1) 릴피비린의 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 약물과 병용 투여시 주의해야 한다.

2) Torsade de Pointes의 위험이 있는 약물과 병용 투여시 주의해야 한다.

3) 우울장애: 중증 우울장애(우울한 기분, 우울증, 불쾌감, 주요 우울증, 기분 변화, 부정적 사고, 자살 시도, 자살관념)가 보고되었다. 중증 우울장애의 경우 즉각적인 의학적 평가를 권장한다.

4) 환자에서 면역 재구성 증후군이 나타날 수 있다(4. 일반적 주의 항목 참고).

5) 과민반응: 돌루테그라비르 투여시 과민반응이 보고되었는데, 발진과 전신 소견, 때때로 중증의 간 반응을 포함한 장기 기능 이상을 특징으로 하였다. 릴피비린을 포함하는 약물 요법의 시판 후 경험에서 호산구 증가와 전신 증상을 동반하는 약물 반응(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))의 증례를 포함하는 중증 피부 및 과민 반응이 보고된 바 있다. 일부 피부 반응은 열과 같은 전신성 증상을 동반하는 반면, 다른 피부 반응은 간 혈청 생화학치의 증가를 포함하는 기관 부전과 관련되었다. 과민반응의 징후 또는 증상이 발생하면(중증의 발진이나 간 효소의 상승을 수반한 발진, 발열, 전신권태감, 피로, 근육통, 관절통, 수포 또는 피부 벗겨짐, 구강병변, 결막염, 안면부종, 호산구증가증, 혈관부종, 간염, 숨쉬기 어려움을 포함하나 이에 국한되지는 않음), 이 약과 다른 의심되는 약물의 투여를 즉시 중단해야 한다. 간 아미노전이효소 및 빌리루빈을 포함한 임상 상태를 모니터링해야 한다. 과민반응 발현 후 이 약 또는 다른 의심되는 약물의 투여 중단이 지연되면 생명을 위협하는 알레르기 반응이 유발될 수도 있다.

6) 간독성: 돌루테그라비르 또는 릴피비린을 포함하는 요법을 투여받은 환자에서 간 이상 사례가 보고되었다. 간독성에 대한 모니터링이 권장된다(4. 일반적 주의 항목 참고).

7) 태아 독성: 태아에 대한 신경관 결손 발생 위험이 있으므로, 이 약을 투여하는 동안 임신 계획이 있거나 임신 첫 3개월 이내인 것으로 확인된 경우, 다른 항레트로바이러스 요법으로 전환하는 것 대비 이 약의 투여 지속에 대한 위험성과 유익성을 환자와 논의하여야 한다. 전환 가능성, 내약성, 바이러스 억제를 유지할 수 있는 능력, 실제 임신 주 수, 영아로의 전파 위험성 및 이 약과 다른 항레트로바이러스 약물에 대한 신경관 결손 및 기타 임신 결과의 잠재적 위험성에 대한 가용 데이터와 같은 요인들을 고려해야 한다. 임신 중에는 임부에 기대되는 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다.

임신 가능한 여성에게 신경관 결손에 대한 이 약의 잠재적 위험성을 알려야 하며 효과적인 피임법의 사용에 대해 조언하여야 한다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 임신 검사를 하는 것이 권고된다. (6. 임부 및 수유부에 대한 투여 항목 참고).

1) 돌루테그라비르, 릴피비린 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 상승된 혈장 농도가 심각하거나 생명을 위협하는 사례와 관련성이 있거나 릴피비린 혈장 농도를 유의하게 감소시키는 다음 약과 병용 투여해서는 안 된다.

- 항부정맥제 도페틸라이드, 필시카이니드, 또는 칼륨채널차단제 팜프리딘(달팜프리딘으로도 알려짐)을 포함하여 유기양이온수송체 2(OCT2)의 기질이고 좁은 치료역을 갖는 의약품

- 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인

- 리팜피신, 리파펜틴

- 오메프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸과 같은 프로톤 펌프 저해제

- 전신성 덱사메타손 투여(1회 투여는 제외)

- 세인트 존스 워트 (Hypericum perforatum)

3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 안전성 프로파일 요약

이 약을 사용한 임상적 안전성 자료는 제한적이다. 임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 임상시험에서 관찰된 약물의 이상 반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없고, 실제로 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다. 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 환자 513명에 대해 돌루테그라비르와 릴피비린 병용 투여로 변경한 두 개의 동일한 다국가, 다기관, 공개, 제3상 임상 시험 통합 분석 자료에서, 돌루테그라비르와 릴피비린 병용 투여와 관련되었을 가능성이 있다고 판단된 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설사(2%) 및 두통(2%)이었다.

표 1. SWORD-1 및 SWORD-2 임상시험에서 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 시험 대상자의 최소 2% 이상에서 보고된 이상반응(1 ~ 4등급)

돌루테그라비르 투여와 관련되었을 가능성이 있는 가장 중증의 이상 사례(제2b상 및 제3상 임상시험 통합)는 한 환자에서 관찰된 과민반응이었으며, 이는 발진 및 중증 간 영향을 포함하였다.

통합 분석에서 이상 사례로 인해 투여를 중단한 시험대상자 비율은 돌루테그라비르 + 릴피비린을 1일 1회 투여군에서 4%, 현재 투여하고 있는 항레트로바이러스 요법 투여군에서 1% 미만이었다. 중단을 초래한 가장 흔한 이상 사례는 정신계 이상이었고, 돌루테그라비르 + 릴피비린 1일 1회 투여군에서 2%, 현재 투여하고 있는 항레트로바이러스 요법 투여군에서 1% 미만이었다.

2) 이상반응

임상시험 및 시판 후 경험에서 적어도 돌루테그라비르 및 릴피비린 투여와 관련성이 있을 것으로 판단된 이상반응을 발현계/발현기관 및 빈도에 따라 표 2에 제시하였다. 빈도에 대한 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100 및 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 및 <1/100), 드물게(≥1/10,000 및 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000).

제3상 임상시험(SWORD-1 및 SWORD-2)의 통합 분석 자료에서 돌루테그라비르와 릴피비린 병용요법에서 관찰된 이상반응은 다른 항레트로바이러스제와 함께 사용한 돌루테그라비르, 릴피비린 개별 성분에 대한 이상반응 프로파일 및 중증도와 일치하였다.

표 2. 이 약 및 이 약의 개별 성분에 대한 임상시험에 근거한 이상반응

실험실적 수치 이상: 기저치로부터 등급(Grade)이 악화되고 최소 2%의 시험대상자에서 나타난 가장 나쁜 등급의 선별된 실험실적 수치 이상은 표3에 나타내었다.

표 3. SWORD-1 및 SWORD-2 임상시험의 선별된 실험실적 수치 이상(등급 2 및 등급 3-4; 제48주 통합 분석) (ULN = 정상치의 상한선)

3) 선별된 이상반응에 대한 기술

① 실험실 생화학검사치의 변화

돌루테그라비르와 릴피비린은 다른 항레트로바이러스제와 사용하였을 때 투여 첫 주에 발생한 혈청 크레아티닌 증가와 관련이 있었다. 이 약을 투여한 첫 4주 이내에 혈청 크레아티닌의 상승이 관찰되었고 48주 동안 안정적으로 유지되었다. 치료 48주 후에 관찰된 기저치로부터의 평균 변화는 0.093 mg/dL(범위: -0.30~0.58 mg/dL)이었다. 이 변화들은 능동 수송의 저해와 관련된 것으로, 사구체 여과율의 변화를 나타내지 않으므로 임상적으로 연관된 것으로 판단되지 않는다.

② 혈청 지질: 제48주에, 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방, 및 총 콜레스테롤 대 HDL 비가 치료군들 간에 유사하였다.

4) 시판 후 경험

다음의 이상 반응은 돌루테그라비르 또는 릴피비린을 포함하는 요법을 투여받은 환자에서 시판 후 경험에서 확인된 것이다. 이 반응들은 알려지지 않은 수의 집단에서 자발적으로 보고된 것이므로 항상 빈도를 정확하게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아니다.

근골격계 이상: 관절통, 근육통

간담도 이상: 급성 간부전, 간독성

검사치: 체중 증가

5) 국내 시판 후 조사결과

※ 돌루테그라비르나트륨 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 139명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 66.19% (92/139명, 179건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

1) HIV 전파: 항레트로바이러스제의 효과적인 바이러스 억제가 성적 접촉을 통한 전파 위험성을 상당히 감소시키는 것으로 나타났으나 잔여 위험성을 배제할 수는 없다. 국내 지침에 따라 전파를 예방하도록 주의해야 한다.

2) 간독성: 돌루테그라비르 또는 릴피비린을 포함하는 요법을 투여받은 환자에서 간 이상 사례가 보고되었다. 치료 전에 B형 또는 C형 간염을 앓고 있거나 아미노전이효소의 현저한 상승을 보인 환자는 아미노전이효소 상승의 악화 또는 발생 위험이 증가할 수 있다. 또한, 돌루테그라비르를 포함하는 요법을 투여받은 일부 환자에서 아미노전이효소의 증가는 면역 재구성 증후군 또는 특히 간염 치료 요법의 투여중지 상황에서 B형 간염의 재활성화와 일치하였다. 돌루테그라비르 또는 릴피비린을 포함하는 요법을 투여 받은 기존의 간질환 또는 식별되는 다른 위험 인자가 없는 환자에서 혈청 간 생화학검사치 증가 및 간염을 포함하는 간독성 증례도 보고되었다. 트리멕정(아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 함유)에서 보고된 간 이식을 포함하여, 급성 간부전을 야기하는 약물 유발 간 손상이 돌루테그라비르를 함유하는 약물에서 보고되었다. 간독성에 대한 모니터링이 권장된다.

3) 심혈관: 치료용량 이상(75 mg 1일 1회 및 300 mg 1일 1회)의 릴피비린의 투여는 심전도(ECG) QTc 간격 연장과 관련된 것으로 나타난 바 있다. 릴피비린의 권장 용량인 25 mg 1일 1회 투여는 QTc에 대한 임상적으로 유의한 영향과 관련이 없다. 이 약은 Torsade de Pointes의 위험성이 알려진 약물과 병용하는 경우 신중하게 사용되어야 한다.

4) 기회감염: 이 약 또는 다른 항레트로바이러스제가 HIV 감염을 치유하는 것은 아니며 기회감염이나 HIV 감염에 의한 다른 합병증이 발생할 수도 있음을 환자에게 알려야 한다. 따라서 관련 HIV 질환 치료에 경험이 있는 의사가 계속해서 환자의 임상상태를 면밀하게 관찰해야 한다.

5) 뼈괴사: 비록 병인은 다인성(코르티코스테로이드 사용, 비스포스포네이트, 음주, 중증 면역 억제, 높은 신체 질량 지수를 포함)으로 여겨지고 있으나, 진행성 HIV 질환 환자 및/또는 항레트로바이러스제 병용요법(CART)에 장기간 노출된 환자에서 뼈괴사의 사례가 보고된 바 있다. 관절통, 관절경직을 경험하거나 움직임이 어려운 경우 의사와 상의할 것을 환자에게 알려야 한다.

6) B형 또는 C형 간염과의 동시감염: B형 간염에 동시 감염된 환자에 대한 임상 자료는 없으므로 이 약의 투여는 권장되지 않는다. C형 간염에 동시 감염된 환자에 대한 자료는 제한적이다. 돌루테그라비르와 릴피비린을 투여 받은 환자 중 C형 간염에 동시 감염되지 않은 환자보다 C형 간염에 동시 감염된 환자에서 간화학검사치의 상승(Grade 1)이 더 높은 빈도로 관찰되었다. B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자에서 간화학검사치의 모니터링이 권장된다. B형 간염에 동시 감염된 환자에서 돌루테그라비르를 기반으로 하는 치료법을 시작할 때 효과적인 B형 간염 치료법(치료 가이드라인 참조)을 시작 또는 유지하기 위해 특히 주의를 기울여야 한다.

7) 면역 재구성 증후군: 이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다. 또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.

8) 약물 상호작용: 이 약은 다른 항레트로바이러스제와 병용해서는 안 된다 (5. 상호작용 항 참조). 이 약과 다른 약물과의 병용 투여는 알려져 있거나 잠재적으로 유의한 약물 상호작용이 일어날 수 있으며, 이 중 일부는 아래와 같은 사항을 야기할 수 있다.

• 이 약의 치료 효과 상실 및 내성 발생 가능성

• 병용 투여 약물의 노출 증가로 인한 임상적으로 유의한 이상 반응 가능성

권장 용량을 포함하여, 이러한 발생 가능한 알려진 유의한 약물 상호작용을 예방하거나 관리하기 위한 조치들은 표 4를 참조한다.

9) 이 약은 운전 또는 기계 조작 능력에 미치는 영향은 연구된 바 없다. 그러나 이 약의 성분을 투여하는 동안 피로, 어지러움, 및 기면이 보고되었음을 환자에게 알려야 한다. 환자의 운전 또는 기계조작 능력을 고려할 때는 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 프로파일을 염두에 두어야 한다.

이 약은 HIV-1 감염 치료를 위한 성분을 모두 포함하고 있으므로 다른 항레트로바이러스제와 병용해서는 안 된다. 따라서 다른 항레트로바이러스제와의 약물 상호작용에 대한 정보는 제공되지 않는다. 이 약은 돌루테그라비르와 릴피비린을 함유하고 있으므로, 이들 약물에 대해 확인된 상호작용은 이 약과도 관련이 있다.

1) 다른 약물이 돌루테그라비르와 릴피비린의 약동학에 미치는 영향

① 돌루테그라비르는 UGT (Uridine diphosphate glucuronosyl transferase) 1A1에 의한 대사를 통해 주로 소실된다. 돌루테그라비르는 UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-헤 (P-glycoprotein), BCRP (breast cancer resistance protein)의 기질이기도 하다; 따라서 이들 효소 또는 수송체를 유도하는 약물은 돌루테그라비르의 혈장농도를 감소시켜 돌루테그라비르의 치료효과를 감소시킬 수 있다. 이들 효소 또는 수송체를 억제하는 약물과 이 약의 병용은 돌루테그라비르의 혈장농도를 증가시킬 수 있다(표4 참조).

② 일부 제산제는 돌루테그라비르의 흡수를 감소시킨다(표4 참조).

③ 릴피비린은 주로 CYP3A에 의해 대사된다. CYP3A를 유도 또는 저해하는 약물은 릴피비린의 청소율에 영향을 미칠 수 있다. 이 약과 CYP3A를 유도하는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며, 이는 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있다. 이 약과 CYP3A를 억제하는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도 증가를 초래할 수 있다(표2 참조).

④ 이 약과 위장 pH를 증가시키는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며 이는 잠재적으로 이 약의 치료 효과를 감소시킬 수 있다.

2) 돌루테그라비르와 릴피비린이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

① 돌루테그라비르는 주요 효소 또는 수송체의 기질이 되는 약물들의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예측되지 않는다.

② In vivo 및/또는 in vitro 자료에 근거할 때, 돌루테그라비르는 CYP3A4, CYP2C9 및 P-gp와 같은 주요 효소나 수송체의 기질인 약물의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

③ In vitro에서 돌루테그라비르는 신장 OCT2 (organinc cation transporter 2) (IC₅₀ = 1.93 µM), MATE-1(multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC₅₀ = 6.34 µM), 및 MATE-2 (IC₅₀ = 24.8 µM)을 억제하였다. In vivo에서는 환자에서 크레아티닌 클리어런스가 10~14% 감소(분비율은 OCT2 및 MATE-1 수송에 의존적임)하는 것으로 관찰되었다. In vivo에서 돌루테그라비르는 배설이 OCT2 또는 MATE-1에 의존적인 약물(예를 들어, 도페틸라이드, 필시카이니드, 팜프리딘(달팜프리딘으로도 알려짐), 메트포르민)의 혈장농도를 증가시킬 수 있다 (표4 참조).

④ In vitro에서 돌루테그라비르는 신장 재흡수 수송체인, OAT(organic anion transporter) 1 (IC₅₀ = 2.12 µM) 및 OAT3 (IC₅₀ = 1.97 µM)를 억제하였다. OAT의 기질인 테노포비르 및 파라아미노히퓨레이트의 in vivo 약동학에 영향을 미치지 않았음에 근거할 때, in vivo에서 OAT1을 억제할 가능성은 적다. In vivo에서 OAT3의 억제는 연구된 바 없다. 돌루테그라비르는 배설이 OAT3에 의존적인 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있다.

⑤ 릴피비린 25 mg을 1일 1회 투여할 때 CYP 효소군에 의해 대사되는 약물의 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미칠 가능성이 없다.

⑥ 릴피비린은 in vitro에서 P-gp (IC₅₀ = 9.2 µM)을 억제하였다. 릴피비린은 임상시험에서 디곡신의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 그러나 릴피비린이 P-gp에 의해 수송되는, 장관 P-gp 억제에 더 민감한, 다른 약물(예, 다비가트란에텍실레이트)들의 노출을 증가시킬 수 있다는 점은 완전히 배제할 수 없다.

⑦ 릴피비린은 in vitro 에서 MATE-2K을 IC₅₀ < 2.7 nM로 저해하였다. 이러한 관찰 결과의 임상적 영향은 아직 알려지지 않았다.

3) 상호작용 표

돌루테그라비르, 릴피비린, 및 병용약물 간의 확립되거나 이론적인 선별된 상호작용을 제시하였다. (↑=증가; ↓=감소, ↔=변화 없음; AUC=농도-시간 곡선하 면적; C_max=최고 농도 관측치; C_min=최저 농도 관측치; Cτ=투여 간격 종료 시의 농도; NA 평가되지 않음).

표 4 . 약물 상호작용

4) QT 연장 약물

릴피비린과 심전도(electrocardiogram, ECG)의 QTc 간격을 연장하는 약물 간의 약력학적 상호작용 가능성에 대한 정보는 제한적이다. 건강한 시험대상자를 대상으로 한 연구에서, 치료용량 이상으로(75 mg 1일 1회 투여 및 300 mg 1일 1회) 릴피비린을 투여하는 경우 심전도 QTc 간격이 연장되는 것으로 나타난 바 있다. Torsade de Pointes의 위험이 알려진 약물과 병용하는 경우 이 약은 신중하게 사용되어야 한다.

1) 임부

이 약을 투여하는 동안 임신 계획이 있거나 임신 첫 3개월 이내인 것으로 확인된 경우, 다른 항레트로바이러스 요법으로 전환하는 것 대비 이 약의 투여 지속에 대한 위험성과 유익성을 환자와 논의하여야 한다. 전환 가능성, 내약성, 바이러스 억제를 유지할 수 있는 능력, 실제 임신 주 수, 영아로의 전파 위험성 및 이 약과 다른 항레트로바이러스 약물에 대한 신경관 결손 및 기타 임신 결과의 잠재적 위험성에 대한 가용 데이터와 같은 요인들을 고려해야 한다. 임신 중에는 임부에 기대되는 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다.

임신 가능한 여성에게 신경관 결손에 대한 돌루테그라비르의 잠재적 위험성을 알려야 하며 효과적인 피임법의 사용에 대해 조언하여야 한다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 임신 검사를 하는 것이 권고된다.

투여 중단에 따른 바이러스 수치 증가 및 태아에 HIV-1 전파 가능성이 있으므로 임의로 항레트로바이러스 요법을 중단해서는 안 된다.

보츠와나(Botswana)에서 수행된 출생 관찰 연구에서, 수정 시점에 돌루테그라비르 노출 시 돌루테그라비르를 포함하지 않는 항레트로바이러스 요법 대비 수치적으로는 더 높은 신경관 결손률이 나타났으나, 이러한 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 수정 시점부터 돌루테그라비르를 포함하는 요법에 노출된 모체에서 태어난 3,591명의 신생아 중에서 7건(0.19%), 돌루테그라비르를 포함하지 않은 요법을 투여받은 모체에서 태어난 19,361명의 신생아 중 21건(0.11%)의 신경관 결손 사례가 보고되었다(유병률 차이 0.09%; 95% 신뢰구간 -0.03, 0.30). 돌루테그라비르를 포함하는 요법에서 보고된 신경관 결손 7건은 뇌류 2건, 무뇌증 1건, 후두공뇌탈출기형 1건, 척수수막류 3건이었다.

동일한 연구에서, 임신 중에 돌루테그라비르의 투여를 시작한 여성에서 신경관 결손의 위험성이 증가하지 않았다. 돌루테그라비르를 임신 중에 시작한 모체에서 태어난 신생아 4,448명 중 2건(0.04%), 돌루테그라비르를 포함하지 않은 요법을 투여받은 모체에서 태어난 6,748명 중 5건(0.07%)의 신경관 결손 사례가 있었다.

이러한 사건과 돌루테그라비르의 사용과의 인과관계는 확립되지 않았다. 전체 인구에서 신경관 결손의 발생 빈도는 출생 1,000 당 0.5~1 사례의 범위를 나타낸다. 대부분의 신경관 결손은 태자 발생의 첫 4주 이내(마지막 월경 주기로부터 약 6주 후)에 일어나므로, 이 잠재적 위험은 수정되는 시점과 임신 제1삼분기에 돌루테그라비르에 노출된 여성과 관련이 있을 것이다.

현재까지 항레트로바이러스 임신 등록, 임상시험 및 시판 후 자료를 포함하는 다른 출처의 분석 자료는 돌루테그라비르의 신경관 결손 위험을 다루기에 충분하지 않으며, 임신한 여성에서 제2, 3분기에 노출로부터 얻은 1,000건 이상의 결과는 유해한 출생 결과의 위험성이 증가한다는 증거가 없음을 나타낸다.

동물 생식독성 연구에서, 신경관 결손을 포함하여 유해한 발생 결과는 나타나지 않았다.

돌루테그라비르 및 릴피비린의 임신 중 사용은 항레트로바이러스 임신 등록(Antiretroviral Pregnancy Registry, APR)을 통해 2019년 7월 기준으로 각각 600명 및 610명 이상의 여성에서 평가되었다. 항레트로바이러스 임신 등록으로부터 얻을 수 있는 데이터는 기존 알려진 발생률 대비 돌루테그라비르 및 릴피비린에서 주요 선천적 결손의 위험성 증가를 나타내지 않았으나 돌루테그라비르에 대한 신경관 결손의 위험성을 평가하기에는 충분하지 않았다.

동물에서는 돌루테그라비르가 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 랫드 및 토끼를 대상으로 한 릴피비린 연구에서 배자 또는 태자 독성, 생식 기능에 대한 영향, 또는 최기형성의 증거는 관찰되지 않았다.

2) 수유부

돌루테그라비르 또는 릴피비린이 모유로 분비되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 동물 독성 자료에서는 돌루테그라비르와 릴피비린이 유즙으로 분비되는 것으로 관찰되었다. 분만 후 10일째에 50 mg/kg을 단회 경구투여한 수유기 랫드에서 돌루테그라비르의 농도가 혈중에서보다 유즙에서 일반적으로 높게 검출되었다. HIV-1 전파, 바이러스 내성 발생, 이상반응 발생을 방지하기 위하여, 이 약을 복용하는 HIV-1에 감염된 수유부는 어떠한 경우에도 수유하지 않을 것이 권장된다.

3) 수태능

사람에서 돌루테그라비르 또는 릴피비린이 남성 또는 여성의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물 연구에서는 수컷 또는 암컷의 수태능에 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다.

만 18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

만 65세 이상의 환자에서 이 약을 사용한 자료는 제한적이다. 고령 환자에서 젊은 성인 환자와 용량을 다르게 할 필요가 있다는 증거는 없다. 일반적으로 고령환자에서 간, 신장, 또는 심장 기능 저하와 동반 질환 또는 다른 약물 치료 빈도가 더 높다는 점을 고려하여 이 약을 투여할 때 주의한다.

경증 또는 중등증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 또는 말기 신장 질환 환자에서 이 약 투여시 이상반응을 면밀히 관찰하는 것을 권장하며, 강력한 CYP3A 저해제와 이 약의 병용 투여는 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여한다. 투석 환자에서 약동학적 차이는 예상되지 않으나, 이 집단을 대상으로 한 자료는 없다.

경증 또는 중등증의 간장애 환자(Child-Pugh score A 또는 B)에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 간장애 환자에서는 주의하여 사용해야 한다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh score C)에 대한 자료는 없으므로, 이 약은 권장되지 않는다.

현재 이 약 또는 이 약의 개별성분 돌루테그라비르 및 릴피비린에 대한 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 돌루테그라비르 또는 릴피비린의 급성 과량투여 후 이상 반응으로 보고된 것 이외의 특정 증상이나 징후는 확인된 바 없다.

임상 증상에 따라 추가적인 조치를 취한다. 이 약 과량투여에 대한 특정 치료법은 없다. 과량투여시 지지요법을 실시하고 필요한 경우 활력징후 및 ECG(QT 간격)을 포함하여 적절히 모니터링한다. 돌루테그라비르와 릴피비린은 혈장 단백질과 잘 결합하기 때문에 투석으로 활성 물질이 유의하게 제거될 가능성이 적다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 방습을 위해 원래의 용기에 보관한다. 뚜껑을 단단히 닫아 보관하고, 방습제를 제거하지 않는다.

1) 작용기전

돌루테그라비르는 인테그레이스의 활성 부위에 결합하고 HIV 복제 주기에 필수적인 레트로바이러스 디옥시리보핵산(DNA) 인테그레이션 단계의 나선(strand) 이동을 차단함으로써 HIV 인테그레이스를 억제한다. 릴피비린은 HIV-1의 디아릴피리미딘(diarylpyrimidine) 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)이다. 릴피비린의 활성은 HIV-1 역전사효소(reverse transcriptase; RT)의 비-경쟁적 억제에 의한다. 릴피비린은 사람 세포의 DNA 중합효소 α, β, γ는 억제하지 않는다.

2) 약력학적 효과

① 세포 배양에서 항바이러스 활성

말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)를 이용한 다양한 실험실주(laboratory strain)에 대한 돌루테그라비르의 EC₅₀은 0.5 nM이었고, MT-4 세포를 이용했을 때는 0.7-2 nM이었다. 임상적 분리주에서도 아형 간 큰 차이 없이 비슷한 EC₅₀를 보였다; 클레이드(clade) A, B, C, D, E, F, G 중 24개의 HIV-1 분리주 및 O군(group) 패널에서 평균 EC₅₀은 0.2 nM(범위 0.02-2.14)였다. 3개의 HIV-2 분리주에 대한 평균 EC₅₀은 0.18 nM(범위 0.09-0.61)이었다.

릴피비린은 급성 감염시킨 T-세포주에서, 급성 감염시킨 HIV-1/IIIB에 대하여 EC₅₀ 중앙값 0.5 ~ 0.73 nM (0.27 ng/mL)로 야생형 HIV-1의 실험실주에 대해 항바이러스 활성을 보였다. 릴피비린은 in vitro에서 HIV-2에 대해서 EC₅₀은 2,510-10,830 nM로 제한적인 활성을 보였다, 이 약은 임상 자료가 없는 상태에서 HIV-2 감염 치료에 권장되지 않는다.

릴피비린은 HIV-1 M군(클레이드 A, B, C, D, F, G, H) 1차 분리주에 대해 EC₅₀ 0.07-1.01 nM로, O군 1차 분리주에 대해서는 EC₅₀ 2.88-8.45 nM로 광범위한 패널에서도 항바이러스 활성을 입증하였다.

② 사람 혈청 및 혈청 단백질의 영향

100% 사람 혈청에서 돌루테그라비르의 평균 단백질 fold shift는 75배였고, 결과적으로 단백질 보정 EC₉₀ 은 0.064 μg/mL이었다. 1 mg/mL의 alpha-1-acid glycoprotein, 45 mg/mL의 사람 혈청 알부민, 및 50%의 사람 혈청이 존재할 때 EC₅₀ 중앙값의 비는 각각 1.8, 39.2, 및 18.5로 릴피비린의 항바이러스 활성의 감소가 관찰되었다.

3) 내성

① in vitro 내성: 연속 배양을 이용하여 in vitro 내성 진화를 연구하였다. HIV III 균주를 112일에 거쳐 계대하는 동안 돌루테그라비르에 대해 선별된 돌연변이는 천천히 나타났고, S153Y 및 F 위치에 치환이 있었다; 이 돌연변이들은 임상시험에서 돌루테그라비르를 투여한 환자에서는 선별되지 않았다. NL432 균주를 이용한 실험에서는 인테그레이스 돌연변이 E92Q (fold change(FC)=3)와 G193E (FC=3)가 선별되었다. 이 돌연변이들은 기존에 랄테그라비르 내성을 가진 환자와 이 후 돌루테그라비르를 투여받은 환자에서 선별되었다 (돌루테그라비르에 대한 2차 돌연변이로 기록됨).

임상적 분리주 아형 B를 이용한 추가 선별 실험에서, 5개의 분리주 모두에서 돌연변이 R263K이 관찰되었다(20주 후 및 그 이 후에). 아형 C (n=2) 및 A/G (n=2) 분리주에서 인테그레이스 치환 R263K는 하나의 분리주에서 선별되었고, G118R은 2개의 분리주에서 선별되었다. R263K는 ART 치료 경험이 있고, INI 투여 경험이 없는 시험 대상자에 대한 3상 임상 프로그램에서 아형 B 및 아형 C를 가진 두 명의 환자에서 보고되었으나, in vitro 돌루테그라비르 감수성에 대한 영향은 없었다. G118R은 위치 돌연변이체(FC 10)에서 돌루테그라비르 감수성을 낮추었으나 3상 임상 프로그램에서 돌루테그라비르를 투여한 환자에서는 발견되지 않았다.

랄테그라비르/엘비테그라비르에 대한 1차 돌연변이(Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I)는 단일 돌연변이로서 돌루테그라비르에 대한 in vitro 감수성에 영향을 미치지 않는다. 위치 돌연변이 실험에서 인테그레이스 억제제(랄테그라비르/엘비테그라비르에 대한) 관련 2차 돌연변이에 포함된 돌연변이가 1차 돌연변이에 가해지면(Q148 위치 제외), 돌루테그라비르 감수성은 여전히 야생형과 같거나 유사한 수준을 유지한다. Q148-돌연변이 바이러스의 경우에는 2차 돌연변이의 수가 증가함에 따라 돌루테그라비르 FC가 증가하는 것으로 보인다. Q148-기반 돌연변이(H/R/K)의 영향은 위치 돌연변이체를 이용한 in vitro 계대 배양 실험과도 일치하였다. NL432 균주 기반 N155H 또는 E92Q 위치 돌연변이체의 연속 계대배양에서 추가로 선별된 내성은 나타나지 않았다(FC는 약 1로 변하지 않음). 대조적으로, Q148H (FC 1) 돌연변이가 있는 돌연변이체로 계대 배양을 시작하면, 다양한 랄테그라비르와 관련된 2차 돌연변이가 축적되어 그 결과로 FC 값이 >10까지 증가하였다.

임상적으로 관련 있는 표현형 컷오프 값(FC 대 야생형 바이러스)은 결정되지 않았다; 유전자형 내성이 결과에 대한 더 좋은 예측 변수다.

NNRTI 내성 HIV-1뿐만 아니라 다양한 기원 및 클레이드의 야생형 HIV-1으로부터세포 배양을 시작하여 릴피비린 내성 균주를 선별하였다. 가장 흔하게 발생한 아미노산 치환은 L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I을 포함하였다. 릴피비린 내성은 EC₅₀ 값의 FC가 분석법의 생물학적 내성한계(biological cut off, BCO)보다 높을 때 존재하는 것으로 보인다.

② in vivo 내성: SWORD-1(201636)와 SWORD-2(201637) 임상시험의 통합 분석 결과 각 치료군에서 두명의 시험대상자가 제48주 동안 철회를 야기한 확정된 바이러스 실패를 경험하였다. 돌루테그라비르와 릴피비린을 병용 투여 받은 환자 중 복약 순응도에 문제가 있었던 한명의 시험대상자에서 릴피비린에 대한 감수성이 감소되지 않은(FC=1.2), K101K/E 치환 관련 NNRTI 내성이 관찰되었다. 인테그레이스 내성은 관찰되지 않았다. 이 환자의 바이러스 양은 의심되는 바이러스 철회 시점에 1,059,771 copies/mL였고, 철회 방문 시점엔 50 copies/mL 미만이었다. 확정된 바이러스 실패를 경험한 다른 3명의 환자들은 치료제에 대한 새로운 내성(treatment-emergent resistance) 관련 치환은 관찰되지 않았다.

제2b상 및 제3상 임상시험에서, 이전에 치료받지 않았던 돌루테그라비르+2가지 NRTI를 투여받은 환자에서 인테그레이스 계열 또는 NRTI 계열에 대해서 내성 발생은 나타나지 않았다(n=876, 48-96주 추척관찰).

이전에 치료에 실패하였으나 인테그레이스 계열(SAILING 연구) 투여 경험은 없는 환자에서 연구자가 선택한 배경 요법(background regimen, BR)과 함께 복합으로 돌루테그라비르를 투여한 환자에서의 인테그레이스 억제제 치환은 4/354 환자에서 관찰되었다(48주 추척관찰). 이 4명 중 2명은 최대 FC값 1.93의 독특한 R263K 인테그레이스 치환을, 한명은 최대 FC값 0.92의 다형성(polymorphic) V151V/I 인테그레이스 치환을, 나머지 한명은 전부터 존재했던 인테그레이스 돌연변이를 갖고 있었고 인테그레이스를 투여한 경험이 있거나 전파에 의해 인테그레이스 내성 바이러스에 감염된 것으로 추정된다. R263K 돌연변이는 in vitro에서도 선별되었다(상기 참조).

릴피비린에 대한 제3상 임상 시험의 치료 경험이 없는 환자에 대한 48주 통합 내성 분석 결과, 릴피비린 투여군에서 62건(총 72건 중)의 바이러스 실패는 베이스라인 및 실패 시점에 내성 자료가 있었다. 이 분석에서, 적어도 두 릴피비린 바이러스 실패에서 발생한 NNRTI 내성과 관련된 내성-관련 돌연변이(resistance-associated mutations, RAMs)는: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y, 및 F227C였다. 이들 임상시험에서 베이스라인에서 돌연변이 V90I와 V189I의 존재는 반응에 영향을 미치지 않았다. E138K 치환은 릴피비린 투여 중 가장 자주, 보통 M184I 치환과 복합적으로 나타났다. 48주 분석에서, 62건의 릴피비린 바이러스 실패 중 31건에서 NNRTI와 NRTI RAMs를 동시에 갖고 있었고; 31건 중 17건은 E138K 및 M184I과 복합적이었다. 가장 흔한 돌연변이는 48주와 96주 분석에서 동일했다. 48주부터 96주까지 분석에서 릴피비린 및 에파비렌즈 투여군에서 각각 24(3.5%) 및 14(2.1%)의 추가적인 바이러스 실패가 발생하였다.

4) 교차 내성

① Site-directed INI 돌연변이 바이러스: 돌루테그라비르의 활성은 60개의 INI-내성 부위에 직접적인 돌연변이 HIV-1 바이러스(단일 치환 28 및 2개 이상의 치환 32) 패널을 대상으로 측정되었다. 단일 INI 내성 치환 T66K, I151L, S153Y은 돌루테그라비르 감수성을 2배 이상 감소시켰다(범위: 기준으로부터 2.3배~3.6배). 다수 치환 T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R 또는 K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 및 E138/G140/Q148의 복합 치환은 돌루테그라비르 감수성을 2배 이상 감소시켰다(범위: 기준에서 2.5배~21배).

② Site-directed NNRTI 돌연변이 바이러스: 가장 흔하게 발견되는 K103N과 Y181C를 포함하여, NNRTI 내성과 관련 있는 RT 위치에 하나의 아미노산이 치환된 67개의 HIV-1 재조합 실험실주 패널에서, 릴피비린은 이 중 64개 바이러스주(96%)에 대해 항바이러스 활성(FC≤BCO)을 보였다. 릴피비린의 감수성 손실과 관련된 단일 아미노산 치환은 K101P, Y181I, Y181V이다. K103N 치환은 그 자체가 릴피비린에 대한 감수성을 감소시키지 않았으나, K103N과 L101I의 복합 치환은 릴피비린에 대한 감수성을 7배 감소시켰다. 현재까지의 모든 in-vitro 및 in-vivo 자료를 고려할 때, 베이스라인에서 다음의 아미노산 치환이 존재할 때 릴피비린의 활성에 영향을 미칠 것으로 보인다: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, 또는 M230L.

③ 재조합 임상 분리주: 랄테그라비르를 투여한적이 있는 환자에서 분리된 705개의 랄테그라비르 내성 분리주에 대하여 돌루테그라비르 활성을 측정하였다; 돌루테그라비르는 705개의 임상 분리주의 94%에 대해 FC<10를 나타냈다. 에파비렌즈 및/또는 네비라핀 내성인 4768 HIV-1 재조합 임상 분리주의 62%에 대하여 릴피비린의 감수성(FC≤BOC)은 유지되었다.

④ 이전에 치료받은 적 없는 HIV-1 감염 성인 환자: 베이스라인 바이러스 양이 100,000 copies/mL 이하이고 릴피비린 내성인 바이러스 실패(n=5)에 대한 96주 통합 분석에서, 시험대상자는 에파비렌즈(n=3), 에트라비린(n=4), 및 네비라핀(n=1)에 교차 내성을 보였다.

이 약은 돌루테그라비르 50 mg 정제와 릴피비린 25 mg 정제를 음식과 함께 투여하는 것과 생물학적으로 동등하다. 돌루테그라비르의 약동학은 건강한 시험대상자와 HIV 감염 시험대상자 간 유사하였다. 돌루테그라비르의 PK 변동성은 낮거나 중등도였다. 건강한 시험대상자를 대상으로 한 제1상 임상시험들에서, 시험대상자간 CVb%는 AUC와 C_max에 대하여 ~20-40%이고 Cτ에 대하여 30-65%였다. 돌루테그라비르의 시험대상자간 PK 변동성은 건강한 시험대상자보다 HIV 감염 시험대상자에서 더 높았다. 시험대상자내 변동성(CVw%)은 시험대상자간 변동성보다 낮았다. 릴피비린의 약동학적 특성은 건강한 성인 시험대상자와 항바이러스제 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자에서 평가되었다. 릴피비린에 대한 전신 노출은 일반적으로 건강한 시험대상자보다 HIV-1 감염 환자에서 더 낮았다.

① 흡수: 돌루테그라비르는 경구 투여 후 빠르게 흡수되며, 정제에 대한 T_max 중앙값은 투여 후 2-3 시간이었다. 경구 투여 후, 릴피비린은 일반적으로 4-5시간 이내에 최대 혈청 농도에 도달하였다. 릴피비린의 최적의 흡수를 위해 이 약은 반드시 음식과 함께 투여해야 한다. 이 약을 음식과 함께 복용할 때, 돌루테그라비르와 릴피비린의 흡수율은 모두 증가하였다. 중등도 및 고지방 음식은 돌루테그라비르의 AUC(0-)는 약 87%, C_max는 약 75% 증가시켰다. 중등도 및 고지방 음식은 공복과 비교하여, 릴피비린의 AUC(0-)는 각각 57% 및 72%, C_max는 각각 89% 및 117% 증가시켰다. 이 약을 공복에 복용하거나 단백질이 풍부한 영양 음료만 마시고 복용하는 것은 릴피비린의 혈청 농도를 감소시킬 수 있으며, 결과적으로 이 약의 치료학적 효과를 감소시킬 수 있다. 돌루테그라비르 또는 릴피비린의 절대 생체이용률은 확립되지 않았다.

② 분포: in vitro 자료에 근거할 때 돌루테그라비르는 사람의 혈장 단백질에 높은 비율로 결합한다(>99%). 집단 약동학 분석에 근거하여, HIV 감염 환자에서 겉보기 분포 용적은 17 –20 L이다. 돌루테그라비르의 혈장 단백 결합은 돌루테그라비르 농도와 무관하다. 총 혈액 및 혈장 약물-관련 방사능 농도 비율은 평균 0.441-0.535였고, 이는 혈액 세포 구성 요소와 방사능 간의 최소 연관성을 나타낸다. 혈장 돌루테그라비르의 비결합 분율은 중등증의 간장애 시험대상자에서 관찰된 바와 같이 혈청 알부민 농도가 낮을 때(<35 g/L) 증가하였다. 돌루테그라비르는 뇌척수액(CSF)에 존재한다. 치료 경험이 없었던 돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘을 요법을 안정적으로 받고 있는 13명의 시험대상자에서, 뇌척수액의 돌루테그라비르 농도는 평균 18 ng/mL 였다(비결합 혈장 농도와 동등하고 IC₅₀보다 높음). 돌루테그라비르는 여성과 남성 생식관에 존재한다. 자궁경질액(cervicovaginal fluid), 자궁경부 조직, 질 조직에서 AUC는 정상상태에서 혈장 AUC의 6-10% 였다. 정액 및 직장 조직에서 AUC는 각각 정상상태에서 혈장 AUC의 7% 및 17%였다. 릴피비린은 in vitro에서 혈장 단백질(주로 알부민)에 약 99.7% 결합하였다. 릴피비린의 혈장 이외의 구획(예, CSF, 생식관 분비물)으로의 분포는 사람에서 평가되지 않았다.

③ 생체 내 변화: 돌루테그라비르는 주로 UGT1A1에 의한 글루쿠로니드화를 통해 대사되고, 소량 CYP3A로 대사된다. 돌루테그라비르는 혈장을 순환하는 주요 화합물이다; 변하지 않은 활성 물질의 신장 제거는 낮다(용량의 1% 미만). 총 경구 용량의 53%는 변하지 않은 상태로 대변으로 배설된다. 이 배설의 모든 또는 일부가 흡수되지 않은 활성 물질에 의한 것인지, 소화관 루멘(lumen)에서 추가로 분해되어 모화합물을 형성할 수 있는 글루쿠로니데이트 포합체의 담즙 배설에 의한 것인지는 알려지지 않았다. 총 경구 용량의 32%는 소변으로 배설되고 대표적인 물질은 돌루테그라비르의 글루쿠로니드(총 경구 용량의 18.9%), N-탈알킬화 대사체(총 경구 용량의 3.6%), 및 벤질탄소의 산화에 의해 생성된 대사체(총 경구 용량의 3.0%)이다. In vitro 실험에서 릴피비린은 주로 CYP3A 계에 의한 산화 대사를 거치는 것으로 나타났다.

④ 상호작용: In vitro에서 돌루테그라비르는 효소인 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1, 또는 UGT2B7, 또는 수송체인 P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, 또는 MRP4에 대해 직접 억제를 나타내지 않거나 약한 억제(IC₅₀>50 μM)를 나타냈다. In vitro에서 돌루테그라비르는 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4를 유도하지 않았다. 이러한 자료에 근거할 때, 돌루테그라비르는 주요 효소나 수송체의 기질인 약물의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

In vitro에서 돌루테그라비르는 사람 OATP 1B1, IATP 1B3 또는 OCT 1의 기질이 아니었다.

⑤ 소실: 돌루테그라비르의 최종 반감기는 ~14시간이다. 집단 약동학 분석에 근거할 때, HIV 감염 환자에서 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 약 1 L/hr이다. 릴피비린의 최종 소실 반감기는 약 45 시간이다. ¹⁴C-릴피비린의 단회 경구 투여 후 대변 및 소변에서 방사능이 각각 평균 85% 및 6.1%로 회수될 수 있다. 대변에서 변하지 않은 릴피비린은 투여 용량의 평균 25%를 차지하였다. 변하지 않은 릴피비린의 극소량만(투여 용량의 1% 미만) 소변에서 검출되었다.

⑥ 특수 환자군

• 소아: 이 약은 소아 환자에서 연구되지 않았다.

• 고령자: HIV-1 감염 성인의 자료를 사용한 집단 약동학 분석에서 돌루테그라비르나 릴피비린 노출에 임상적으로 유의한 연령의 영향은 없는 것으로 나타났다. 65세를 초과하는 시험대상자의 약동학적 자료는 제한적이다.

• 신장애: 미변화 활성 물질의 신장 배설은 돌루테그라비르의 주요 소실 경로가 아니다. 돌루테그라비르의 약동학 연구는 중증 신장애(CLcr <30 mL/min) 시험대상자에서 수행되었고 건강한 대조군과 비교하였다. 돌루테그라비르의 노출량(AUC)은 중증 신장애 시험대상자에서 약 40% 감소하였다. 감소 기전은 알려지지 않았다. 릴피비린의 약동학은 신장애 환자에서 연구되지 않았다. 릴피비린의 신장 소실은 무시해도 될 정도다. 경증 또는 중등증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 신기능 이상이 이차적으로 약물 흡수, 분포 및/또는 대사를 변화시켜 릴피비린 혈장 농도가 증가할 수 있으므로 중증 신장애 환자나 말기 신장 질환자에서 이 약은 주의하여 투여해야 한다. 이 약은 투석 환자에서 연구되지 않았다. 돌루테그라비르와 릴피비린은 혈장 단백질에 높은 비율로 결합하므로 혈액 투석 또는 복막 투석으로 유의하게 제거되지 않을 것이다.

• 간장애: 돌루테그라비르와 릴피비린은 모두 주로 간을 통해 대사되고 소실된다. 중등증 간장애(Child-Pugh score B) 시험대상자 8명과 대조군으로 건강한 성인 8명에 돌루테그라비르 50 mg 단회 투여했을 때, 총 혈장 돌루테그라비르 농도는 유사한 반면, 돌루테그라비르에 대한 비결합 노출은 중등증 간장애 시험대상자에서 대조군과 비교하여 1.5-2배 증가하였다.

8명의 경증 간장애 환자(Child-Pugh score A)와 8명의 대조군, 및 8명의 중등증 간장애 환자(Child-Pugh score B)와 8명의 대조군을 비교한 릴피비린 연구에서, 릴피비린 다회 투여의 노출량은 경증 간장애 환자에서 47%, 중등장 간장애 환자에서 5% 더 높았다. 그러나 약리학적으로 활성인 비결합 릴피비린 노출은 중등증 간장애 환자에서 유의하게 증가한다는 것을 배제할 수 없다. 경증에서 중등증 간장애(Child-Pugh score A 또는 B) 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중등증 간장애 환자에게 주의하여 사용하여야 한다.  중증(Child-Pugh grade C) 간장애가 돌루테그라비르 또는 릴피비린의 약동학에 미치는 영향은 연구된 바 없으므로, 이들 환자에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

• 성별: 각 성분에 대한 연구의 집단 약동학 분석에서 성별은 돌루테그라비르 또는 릴피비린의 약동학에 임상적으로 유의한 영향이 없는 것으로 나타났다.

• 인종: 인종에 따른 돌루테그라비르 또는 릴피비린의 임상적으로 중요한 약동학적 차이는 확인된 바 없다.

• B형 간염 또는 C형 간염과의 동시 감염: 집단 약동학 분석 결과, C형 간염 바이러스와 동시 감염은 돌루테그라비르 또는 릴피비린의 노출에 임상적으로 유의한 영향이 없는 것으로 나타났다. B형 간염에 동시 감염된 시험대상자 또는 항-HCV 요법을 필요로 하는 C형 간염 바이러스에 감염된 시험대상자는 돌루테그라비르와 릴피비린의 병용 연구에서 제외되었다.

1) 이 약의 유효성은 적어도 6개월 동안 바이러스가 억제되어 있는 환자에서, 현재 투여하고 있는 항레트로바이러스 요법(current antiretroviral regimen, CAR)을 돌루테그라비르 50 mg +릴피비린 25 mg 투여로 변경한 2개의 동일한 SWORD-1(201636) 및 SWORD-2(201637)로 뒷받침된다. 이 임상시험은 48주, 무작위배정, 공개, 다기관, 평행군, 비열등 입증 임상시험이다. 항레트로바이러스 요법(2 NRTI + INI, NNRTI 또는 PI, 최초 또는 2차 cART 요법)으로 중단 없이 안정적으로 바이러스가 억제되어 있는 총 1,024명의 성인 HIV-1 감염 시험대상자가 이 두 임상시험에서 시험 요법을 투여 받았다. 시험대상자는 이 약의 항레트로바이러스 성분에 대한 알려진 또는 의심되는 내성이 없는 경우 등록되었고 하나의 약물 또는 다수의 약물을 동시에 변경하는 것으로 정의된 사전 전환(prior switch)은 내약성 및/또는 안전성 문제 또는 약물에 대한 접근성, 또는 편의/단순화에 의해 발생하였다 시험대상자는 1:1로 무작위 배정되어 투여하고 있던 CAR을 지속적으로 투여 받거나 돌루테그라비르+릴피비린 2개 약물을 1일 1회 투여로 변경하였다. SWORD의 1차 평가 변수는 제48주에서 혈청 HIV-1 RNA < 50 copies/mL인 시험대상자 비율이었다(ITT-E 모집단 스냅샷 알고리즘).

통합 분석 시, 베이스라인의 연령 중앙값은 43세(50세 이상 28%, 65세 이상 3%), 22%는 여성, 20%는 백인이 아닌 인종이었고, 11%는 Centers for Disease Control and Prevention(CDC) class C (AIDS)였고, 12%는 CDC Class B 및 77%는 CDC Class B, CD+ 세포 수 중앙값은 약 600 cells/mm³였고 11%는 CD4+ 세포수가 350 cells/mm³보다 적었다; 이러한 특성들은 투여군 간 유사하였다. 통합 분석에서, 무작위 배정 전에 베이스라인의 제 3 투여 약물군으로 NNRTI, PI, 또는 INI를 투여 받은 시험대상자는 각각 54%, 26%, 및 20%였다. 이 분포는 투여 군 간 유사하였다.

통합 분석에서 1차 유효성 평가 결과는 돌루테그라비르+릴피비린의 CAR에 대한 비열등성을 입증하였고 두 투여군 모두에서시험대상자의 95%가 스냅샷 알고리즘을 근거로 하였을 때 1차 유효성 평가 변수인 제48주에서 혈청 HIV-1 RNA <50 copies/mL를 만족하였다(표 5).

아래 표 5에 SWORD-1 및 SWORD-2의 1차 유효성 평가 변수와 기타 결과(주요 베이스라인 공변량 별 결과 포함)를 나타냈다.

표 5. 제48주에서 무작위 배정 투여군의 바이러스 결과(스냅샷 알고리즘)

2) 뼈에 대한 영향:  DEXA 하위 연구에서, 돌루테그라비르+릴피비린으로 변경한 시험대상자(전체고관절 1.34%, 요추 1.46%)에서 TDF를 포함하는 항레트로바이러스 요법을 지속투여한 시험대상자(전체고관절 0.05%, 요추 0.15%보다 베이스라인으로부터 제48주까지의 평균 골밀도(BMD)가 증가되었다. 골절율에 대한 유익한 영향은 연구되지 않았다.

이 약을 투여받은 시험대상자의 2%와 TDF를 포함하는 요법을 지속한 시험대상자의 5%가 요추에서 5% 이상의 BMD 감소를 경험하였다. 이러한 BMD 변화의 장기 임상적 유의성은 알려지지 않았다. 48주 동안 골절(손가락 및 발가락 제외)은 돌루테그라비르+릴피비린으로 전환한 시험대상자 3명(0.6%)와 현재 항레트로바이러스 요법을 지속한 시험대상자 9명(1.8%)에서 보고되었다.

3) 임신: 임상시험에서 임부 19명을 대상으로 임신 2기, 3기 및 출산 후 기간 동안 배경요법과 릴피비린의 병용 투여가 평가되었다. 약동학 자료는 항레트로바이러스요법의 일부로서 릴피비린에 대한 총 노출량(AUC)은 출산 후(6-12주)와 비교하여 임신 중에 약 30% 더 낮음을 입증하였다. 임상시험 기간 동안 일반적으로 바이러스 반응이 유지되었다: 시험을 완료한 시험대상자 12명 중, 10명은 시험 종료 시점에 억제되었다; 다른 2명의 시험대상자에서 출산 후에만 적어도 1명에서 의심되는 최적화되지 않은 순응도로 인해 바이러스 양의 증가가 관찰되었다. 임상 시험을 완료하고 HIV 상태를 알 수 있는 모체에서 태어난 10명의 신생아 모두에서 모계 전파는 발생하지 않았다. 임신 중 및 출산 후에 릴피비린의 내약성은 좋았다. HIV-1 감염 성인에서 알려져 있는 릴피비린의 안전성 프로파일과 비교하여 새로운 안전성 소견은 없었다.

4) 항레트로바이러스 임신 등록: 2019년 7월 기준으로 임신 중 돌루테그라비르에 노출된 후 생존 출산한 600건 이상의 보고서가 항레트로바이러스 임신 등록에 포함되었다. 이들 중 370건 이상은 제 1분기 노출이었고 230건 이상은 제 2,3분기 노출이었으며, 각각 12건, 9건의 선천적 결손을 포함했다. 제 1분기에 돌루테그라비르에 노출된 생존 출산 중 결손의 유병률은 (95% 신뢰구간) 3.2% (1.7%, 5.5%)였고, 제 2,3분기에는 3.8% (1.7%, 7.0%)였다.

2019년 7월 기준으로 임신 중 릴피비린에 노출된 후 생존 출산한 610건 이상의 보고서가 항레트로바이러스 임신 등록에 포함되었다. 이들 중 420건 이상은 제 1분기 노출이었고 190건 이상은 제 2,3분기 노출이었으며, 각각 6건, 3건의 선천적 결손을 포함했다. 제 1분기에 릴피비린에 노출된 생존 출산 중 결손의 유병률은 (95% 신뢰구간) 1.4% (0.5%, 3.0%)였고, 제 2,3분기에는 1.6% (0.3%, 4.5%)였다.

항레트로바이러스 임신 등록으로부터 얻을 수 있는 데이터는 두 인구 집단에 기반한 관찰 시스템에서 알려진 발생률 대비 돌루테그라비르 및 릴피비린에 대해 주요 선천적 결손의 유의한 위험성 증가를 나타내지 않았으나 돌루테그라비르에 대한 신경관 결손의 위험성을 평가하기에는 충분하지 않았다. (메트로폴리탄 아틀랜타 선천성 결손 프로그램에서 나타난 생존 출산 100건당 2.72건의 결손 및 텍사스 선천성 결손 등록에서 나타난 생존 출산 100건당 4.17건의 결손)

5) 심전도에 대한 영향: 건강한 성인 60명을 대상으로 한 무작위배정, 위약 및 활성(목시플록사신 400 mg 1일 1회 투여) 대조 교차 임상에서, 정상상태(steady-state)에서 24시간 이상 13회 측정하여 릴피비린의 권장 용량인 25 mg 1일 1회 투여가 QTcF 간격에 미치는 영향을 평가하였다. 릴피비린의 권장 용량인 25 mg 1일 1회 투여는 QTc에 대한 임상적으로 유의한 영향과 관련이 없다.

건강한 시험대상자를 대상으로 한 연구에서, 치료용량보다 높은 용량인 75 mg 1일 1회 투여 및 300 mg 1일 1회 릴피비린을 투여했을 때, 베이스라인으로 보정한 위약군의 QTcF 간격은 최대 평균 시간별 차이(95% 신뢰 상한)가 각각 10.7(15.3) 및 23.3(28.4) ms였다. 75 mg 1일 1회 투여 및 300 mg 1일 1회 릴피비린 투여 후 정상상태에서 평균 C_max는 각각 약 2.6배 및 6.7배였고, 릴피비린 권장 용량인 25 mg 1일 1회 투여로 관찰된 평균 정상상태 C_max보다 더 높았다.

6) 부신 기능: 릴피비린에 대한 통합 3상 임상시험 결과 분석에서 제96주에 기저치로부터 기초 코르티솔의 전반적인 평균 변화가 있었고, 그 값은 릴피비린 군에서 -0.69 (-1.12, 0.27) μg/dL 및 에파비렌즈 군에서 -0.02 (-0.48, 0.44) μg/dL였다. 250 μg ACTH 자극 검사에서 릴피비린 군에서 비정상 비율이 더 높은 것에 대한 임상적 유의성은 알려지지 않았다.

1) 발암성 및 유전 독성 시험

돌루테그라비르는 세균 및 포유류 배양세포를 이용한 in vitro 시험 및 in vivo 설치류 소핵 시험에서 돌연변이 또는 염색체 이상을 유발하지 않았다. 돌루테그라비르는 마우스와 랫드를 대상으로 한 장기간 연구에서 발암성 물질이 아니었다. 릴피비린은 in vitro 복귀돌연변이 시험과 in vitro 마우스림포마 염색체이상 시험에서 대사 활성계의 존재 유, 무와 상관 없이 음성이었다. 릴피비린은 in vivo 마우스 소핵 시험에서 염색체 손상을 유발하지 않았다. 마우스 및 랫드를 대상으로 한 릴피비린의 발암성 연구 결과 이 종에 특이적인 종양형성 가능성을 나타냈으나, 사람에 대한 관련성은 없는 것으로 평가되었다.

2) 생식•발생 독성 시험

돌루테그라비르는 랫드에서 시험된 최고 용량인 1,000 mg/kg/day (AUC에 근거한 사람의 임상 용량인 50 mg의 33배)까지 암컷 또는 수컷의 생식능에 영향을 미치지 않았다. 임신한 랫드에 임신 6일에서 17일까지 돌루테그라비르를 최대 1,000 mg/kg/day (AUC에 근거한 사람의 임상 용량인 50 mg의 0.56배)까지 경구 투여했을 때 발생 독성 또는 최기형성을 유발하지 않았다. 임신한 토끼에 임신 6일에서 18일까지 돌루테그라비르를 최대 1,000 mg/kg/day (AUC에 근거한 사람의 임상 용량인 50 mg의 38배)까지 경구 투여했을 때 모체 독성, 발생 독성 또는 최기형성을 유발하지 않았다. 토끼에서 모체독성(사료 섭취 감소, 대변/소변 부족/없음, 체중 증가 억제)는 1,000 mg/kg/day (AUC에 근거한 사람의 임상 용량인 50 mg의 0.56배)에서 관찰되었다.

릴피비린 동물 시험에서 배•태자 독성 또는 생식 기능에 대한 영향과 관련된 증거는 관찰되지 않았다. 릴피비린은 랫드와 토끼에서 최기형성이 없었다. 랫드와 토끼에서 배∙태자 최대무독성용량(NOAEL)에서 노출량은 사람에 대한 권장 용량인 25 mg 1일 1회 투여에 대한 노출보다 각각 15배 및 70배 더 높았다.

3) 반복투여 독성

고용량의 돌루테그라비르를 장기간 매일 투여할 때 영향은 토끼(최대 26주)와 원숭이(최대 38주) 반복 경구 투여 독성 시험에서 평가되었다. 랫드 및 원숭이에서 AUC에 근거하여 사람에 대한 권장 용량인 50 mg 투여에 대한 노출보다 각각 약 30배 및 1.2배 더 높은 전신 노출을 보이는 용량에서 돌루테그라비르의 주된 영향은 위장관계 불내성 또는 자극이었다. 위장관계 불내성은 활성물질의 국소 투여에 의한 것이므로, 이 독성에 대하여 mg/kg 또는 mg/m² 측정 기준은 안전성에 대한 적절한 지표다. 원숭이에서 위장관계 불내성은 사람에서 mg/kg (50 kg 기준) 동등량보다 30배 및 사람에 대한 임상 용량인 50 mg의 mg/m² 동등량보다 11배 높은 용량에서 발생하였다.

간효소 유도와 관련된 간독성은 설치류에서 릴피비린 투여 후에 관찰되었다. 개에서 담즙정체 유사 효과가 나타났다.