의약품상세정보

젤잔즈정10밀리그램(토파시티닙시트르산염)

젤잔즈정10밀리그램(토파시티닙시트르산염)

젤잔즈정10밀리그램(토파시티닙시트르산염) 낱알이미지
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기본정보

의약품정보 - 성상, 모양, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드, 마약류구분, 기타식별표시, 첨부문서 정보 제공
성상 파란색의 원형 필름코팅정제
모양 원형
업체명
위탁제조업체 Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
전문/일반 전문의약품
허가일 2018-12-03
품목기준코드 201804875
표준코드 8806489034107, 8806489034114
기타식별표시 식별표시 : PK010059 장축크기 : 9.7mm 단축크기 : 9.7mm 두께 : 5.6mm

원료약품 및 분량

유효성분 : 토파시티닙시트르산염

총량 : 1 정 (412 mg) 중  |  성분명 : 토파시티닙시트르산염  |  분량 : 16.155  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 : 토파시티닙으로서 10 mg  |  비고 :

첨가제 : 유당일수화물, 오파드라이 II 파란색 (33G90988), 크로스카르멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘, 미결정셀룰로오스

첨가제 주의 : 유당일수화물

첨가제주의사항여부확인

효능효과

1. 궤양성 대장염

코르티코스테로이드, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린(6-MP)을 포함한 통상적인 치료제 또는 생물학적 제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나 또는 내약성이 없는 성인의 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염의 치료.

이 약을 생물학적 제제나 아자티오프린 및 사이클로스포린과 같은 강력한 면역억제제와 함께 사용해서는 안된다.

용법용량

1. 투여 시 주의사항

1) 절대림프구수(ALC; absolute lymphocyte count) 500 cells/mm3미만, 절대호중구수(ANC; absolute neutrophil count) 1,000 cells/mm3미만, 또는 헤모글로빈 수치가 9 g/dL 미만인 환자에서는 이 약의 투여를 시작하지 않는다.

2) 이 약의 투여 전, 투여 중 및 투여 후 결핵을 포함한 감염에 대해 면밀히 모니터링해야 하며, 중대한 감염이 발생한 환자는 감염이 조절될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다.

3) 림프구 감소, 호중구 감소 및 빈혈의 조절을 위해 일시적으로 이 약의 투여를 중단하는 것이 필요할 수 있다.

4) 이 약은 음식물 섭취와 상관없이 경구 투여할 수 있다.

2. 궤양성 대장염의 권장용량

CYP2C19 및/또는 CYP3A4 억제제를 투여중인 환자, 중등도 및 중증 신장애 환자, 중등도 간장애 환자, 림프구 감소, 호중구 감소 및 빈혈환자에 대한 성인 권장용량은 표1와 같다.

표 1: 궤양성 대장염 환자에 대한 이 약의 권장용량

성인

1회 10 mg 1일 2회로 최소 8주동안 투여 후, 치료반응에 따라 5 mg 또는 10 mg을 1일 2회 투여한다. [‘12. 전문가를 위한 정보’ 참조]

유지용량으로 최소 유효용량을 사용한다.

이 약 1회 10 mg을 1일 2회로 16주동안 투여한 후에도 적절한 치료적 유익성을 보이지 않으면 투여를 중단한다.

다음과 같은 약물을 투여중인 환자:

• 강력한 CYP3A4 억제제(예, 케토코나졸), 또는

• 중등도의 CYP3A4 억제제 및 강력한 CYP2C19 억제제(예, 플루코나졸)

이 약 1회 10 mg을 1일 2회로 투여중인 경우, 1회 5 mg 1일 2회로 감량한다.

 

이 약 1 회 5 mg 1일 2회로 투여중인 경우, 1일 1회 5 mg으로 감량한다.

다음의 환자에서:

• 중등증 또는 중증의 신장애 환자

• 중등증의 간장애 환자*

[5. 일반적 주의 참조]

이 약 1회 10 mg 1일 2회로 투여중인 경우, 1회 5 mg 1일 2회로 감량한다.

 

이 약 1회 5 mg 1일 2회로 투여중인 경우, 1일 1회 5 mg으로 감량한다.

ALC 500 cells/mm3미만 (반복검사로 확인)

투여 중단

ANC 500-1,000 cells/mm3

이 약 1회 10 mg을 1일 2회 투여한 경우, 1회 5 mg 1일 2회로 감량한다.

ANC가 1,000 cells/mm3초과가 되면, 임상적 반응에 따라 이 약 1회 10 mg 1일 2회로 다시 증량한다.

이 약 1회 5 mg을 1일 2회로 투여한 경우, 투여를 잠정 중단한다.

ANC가 1,000 cells/mm3초과가 되면, 이 약 1회 5 mg 1일 2회로 다시 투여한다.

 

ANC 500 cells/mm3 미만

투여 중단

헤모글로빈 수치가 2 g/dL 초과의 감소 또는 8.0 g/dL 미만

헤모글로빈 수치가 정상이 될 때까지 투여 잠정 중단

사용상의주의사항

1. 경고

1) 중대한 감염

이 약을 투여하는 환자들은 입원 또는 사망으로 이어질 수 있는 중대한 감염이 나타날 위험이 높다. 이러한 감염이 나타난 대부분의 환자들은 메토트렉세이트 혹은 코르티코스테로이드 같은 면역억제제를 병용 투여하고 있었다.

중대한 감염이 나타난 경우, 감염이 조절될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다.

보고된 감염은 다음을 포함한다:

• 폐질환 혹은 폐 이외의 질환이 있는 활성결핵. 환자들은 이 약을 투여하기 전 및 투여 중에 잠복결핵검사를 받아야 한다. 잠복결핵의 치료는 이 약 투여 전에 선행되어야 한다.

• 효모균증 및 간질성 형질세포폐렴을 포함한 침습적 진균 감염. 침습적 진균감염 환자는 국소보다는 전신으로 확산되는 질환으로 나타난다.

• 기회 감염성 병원체에 기인한 세균성, 바이러스성(헤르페스 바이러스 포함) 및 기타 감염

만성 또는 재발성 감염환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 치료의 위험성 및 유익성에 대해 주의 깊게 고려해야 한다.

이 약 투여 중 또는 투여 이후 환자들은 감염 징후 및 증상의 발현을 주의 깊게 관찰해야 하며, 치료 시작 전 잠복 결핵에 음성반응을 보인 환자에서 결핵 발현 가능성에 대하여도 주의 깊은 관찰이 필요하다.

2) 악성 종양

이 약을 투여한 환자들에게서 림프종 및 기타 악성 종양이 관찰되었다. 이 약과 면역억제제를 병용투여받은 신장이식 환자에서 엡스테인-바 바이러스(Epstein Barr Virus)와 관련이 있는 이식 후 림프세포 증식성 질환이 증가하는 것으로 관찰되었다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 중대한 감염(예, 패혈증) 또는 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자

3) 활동성 결핵이 있는 환자

4) 중증 간장애 환자

5) 절대호중구수(ANC; absolute neutrophil count) 500 cells/mm3미만인 환자

6) 절대림프구수(ALC; absolute lymphocyte count) 500 cells/mm3미만인 환자

7) 헤모글로빈 수치 8 g/dL 미만인 환자

8) 임부 또는 임신가능성이 있는 여성

9) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염이 의심되는 환자

2) 결핵 병력이 있는 환자

3) 면역력이 약화된 환자

4) 고령자

5) 당뇨병 환자

6) 위장관 게실환자(위장관 천공가능성이 있다.)

7) 호중구수 또는 림프구수 감소 환자, 헤모글로빈 수치감소 환자

8) 경증 또는 중등도의 간장애 환자

9) 신장애 환자

10) 간질성폐렴 병력이 있는 환자

4. 이상반응

임상시험이 다양한 환경에서 수행되었기 때문에, 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 나타난 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상 환경에서 나타나는 이상반응 비율을 예측할 수 없다.

1) 궤양성 대장염에 대한 임상시험

이 약은 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염 환자들을 대상으로 4건의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험(UC-I, UC-II, UC-III, 용량탐색시험UC-V)과 공개라벨 장기 연장 시험(UC-IV)이 수행되었다(‘12. 전문가를 위한 정보‘ 참조).

유도요법 시험 또는 유지요법 시험 중, 이 약 5 mg 또는 10 mg을 1일 2회 투여받은 환자의 5% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1% 이상 더 많이 보고된 이상반응은 코인두염, 콜레스테롤치 상승, 두통, 상기도 감염, 혈액 크레아틴포스포키나아제 증가, 발진, 설사, 대상포진이었다.

<유도요법 임상시험 (UC-I, UC-II, UC-V)>

3건의 유도요법 시험 중, 이 약 10 mg을 1일 2회 투여받은 환자의 2% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1%이상 더 많이 보고된 이상반응은 두통, 코인두염, 콜레스테롤치 상승, 여드름, 혈액 크레아틴포스포키나아제 증가 및 발열이었다.

<유지요법 임상시험 (UC-III)>

이 약 2개 용량 중 어느 한 용량군에서 4% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1% 이상 더 많이 보고된 흔한 이상반응을 표1에 나타내었다.

표 1: 궤양성 대장염의 유지요법 임상시험(UC-III) 중 흔하게 나타난 이상반응*

선호용어

이 약

5 mg 1일 2회

이 약

10 mg 1일 2회

위약

N = 198

(%)

N = 196

(%)

N = 198

(%)

코인두염

10

14

6

콜레스테롤치 상승**

5

9

1

두통

9

3

6

상기도 감염

7

6

4

혈액 크레아티닌 포스포키나제 증가

3

7

2

발진

3

6

4

설사

2

5

3

대상포진

1

5

1

위장염

3

4

3

빈혈

4

2

2

구역

1

4

3

* 이 약 2개 용량 중 어느 한 용량군에서 환자의 4% 이상에서 보고되고, 위약군보다 1%이상 더 많이 보고됨

** 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 혈중 콜레스테롤 증가, 이상지질혈증, 혈중 트리글리세리드 증가, 저밀도 지질단백 증가, 저밀도 지질단백 이상 또는 지질 증가를 포함

장기간의 연장시험에서, 악성종양(고형암, 림프종, 비흑색종 피부암 포함)이 이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서 더 빈번하게 관찰되었다. 4건의 폐색전증 사례가 이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서 보고되었으며, 이는 진행성 암환자의 사망 1건을 포함한다.

이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서, 5 mg 1일 2회 투여군과 비교하여 관찰된 용량 의존적 이상반응은 대상포진, 중대한 감염 및 비흑색종 피부암을 포함한다.

5. 일반적 주의

1) 중대한 감염

이 약을 투여한 환자에서 세균, 항산균, 침습성 진균, 바이러스 또는 기타 기회감염원에 의해 중대한 그리고 종종 치명적인 감염이 보고되었다. 가장 흔한 중대한 감염은 폐렴, 대상포진, 요로 감염, 연조직염, 위장염, 게실염, 충수돌기염이었다. 기회 감염 중에서, 결핵 및 기타 항산균성 감염, 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 식도 칸디다증, 간질성형질세포성 폐렴, 다발성 대상포진, 거대세포 바이러스 감염, BK 바이러스 감염, 리스테리아증이 이 약 투여 중 보고되었다. 일부 환자들의 경우 국소 질환 보다는 전신 질환을 보였으며, 종종 메토트렉세이트 혹은 코르티코스테로이드와 같은 면역 조절 약물을 병용하고 있었다.

궤양성 대장염군에서, 이 약 5 mg 1일 2회 투여와 비교하여, 이 약 10 mg 1일 2회 투여는 더 높은 중대한 감염의 위험성과 연관되었다. 또한, 대상포진 기회감염 (수막뇌염, 안과학적 및 파종성 피부 감염 포함)이 이 약 10 mg을 1일 2회 투여한 환자들에서 관찰되었다.

임상시험에서 보고되지 않았던 다른 중대한 감염이 나타날 수 있다 (예, 콕시디오이데스 진균증).

이 약은 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자에게 투여해서는 안 된다.

다음과 같은 환자에서 이 약의 투여를 시작하기 전에는 치료의 위험성 및 유익성을 고려해야 한다:

• 만성 또는 재발 감염 환자

• 결핵에 노출되었던 환자

• 중대한 감염 또는 기회 감염의 병력이 있는 환자

• 풍토 결핵 또는 풍토 진균증이 있는 지역에 거주했거나 여행한 적이 있는 환자

• 감염 성향이 있는 기저 상태의 환자

이 약의 치료기간 및 치료 이후에도 환자의 감염징후 및 감염증상 발현에 대해 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 만약 환자에게 중대한 감염, 기회 감염, 혹은 패혈증이 나타날 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.

이 약의 치료 중 새로운 감염이 나타난 환자의 경우 면역력이 약화된 환자에게 적절한 진단 검사를 즉각적이고 완전하게 실시해야 한다. 적절한 항생 치료를 시작하고, 환자를 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

감염의 위험성은 림프구감소증 정도가 심할 수록 높아질 수 있고, 개개 환자에서 감염의 위험성을 평가시 림프구수가 고려되어야 한다. 림프구감소증에 따른 투여중단 및 모니터링 기준은 용법 및 용량을 참고한다.

(1) 결핵

이 약을 투여하기 전에 환자에 대한 잠복 또는 활성 감염 여부를 검사하고 평가해야 하며, 투여 중에도 계속해서 평가하여야 한다. 잠복 결핵이 있는 환자는 이 약 투여 전 표준 항산균 치료법으로 치료해야 한다.

잠복 또는 활성 결핵에 대한 과거병력이 있고 적절한 치료 절차가 확정될 수 없는 환자와 잠복 결핵검사에서 음성이 나타났으나 결핵 감염 위험인자가 있는 환자의 경우에는 이 약 투여 전에 항결핵 요법을 고려해야 한다. 각 환자에게 항결핵 요법을 시작하는 것이 적절한 지에 대한 결정에 있어 결핵 치료전문의와 상담할 것을 권장한다.

치료 시작 전 잠복 결핵 감염 검사에서 음성으로 나타났던 환자들을 포함하여 환자들의 결핵의 징후와 증상 발현에 대해 주의 깊게 모니터링해야 한다.

(2) 바이러스 재활성화

이 약에 대한 임상시험에서 헤르페스 바이러스 재활성화 사례를 포함한 바이러스 재활성화(예: 대상 포진)가 관찰되었다. 이 약을 투여받은 일본 및 한국 환자들에서 대상포진의 위험성이 더 높게 나타났다.

이 약을 투여받은 환자들에서 B형 간염 재활성화의 시판 후 사례가 보고되었다. 만성 바이러스성 간염 재발에 대해 이 약이 어떤 영향을 미치는 지에 대해서는 알려진 바가 없다. B형 또는 C형 간염에 양성으로 확인된 환자는 임상시험에서 제외되었다.

이 약 투여를 시작하기 전에 임상 가이드라인에 따라 바이러스성 간염에 대한 선별검사가 수행되어야 한다.

2) 악성 종양 및 림프구 증식성 질환(비흑색종 피부암[NMSC] 제외)

이 약에 대한 임상시험에서 악성 종양이 관찰된 바 있으므로, 악성 종양이 있거나 병력이 있는 환자의 경우(성공적으로 완치된 비흑색종 피부암 제외) 또는 악성 종양이 발현된 환자에게서 이 약 투여를 지속할지 여부를 고려할 때에는 이 약의 위험성 및 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 악성 종양에 대한 생체방어능력에 영향을 미칠 가능성이 있다.

이 약을 투여받은 환자에서 림프종이 관찰되었다. 특히, 높은 질환활성을 가진 류마티스 관절염 환자에서 림프종 발생 위험이 일반인에 비해 몇 배까지 높게 나타났으며, 이 약의 Janus associated Kinase(JAK) 억제작용이 림프종 발생에 미치는 역할은 명확하지 않다.

폐암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암 등을 포함한 다른 악성종양들이 임상시험 및 시판 후에 관찰되었다.

이 약의 JAK억제작용이 악성 종양의 발생 및 경과에 어떤 역할을 하는 지는 알려진 바 없다.

7편의 류마티스 관절염 대조 임상시험에서 12개월의 약물 노출 동안 DMARDs와 병용 또는 단독으로 이 약을 투여받은 3,328명의 환자에서 11건의 고형암과 1건의 림프종이 보고되었다. 위약을 투여받은 809명의 환자에서는 고형암과 림프종이 보고되지 않았다. 3,000명 이상의 환자들이 1년간 이 약을 투여받았으며

(2,098환자-년), 반면 약 680명의 환자들이 최대 6개월간 위약을 투여받았다 (203환자-년). 이 약 투여 시 노출정도를 보정하여 산출한 악성종양의 발생률은 100환자-년당 0.62였다.

이 약으로 치료받는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 장기간의 연장 임상시험에서도 림프종 및 고형암이 보고되었다. 비흑색종피부암을 제외한 악성종양의 발생률은 100환자-년당 1.12로 대조기간에서 관찰된 것과 일관되었다.

2건의 활동성 건선성 관절염 대조 임상시험에서, 이 약과 비생물학적 DMARDs를 투여(6-12 개월간 약물노출)받은 474명의 환자에서 3건의 악성종양(비흑색종 피부암 제외)이 발생하였으나 위약과 비생물학적 DMARDs를 투여(3개월간 약물노출)받은 236명의 환자에서는 0건, 아달리무맙과 비생물학적 DMARDs를 투여(12개월간 약물노출)받은 106명의 환자에서는 0건이 발생하였다. 림프종은 보고되지 않았다. 이 약을 투여받은 건선성 관절염 환자를 대상으로한 장기간 연장시험에서 악성종양이 보고되었다.

1220명에 대한 궤양성 대장염 대조 임상시험(8주 유도요법과 52주 유지요법 시험)동안, 이 약 투여군에서 고형암 또는 림프종은 관찰되지 않았다(0건). 장기 연장 시험의 이 약 10 mg 1일 2회 투여군에서 악성종양(고형암 및 림프종 포함)이 더 자주 관찰되었다.

de-novo 신장 이식 환자를 대상으로 한 제 2B상 용량조절 임상시험에서, 모든 환자가 바실릭시맙, 고용량 코르티코스테로이드 및 마이코페놀릭산 제제를 투여받았다. 이 약을 투여받은 218명의 환자 중 5명(2.3%)에서 엡스테인 바 바이러스(Epstein Barr Virus)와 관련된 장기이식 후 림프구 증식성 질환이 관찰되었고

사이클로스포린으로 치료받은 111명의 환자에서는 관찰되지 않았다.

3) 비흑색종 피부암

이 약을 투여받은 환자에서 비흑색종 피부암(NMSCs)이 보고되었다. 피부암 발생 위험이 높은 환자에게는 정기적인 피부 검사가 권장된다.

궤양성 대장염군에서, 이 약 10 mg 1일 2회 투여는 비흑색종 피부암의 더 높은 위험성과 연관되었다.

4) 간질성 폐질환

만성 폐질환의 병력이 있는 환자에서 감염이 쉽게 일어날 수 있으므로, 주의가 필요하다(‘3. 신중투여’항 참조).

임상시험 및 시판후에 간질성 폐질환(일부 사망사례 포함)이 이 약 투여환자에서 보고되었으나, 이 사례에서 이 약의 JAK 억제작용이 어떤 역할을 하는지는 알려진 바 없다.

5) 위장관 천공

이 약의 임상시험에서 위장관 천공사례가 보고되었으나, 이러한 사례에서 이 약의 약물작용기전인 JAK억제작용의 역할은 알려진 바 없다. 사례로는 게실천공, 복막염, 복부농양 및 충수돌기염이 주로 보고되었다. 류마티스 관절염에 대한 임상시험에서(2상, 3상 및 장기 연장 시험), 이 약 투여 시 위장관 천공의 발생률은

100환자-년당 0.177이었다. 위장관 천공이 나타난 류마티스 관절염 환자들은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs) 및/또는 코르티코스테로이드를 병용투여하고 있었다. 위장관 천공을 일으키는데 대하여 이러한 병용약물과 이 약의 관련성은 알려져 있지 않다.

궤양성 대장염 임상시험에서, 이 약 투여군 및 위약군 간에 위장관 천공의 빈도 차이는 없었으며, 환자들 대다수는 배경약물로 코르티코스테로이드를 투여받고 있었다.

이 약은 위장관 천공 위험이 높은 환자 (예, 게실염 병력이 있는 환자 또는 NSAIDs를 복용중인 환자)에게 주의하여 사용해야 한다. 새로운 복부 증상을 나타낸 환자는 조기에 위장관 천공여부를 발견하기 위해 즉시 검사를 받아야 한다.

6) 과민반응

시판 후 경험에서 이 약 투여와 관련 있는 과민반응 이 보고되었다. 알레르기 반응으로 혈관부종과 두드러기가 나타났으며, 중대한 사례도 보고되었다. 중대한 사례의 대부분은 다양한 알레르기 병력이 있는 환자에서 나타났다. 중대한 알레르기 반응 또는 아나필락시스 반응이 나타나면 이 약의 투여를 즉시 중단한다.

7) 예방 접종

이 약의 투여를 시작하기 전에 최신의 예방 접종 가이드라인에 따라 예방 접종을 실시해야 한다.

이 약을 투여 받는 환자에서 생백신 감염의 2차 전염에 대한 자료는 없다. 이 약은 생백신과 동시에 투여해서는 안 된다. 다만 접종이 필요한 경우 환자의 면역능력을 고려하여 결정하여야 하며, 생백신 접종 후 이 약의 투여시작은 최신의 예방접종 가이드라인에 따르도록 한다. 또한 이 약을 복용 중인 환자는 최근에 생백신(예, 수두백신)을 접종받은 자와의 접촉을 피해야 한다.

1회 10 mg씩, 1일 2회로 토파시티닙 또는 위약 투여를 시작하는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 수행된 9주의 임상시험에서 인플루엔자 및 폐렴구균 백신을 동시 투여하여 체액성 반응을 평가하였다. 토파시티닙(57%) 및 위약(62%) 투여군에서 유사한 비율로 인플루엔자 백신에 대한 적절한 체액성 반응(3 가지 항원 중 2개 이상에서 4배 이상 증가)이 나타났다.

또한, 폐렴구균 백신에 대한 적절한 체액성 반응(12가지 혈청형 중 6개 이상에서 2배 이상 증가) 을 비교한 결과, 위약군(77%) 대비 토파시티닙과 메토트렉세이트를 병용투여한 환자군에서는 반응률이 상당히 감소(32%)한 반면, 토파시티닙 단독요법군(62%) 및 메토트렉세이트 단독요법군(62%)에서는 약간의 감소가 관찰

되었다. 이에 대한 임상적 유의성은 알려진 바 없다.

인플루엔자 및 폐렴구균 백신을 동시 투여하여 체액성 반응을 평가한 별도의 백신 연구에서 환자들은 약 22개월(중앙값) 동안 토파시티닙을 1회 10 mg씩 1일 2회 투여받았다. 메토트렉세이트 투여 여부에 상관없이 토파시티닙을 투여받은 환자의 60% 이상에서 인플루엔자 및 폐렴구균 백신에 대한 적절한 체액성 반응이 나타났다. 토파시티닙 및 메토트렉세이트를 병용 투여한 환자군(66%)은 토파시티닙 단독요법군(89%)과 비교하여 폐렴구균 백신에 대해 더 낮은 반응률을 보였으며(66% 대 89%), 이는 상기 대조 임상시험의 결과와 일관된다.

메토트렉세이트를 배경약물로 투여중인 류마티스관절염 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서 12주 동안의 이 약 5 mg 1일 2회 또는 위약투여를 시작하기 2-3주 전에 약독화 바이러스 생백신(조스타박스주; 대상포진생바이러스백신)을 예방접종하였다. 6주 후에, 이 약과 위약투여 환자에서 체액성 및 세포-매개성 면역

반응이 나타났다. 이러한 반응은 만 50세 이상의 건강한 지원자에서도 유사하였다.

이 시험에서 수두감염의 병력이 없고 베이스라인에서 항수두항체가 없었던 1명의 환자가 예방접종 16일후, 이 약 투여 2일 후에 수두대상포진바이러스의 감염을 경험하였다. 이 약의 투여는 중단되었으며, 환자는 표준용량의 항바이러스제 투여로 회복되었다. 이 환자는 이 후 백신에 대한 지연성 체액성 및 세포-매개성 면역반응이 나타났다.

8) 임상검사치에 대한 영향

(1) 림프구

이 약은 투여 후 1개월 시점에서 최초의 림프구 수 증가와 관련이 있었으며, 이후 12개월 치료기간 동안, 평균 림프구 수가 베이스라인 이하 약 10% 정도로 서서히 감소하였다. 500 cells/mm3미만인 ALC는 치료된 중대한 감염 사례 증가와 관련이 있었다.

림프구 수가 낮은 즉, ALC 500 cells/mm3미만으로 확인된 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

베이스라인 및 이후 매 3개월마다 림프구 수를 관찰해야 하며 림프구수에 따른 권장 용량 조절은 용법 및 용량을 참고한다.

(2) 호중구

이 약은 위약에 비해 호중구 감소증 (2,000 cells/mm3미만)의 사례 증가와 관련이 있다.

ANC가 지속적으로 500-1,000 cells/mm3인 환자는 ANC가 1,000 cells/mm3 초과가 될 때까지 이 약 투여를 감량 또는 중단해야 한다. 이 약 1회 10 mg을 1일 2회 투여한 경우, 1회 5 mg 1일 2회로 감량한다. 기존에 이 약 1회 5 mg을 1일 2회로 투여한 경우, 투여를 잠정 중단한다. 호중구 수가 낮은 즉, ANC가 500 cells/mm3미만인 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

베이스라인과 치료 4-8주 후 그리고 이후 3개월마다 호중구 수를 관찰해야 한다. ANC에 따른 권장 용량 조절은 용법 및 용량을 참고한다.

(3) 헤모글로빈

헤모글로빈 수치가 낮은 (즉, 9 g/dL 미만) 환자들의 경우 이 약의 투여를 시작하지 않는다. 헤모글로빈 수치가 8 g/dL 미만이거나, 헤모글로빈 수치가 치료 중 2g/dL를 초과하여 떨어진 환자는 이 약 투여를 중단해야 한다. 베이스라인과 치료 4-8주 후 그리고 이후 3개월마다 헤모글로빈 수치를 관찰해야 한다. 헤모글로빈 수치에 따른 권장용량 조절은 용법 및 용량을 참고한다.

(4) 간 효소

이 약은 위약에 비해 간 효소 상승 사례의 증가와 관련이 있다. 대부분 배경약물로 DMARDs (주로 메토트렉세이트)를 투여한 임상시험에서 나타났다.

잠재적인 약물-유도 간 손상 사례를 파악하기 위해 주기적인 간기능 검사와 간 효소 상승 원인에 대해 즉각적으로 조사할 것을 권장한다. 만약 약물-유도 간 손상이 의심되는 경우, 이러한 간손상 진단이 배제될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다.

(5) 지질

이 약은 총 콜레스테롤, 저밀도 지질단백(LDL) 콜레스테롤 및 고밀도 지질단백 (HDL) 콜레스테롤을 포함하는 지질 검사수치의 증가와 관련이 있었다. 일반적으로 6주 이내에 최대 영향이 관찰되었고 이러한 지질검사 수치가 심혈관 질병 이환률 및 사망률에 미치는 영향은 아직 확인되지 않았다.

지질검사 수치에 대한 평가는 이 약 투여 시작 후 약 4-8주 동안 수행되어야 한다.

고지혈증 관리를 위해 임상 가이드라인에 따라 환자를 관리해야 한다. 이 약 투여로 인한 총 콜레스테롤 및 저밀도 지질단백(LDL)의 증가는 스타틴 요법에 의해 이 약 투여 전 수치로 감소시킬 수 있다.

9) 간장애 환자

이 약을 투여한 중등도 간장애 환자에서 토파시티닙 혈중농도가 간기능이 정상인 환자보다 더 높았다. 더 높은 혈중농도는 이상반응 위험을 증가시킬 수 있다. 따라서 중등도의 간장애 환자에서 이 약의 용량조절이 권장된다(용법·용량 참조). 중증의 간장애 환자에게 이 약은 사용해서는 안 된다. 경증의 간장애 환자에서는 용량조절이 필요하지 않다. 임상시험에서 B형 또는 C형 간염바이러스가 양성인 환자 또는 중증의 간장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성이 연구된 적은 없다.

10) 신장애 환자

이 약을 투여한 중등도 또는 중증의 신장애 환자에서 토파시티닙 혈중농도가 신기능이 정상인 환자보다 더 높았다. 따라서 중등도 또는 중증의 신장애 환자에서는 이 약의 용량조절이 권장된다(용법·용량 참조). 중증 신장애 환자에서 혈액투석을 한 경우에도 감량한 용량을 유지하도록 한다. 경증의 신장애 환자에서는 용량조절이 필요하지 않다.

11) 다른 약제와의 병용

이 약은 TNF 억제제, IL-1R 억제제, IL-6R 억제제, 항 CD20 단일클론항체 및 선택적 상호촉진 조절제와 같은 생물학적 DMARDs 및 아자티오프린, 사이클로스포린과 같은 강력한 면역억제제와 병용하는 류마티스 관절염 환자에 대해서는 연구된 바 없으며, 면역억제작용의 증가와 감염 위험 증가의 가능성 때문에 병용으로 사용해서는 안 된다.

12) 이 약은 류마티스 관절염의 치료에 사용시, 류마티스전문의 또는 류마티스 관절염 치료에 전문 지식이 있는 의사에 의해 투여가 시작되고 모니터링 되어야한다.

6. 상호작용

1) 강력한 CYP3A4 억제제 : 이 약은 강력한 CYP3A4 억제제 (예, 케토코나졸)와 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 증가한다. 케토코나졸과의 병용투여(토파시티닙의 단회 투여)시 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 103% 및 16% 증가하였다.

2) 중등도의 CYP3A4 및 강력한 CYP2C19 억제제 : 이 약은 중등도의 CYP3A4 억제작용 및 강력한 CYP2C19 억제작용 모두를 나타내는 약물 (예, 플루코나졸)과 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 증가한다. 플루코나졸과의 병용 투여 시 이 약의 AUC 및Cmax는 각각 79% 및 27%증가하였다.

3) 강력한 CYP3A4 유도제 : 이 약은 강력한 CYP3A4 유도제 (예, 리팜핀)와 병용 투여하는 경우 이 약의 노출이 감소한다. 리팜핀과의 병용투여시, 이 약의 AUC 및 Cmax는 각각 84% 및 74% 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용투여는 권장되지 않는다.

4) 면역억제제 : 이 약은 강력한 면역 억제제 (예, 아자티오프린, 타크로리무스, 사이클로스포린)와 병용 투여하는 경우 면역억제 작용이 증가할 위험이 있다. 약한 CYP3A4억제제인 타크로리무스와 병용 투여 시 이 약의 AUC는 21% 증가하고, Cmax는 9% 감소하였다. 중등도의 CYP3A4억제제인 사이클로스포린과의 병용 투여 시 이 약의 AUC는 73% 증가하고, Cmax는 17% 감소하였다. 류마티스 관절염, 건선성 관절염 또는 궤양성 대장염 환자에서 강력한 면역 억제제와 다양한 용량의 이 약과의 병용에 대해 연구된 바 없다. 이 약과 생물학적 항류마티스제제 또는 강력한 면역억제제와의 병용투여해서는 안된다.

5) 류마티스 관절염 환자에게 이 약 1회 5 mg씩, 1일 2회 투여 시 도달하는 항정상태 총 Cmax 의 161배 및 유리(free) Cmax의 268배를 초과하는 농도로 실시한 in vitro 시험에서, 이 약은 사람의 주요 약물대사 물질인 CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4)를 통해 대사되는 약물의 활성을 유의하게 억제하거나, 유도하지 않았다.

이러한 in vitro 결과와 같이 인체 약물 상호작용시험에서도 이 약과 미다졸람(CYP3A4 기질)의 병용 투여 시 미다졸람의 약동학에 변화가 나타나지 않았다.

In vitro 시험은, 류마티스 관절염 환자에서 이 약 1회5 mg, 1일 2회 투여시 도달하는 항정상태의 총 Cmax 및 유리(free) Cmax를 각각 538배, 893배 초과하는 농도에서, 이 약이 사람의 주요 약물대사 물질인 UGTs(uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases; UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7)의 활성을 유의하게 억제하지 않는다는 것을 보여준다.

In vitro자료에 의하면, 이 약은 치료농도에서 P-glycoprotein, 유기음이온 수송 폴리펩티드, 유기음이온 또는 양이온 수송체와 같은 수송체를 억제할 가능성은 낮았다.

6) 건강한 여성 지원자에서 이 약과 병용투여시 경구 피임제(레보노르게스트렐 및 에치닐에스트라디올)의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

7) 메토트렉세이트와의 병용 투여(메토트렉세이트 15-25 mg을 1주 1회 투여)는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 이 약을 메토트렉세이트 15-25 mg 1주 1회 투여와 병용 시, 메토트렉세이트의 AUC 및 Cmax가 각각 10% 및 13% 감소하였다. 이러한 메토트렉세이트 노출의 감소 정도에 따라 개별적인 메토트렉세이트 투여용량의 변경이 반드시 필요한 것은 아니다.

8) 이 약의 병용 투여는 메트포르민의 약동학에 영향을 주지 않았으며, 이는 건강한 지원자에서 이 약이 유기 양이온 수송체(OCT2)를 저해하지 않는다는 것을 보여준다.

9) 류마티스 환자에서 이 약의 경구 청소율은 시간에 따라 변하지 않으며, 이는 류마티스 관절염 환자에서 이 약이 CYP 효소 활성을 정상화(normalize)하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, 류마티스 관절염 환자에서 이 약을 CYP기질과 병용 투여 시 CYP 기질의 대사가 임상적으로 증가할 것으로 예상되지는 않는다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

(1) 임신한 여성을 대상으로 적절하게 잘 진행된 시험은 없다. 이 약은 임부 또는 임신가능성이 있는 여성에게 투여해서는 안 된다. 가임여성에게 이 약 투여 중 및 마지막 용량투여 후 최소 4주동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 한다.

(2) 토파시티닙은 랫드와 토끼를 대상으로 한 실험에서 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 각각 73배 및 6.3배 노출 했을 때 태자손실, 최기형성을 보였다. 랫드의 배·태자 발달시험에서 토파시티닙은 권장 용량 5 mg 1일 2회의 146배 노출 및 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 73배 노출(랫드에서 경구 용량 100 mg/kg/day으

로 AUC에 근거함)에서 최기형성을 보였다. 최기형성은 각각 전신부종과 막성심실중격결손과 같은 외부 및 연부 조직 기형과 골격 기형 또는 변이 (경추궁손실; 넙다리뼈, 종아리뼈, 위팔뼈, 노뼈, 어깨뼈, 정강이뼈, 자뼈 구부러짐; 흉골피열; 갈비뼈 손실; 넙다리뼈 기형; 갈비뼈 분리증; 갈비뼈 융합증; 복장뼈분절 융합증 및 흉추 중추의 반중추)로 나타났다. 또한, 조기 및 말기 재흡수로 구성된 착상-후 손실이 증가하여 생존가능한 태아 수가 감소했다. 태아 평균 체중이 감소했다. 랫드에서 권장용량 5 mg 1일 2회의 약 58배 노출 및 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 약 29배 노출농도 (랫드에서 경구 용량 30 mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서는 발달 독성이 관찰되지 않았다.

토끼의 배·태자 발달시험에서 토파시티닙은 권장용량 5 mg 1일 2회의 약 13배 노출 및 최대권장용량 10mg 1일 2회의 약 6.3배 노출농도(토끼에서 경구 용량 30 mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서 모체독성의 징후 없이 최기형성이 나타났다. 최기형성은 흉복벽파열증, 배꼽내장탈장, 막성심실중격결손, 두개/골격 기형 (소구증, 소안구증), 정중선 및 꼬리 결손 등으로 나타났다. 또한 말기 재흡수와 관련된 착상-후 손실의 증가가 있었다. 토끼에서 권장용량 5 mg 1일 2회의 약 3배 노출 및 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 약 1.5배 노출농도(토끼에서 경구 용량 10mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서는 발달 독성이 관찰되지 않았다.

(3) 주산기 및 출생 후의 랫드 시험에서, 권장용량 5 mg 1일 2회의 약 73배 노출 및 최대권장용량 10 mg 1일 2회의 약 36배 노출농도(랫드에서 경구 용량 50 mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서 생존한 새끼의 크기, 출생 후 생존 및 새끼 체중이 감소하였다. 랫드에서 권장용량 5 mg 1일 2회의 약 17배 노출 및 최대 권장용량 10 mg 1일 2회의 약 8.3배 노출농도(랫드에서 경구 용량 10mg/kg/day으로 AUC에 근거함)에서는 행동 및 학습 평가, 성적 성숙 또는 1세대 랫드가 짝짓기를 하고 독자 생존이 가능한 2 세대 태아를 생산하는 능력에는 영향이 없었다.

2) 수유부

토파시티닙은 랫드에서 유즙을 통해 분비되었다. 토파시티닙이 모유를 통해 배출되는지는 알려진 바가 없다. 많은 약물들이 모유를 통해 배출되고, 모유를 먹는 신생아에게 토파시티닙에 의한 중대한 이상 반응 잠재성이 있기 때문에, 수유부에 대한 약물의 중요성을 고려하여, 수유 중단 또는 약물 투여 중단을 결정해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

류마티스 관절염 임상시험 I-VI에 참여한 4,271명의 환자 중 65세 이상 고령자는 총 608명이었고, 이 중 85명은 75세 이상이었다. 중대한 감염은 이 약을 투여한 피험자 중 65세 이상에서 65세 미만인 환자보다 빈번하게 나타났다. 일반적으로 고령자에서 감염 사례가 높기 때문에 이 약 투여 시 주의가 요구된다.

궤양성 대장염 임상시험에서 이 약을 투여받은 1156명의 환자 중, 총 77명(7%)이 65세 이상 이었다. 이 환자수는 젊은 환자 군에서의 반응과 다른지 비교하기에 충분치 않았다.

10. 과량투여시의 처치

1) 이 약의 과량 투여에 대한 경험은 없다. 건강한 피험자를 대상으로 100 mg 단회 투여를 포함한 약동학적 자료에서 투여 용량의 95%이상이 24시간 이내에 소실되었다.

2) 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 대증적이고 보조적인 처치가 요구된다. 과량 투여한 경우, 환자에게 이상 반응과 관련한 증상 및 징후가 나타나는지 관찰할 것을 권장하며 이상 반응을 경험한 환자는 적절한 치료를 받아야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 궤양성 대장염

(1) 유도요법 임상시험(UC-I [NCT01465763] 및 UC-II [NCT01458951])

두 건의 동일한 유도요법 시험(UC-I 및 UC-II)에서 1139명의 환자들(각 598명, 541명)은 4:1 의 배정비로 이 약 10mg 1일 2회 또는 위약군에 무작위 배정되었다. 이 두 시험에는 중등도-중증의 활동성 궤양성 대장염(총 Mayo 점수 6-12점: 내시경 하위점수 최소 2점, 직장 출혈 하위점수 최소 1점)이 있고, 적어도 다음 중 하나의 요법에 실패했거나 내약성을 보이지 않은 환자들이 포함되었다: 경구/정맥 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린(6-MP) 또는 TNF 억제제.

질병 활성은 Mayo점수로 평가되며(0-12), 4개의 하위점수로 구성된다. 각각의 하위점수는 0-3점이며 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경 소견, 의사의 전반적 평가로 이루어진다. 내시경 소견 하위점수 2점은 뚜렷한 홍반, 혈관양상 부재, 모든 유약성 및 미란으로 정의되었고, 내시경 소견 하위점수 3점은 자발성 출혈 및 궤양으로 정의되었다.

환자들은 안정적 용량의 경구 아미노살리실산과 코르티코스테로이드 (프레드니손으로서 1일 최대 25 mg) 투여가 허용되었다. 이 두 임상시험 동안 궤양성 대장염 환자들에게 면역억제제(경구 면역조절제 또는 생물학적 제제)의 병용은 허용되지 않았다.

환자들 중 총 52%, 73%, 72%는 각각 TNF억제제(UC-1에서 51%, UC-II에서 52%), 코르티코스테로이드(UC-I에서 75%, UC-II에서 71%), 및/또는 면역억제제(UC-I에서 74%, UC-II 에서 70%)에 반응이 없거나 내약성이 없었다.

궤양성 대장염 치료를 위해 47%의 환자에게 경구 코르티코스테로이드가 병용투여 되었으며(UC-I에서 45%, UC-II에서 48%), 71%의 환자에게 아미노살리실산이 병용투여 되었다(UC-I에서 71%, UC-II에서 72%).

베이스라인에서의 임상 특징은 이 약 투여군과 위약군 간에 전반적으로 유사하였다.

UC-I 및 UC-II 임상시험에서 일차 평가변수는 제8주에 관해를 보인 환자의 비율이었으며, 주요 이차 평가변수는 제8주에 내시경상으로 점막 형상의 개선을 보인 환자의 비율이었다.

중앙 내시경 판독 결과에 따른 UC-I 및 UC-II시험의 유효성 결과는 표 2에 나타내었다.

표 2. 제8주에 일차 및 주요 이차 유효성 평가변수를 충족한 환자의 비율(유도요법 UC-I 및 UC-II 시험, 중앙 내시경 판독)

UC‑ I 시험

 

평가변수

위약

이 약

10mg

1일 2회

위약 대비 치료 차이

(95% CI)

제8주에서 관해a

 

 

 

전체 모집단

N=122

 

8%

N=476

 

18%

10%*

(4.3, 16.3)

이전에 TNF 억제제에 실패한 환자b

N=64

 

2%

N=243

 

11%

 

이전에 TNF 억제제에 실패 경험이 없는 환자c

N=58

 

16%

N=233

 

26%

 

제8주에서 내시경상 점막 형상의 개선d

전체 모집단

N=122

 

16%

N=476

 

31%

16%**

(8.1, 23.4)

이전에 TNF 억제제에 실패한 환자b

N=64

 

6%

N=243

 

23%

 

이전에 TNF 억제제에 실패 경험이 없는 환자c

N=58

 

26%

N=233

 

40%

 

UC-II 시험

 

평가변수

 

위약

 

이 약

10mg

1일 2회

 

치료 차이

(95% CI)

제8주에서 관해a

 

 

 

전체 모집단

N=112

 

4%

N=429

 

17%

13%**

(8.1, 17.9)

이전에 TNF 억제제에 실패한 환자b

N=60

 

0%

N=222

 

12%

 

이전에 TNF 억제제에 실패 경험이 없는 환자c

N=52

 

8%

N=207

 

22%

 

제8주에서 내시경상 점막 형상의 개선d

전체 모집단

N=112

 

12%

N=429

 

28%

17%**

(9.5, 24.1)

이전에 TNF 억제제에 실패한 환자b

N=60

 

7%

N=222

 

22%

 

이전에 TNF 억제제에 실패 경험이 없는 환자c

N=52

 

17%

N=207

 

36%

 

* p‑값 <0.01, ** p-값 <0.001.

a 관해는 임상적 관해(Mayo 점수 2점 이하이고, 어떠한 하위점수도 1점을 초과하지 않는 상태)와 직장 출혈 하위점수 0점으로 정의되었다

b 이전 TNF 억제제에 실패 경험이란 TNF 억제제 요법에 적절치 않은 반응, 무반응, 내약성 없음으로 정의되었다.

c 해당군의 환자들은 1개 이상의 통상적 요법 (코르티코스테로이드, 아자티오프린, 6‑메르캅토푸린)에 실패하였으나, 이전에 TNF 억제제에 실패 경험은 없는 환자들이다.

d 내시경상 점막 형상의 개선이란 Mayo 내시경 하위점수 0점(정상 또는 비활성 질환) 또는 1점(홍반, 감소된 혈관 양상)으로 정의되었다.

<<제8주에서의 임상적 반응>

임상적 반응은 Mayo 점수가 베이스라인으로부터 3점 이상 및 30% 이상 감소하는 동시에, 직장 출혈 하위점수가 1점 이상 감소하거나, 직장 출혈 절대 하위점수가 0 또는 1점인 경우로 정의되었다.

임상적 반응은 UC-I 시험에서 위약군의 33% 대비 이 약 10mg 1일 2회 투여군의 60%에서 관찰되었다.

UC-II 시험에서는 위약군의 29% 대비 이 약 투여군의 55%에서 관찰되었다.

<제8주 내시경상 점막 형상의 정상화>

내시경상 점막 형상의 정상화는 Mayo 내시경 하위점수 0점으로 정의되었으며 UC-I 및 UC-II 시험 모두 위약군의 2% 대비 이 약 10mg 1일 2회 투여군의 7%에서 관찰되었다.

<직장 출혈 및 대변 빈도>

이 약 투여군에서 이르면 제2주에 직장 출혈 및 대변 빈도 하위점수의 감소가 관찰되었다.

(2) 유지요법 시험(UC-III [NCT01458574])

유도요법 시험(UC-I 또는 UC-II)을 완료하고 임상적 반응을 달성한 환자 593명이 UC-III 시험에서 52주간 이 약 5mg 1일 2회, 이 약 10mg 1일 2회 또는 위약 투여에 1:1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 유도요법 시험과 마찬가지로 환자들은 안정적 용량의 경구 아미노살리실산 투여가 허용되었으나, 베이스라인에서 코

르티코스테로이드를 투여중이던 환자들은 이 시험에 참가하기 위해 투여 용량을 점감하여 중단했다(tapering). 면역억제제(경구 면역조절제 또는 생물학적 제제)의 병용은 허용되지 않았다.

UC-III 시험의 베이스라인에서는:

• 179명(30%)의 환자가 관해 상태였다.

• 289명(49%)의 환자가 경구 코르티코스테로이드를 투여 중이었다.

• 265명(45%), 445명(75%), 413명(70%)의 환자가 각각 이전에 TNF 억제제요법, 코르티코스테로이드, 면역억제제에 실패하거나, 내약성이 없었다.

일차 평가변수는 제52주에 관해 상태인 환자 비율이었다. 2개의 주요 이차 평가변수는 제52주에 내시경상 형상 개선을 보인 환자 비율과, UC III 시험의 베이스라인에서 관해 상태였던 환자들 중 제24주 및 제52주 모두에서 코르티코스테로이드 비사용 관해를 지속적으로 달성한 환자의 비율이었다.

중앙 내시경 판독 결과에 기반한 UC-III 시험의 유효성 결과는 표 3에 나타내었다.

표 3: 유지요법 UC-III 시험에서 일차 및 주요 이차 유효성 평가변수를 충족한 환자 비율(중앙 내시경 판독)

 

치료 차이

(95% CI)

 

평가변수

 

위약

 

이 약

5mg

1일 2회

이 약

10mg

1일 2회

이 약

5mg

1일 2회

이 약

10mg

1일 2회

제52주 관해a

전체 모집단

N=198

11%

N=198

34%

N=197

41%

23%*

(15.3, 31.2)

30%*

(21.4, 37.6)

이전에 TNF 억제제에 실패한 환자b

N=89

 

11%

N=83

 

24%

N=93

 

37%

 

 

이전에 TNF 억제제 실패 경험이 없는 환자c

N=109

 

11%

N=115

 

42%

N=104

 

44%

 

 

제52주 내시경상 점막 형상의 개선d

전체 모집단

N=198

13%

N=198

37%

N=197

46%

24%*

(16.0, 32.5)

33%*

(24.2, 41.0)

이전에 TNF 억제제에 실패한 환자b

N=89

 

12%

N=83

 

30%

N=93

 

40%

 

 

이전에 TNF 억제제 실패 경험이 없는 환자c

N=109

 

14%

N=115

 

43%

N=104

 

51%

 

 

베이스라인에서 관해 상태였던 환자들 중 제24주 및 제52주 모두에서 코르티코스테로이드 비사용 관해를 지속적으로 달성한 경우e

전체 모집단

N=59

 

5%

N=65

 

35%

N=55

 

47%

30%*

(17.4, 43.2)

42%*

(27.9, 56.5)

이전에 TNF 억제제에 실패한 환자b

N=21

 

5%

N=18

 

22%

N=18

 

39%

 

 

이전에 TNF 억제제 실패 경험이 없는 환자c

N=38

 

5%

N=47

 

40%

N=37

 

51%

 

 

* p-값 <0.0001.

a 관해는 임상적 관해(Mayo 점수 2점 이하이며, 어떠한 하위점수도 1점을 초과하지 않는 상태)와 직장 출혈 하위점수 0점으로 정의됨.

b 이전 TNF 억제제 실패 경험이란 TNF 억제제 요법에 적절하지 않은 반응, 무반응 또는 내약성 없음으로 정의됨.

c 이 치료군의 환자들은 한 개 이상의 통상적 요법(코르티코스테로이드, 아자티오프린, 6‑메르캅토푸린)에 실패하였으나, 이전에 TNF 억제제 요법에 실패 경험은 없는 환자들이다.

d 내시경상 점막 형상의 개선이란 Mayo 내시경 하위점수 0점(정상 또는 비활성 질환) 또는 1점(홍반, 감소된 혈관 양상)으로 정의됨.

e 지속적으로 코르티코스테로이드 비사용 관해를 달성한 경우는, 제24주와 제52주 모두에서 방문 전 최소 4주간 코르티코스테로이드를 사용하지 않았으며 관해를 달성한 경우로 정의됨.

<임상적 반응의 유지>

임상적 반응의 유지는 UC-III 시험의 베이스라인과 제52주 모두에서 임상적 반응의 정의를 충족한 환자의 비율로 정의되었다(유도요법 시험(UC-I, UC-II)의 베이스라인 Mayo 점수가 3점 이상 및 30% 이상 감소함과 동시에, 직장 출혈 하위점수가 1점 이상 감소하거나 직장 출혈 하위점수가 0 또는 1점인 경우로 정의됨).

임상적 반응의 유지는 위약군 중 20%에서 관찰된 반면, 이 약 5mg 1일 2회 투여군의 52%, 이 약 10mg 1일 2회 투여군의 62%에서 관찰되었다.

<베이스라인에서 관해 상태였던 환자들에서 관해 유지>

UC-III 시험의 베이스라인에서 관해 상태였던 환자 179명(위약군 59명, 이 약 5mg 1일 2회투여군 65명, 이 약 10mg 1일 2회투여군 55명) 중, 52주에 위약군의 10%에서 관해 상태를 유지한 반면, 이 약 5mg 1일 2회 투여군의 46%와, 이 약 10mg 1일 2회 투여군의 56%가 관해 상태를 유지하였다.

<내시경상 점막 형상의 정상화>

내시경상 점막 형상의 정상화는 Mayo 내시경 하위점수 0점으로 정의되었으며, 제52주에 위약군의 4%에서 관찰된 반면, 이 약 5mg 1일 2회 투여군의 15%, 이 약 10mg 1일 2회 투여군의 17%에서 관찰되었다.

(3) 공개라벨 연장 시험(UC-IV [NCT01470612])

UC-IV 시험에서, 환자 914명 중 156명은 이 약 5mg을 1일 2회 투여 받았고, 758명은 이 약 10mg을 1일 2회 투여받았다.

8주 유도요법 시험(UC-I 또는 UC-II)에서 이 약 10mg 1일 2회 투여로 배정된 905명의 환자 중 322명이 유도요법 시험을 완료했으나 임상적반응은 달성하지 못했다. 이 322명 중, 291명의 환자는 계속해서 이 약 10mg을 1일 2회 투여했으며(비맹검), UC-IV 시험에서 추가의 8주 후에 이용 가능한 자료를 제시하였다.

이 추가 8주후에(총 투여기간은 16주) 149명의 환자들은 임상적반응을 달성하였고, 25명은 관해를 달성하였다(중앙 내시경 판독에 따름). 제16주에 임상적 반응을 달성하고, 제52주에 이용 가능한 자료를 제시한 144명의 환자들 중 65명은 52주 동안 이 약 10mg 1일 2회 투여를 지속한 후 관해를 달성하였다(현지 내시경 판독에 따름).

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의약품 적정 사용 정보 (DUR) - 단일/복합 DUR성분, DUR 유형, 제형, 금기 및 주의내용, 비고 정보 제공
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단일/복합단일 DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 유당 DUR유형 첨가제주의 제형 금기 및 주의내용 비고 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당
-갈락토오스 흡수장애(glucose
-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상 및 기간, RMP대상 및 기간, 포장 정보, 보험 코드, 보험 약가, 보험 적용일
저장방법 기밀용기, 실온(1-30℃) 보관
사용기간 제조일로부터 36개월
재심사대상 재심사대상(4년잔여) [2018-12-03 - 2022-09-19]
RMP대상
포장정보 28정/병
보험약가

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