 -0.8%, -0.6% 및 -0.7%였다.

^†   ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.

^‡   비열등은 평균차이의 양측 95% 신뢰구간(CI)의 상한경계가 0.3% 미만으로 함.

메트포르민에 대한 이 약과 시타글립틴 추가병용의 요인 설계 임상시험

제2형 당뇨병 환자 총 1,233명이 참여한 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 26주, 활성약 대조 임상시험에서 시타글립틴 100 mg과 병용투여하는 이 약 5 mg 또는 15 mg의 유효성과 안전성을 각 약제 단독투여 시와 비교하여 평가하였다. 메트포르민(일일 용량 1,500 mg 이상 8주 이상 투여) 단독요법으로 적절하게 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자들이 기존 메트포르민 투여를 지속하면서 이 약 5 mg, 이 약 15 mg, 시타글립틴 100 mg, 시타글립틴 100 mg + 이 약 5 mg, 시타글립틴 100 mg + 이 약 15 mg을 1일 1회 투여하는 5가지 치료군 중 하나에 무작위 배정되었다.

시타글립틴 100 mg에 추가로 이 약 5 mg 또는 15 mg을 병용 투여했을 때 26주 후의 HbA1c는 각 약제를 단독 투여할 때에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 베이스라인 대비 평균 변화량은 이 약 5 mg 또는 15 mg + 시타글립틴 100 mg 투여군 -1.4%인데 반해 이 약 5 mg 또는 이 약 15 mg 또는 시타글립틴 100 mg 단독 투여군은 -1.0%였다. 시타글립틴 100 mg에 추가로 이 약 5 mg 또는 15 mg을 투여한 군들에서 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 각 약제를 단독 투여한 군들에 비해 더 높았다(이 약 5 mg + 시타글립틴 100 mg 53.3%, 이 약 15 mg + 시타글립틴 100 mg 50.9% 대비 이 약 5 mg 29.3%, 이 약 15 mg 33.7% 및 시타글립틴 100 mg 38.5%).

메트포르민과 시타글립틴 병용에 이 약 추가 병용

메트포르민(1일 1,500 mg 이상, 8주 이상 투여) 및 시타글립틴 100 mg 1일 1회 투여로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10.5%) 총 463명이 참여한 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 26주, 위약 대조 임상시험에서 이 약의 유효성과 안전성이 평가되었다. 환자들은 메트포르민과 시타글립틴 투여를 유지하면서 2주간의 단일 맹검, 위약 도입기를 거쳐 이 약 5 mg, 이 약 15 mg, 또는 위약을 1일 1회 투여하는 군에 무작위 배정되었다.

이 약 5 mg 또는 15 mg을 매일 투여했을 때 26주 후의 HbA1c가 위약 군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 위약 군에 비해 이 약 투여군에서 더 높았다[표6 참조].

표 6: 메트포르민 + 시타글립틴에 이 약을 추가병용 투여하는 위약 대조 임상시험의 26주에서 결과 ^*

* N은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 26주에 일차 평가변수 HbA1c 측정시 위약군, 이 약 5mg 군, 이 약 15mg 군에서 환자의 10%, 11% 및 7%가 탈락했으며, 16%, 1% 및 2%의 환자가 구제요법을 시작했다. 26주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 결과값은 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제치료를 받지 않는 환자에서 26주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 위약, 이 약 5mg, 이 약 15mg에서 각각 –0.2%, -0.8% 및 –0.9%였다.

^† ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.

^‡ p<0.001 위약 비교시.

이 약 및 시타글립틴의 초기병용요법

식이요법 및 운동요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 8-10.5%) 총 291명이 참여한 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 26주, 위약 대조 임상시험에서 시타글립틴과 병용투여하는 이 약의 유효성과 안전성이 평가되었다. 이전에 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는(8주 이상) 환자가 2주간의 단일 맹검, 위약 도입기를 거쳐 1일 1회 시타글립틴(100 mg)과 이 약 5 mg 또는 이 약 15 mg를 병용 투여하는 군 또는 위약 군에 무작위배정 되었다.

시타글립틴 100 mg을 이 약 5 mg 또는 15 mg과 매일 병용 투여했을 때 26주 후의 HbA1c가 위약 군에 비해 유의하게 감소하였다. 또한 시타글립틴 100 mg을 이 약 5 mg 또는 15 mg과 매일 병용 투여했을 때 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 위약 군에 비해 유의하게 더 높았다.

VERTIS CV 혈당 하위 연구

- 인슐린(단독 또는 메트포르민 병용)에 이 약 추가 병용

VERTIS CV의 혈당에 대한 하위 연구로써, 18주 무작위, 이중 맹검, 다기관, 위약 대조 시험에서 인슐린≥20 units/day (59%는 메트포르민≥1,500 mg/day 병용)으로 혈당 조절이 충분하지 않은 심혈관 질환을 동반한 제 2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10.5%) 1,065 명을 이 약 5 mg, 이 약 15 mg 또는 위약 1일 1회 투여군에 무작위 배정하였다.

18주차에 이 약 5 mg 또는 이 약 15 mg 투여군에서 HbA1c의 유의한 감소가 관찰되었다. 위약 대비 이 약 투여군에서 HbA1c<7% 환자의 비율이 더 높았다[표7 참조]. 이 약 투여군에서 위약군에 비해 FPG의 유의한 감소가 관찰되었다(5 mg, -19.2 mg/dL; 15 mg, -25.4 mg/dL).

표7: 제 2형 당뇨병 환자에서 인슐린(단독 또는 메트포르민 병용)에 이 약 추가 병용 임상시험의 18주에서의 결과^*

* N은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함

^† 최소 제곱 평균은 시간, 인슐린 하위연구군, eGFR 기저상태 및 치료에 대한 시간 상호작용에 대해 보정됨

^‡ p<0.001 위약 비교 시

^§ p<0.001 위약 비교 시(결측 데이터 값에 대하여 다중대체법을 이용한 로지스틱 회귀 분석 모형에서의 보정된 오즈비 비교에 기반함)

- 메트포르민과 설포닐우레아 병용에 이 약 추가 병용

VERTIS CV 혈당에 대한 하위 연구로써, 18주 무작위, 이중 맹검, 다기관, 위약 대조 시험에서 메트포르민 ≥1,500 mg/day과 설포닐우레아 병용으로 혈당 조절이 충분하지 않은 심혈관 질환을 동반한 제 2형 당뇨병 환자(HbA_1c 7-10.5%) 330명을 이 약 5 mg, 이 약 15 mg 또는 위약 1일 1회 투여군에 무작위 배정하였다(표8 참조). 이 약 투여군에서 위약군에 비해 FPG의 유의한 감소가 관찰되었다(5 mg, -30.5 mg/dL; 15 mg, -31.4 mg/dL)

표8. 제 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민과 설포닐우레아 병용에 이 약 추가 병용 임상시험의 18주에서의 결과^*

* N은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함

^† 최소 제곱 평균은 시간, eGFR 기저상태 및 치료에 대한 시간 상호작용에 대해 보정됨

^‡ p<0.001 위약 비교 시

^§ p<0.001 위약 비교 시(결측 데이터 값에 대하여 다중대체법을 이용한 로지스틱 회귀 분석 모형에서의 보정된 오즈비 비교에 기반함)

중등도 신기능 장애

중등도 신기능 장애를 동반한 당뇨병 환자(eGFR 30 이상 60 mL/min/1.73 m²미만인 환자 468명)을 대상으로 한 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 이 약의 유효성을 평가하였다. 이 시험에서 eGFR 45 - 60 mL/min/1.73 m²에 해당하는 202명의 환자가 이 약 5 mg 또는 15 mg을 투약하였고, eGFR 30 - 45 mL/min/1.73 m²에 해당하는 111명이 이 약 5 mg 또는 15 mg을 투약하였다. 이 시험에 참여한 환자의 평균 당뇨 유병기간은 약 14년이었으며, 기저 인슐린을 투여받고 있는 환자는 55.9%, 기저 인슐린과 함께/또는 설포닐우레아를 투여받고 있는 환자 40.3%였다. 약 50%의 환자가 심혈관계 질환 또는 심장질환 병력이 있었다. 이 약은 이 연구에서 유효성을 보여주지 못했다. 베이스라인 대비 26주에서 이 약 5mg 또는 15mg군의 HbA1c의 감소율은 위약대비 유의하지 않았다.

확립된 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 장기 심혈관 결과 연구인 VERITIS CV 연구에서 에르투글리플로진이 투여된 환자는 eGFR이 90 mL/min/1.73 m² 이상에서 1370명(25%), eGFR이 60 mL/min/1.73 m² 이상 90 mL/min/1.73 m² 미만에서 2929명(53%), eGFR이 45 mL/min/1.73 m² 이상 60 mL/min/1.73 m² 미만에서 879명(16%) 및 eGFR이 30 mL/min/1.73 m² 이상 45 mL/min/1.73 m² 미만에서 299명(5%)이었다. 탐색적으로 평가된 하위군 분석 결과 18주에 사구체 여과율이 45 이상 60 mL/min/1.73 m² 미만인 환자에서 위약군 대비 에르투글리플로진 투여군에서 혈당감소가 더 컸다.

② 확립된 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관계 사건 발생

VERTIS CV는 다기관, 다국가, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 사건 기반 연구로써, 확립된 안정 죽상 경화성 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 심혈관계 위험에 대한 이 약의 영향이 평가되었다. 이 연구는 기존 투여 중인 당뇨병 및 죽상 경화성 심혈관 질환 표준 치료와 함께 사용되었을 때 이 약 및 위약을 추가 병용하였을 때 이 약과 위약의 주요 심혈관계 관련 사건(MACE)의 발생 위험성을 비교했다.

총 8,246명이 무작위 배정되었으며(에르투글리플로진 5 mg = 2,752, 에르투글리플로진 15 mg = 2,747, 위약 = 2,747), 중앙값 3년간 추적 관찰되었다. 연구 모집단의 88%가 백인, 6%가 아시아인, 3%가 흑인이었다. 평균 연령은 64세였고 약 70%가 남성이었다.

연구에 참여한 모든 환자는 기저상태에서 혈당 조절이 적절하게 되지 않은 제2형 당뇨병(HbA1c 7% 이상)이 있었다. 참여 환자의 제2형 당뇨병 평균 유병기간은 13년이었고, 기저상태에서의 평균 HbA1c는 8.2%, 평균 eGFR은 76 mL/min/1.73 m2였다. 기저상태에서 환자들은 메트포르민(76%), 인슐린(47%), 설포닐우레아(41%), DPP-4 저해제(11%) 및 GLP-1 수용체 작용제(3%)를 포함한 하나(32%) 또는 하나 이상(67%)의 혈당 강하제를 복용하고 있었다.

거의 모든 환자(99%)는 기저상태에서 관상 동맥 질환(76%), 뇌 혈관 질환(23%) 또는 말초 동맥 질환(19%)을 포함한 확립된 죽상 경화성 심혈관계 병력이 있었다. 약 24%의 환자는 심장 부전(HF) 병력이 있었다. 기저상태에서 평균 수축기 혈압은 133 mmHg, 평균 확장기 혈압은 77 mmHg, 평균 LDL은 89 mg/dL, 평균 HDL은 44 mg/dL였다. 기저상태에서 환자들 중 81%는 레닌 안지오텐신계, 69%는 베타-차단제, 43%는 이뇨제, 82%는 스타틴, 4%는 에제티미브, 89%는 항 혈소판 치료제로 치료를 받았다.

VERTIS CV의 1차 평가 변수는 주요 심혈관계 관련 사건(Major Adeverse Cardiac Event, MACE)이 처음 발생한 시간이었다. 주요 심혈관계 관련 사건은 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 치명적이지 않은 심근 경색(MI) 또는 치명적이지 않은 뇌졸중의 발생으로 정의되었다. 통계 분석 계획에서 5 mg과 15 mg을 통합 분석할 것을 사전에 명시했다. Cox 비례 위험 모델을 사용하여 MACE의 위험비에 대해 사전에 명시된 위험도 마진인 1.3 마진으로 비열등성을 검정하였다. Type1 오류는 계층 검정 전략을 사용하여 다중 검정에서 통제되었다.

MACE의 발생률은 이 약과 위약 투여군에서 비슷했다. 위약 대비 이 약과 관련된 MACE의 추정 위험비는 0.97[95.6% CI (0.85, 1.11)]이었다. 신뢰구간 상한(1.1)은 1.3보다 큰 위험을 제외했다[표9 참조]. 5 mg 및 15 mg에 대한 개별 분석 결과는 용량 통합 분석 결과와 일치했다.

이 약으로 치료받은 환자에서 심장 부전으로 인한 입원 발생률은 위약으로치료받은 환자보다 낮았으며 위험비(95% CI)는 0.70(0.54, 0.90)이었다[표9 참조].

표9: VERTIS CV 연구^*에서 MACE 복합변수, 각 평가 변수 및 심장 부전으로 인한 입원에 대한 분석

N=환자 수, CI=신뢰 구간, CV=심혈관, MI=심근 경색

^* Intent-to-treat 분석 세트

^†MACE는 연구 약물을 최소1회 투여한 환자에서 평가되었으며, 연구 종료 전에 연구 약물을 중단한 환자의 경우 마지막 투여 후 365일 이후에 발생한 사건은 중도절단 했다. 다른 평가 변수는 첫 투여 후 마지막 방문까지 발생한 모든 무작위 배정된 환자 및 사건에 대하여 평가되었다. 첫 번째 사건의 총 발생 수는 각 평가 변수에 대해 분석되었다.

^‡MACE는 95.6% CI, 다른 평가 변수는 95% CI로 제시

+이차 평가변수

4) 독성시험 정보

① 발암성

CD-1 마우스 및 Sprague-Dawley 랫드를 대상으로 이 약의 발암성 시험이 수행되었다. 이 약 5, 15, 40 mg/kg/day의 용량으로 마우스에 경구투여 하여 수컷에서 97주, 암컷에서 102주간 발암성시험이 수행되었다. 40 mg/kg/day(AUC 기반으로 사람에서의 최대권장용량인 15 mg/day의 거의 50 배 정도의 노출량)까지 이 약과 관련된 종양이 발견되지 않았다. 랫드를 대상으로 에르투글리플로진 1.5, 5, 15 mg/kg/day의 용량으로 경구 투여하여 암컷에서 92주, 수컷에서 104주간 발암성 시험이 수행되었다. 수컷 랫드의 15 mg/kg/day에서 이 약과 관련된 종양으로 양성 부신수질 크롬친화세포종의 발생률 증가가 확인되었다. 메커니즘은 밝혀지지 않았지만, 칼슘 항상성에 변화를 주는 탄수화물 흡수불량에 따른 것으로 사람에서의 위험과 관련된 것으로 고려되지 않는다. 종양의 무해용량(NOEL)은 5 mg/kg/day(사람에서의 최대권장용량인 15 mg/day의 거의 16배 정도의 노출량)이다.

② 변이원성

에르투글리플로진은 미생물 복귀돌연변이, 체외 세포유전학(사람 림포마) 및 체내 랫드 소핵 시험에서 대사활성 유무와 상관 없이 돌연변이성 또는 변이원성이 아니었다.

③ 생식

암수 랫드를 대상으로 에르투글리플로진 5, 25, 250 mg/kg/day 용량으로 경구투여하여 수태능 및 배아 발생시험이 수행되었다. 250 mg/kg/day(AUC 기반으로 사람에서의 최대권장용량인 15 mg/day의 거의 480배(수컷), 570배(암컷) 정도의 노출량)에서 어떤 수태능 이상도 관찰되지 않았다.