이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자.

안구 건조증 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 1,401명의 대상자가 최소 1회 리피테그라스트를 투여 받았다. (이 중 1,287명이 이 약 5%를 투여 받았다). 대부분 (84%)이 3개월 이하 동안 투여되었고, 177명은 이 약을 6개월을 초과하여 투여되었고, 170명은 1년간 투여되었다 (355일로 정의).

최대 1년 동안 이 약을 투여 받은 환자를 대상으로 실시한 대조 시험에서 가장 흔한 안과적 약물이상반응은 안구자극 (18%), 안구통증 (12%) 및 점적 부위 반응이었고 (12%); 대부분의 안과적 약물이상반응은 경미하고 일시적이었다. 가장 흔한 안과 이외의 약물이상반응은 미각이상 (14%) 이었다.

이상반응 표

이 약의 위약 대조 임상시험(최대 12주간 투여)에서 다음의 이상반응이 관찰되었다.

표1. 12주 임상시험 기간동안 1% 이상 발현되거나 위약보다 많이 발생한 이상반응 (1회 이상 투여 받은 환자 대상)

국외 시판 후 경험

표2. 시판 후 과민반응 보고 중 심각한 이상반응 (발생 빈도를 확인할 수 없음)

이 약의 사용으로 과민반응이 나타날 수 있다. 이 약의 시판 후 보고에서 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응이 드물게 보고되었다. 과민반응이 나타나면 즉시 이 약 사용을 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다.

이 약의 상호작용에 관한 시험은 수행되지 않았다.

1) 임부

임신 여성에서 이 약을 사용한 자료는 없거나 제한적이다. 이 약을 랫트에 정맥 투여 시 일부 개체에서 착상실패 증가, 골격 기형이 관찰되었고, 토끼에 정맥투여시 일부 개체에서 배꼽탈장이 관찰되었다. 이 약의 점안 투여시 전신노출은 낮기 때문에 동물에서 관찰된 위험성은 인체에서 명확하지 않다. 임부에 이 약을 투여 시 주의하여야 한다.

2) 수유부

이 약 또는 대사체가 모유로 배설되는지 확인되지 않았다. 여러 약물들이 모유로 배설되므로, 이 약을 수유 중인 여성에게 투여 시 주의하여야 한다.

3) 소아

이 약의 18세 미만 소아에 대한 안전성·유효성은 입증되지 않았다.

이 약의 투여 환자에서 과량 투여에 대한 정보는 없다.

이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 미미한 영향을 미친다. 점적시 일부 일시적인 시야 흐림을 유발할 수 있으므로, 시야가 맑아질 때까지는 운전 또는 기계조작을 하지 않도록 한다.

1) 사용전 손을 깨끗이 씻어 눈에 감염이 발생하지 않도록 한다.

2) 콘택트렌즈를 사용하는 경우, 이 약의 투여 전에 렌즈를 제거해야 하며, 투여 후 15분이 지난 뒤에 다시 착용이 가능하다.

3) 용기 끝이 눈이나 다른 표면에 닿지 않도록 하여 오염을 방지 한다.

4) 1회 용기는 개봉한 후에 1회만 즉시 사용하고, 남은 액과 용기는 바로 버린다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 이 약을 보관하도록 한다.

2) 사용기간이 지난 경우 사용하지 말 것.

3) 25℃ 이하에서 보관한다.

4) 이 약을 알루미늄(호일) 파우치에서 꺼낸 후에는 즉시 사용하도록 하고, 사용하지 않은 1회용 용기는 알루미늄 파우치 내에 차광하여 보관한다.

5) 미사용 의약품은 폐수 및 생활쓰레기로 버리지 마십시오. 환경보호를 위하여 더 이상 사용하지 않을 의약품의 폐기는 약사와 상의하십시오.

1) 약리작용

이 약은 림프구의 세포 표면 단백질인, 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1)과 결합하여, 세포 간 부착 분자-1 (ICAM-1) 사이의 상호작용을 억제한다. 이러한 억제는 T 세포를 매개로 하는 염증반응을 완화시킨다.

2) 약동학적 정보

① 흡수

- 눈물 :이 약을 10일간 1일 2회 투여 시, 눈물의 약동학 변수는 다음과 같았다: Cmax = 91413 ±43308 ng/ml, AUC_0-8hours = 127697 ±66418 ng·h/ml 및 Tmax 0.44 ±0.22 시간. 눈물 내 이 약의 축적은 관찰되지 않았다.

- 혈장 : 이 약을 10일 동안 1일 2회 투여 시, 리피테그라스트는 혈장으로 신속히 흡수되며, 평균 Tmax는 0.09 ±0.01 시간 (약 5.4분)이다. 또한, 리피테그라스트는 혈장으로부터 신속히 제거되어, 투여 후 30분까지만 측정이 가능하였다. 10일 동안 1일 2회 투여 시, 리피테그라스트의 전신 노출은 극도로 낮으며, Cmax=1.70 ±1.36 ng/ml 및 AUC_0-8hours = 0.69 ±0.47 ng·h/ml이다; 따라서 소실 반감기 (t½)를 정확히 산출할 수 없었고, 전체 혈장 약동학 프로파일에서 10일 동안 1일 2회 투여 시 전신 축적은 관찰되지 않았다.

② 분포

이 약은 인체 혈청 알부민에 대한 결합도가 높다 (평균 94.8 - 97.6%).

③ 대사

랫드, 개, 원숭이 및 인체 간세포에서의 시험관 내 ¹⁴C-리피테그라스트 (lifitegrast) 대사 시험 결과, 이 약은 CYP-매개 간 대사를 통해 대사되는 것으로 확인되었다.

④ 배설

비임상 시험에서, 대부분의 약물이 미변화체로, 대변 경로를 통해 배설되었다. 점안 투여 후 주요 배설 경로는 대변이었고, 투여 후 168시간까지 투여 방사성의 약 60%에 해당하였다. 뇨배설은 투여 방사성의 초대 2%에 해당하였다.

3) 임상 시험 정보

안구 건조 징후 및/또는 증상에 대한 이 약의 치료 효과는 4건의 12주, 무작위배정, 다기관, 이중눈가림, 위약-대조 시험을 통해 총 2,247명의 환자를 대상으로 평가되었다. 모든 시험에서, 대상자는 이 약 또는 위약에 1:1 비율로 무작위 배정되었다;

안구건조증 증상에 대한 효과

안구 건조 점수 (EDS)는 각 시험 방문 시, 대상자에 의해 시각 아날로그 척도 (VAS)를 이용하여 평가되었다 (0 = 불편감 없음, 100 = 불편감 최대). 평균 베이스라인 EDS는 40 - 70이었다. 모든 시험에서 제42일 및 84일째에 이 약에서 더 큰 폭의 EDS 감소가 관찰되었고; 제14일째 대부분의 대상자에서 개선이 나타났다. (표 1 참조).

표 1: 안구 건조증 환자 대상 12주 시험에서 위약 대비 안구 건조 점수(EDS)의 평균 변화 (SD) 및 치료 효과 차이.

[1] 시험1에서 베이스라인 수치 보정된 ANCOVA 모형, 시험 2-4에서 베이스라인 수치와 무작위배정 층화 인자 보정된 ANCOVA 모형에 기반. 모든 무작위배정 및 치료 환자가 분석에 포함되었고, 결측 자료는 최종 입수 자료로 대체되었다. 시험 1에서, 베이스라인 수치가 확인되지 않은 한 명의 이 약 투여 대상자가 분석에서 제외되었다.

안구건조증 징후에 대한 효과

하각막 형광 염색 점수 (ICSS) (0 = 염색되지 않음, 1 = 적은/드문 점상 병변, 2 = 구분되며 셀 수 있는 병변, 3 = 셀 수 없이 매우 많은 병변 그러나 합착되지는 않음, 4 = 병변이 합착됨)를 각 시험 방문에 기록하였다. 평균 베이스라인 ICSS는 시험 1과 2에서 약 1.8이었고, 시험 3, 및 4에서 2.4였다. 4건의 시험 중 3건에서 제84일째에 이 약에서 더 큰 폭의 ICSS 감소가 관찰되었다 (표 2 참조).

표 2: 안구 건조증 환자 대상 12-주 시험에서 하각막 염색 점수(ICSS) 의 위약 대비 평균 변화 (SD) 및 치료 효과 차이

[1] 시험1에서 베이스라인 수치 보정된 ANCOVA 모형, 시험 2-4에서 베이스라인 수치와 무작위배정 층화 인자 보정된 ANCOVA 모형에 기반. 모든 무작위배정 및 치료 환자가 분석에 포함되었고, 결측 자료는 최종 입수 자료로 대체되었다. 시험 1에서, 베이스라인 수치가 확인되지 않은 한 명의 이 약 투여 대상자가 분석에서 제외되었다.

4) 독성시험 정보

발암성 시험

이 약의 점안 후 전신 노출(Systemic exposure) 가능성이 낮으므로, 이 약의 발암성에 대한 동물에서의 장기 시험은 수행되지 않았다.

유전독성 시험

이 약은 In vitro 복귀돌연변이시험(Ames assay)에서 유전독성이 나타나지 않았다. 또한 포유동물세포(Chinese hamster ovary cells)를 이용한 In vitro 염색체 이상시험에서 (Chromosomal aberration assay) 독성이 나타나지 않았다.

생식발생독성 시험

이 약을 랫트에 정맥으로 10mg/kg/일 용량으로 투여 시 착상 실패 증가가 나타났고, 30mg/kg/일의 용량에서는 태자 골격 기형이 관찰되었다. 해당 용량은 혈장 AUC 값을 기반으로 하였을 때 임상 용량과 비교시 각각 460배, 5,400배의 안전역이 있었다.

이 약을 토끼에 정맥 투여하였을 때, 가장 낮은 용량인 3mg/kg/일 및 가장 높은 용량인 30mg/kg/일에서 배꼽탈장이 관찰되었다.