의약품상세정보

헴리브라피하주사(에미시주맙, 유전자재조합)

헴리브라피하주사(에미시주맙, 유전자재조합)

기본정보

의약품정보 - 성상, 모양, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드, 마약류구분, 기타식별표시, 첨부문서 정보 제공
성상 무색 또는 연노란색의 액이 무색투명한 바이알에 든 주사제
업체명
전문/일반 전문의약품(희귀)
허가일 2019-01-17
품목기준코드 201900224
표준코드 8806449146406, 8806449146413, 8806449146505, 8806449146512, 8806449146604, 8806449146611, 8806449146703, 8806449146710, 8806449146802, 8806449146819

원료약품 및 분량

유효성분 : 에미시주맙

총량 : 1바이알(150mg/1.0mL)  |  성분명 : 에미시주맙  |  분량 : 150  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

총량 : 1바이알(105mg/0.7mL)  |  성분명 : 에미시주맙  |  분량 : 105  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

총량 : 1바이알(30mg/1.0mL)  |  성분명 : 에미시주맙  |  분량 : 30  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

총량 : 1바이알(60mg/0.4mL)  |  성분명 : 에미시주맙  |  분량 : 60  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

총량 : 1바이알(90mg/0.6mL)  |  성분명 : 에미시주맙  |  분량 : 90  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

첨가제 : L-아스파르트산, 주사용수, Poloxamer 188, L-아르기닌, L-히스티딘

효능효과

혈액응고 제VIII인자에 대한 억제인자를 보유한 A형 혈우병 (선천성 혈액응고 제VIII인자 결핍) 환자에서의 출혈 빈도 감소 또는 예방을 위한 일상적인 예방요법(routine prophylaxis)

용법용량

에미시주맙으로서 1회 3mg/kg(체중)을 1주 간격으로 4회 피하투여하고, 이후에는 1회 1.5mg/kg(체중)을 1주 간격으로 1회 피하 투여한다.

사용상의주의사항

1. 경고

이 약의 임상시험에서, 활성형 프로트롬빈 복합체(Activated Prothrombin Complex Concentrates; aPCC) 제제와 병용 투여 시 심각한 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic Microangiopathy) 및 혈전색전증(Thromboembolism)이 발현된 사례가 확인되었다. 따라서 치료상 부득이한 경우를 제외하고, 이 약 투여 중 및 투여 중단 후 6개월간은 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제의 투여를 피해야 한다. 부득이하게 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여할 경우는, 반드시 혈우병 치료 경험이 충분히 있는 의사의 감독 하에, 필요한 혈액응고계 검사 등이 실시 가능하여 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증에 대한 적절한 처치가 가능한 의료기관에서 투여하여야 한다. (‘6. 상호작용’항 참조)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

(1) 이 약의 주성분, 첨가제에 과민증이 있는 환자

(2) 마우스 또는 햄스터 단백질에 과민증이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

(1) 혈전성 미세혈관병증의 기왕증 또는 가족력 등으로 볼 때 혈전성 미세혈관병증의 위험성이 높은 환자

(2) 혈전성 미세혈관병증을 일으킬 수 있는 위험요인으로 알려져 있는 약물(예: ciclosporin, quinine, tacrolimus)을 투여하고 있는 환자

4. 약물이상반응

(1) 임상시험

이 약의 임상시험에서 보고된 중대한 약물이상반응은 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증이며, 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 병용에서 발생하였다(‘6. 상호작용’항 참조).

이 약을 한번이라도 투여한 환자에서, 매우 흔하게(10% 이상) 확인된 약물이상반응은 주사부위반응(19%), 두통(15%)이었다.

① 약물이상반응

A형 혈우병 환자를 대상으로 한 일본 내 제I/II상 임상시험(ACE002JP) 및 억제인자를 보유한 A형 혈우병 환자를 대상으로 한 국제공동 제Ⅲ상 임상시험(BH29884 및 BH29992)에서 이 약을 투여 받은 189명의 남성 환자를 대상으로 안전성을 평가하였다.

이 중 94명(50%)은 성인이었다. 또한 제I/II상 임상시험(ACE002JP)에 참여한 FVIII 억제인자가 없는 환자 7명(4%)이 안전성 평가의 대상에 포함되었다. 노출기간의 중앙값은 38주였으며, 그 범위는 0.8주에서 177.2주였다.

표1에 이 약에 대해 보고된 약물이상반응을 MedDRA SOC에 따라 분류하여 빈도 별로 정리하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 to < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 to < 1/100), 드물게 ((≥ 1/10,000 to < 1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000), 빈도 불명 (가용한 데이터로부터 추정 불가능함)

표1. 약물이상반응표

기관(SOC)

약물이상반응

빈도

감염 및 감염증

해면정맥동혈전증

흔하지 않게

혈액 및 림프계 질환

혈전성 미세혈관병증

흔하게

신경계 질환

두통

매우 흔하게

혈관 질환

표재성 혈전정맥염

흔하지 않게

위장관 질환

설사

흔하게

피부 및 피하조직 질환

피부 괴사

흔하지 않게

근골격계 및 결합조직 질환

관절통

흔하게

근육통

흔하게

전신 질환 및 투여부위 이상

주사부위 반응

매우 흔하게

발열

흔하게

*상기 안전성 평가 시점 이후 BH29992시험의 추가 분석을 실시하였으며, 이 약을 한번이라도 투여한 환자(88명)에서 매우 흔하게(10% 이상) 확인된 약물이상반응은 ‘주사부위 반응’(29.5%)이었고, 그 다음으로 빈번하게 확인된 약물이상반응은 ‘확정할 수 없는 ABO혈액형’(3.4%)이었다.

② 주요 약물이상반응에 관한 상세 설명

1) 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy; TMA)

이 약의 임상시험에서 안전성 평가의 대상이 된 189명 중, 이 약 투여 중 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 한번이라도 투여했던 환자(36명)의 8.3%(3명)에서 혈전성 미세혈관병증이 보고되었다. 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제가 24시간 이상 동안 평균 누적량이 100 U/Kg/24hours를 초과하였을 때 발생하였다. 환자들은 ADAMTS13 activity의 심각한 결함이 없는 혈소판 감소증, 미세혈관병증용혈빈혈, 급성 신손상을 나타냈다.

2) 혈전색전증(Thromboembolism)

이 약의 임상시험에서 안전성 평가의 대상이 된 189명 중, 이 약 투여 중 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 한번이라도 투여했던 환자(36명)의 5.6%(2명)에서 중대한 혈전색전증이 보고되었다. 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제가 24시간 이상 동안 평균 누적량이 100 U/Kg/24hours를 초과하였을 때 발생하였다.

3) 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 상호작용 특성

이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 받은 79례 중, 8례(10.1%)는 24시간 이상 동안 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제의 평균 누적량이 100 U/Kg/24hours 초과하였다. 이 8례 중 2례는 혈전색전증과 관련이 있었고, 8례 중 3례는 혈전성 미세혈관병증과 관련이 있었다. 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여받은 나머지는 혈전성 미세혈관병증 또는 혈전색전증이 발생하지 않았다. 모든 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여 례 중 67.1%가 100 U/kg 미만의 단회 주입이었다.

표2. BH29884시험 및 BH29992시험에서 aPCC 치료의 특성

aPCC 투여기간

24시간 동안의 aPCC 평균 누적량

(U/kg/24 hours)

< 50

50 -100

> 100

< 24 hours

6

47

13

24 – 48 hours

0

3

1b

> 48 hours

1

1

7a,a,a,b

a. 혈전성미세혈관병증, b. 혈전색전증

4) 주사부위 반응

이 약의 임상시험에서, 주사부위 반응(Injection site reactions)은 매우 흔하게 보고되었으며, 모두 중증도가 아닌 경증에서 중등도로 확인되었다. 대부분은 치료 없이 회복되었다. 가장 흔하게 보고된 증상은 주사부위 홍반(injection site erythema)(7.4%), 주사부위 소양증(injection site pruritus)(5.3%), 주사부위 통증(injection site pain)(5.3%)이었다.

5) 소아 인구

시험 대상 소아 환자는 총 95명이었으며, 그 중 2명(2%)은 유아(1개월에서 2세 미만), 33명(58%)은 소아(2세에서 12세 미만), 38명(40%)은 청소년(12세에서 18세 미만)이었다.

이 약의 안전성 프로파일은 유아, 소아, 청소년 및 성인 간에 전반적으로 일치하였다.

(2) 면역원성

모든 치료용 단백질(therapeutic proteins)이 그렇듯이, 이 약도 면역반응을 일으킬 가능성이 있다. 상기 안전성 평가의 대상이 된 189명의 환자에서 항에미시주맙 항체의 발생을 확인하였을 때, 제I/II상 임상시험에 참여한 환자 중 4명(2.1%)에서 항에미시주맙 항체의 발생이 확인되었으며, 모두 중화항체는 아니었다.

*상기 안전성 평가 시점 이후, BH29992시험에 참여한 환자 중 4명(4.5%)에서 항에미시주맙 항체의 발생이 추가로 확인되었으며, 이 중 2명에서 중화항체 발생이 의심되었고, 그 중 1명의 환자는 유효성의 부족으로 인하여 이 약의 치료를 중단하였다. 이 환자들에서 전신과민반응과 같은 이상사례는 관찰되지 않았다.

이 데이터는 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)를 사용한 emicizumab에 대한 항체 검사 결과가 양성인 환자의 수를 나타낸다. 면역원성 시험은 분석 감도 및 특이성, 샘플 취급, 샘플 채취 시기, 병용 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인에 영향을 받을 수 있다. 그러므로, 에미시주맙에 대한 항체 발생률을 다른 약물과 비교하는 것은 정확하지 않다.

약효 소실의 임상적 징후가 있는 경우에는 치료법 변경을 고려하여야 한다.

5. 일반적 주의

(1) 이 약은 장기간 예방적 치료를 목적으로 하고 있으며, 혈우병 치료 경험이 있는 의사의 감독 하에 치료를 시작해야 한다.

(2) 이 약의 치료를 시작하는 전 날까지, 우회인자제제에 의한 치료를 중단한다.

(3) 면역관용요법(Immune tolerance induction; ITI)을 받고 있는 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으며, 가용한 데이터는 없다.

(4) 이 약 투여 중 우회인자제제를 투여 시, 다음 사항에 주의한다.

① 만약 필요하다면, 의사는 모든 환자 및/또는 보호자에게 우회인자제제의 정확한 투여용량 및 투여시기를 지도해야 한다.

② 이 약은 혈액응고능력을 상승시킬 수 있으므로, 우회인자제제는 이 약에 의한 치료를 받기 전보다 적은 용량을 투여해야 할 수도 있다. 우회인자제제의 투여용량 및 기간은 출혈의 위치 및 정도와 환자의 임상적 상태에 달려있다. 이용가능한 다른 치료법이 있다면, 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하는 것은 피해야 한다. 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여해야 한다면, 초기 투여량은 50 U/kg을 초과해서는 안 되며, 실험실적 모니터링(신장 모니터링, 혈소판 테스트, 혈전증 평가 등)이 권고된다. 만약 초기 투여량으로 출혈이 조절되지 않는 경우, TMA 또는 혈전색전증 진단 및 출혈 확인을 위한 실험실적 모니터링을 고려한 의학적 지침 또는 감독 하에서 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 추가 투여하여야 한다. 초기 24시간 동안 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 총투여용량은 100U/kg을 초과해서는 안 된다. 초기 24시간 동안 최대 100U/kg을 넘는 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여를 고려하는 경우는, 반드시 의사는 출혈의 위험성과 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증의 위험성을 신중하게 비교 검토하여야 한다.

③ 이 약의 임상시험에서, 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제와 단독으로 병용 투여 시에는 혈전성 미세혈관병증 또는 혈전색전증 발현 사례가 확인되지 않았다.

④ 이 약 투여 중단 후 6개월 간은 상기 주의사항을 동일하게 따른다.

(5) 경도의 신장애 환자 또는 경도내지 중등도의 간장애 환자에 있어서 용량조절은 필요하지 않다. 이 약은 중등도 이상의 신장애 환자 또는 중증의 간장애 환자에 대한 연구가 수행되지 않았다.

6. 상호작용

(1) 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 상호작용

① 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic Microangiopathy)

이 약의 임상시험에서, 이 약을 투여 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 24시간 이상 동안 투여 시 그 누적량의 평균이 100 U/kg/24hours 초과인 경우, 혈전성 미세혈관병증이 발생한 사례가 보고되었다.

혈전성 미세혈관병증의 치료에는 혈장 교환 및 혈액투석이 있거나/없는 보조 치료가 포함되었다.

이 약 및 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단한지 1주일안에 개선의 징후가 나타났다. 이러한 빠른 개선은 비정형 용혈성 요독증후군(atypical hemolytic uremic syndrome) 및 전형적인 혈전성 미세혈관병증(예: 혈전성 혈소판감소성 자반(thrombotic thrombocytopenic purpura))에서 관찰되는 일반적인 임상 경과와 구별된다. 한 명의 환자는 혈전성 미세혈관병증에서 회복된 후 이 약의 치료를 재개하였고, 안전하게 치료를 지속하였다.

이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하는 경우, 혈전성 미세혈관병증 발생을 모니터링해야 한다. 혈전성 미세혈관병증의 발생을 의미하는 임상 증상 및/또는 실험실 검사 결과가 있을 경우, 즉시 의사는 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단하고 이 약에 의한 치료를 중단한 뒤 임상적으로 권고된 대로 관리해야 한다. 의사 및 환자/보호자는 혈전성 미세혈관병증이 완전히 회복된 후 이 약의 치료를 재개할 때의 이점과 위험을 각 경우마다 고려하여야 한다.

② 혈전색전증(Thromboembolism)

이 약의 임상시험에서, 24시간 이상 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하고 그 누적량의 평균이 100U/kg/24hours 초과인 환자가 이 약을 투여받은 경우에 혈전색전증이 발현된 사례가 보고되었다. 모든 사례는 항응고요법을 요하지 않았으며, 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단하고 1개월 안에 개선 또는 회복의 징후가 나타났다.

한 명의 환자는 혈전색전증에서 회복된 후 이 약의 치료를 재개하였고, 안전하게 치료를 지속하였다.

이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하는 경우, 혈전색전증 발생을 모니터링해야 한다. 혈전색전증의 발생을 의미하는 임상 증상, 영상 및/또는 실험실 검사 결과가 있을 경우, 즉시 의사는 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단하고 이 약에 의한 치료를 중단한 뒤 임상적으로 권고된 대로 관리해야 한다. 의사 및 환자/보호자는 혈전성 미세혈관병증이 완전히 회복된 후 이 약의 치료를 재개할 때의 이점과 위험을 각 경우마다 고려하여야 한다.

(2) 기타

비임상시험에서, 이 약과 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제 또는 혈액응고 제 VIII인자 제제를 병용 시 응고항진성(hypercoagulability)이 나타날 가능성이 확인되었다.

이 약은 혈액응고 가능성을 증가시키므로, 이 약의 치료를 시작하기 전과 비교하여, 지혈에 요구되는 혈액응고인자의 용량이 감소할 수 있다.

이 약을 투여받고 있는 환자에서 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 또는 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제와 항섬유소용해제(anti-fibrinolytics)를 병용투여한 경험은 제한적이다. 그러나, 이 약을 투여받고 있는 환자에서 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 또는 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제와 ‘전신성 항섬유소용해제’를 함께 사용해야 할 경우, 혈전색전증 발생의 가능성을 고려해야 한다.

7. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

(1) 가임여성/피임

이 약의 치료를 받는 동안 및 이 약의 치료 중단 후 6개월 동안은 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

(2) 임부

임신 중인 여성에서 이 약을 사용한 임상시험 데이터는 없다. 이 약의 동물 생식발생독성시험은 수행되지 않았다. 이 약이 임부에게 투여되었을 때 태아에게 해를 끼치거나, 생식 능력에 영향을 미치는 지 여부는 알려져 있지 않다.

임신 중과 출산 후에는 혈전증의 위험이 증가하고 몇몇 임신 합병증은 파종성 혈관 내 응고(disseminated intravascular coagulation; DIC) 위험의 증가와 관련 있는 점을 고려하여, 이 약을 임신 중에 사용하고자 할 경우는 모체의 잠재적인 이익이 태아의 잠재적 위험 보다 큰 경우에만 사용해야 한다.

(3) 수유부

이 약의 유즙 분비 여부는 알려져 있지 않다.

이 약이 모유 생성에 미치는 영향이나 모유 중 존재 여부에 대한 평가는 수행되지 않았다. 인간 IgG는 모유로 이행하는 것으로 알려져 있다. 모유 수유를 중단하거나 또는 이 약 치료를 중단할지 여부는 모유 수유 및 모체 치료의 유익성을 고려하여 결정하여야 한다.

(4) 생식 능력

동물 시험은 생식발생독성과 관련하여 직접 또는 간접적인 유해성을 나타내지 않는다. 사람에서의 생식 능력에 관한 데이터는 없다. 그러므로, 이 약이 남성과 여성의 생식 능력에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.

8. 소아 등에 대한 투여

소아에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 12개월 미만의 환자에서 사용된 경험은 없다.

신생아 및 유아에서 지혈 시스템은 활발하게 발달 중이며, 혈전증의 잠재적 위험을 포함한(예: 중심정맥 카테터 관련 혈전증) 유익성-위해성 평가 시 응고촉진 및 항응고 단백질의 상대적인 농도가 고려되어야 한다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자(만65세 이상)에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 만75세 이상의 환자에서 사용된 경험은 없다.

10. 임상 검사치에의 영향

이 약은 활성화 혈액응고 제 VIII인자(FVIIIa)의 tenase cofactor 활성을 대체한다. 활성 응고 시간(ACT), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(예: aPTT)이 포함된 내인계 응고를 기반으로 한 실험실적 응고 검사는, 트롬빈에 의해 FVIII이 FVIIIa으로 활성화하는데 필요한 시간을 포함하여 총 응고시간을 측정한다. 이러한 내인계 경로를 기반으로 한 시험은 트롬빈에 의한 활성화를 요구하지 않는 이 약으로 인해 매우 단축된 내인계 응고 시간을 보일 것이다. 그리고 매우 단축된 내인계 응고 시간은 1 단계 FVIII 활성 분석과 같은 aPTT에 기초한 모든 단일인자 분석을 방해할 것이다.

하지만 chromogenic 또는 면역 기반의 방법을 활용한 단일인자 분석은 이 약에 의해 영향을 받지 않으며, 아래에 설명된 FVIII chromogenic 활성 시험의 특징을 고려하여, 치료 중 응고 지표를 모니터링하는 데 사용될 수 있다.

Chromogenic FVIII 활성 시험 키트는 사람 또는 소의 응고 단백질로 제조된다. 사람 응고인자를 포함하는 분석법은 이 약에 반응하지만, 이 약의 임상적 지혈 가능성을 과대평가할 수 있다. 반면, 소 응고인자를 포함하는 분석법은 이 약(활성을 측정하지 않음)에 민감하지 않으며 내인성 또는 주입된 FVIII 활성을 모니터링하거나 항FVIII 억제인자를 측정하는 데 사용할 수 있다.

이 약은 FVIII 억제인자가 있는 상태에서도 활성을 유지하므로, FVIII의 기능적 억제를 측정하는 ‘응고반응 기반 Bethesda 분석’에서 위음성(false negative) 결과를 초래한다. 그 대신, 이 약에 민감하지 않은 소 기반 FVIII 분석을 활용한 ‘chromogenic Bethesda 분석’이 사용될 수 있다.

이러한 두 가지 약력학적 마커들은 in vivo에서 이 약의 진정한 지혈 효과를 반영하지 않지만(aPTT는 매우 단축되고 보고된 FVIII 활성은 과대평가 될 수 있다.), 이 약의 응고 촉진 효과에 대한 상대적 지표를 제공한다.

요약하면, 이 약의 치료를 받은 환자에서 ‘내인계 경로의 응고반응 기반 실험실 검사’ 결과는 그 활성을 모니터링하거나, 혈액응고인자 대체제제 또는 항응고제의 용량을 결정하거나, FVIII 억제인자 역가를 측정하는 데 사용되어서는 안 된다. 결과를 잘못 해석하면 출혈이 있는 환자를 불충분하게 치료하여 심각한 또는 생명을 위협할 수 있는 출혈을 초래할 가능성이 있기 때문에, ‘내인계 경로의 응고반응 기반 실험실 검사’를 사용할 때는 주의를 기울여야 한다.

이 약이 영향을 미치는 실험실적 검사를 아래 표 3에 기재하였다. 이 약의 긴 반감기 때문에, 마지막 투여 후 6 개월까지 응고반응 분석에 대한 영향이 지속될 수 있다.

표3. 이 약이 영향을 미치는/미치지 않는 응고검사

영향을 미치는 검사값

영향을 미치지 않는 검사값

Activated partial thromboplastin time (aPTT)

Bethesda assays (clotting-based) for FVIII inhibitor titers

One-stage, aPTT-based, single-factor assays

aPTT-based activated protein C resistance (APC-R)

Activated clotting time (ACT)

Bethesda assays (bovine chromogenic) for FVIII inhibitor titers

Thrombin time (TT)

One-stage, prothrombin time (PT)-based, single-factor assays

Chromogenic-based single-factor assays other than FVIII

Immuno-based assays (e.g. ELISA, turbidimetric methods)

Genetic tests of coagulation factors (e.g. Factor V Leiden, Prothrombin 20210)

11. 과량투여시의 처치

이 약을 과량투여한 경험은 제한적이다.

의도치 않게 과량투여한 경우 응고항진성을 초래할 수 있으므로, 즉시 의사에게 연락하여야 한다.

12. 적용상의 주의

(1) 이 약은 피하로만 투여하며, 복부 또는 상완부나 대퇴부에 투여한다. 동일 장소에 반복 투여하는 것은 피한다. 피부가 민감한 부위나 피부에 이상이 있는 부위(상처, 발진, 발적, 경결 등)에는 투여하지 않는다.

(2) 투여 전에 실온에 둔다.

(3) 개봉 후에는 가능한 신속하게 사용하고, 사용 후 잔액은 다시 사용하지 않는다.

(4) 외관에 이상이 있는 경우에는 사용하지 않는다.

(5) 환자 또는 보호자가 가정에서 자가투여하는 경우, 자가투여의 위험성과 대처법에 대해 충분하게 교육을 받은 후, 의사의 관리 하에 자가투여를 실시한다. 자가투여 후 이상이 확인되는 경우(또는 자가투여일정을 놓친 경우), 즉시 의료기관에 연락하여야 한다.

(6) 다른 농도의 이 약과 혼주하여 사용하지 않는다.

(7) 다른 약물과 혼주하여 사용하지 않는다.

(8) 만약 환자가 정해진 투여일을 놓친 경우, 다음 투여예정일 전날까지 가능한 빨리 이 약을 투여한다. 그리고, 다음 차례의 투여는 정해진 예정일에 진행한다. 누락된 투여량을 보충하기 위해 이중 투여량을 투여해서는 안 된다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

(1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

(2) 2 ~ 8℃에서 냉장 보관 한다. 이 약을 가정에서 보관하는 경우, 바이알을 박스에 넣은 상태로 동결을 피해 냉장고 내에 보관한다. 부득이하게 실온(30℃ 이하)에서 보관하는 경우는, 실온 보관기간의 누적기간으로 7일 이내에 사용한다.

(3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

(4) 이 약을 흔드는 것은 피한다.

14. 전문가를 위한 정보

(1) 약리작용 정보

이 약은 활성화 혈액응고 제 IX인자 및 혈액응고 제 X인자에 결합하여, 효과적인 지혈에 필요한 결손된 활성화 혈액응고 제 VIII인자의 기능을 회복시킨다.

이 약은 혈액응고 제 VIII인자와 구조적 관련성이나 sequence homology가 없기 때문에, 혈액응고 제 VIII인자에 대한 억제인자를 생성시키지 않는다.

(2) 약동학적 정보

이 약의 약동학은 건강한 사람에서의 비구획 분석 및 A형 혈우병 환자 141명의 데이터베이스에 대한 집단 PK 분석에 따른다.

① 흡수

A형 혈우병 환자에서 피하투여 시 흡수 반감기는 1.7일이었다.

A형 혈우병 환자에서 처음 4주 동안 주 1회 3 mg/kg을 반복 피하투여한 후, 5주째에 이 약의 평균 최저혈장농도는 54.6±14.3 μg/mL였다. 그 후 매주 1.5 mg/kg을 투여하여 최저혈장농도가 대략 50 μg/mL로 유지되었다.

그림1. BH29884시험 및 BH29992시험에서, 이 약의 평균 최저혈장농도(μg/mL)

정상 상태(steady state)에서 예측된 평균(± SD) Ctrough 및 Cmax는 각각 52.2 ± 13.5 μg/mL 및 56.5 ± 13.5 μg/mL였다. 정상 상태에서의 Cmax/Ctrough의 평균(± SD)비는 1.07 ± 0.03이었다.

건강한 대상자에서 1 mg/kg의 피하투여 후 절대 생체이용률은 주사 부위에 따라 80.4 %에서 93.1 % 사이였다. 복부, 상완부 및 대퇴부에 피하 투여 후 유사한 약동학적 프로파일이 관찰되었다. 이 약은 이러한 해부학적 부위에서 상호 교환적으로 투여될 수 있다.

② 분포

건강한 대상자에서 이 약 0.25 mg/kg을 정맥 내 단회 투여 한 후, 정상 상태에서의 분포 용적은 106 mL/kg이었다(예: 70 kg 성인의 경우 7.4 L).

A형 혈우병 환자에서 이 약의 다회 피하투여 후 집단 PK 분석으로부터 추정된 겉보기 분포 용적(V/F)은 11.4 L이었다.

③ 대사

이 약의 대사에 관해 수행된 연구는 없다. IgG 항체는 주로 리소좀 단백질 분해에 의해 대사된 후 신체에서 제거되거나 재사용된다.

④ 배설

건강한 대상자에서 0.25 mg/kg을 정맥 내 투여 후, 이 약의 총 클리어런스는 3.26 mL/kg/일(예: 70 kg 성인의 경우 0.228 L/d)이었고 평균 말단 반감기는 26.7 일이었다.

건강한 대상자에서 단회 피하투여했을 때 배설 반감기는 약 4-5 주였다.

A형 혈우형 환자에서 다회 피하투여한 결과, 겉보기 클리어런스는 0.244 L/day이었고, 겉보기 배설 반감기는 27.8 일이었다.

⑤ 용량 선형성

이 약은 A형 혈우병 환자에서 매주 1회 피하투여 시 0.3 ~ 3 mg/kg의 용량 범위에서 용량-비례 약물동태를 나타냈다.

⑥ 특별 집단

1) 소아

연령이 이 약의 약동학에 미치는 영향은 A형 혈우병 환자인 59명의 소아 (12 세 미만)와 38 명의 청소년 (12-17 세)을 포함하는 집단 PK 분석에서 평가되었다. BH29992시험에서 수집한 PK 자료에 대한 추가 분석이 2명의 유아(1 개월에서 2 세 미만), 55명의 소아 (2 세에서 12 세 미만), 3명의 청소년 (12 세에서 17 세)에서 실시되었다.

소아 환자에서 연령은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

2) 고령자

연령이 이 약의 약동학에 미치는 영향을 65세 이상의 3 명의 환자 (75 세 이상의 환자는 없었음)를 포함한 집단 PK 분석에서 평가하였다. 클리어런스는 연령이 증가함에 따라 상승했지만, 이 약의 약동학은 65세 미만과 65세 이상의 환자간에 임상적으로 중요한 차이가 관찰되지 않았다.

3) 인종

A형 혈우병 환자에서의 집단 약동학 분석에 따르면, 인종은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않는다. 이러한 인구학적 요인에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

4) 신장애

신장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.

이 약의 안전성과 유효성은 신장애 환자에서 특히 시험되지는 않았다. 이 약의 사용에 대해, 경증의 신장애 환자에서 제한적인 데이터가 있으나, 중등도 이상의 신장애 환자에서의 데이터는 없다. 경증의 신장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

이 약은 단클론 항체이며 신장으로 배설되기 보다 이화작용(catabolism)을 통해 제거되고, 신장애 환자에게서 용량 조절이 필요하지 않을 것으로 예상된다.

5) 간장애

간장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.

집단 PK 분석의 대상자인 A형 혈우병 환자의 대부분은 정상적인 간 기능(bilirubin and AST ≤ ULN, n=113)을 갖고 있거나, 경증의 간장애(bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or bilirubin < 1.0 to 1.5 x ULN and any AST, n=17)가 있었다.

경증의 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 이 약의 안전성과 유효성은 간장애 환자에서 특히 시험되지는 않았다. 경증 및 중등증 간장애 환자들이 임상시험에 포함되었다. 이 약은 중증 간장애 환자에서의 가용한 데이터는 없다.

이 약은 단클론 항체이며 간장에서 대사되기 보다 이화작용(catabolism)을 통해 제거되고, 간신장애 환자에게서 용량 조절이 필요하지 않을 것으로 예상된다.

(3) 임상시험 정보

① FVIII 억제인자를 보유한 성인 및 청소년 A형 혈우병 환자를 대상으로 한 제3상 임상시험(BH29884)

이 약의 예방요법은 우회인자제제의 치료를 받고 있던 FVIII 억제인자를 보유한 성인 및 청소년(12세에서 75세) A형 혈우병 환자 109 명을 대상으로 한 무작위배정, 다기관, 공개 시험에서 평가되었다. 이 연구에서 환자들은 이 약의 예방요법(처음 4주간 1주 1회 3mg/kg, 그 후 매주 1.5 mg/kg)을 받은 군(A, C, D군)과 이 약의 예방요법을 받지 않은 군(B군)으로 나뉘었다.

최적 이하의 유효성(즉, 2회 이상의 자연발생적 및 임상적으로 유의한 출혈)이 나타날 경우, 이 약의 예방요법 24주 후부터 1주 1회 3mg/kg까지 용량 상향 적정이 허용되었다.

연구 기간 동안, 2 명의 환자가 유지 용량을 상향 적정하여 매주 1 회 3mg / kg을 투여 받았다.

우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand) 요법을 받은 53 명의 환자가 이전 24주간 출혈율(< 9 or ≥ 9)을 층화인자(stratification)로 하여, 이 약의 예방요법을 받는 A군과 받지 않는 B군으로 2:1의 비율로 무작위배정되었다. B군으로 무작위배정된 환자는 이 약의 예방요법 없이 적어도 24 주를 완료한 후에 이 약으로 전환할 수 있었다.

우회인자제제의 예방요법을 받던 49명의 환자가 이 약의 예방요법을 받기 위해 C군에 등록되었다. 등록 이전에 비 중재적 연구(NIS)에 참여했지만, A군과 B군의 등록 종료 이전에 BH29884시험에 등록할 수 없었던, 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand)요법을 받고 있던 환자는 D군에 등록되어 이 약의 예방요법을 받았다. 비중재적 연구(NIS)는 중재적 시험 환경 밖에서 A형 혈우병 환자의 혈우병 치료제 사용 및 출혈 에피소드에 대한 상세한 임상 데이터를 수집하는 것을 주목적으로 하는 관찰연구이다.

이 연구의 주 목적은 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand)를 받던 환자 중 매주 이 약의 예방요법을 받은 군(A군)과 받지 않은 군(B군)을 일정 기간(최소 24주 또는 중단 날짜) 동안 응고인자제제의 치료를 요한 출혈횟수를 비교하여 치료 효과를 평가하는 것이다.

A군과 B군을 무작위 비교하는 다른 부차적인 목적은, 전출혈, 특발성 출혈, 관절출혈, 표적관절출혈 빈도의 감소와 환자의 건강 상태 및 건강 관련 삶의 질(QoL)을 평가하여 이 약의 예방요법의 효과를 확인하는 것이다.

시험에 참여한 모든 환자의 평균노출시간(+SD)은 21.38주 (12.01)였다. 각 군에서 평균노출시간은 A군 28.87주 (8.37), B군 8.79(3.62), C군 21.56(11.85), D군 7.08(3.89)이었다. A군에서 1명의 환자가 이 약 투여 시작 전에 시험을 철회했다.

또한, 이 연구에서는 시험 등록(A군 및 C군 각각) 전에 비중재적 연구(NIS)에 참여한 환자들에서, 이 약의 예방요법의 효과를 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand)요법 및 예방요법과 각각 비교하여 평가했다. 비중재적 연구(NIS)에 참여한 환자들만이 이 비교에 포함되었는데, 양쪽 기간 동안 동일 수준의 세분성으로 출혈 및 치료 데이터가 수집되었기 때문이다.

B29884시험에서, 모든 1차 목적 및 2차 목적이 충족되었다.

표4. BH29884시험의 유효성 요약

Endpoint

B군

(이 약 예방요법 미실시군)

A군

(1.5 mg/kg  weekly)

 

N=18

N=35

치료를 요한 출혈

ABR (95% CI)

23.3 (12.33; 43.89)

2.9 (1.69; 5.02)

% reduction (RR), p-value

87% (0.13), < 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

5.6 (0.1; 27.3)

62.9 (44.9; 78.5)

Median ABR (IQR)

18.8 (12.97;35.08)

0 (0; 3.73)

전출혈

ABR (95% CI)

28.3 (16.79; 47.76)

5.5 (3.58; 8.60)

% reduction (RR), p-value

80% (0.20), < 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

5.6 (0.1; 27.3)

37.1 (21.5; 55.1)

치료를 요한 특발성 출혈

ABR (95% CI)

16.8 (9.94; 28.30)

1.3 (0.73; 2.19)

% reduction (RR), p-value

92% (0.08), < 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

11.1 (1.4; 34.7)

68.6 (50.7; 83.1)

치료를 요한 관절출혈

ABR (95% CI)

6.7 (1.99; 22.42)

0.8 (0.26; 2.20)

% reduction (RR), p-value

89% (0.11), 0.0050

% patients with 0 bleeds (95% CI)

50.0 (26.0; 74.0)

85.7 (69.7; 95.2)

치료를 요한 표적관절출혈

ABR (95% CI)

3.0 (0.96; 9.13)

0.1 (0.03; 0.58)

% reduction (RR), p-value

95% (0.05), 0.0002

% patients with 0 bleeds (95% CI)

50.0 (26.0; 74.0)

94.3 (80.8; 99.3)

Rate ratio(특정 군 간의 출혈횟수를 비교) 및 신뢰구간(CI)은 음이항 회귀 모형(NBR)과 층화 Wald 검정의 p-value에서 유래

B군: 예방요법을 받지 않은 기간만 포함

출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름

치료를 요한 출혈=우회인자제제의 투여에 이른 출혈

전출혈=우회인자제제의 치료를 요한 출혈 및 필요로 하지 않은 출혈

용량 상향적정이 있었던 환자는 용량 상향적정 이전의 데이터만 포함

환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작

ABR= Annualised Bleed Rate; CI= confidence interval; RR= rate ratio; IQR= interquartile range, 25th percentile to 75th percentile.

환자 내(intra-patient) 분석에서, 이 약의 예방요법은 등록 전에 NIS에서 수집한 우회인자제제의 예방요법과 비교하여 치료를 요한 출혈의 출혈빈도가 통계적으로 유의미하며(p = 0.0003) 임상적으로 의미있는 감소(79 %)를 보였다.

표5. BH29884시험: 치료를 요하는 출혈의 환자 내 비교

Endpoint

CNIS

(우회인자제제의 예방요법을 받던 군)

C군

(1.5 mg/kg weekly)

 

N=24

N=24

치료를 요한 출혈

ABR (95% CI)

15.7 (11.08; 22.29)

3.3 (1.33; 8.08)

% patients with 0 bleeds (95% CI)

12.5 (2.7; 32.4)

70.8 (48.9; 87.4)

Median ABR (IQR)

12.0 (5.73; 24.22)

0.0 (0.00; 2.23)

% reduction

(RR), p-value

79%

(0.21), 0.0003

Rate ratio(특정 군 간의 출혈횟수를 비교) 및 신뢰구간(CI)은 음이항 회귀 모형(NBR)과 층화 Wald 검정의 p-value에서 유래

비중재연구(NIS)에서의 데이터와 환자 내 비교

BH29884시험 및 비중재연구(NIS)에 참여한 환자만 포함

용량 상향적정이 있었던 환자는 용량 상향적정 이전의 데이터만 포함

치료를 요하는 출혈=우회인자제제의 투여에 이른 출혈

출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름

ABR= Annualised Bleed Rate; CI= confidence interval; RR= rate ratio; IQR=interquartile range, 25th percentile to 75th percentile

BH29884시험에서, 18세 이상 환자의 건강 관련 삶의 질은 성인을 위한 Haem-A-QoL(Haemophilia-specific Quality of Life) 질문지에 근거하여 25주차에 평가되었다.

이 약의 예방요법을 받은 경우와 받지 않은 경우의 베이스라인에서 종합 점수(각각 41.14, 44.58) 및 신체 건강 척도 점수(각각 52.41, 57.19)는 유사하였다.

이 약의 예방요법을 받은 A군과 받지 않은 B군 간에 치료 시작 24주 후의 Haem-A-QoL 종합 점수 및 신체 건강 척도 점수를 비교한 결과를 표6에 요약하였다.

25주차 평가에서, 이 약의 예방요법은 사전특정된 endpoint에서 Haem-A-QoL 종합 점수 및 신체 건강 척도 점수를 예방요법을 받지 않은 경우와 비교하였을 때 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미있는 개선을 보였다.

표6. BH29884시험: 성인 환자에서 24주 후 Haem-A-QoL 점수

Haem-A-QoL 점수

(24주 후)

B군

(이 약 예방요법 미실시군)

(n=14)

A군

1.5 mg/kg Weekly

(n=25)

종합 점수

Adjusted mean

43.21

29.2

Difference in adjusted means (95% CI)

14.01 (5.56, 22.45)

p-value

0.0019

신체 건강

Adjusted mean

54.17

32.61

Difference in adjusted means (95% CI)

21.55 (7.89, 35.22)

p-value

0.0029

B군: 예방요법을 받지 않은 기간만 포함

용량 상향적정이 있었던 환자는 용량 상향적정 이전의 데이터만 포함

환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작

Haem-A-QoL 점수 범위는 0부터 100까지; 낮은 점수는 더 나은 HRQoL을 반영

임상적으로 의미있는 차이: 종합 점수: 7점, 신체 건강: 10점

BH29884시험에서 환자의 건강 상태는 EQ-5D-5L(EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire) 설문지에 따라 평가되었다.

이 약의 예방요법을 받은 A군과 받지 않은 B군 간에 치료 시작 24주 후의 EQ-5D-5L 통증시각척도(VAS) 및 인덱스 효용치 점수(IUS)를 비교한 결과를 표7에 요약하였다.

25주차 평가에서, 이 약의 예방요법은 사전특정된 endpoint에서 EQ-5D-5L 통증시각척도(VAS) 및 인덱스 효용치 점수(IUS)를 예방요법을 받지 않은 경우와 비교하였을 때 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미있는 개선을 보였다.

표7. BH29884시험: 12세 이상 환자에서 24주 후 EQ-5D-5L 점수

EQ-5D-5L 점수

(24주 후)

B군

(이 약 예방요법 미실시군)

 (n=16)

A군

1.5 mg/kg Weekly

(n=29)

통증시각점수(Visual Analogue Scale)

Adjusted mean

74.36

84.08

Difference in adjusted means (95% CI)

-9.72 (-17.62, -1.82)

p-value

0.0171

인덱스 효용치 점수(Index Utility Score)

Adjusted mean

0.65

0.81

Difference in adjusted means (95% CI)

-0.16 (-0.25, -0.07)

p-value

0.0014

B군: 예방요법을 받지 않은 기간만 포함

용량 상향적정이 있었던 환자는 용량 상향적정 이전의 데이터만 포함

환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작

높은 점수는 더 나은 QoL을 반영

임상적으로 의미있는 차이: VAS: 7점, IUS: 0.07점

② FVIII 억제인자를 보유한 소아 A형 혈우병 환자를 대상으로 한 제3상 임상시험(BH29992)

이 약의 예방요법은 FVIII 억제인자를 보유한 소아(12세 미만 또는 체중이 40kg 미만인 12세에서 17세) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 단일군, 다기관, 공개 임상시험에서 평가되었다. 환자들은 이 약의 예방요법으로 처음 4주간 1주 1회 3mg/kg을 투여하고, 그 후 매주 1.5mg/kg을 투여받았다(QW군). 또한 이 약의 추가적인 용법·용량을 평가하기 위해 2주1회 투여군(Q2W군)과 4주1회 투여군(Q4W군)이 추가되었다.

본 시험은 등록 이전에 비중재연구(NIS)에 참여한 환자에서 이전의 우회인자제제 치료 대비 이 약의 예방요법 효과를 포함한 유효성, 안전성, 약동학을 평가하였다(환자 내 비교).

분석 시점에서, 전체 88명의 환자가 임상시험에 등록되었으며, 2세 미만 8명, 2세에서 6세 미만 24명, 6세에서 12세 미만 53명, 12세 이상 3명이었다. 그 중 QW군에 68명의 환자가 등록되었으며, 2세 미만 8명, 2세에서 6세 미만 19명, 6세에서 12세 미만 38명, 12세 이상 3명이었고, 유효성 평가가 가능한 12세 미만의 환자는 65명이었다. QW군에서 연간출혈율(ABR)과 출혈이 없는(zero bleeds) 환자의 비율은 적어도 이 약을 12주 이상 투여 받은 12세 미만 환자 65명에서 확인하였으며, 이 환자들의 관찰 기간 중앙값은 57.57주(범위: 17.9에서 92.6주)였다.

BH29992시험에서 유효성 결과는 표8 및 표9에 요약하였다(QW군). 이 약의 예방요법을 받는 동안 전체 65명의 환자 중 50명(76.9%)에서 치료를 요한 출혈이 발생하지 않았으며, 32명(49.2%)에서 어떠한 출혈도 발생하지 않았다.

표8. BH2992시험: 유효성 요약(QW군)

Endpoint

ABR

(95% CI)

N = 65

Median ABR (IQR)

N = 65

% Zero Bleeds

(95% CI)

N = 65

치료를 요한 출혈

0.3 (0.17; 0.50)

0 (0; 0)

76.9 (64.8; 86.5)

전출혈

3.2 (1.94; 5.22)

0.6 (0; 2.92)

49.2 (36.6; 61.9)

치료를 요한 특발성 출혈

0 (0.01; 0.10)

0 (0; 0)

96.9 (89.3; 99.6)

치료를 요한 관절출혈

0.2 (0.08; 0.29)

0 (0; 0)

84.6 (73.5; 92.4)

치료를 요한 표적관절출혈

평가 불가*

0 (0; 0)

95.4 (87.1; 99.0)

*치료를 요한 표적관절출혈은 보고되지 않음

ABR = annualized bleed rate; CI = confidence interval; IQR = interquartile range, 25th percentile to 75th percentile

환자 내 비교 분석에서, 이 약의 예방요법은 등록 전 비중재적 연구(NIS)에서 수집된 출혈 빈도와 비교하여 12주 이상 치료 후 18명의 12세 미만 소아 환자에서 치료를 요한 출혈이 임상적으로 의미있는 감소(99%)를 보였다.

표9. BH2992시험: 12세 미만 환자에서 치료를 요하는 출혈의 환자 내 비교(QW군)

Endpoint

이전 우회인자제제의 치료*

(N = 18)

이 약의 예방요법

(N = 18)

치료를 요한 출혈

ABR (95% CI)

19.9 (15.33; 25.85)

0.2 (0.11; 0.49)

% reduction

RR (95% CI)

99%

0.01 (0.006; 0.023)

% patients with zero bleeds (95% CI)

5.6 (0.1; 27.3)

72.2 (46.5; 90.3)

Median ABR (IQR)

16.2 (11.49; 25.78)

0 (0; 0.56)

ABR = annualized bleed rate; CI = confidence interval; RR = rate ratio

* 이전 우회인자제제의 치료: 예방요법 15명, 출혈 시 치료(On-demand) 요법 3명

수술 중 우회인자제제와의 사용에 대한 경험은 제한적이다. 수술 중 우회인자제제의 사용은 연구자가 결정하였다.

(4) 비임상 정보

안전성 약리 및 생식 독성 평가항목을 포함한 급성 및 반복 투여 독성 시험에서, 사람에게 특별한 위험을 나타내지 않았다.

① 생식 능력

이 약은 최고 시험용량인 30mg/kg/week(AUC 기준으로, 3mg/kg/week의 최고용량으로 인체 노출의 11배에 해당)까지 수컷 또는 암컷 게잡이 원숭이의 생식기관에 어떠한 변화도 일으키지 않았다.

② 최기형성

이 약의 배태아 발달에 미치는 잠재적 부작용에 대한 가용한 자료는 없다.

③ 주사부위 반응

동물에서 피하투여 후, 가역성 출혈, 혈관주위 단핵세포 침윤, 피하조직의 변성/괴사 및 피하조직의 종창이 관찰되었다.

15. 기타

(1) 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향은 관찰된 바 없다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상 및 기간, RMP대상 및 기간, 포장 정보, 보험 코드, 보험 약가, 보험 적용일
저장방법 밀봉용기, 2~8℃에서 차광보관
사용기간 제조일로부터 30개월
재심사대상
RMP대상
RMP대상
포장정보 바이알(30mg)x1개/박스, 바이알(60mg)x1개/박스, 바이알(90mg)x1개/박스, 바이알(105mg)x1개/박스, 바이알(150mg)x1개/박스
보험약가

특허정보

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순번1 특허권등재자제이더블유중외제약(주) 특허권자추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 특허번호 10-1398363-0000 등재일자2019-04-17 존속기간만료일자2031-11-17 상세보기 상세보기
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