의약품상세정보

쎄글루로메트정7.5/500밀리그램

쎄글루로메트정7.5/500밀리그램

기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 쎄글루로메트정7.5/500밀리그램
성상 빨간색으로 한 면에 “7.5/500”이 새겨진 타원형의 필름코팅정
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품
허가일 2019-03-06
품목기준코드 201901367
표준코드 8806555021000, 8806555021017

생동성 시험 정보

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원료약품 및 분량

유효성분 : 메트포르민염산염,에르투글리플로진 L-피로글루탐산(미분화)

총량 : 이 약 1정 (약691.1 mg) 중, - 내핵  |  성분명 : 에르투글리플로진 L-피로글루탐산(미분화)  |  분량 : 9.713  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 : 에르투글리플로진으로서 7.5 mg   |  비고 :

첨가제 : 포비돈,미결정셀룰로오스,스테아르산마그네슘,크로스포비돈,라우릴황산나트륨

총량 : 이 약 1정 (약691.1 mg) 중, - 내핵  |  성분명 : 메트포르민염산염  |  분량 : 500.0  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

첨가제 : 포비돈,미결정셀룰로오스,스테아르산마그네슘,크로스포비돈,라우릴황산나트륨

효능효과

이 약은 에르투글리플로진과 메트포르민의 병용투여가 적합한 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

용법용량

이 약의 용량은 각 성분의 1일 최대 권장용량인 에르투글리플로진 15mg과 메트포르민 2000mg을 넘지 않는 범위에서 각 환자의 현재 치료법, 유효성 및 내약성을 고려하여 결정한다. 초기 권장용량은 환자의 현재 치료요법에 따라 결정하며 식사와 함께 1회 1정, 1일 2회 투여한다.

1. 메트포르민 단독요법 또는 시타글립틴과의 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우:

에르투글리플로진 2.5mg 1일 2회(1일 총량 5mg)와 메트포르민 기존투여 용량을 투여한다. 에르투글리플로진 5mg(1일 총량)에 대한 내약성이 우수하면서 추가적인 혈당조절이 필요한 경우, 에르투글리플로진 15mg(1일 총량)으로 증량할 수 있다.

2. 메트포르민과 시타글립틴과의 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우:

에르투글리플로진 2.5mg 1일 2회(1일 총량 5mg)와 메트포르민 기존투여 용량을 투여한다. 에르투글리플로진 5mg(1일 총량)에 대한 내약성이 우수하면서 추가적인 혈당조절이 필요한 경우, 에르투글리플로진 15mg(1일 총량)으로 증량할 수 있다.

3. 에르투글리플로진과 메트포르민 병용요법의 대체:

에르투글리플로진과 메트포르민의 병용요법에서 이 약으로 전환하는 경우, 에르투글리플로진과 메트포르민 기존 투여용량을 투여한다.

체액량 감소가 있고 기존에 에르투글리플로진 치료를 받은 적이 없는 환자는 이 약을 복용하기 전에 체액량을 교정하여야 한다[사용상의 주의사항 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 2) 저혈압 항 참조].

특수집단

⦁신장애환자

이 약의 유효성은 신기능에 따라 다르며, 중등증의 신장애 환자에서 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 이 약을 복용하기 전 및 복용 후 주기적으로 신장 기능을 평가하는 것이 권장된다.

추정 사구체 여과율 (eGFR)이 60 mL/min/1.73 m2 미만인 환자에서 이 약으로 치료를 시작해서는 안된다. 사구체 여과율 (eGFR)이 계속적으로 60 mL/min/1.73 m2 미만인 경우에는 이 약을 중단해야 한다. 경증의 신장애 환자에 대한 용량조절은 필요하지 않다.

⦁간장애환자

간장애 환자에서 메트포르민의 사용은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 이 약은 간장애 환자에게 투여하지 않는다[사용상의 주의사항 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 10) 간기능장애 환자 및 11. 간장애 환자에 대한 투여 항 참조].

⦁고령자

연령에 따른 이 약의 용량 조정은 권장되지 않는다. 체액량 감소에 대한 위험성을 고려하여야 한다. 고령자에서는 신장 기능이 감소되었을 가능성이 더 높다. 에르투글리플로진 치료를 시작한 후에 신장 기능 이상이 발생할 수 있고, 메트포르민은 신장으로 많은 양이 배설된다고 알려져 있다. 따라서 고령자에서 용량 선택에 주의를 기울여야 하며, 비고령자에 비해 보다 잦은 빈도로 투여 전, 후 주기적인 신장기능 평가를 하는 것이 권장된다. 75세 이상의 환자에 대한 에르투글리플로진의 치료 경험은 제한적이므로 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 9. 고령자에 대한 투여 항 참조].

사용상의주의사항

1. 경고

이 약의 구성성분인 메트포르민염산염으로 인해 심한 유산산증 또는 저혈당이 나타날 수 있다. 유산산증으로 인한 사망 사례가 보고된 바 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 에르투글리플로진 및/또는 메트포르민염산염 또는 이 약의 구성성분에 대한 과민반응 병력이 있는 환자

2) 중등도(stage3b) 및 중증의 신장애환자(사구체 여과율(eGFR) 45 mL/min/1.73 m2 미만 또는 크레아티닌청소율 45 mL/min 미만), 탈수, 심각한 감염, 심혈관계 허탈(쇽), 급성 심근경색, 패혈증과 같은 신기능에 영향을 줄 수 있는 상태

3) 제1형 당뇨병, 유산산증, 혼수를 수반하거나 그렇지 않은 당뇨병 케토산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성 산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자(제1형 당뇨병과 당뇨병 케토산증은 인슐린으로 치료한다.)

4) 당뇨병성 전혼수

5) 급성 및 불안정형 심부전 환자[5. 일반적 주의 ○ 메트포르민염산염 9) 심기능 항 참조]

6) 방사선 요오드 조영물질을 정맥 내 투여하는 검사(예: 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 메트포르민을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자 중 사구체여과율> 60mL/min/1.73m2인 경우는 적어도 검사 시점 또는 사전에 이 약의 투여를 중단해야 하고, 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다. 중등도 신장애 환자의 경우(사구체 여과율 45~60mL/min/1.73m2), 이 약은 요오드화 조영제 투여 48시간 전 반드시 중단되어야 하며 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.) [5. 일반적 주의 ○ 메트포르민염산염 4) 요오드화 조영제 투여 및 6. 상호작용 ○ 메트포르민염산염 3) 요요드 표지 조영제 항 참조]

7) 중증감염증 또는 중증 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료를 일시적으로 중지하고, 환자의 경구 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다.

8) 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 시 또는 수술 전에 일시적으로 중지하여야 하고, 수술 후 48시간까지 중지한 후에, 신기능을 재평가하고 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다[5. 일반적 주의 ○ 메트포르민염산염 5) 수술 항 참조]

9) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자

10) 간 기능장애(손상된 간 기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.), 폐경색, 중증의 폐기능 장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태인 환자, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장장애 환자[5. 일반적 주의 ○ 메트포르민염산염 3) 간장애 환자 및 11. 간장애 환자에 대한 투여 항 참조]

11) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부[7. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조]

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 급성신장손상 및 신기능장애

이 약은 혈관내 유효 혈액량 감소와 신기능 장애를 유발할 수 있다. 외국의 시판후 조사에서 SGLT2 저해제를 투여한 뒤 급성 신장손상이 보고되었으며, 일부는 입원과 투석을 필요로 하였다. 이 약을 투여하기 전에 혈액량 감소, 만성 신부전, 울혈성 심부전 및 병용약물(예: 이뇨제, 안지오텐신전환효소(ACE) 저해제, 안지오텐신수용체차단제(ARBs), 비스테로이드성소염제(NSAIDs))와 같이 환자에게 급성신장손상을 일으키기 쉬운 요인이 있는지 고려해야 한다. 급성 신장손상을 일으키기 쉬운 경구 섭취 감소(예: 급성 질환, 금식) 또는 체액 손실(예: 위장질환, 과도한 열 노출)이 일어날 경우 일시적 투약 중단을 고려하고, 급성 신장손상이 발생하는지 모니터링한다. 만약 급성신장손상이 발견되는 경우, 이 약의 치료를 즉시 중단하고 조치해야 한다. 이 약의 구성성분 중 하나인 에르투글리플로진은 혈청 크레아티닌 수치를 높이고 eGFR을 감소시킨다. 기저상태에서 중등도 신장애를 가진 환자에서 평균값이 더 크게 변화하였다[4. 이상반응 ○ 에르투글리플로진 2) 특정 이상반응 ③ 신기능 장애 항 참조]. 신기능 이상은 이 약의 투여를 시작한 이후 발생할 수 있다. 이 약을 복용하기 전 및 복용 후 주기적으로 신장 기능을 평가하여야 한다.

사구체 여과율(eGFR)이 60 mL/min/1.73 m2미만인 환자에게 이 약을 사용하지 않는다. 사구체 여과율(eGFR)이 계속적으로 60 mL/min/1.73 m2미만일 경우에는 이 약을 중단해야 한다.

신기능 모니터링

이 약의 구성성분인 에르투글리플로진의 유효성은 작용기전 때문에 신기능에 의존적이며 혈중 크레아티닌을 증가시키고 사구체여과율(eGFR)을 감소시킨다. 또한 메트포르민은 신장으로 많은 양이 배설되며, 메트포르민 축적과 유산산증의 위험은 신기능 장애의 정도에 따라 증가한다. 그러므로 신기능 평가는 다음과 같이 권장된다:

- 이 약 투여를 시작하기 전 및 투여 중 정기적으로.

- 신기능을 감소시킬 수 있는 의약품 병용투여 전 및 그 이후 정기적으로.

- eGFR 60 mL/min/1.73 m2미만의 환자는 보다 빈번하게 한다.

2) 저혈압

이 약의 주성분 중 에르투글리프로진은 혈관내 유효 혈액량 감소를 유발한다. 따라서 이 약의 투여를 시작한 이후 증상성 저혈압이 나타날 수 있으며 특히 신기능 장애환자(eGFR 60 mL/min/1.73 m2미만), 65세 이상 고령자, 수축기 혈압이 낮은 환자 및 이뇨제 복용자의 주의가 필요하다. 체액량 감소가 있는 환자는 이 약을 복용하기 전에 체액량을 교정하여야 한다. 이 약을 투여하는 동안 저혈압의 증상 및 징후를 모니터링 하여야 한다.

3) 케토산증

신속한 입원을 필요로 하고 생명을 위협하는 중대한 케토산증이 에르투글리플로진의 임상시험에서 보고되었으며, SGLT2 저해제를 복용한 제 1형 및 2형 당뇨환자의 임상시험과 시판후 조사에서도 증례가 확인되었다. 임상시험 중 이 약을 투여받는 환자 3,409명 중 3명(0.1%)에서 케토산증이 보고되었고 대조군에서는 0%가 보고되었다. SGLT2저해제를 복용한 환자에서 케톤산증과 관련하여 치명적 사례가 보고되었다. 이 약은 제 1형 당뇨병 치료제로 허가되지 않았다.

혈당수치가 250mg/dL 보다(14 mmol/L) 낮더라도 이 약으로 인해 케토산증이 발생할 수 있으므로 이 약을 투약한 환자에서 심각한 대사성 산증의 증상 및 증후가 있으면 혈당 수치와 관계없이 케토산증 검사를 실시해야 한다. 만약 케토산증으로 의심되는 경우, 즉시 이 약의 투여를 중단하고 환자의 상태를 평가하고 적절한 조치를 신속하게 취해야 한다. 케토산증의 치료는 인슐린과 체액 및 탄수화물의 보충이 필요할 수 있다.

보고된 많은 사례 특히 제 1형 당뇨환자에서 케토산증을 즉시 알아차리지 못한 경우가 많으며 전형적인 당뇨병성 케토산증에서 예상되는 혈중 포도당 농도보다 낮아(보통 250mg/dL 미만) 신속히 치료되지 않는 사례가 있다. 케토산증의 증상 및 증후는 탈수 및 중증의 대사성 산증과 일치하고 오심, 구토, 상복부 통증, 전신권태 및 호흡곤란을 포함한다. 일부의 보고에서 케토산증을 유발한 요인으로 인슐린 용량 감소, 급성 열성질환, 질병이나 수술로 인한 열량섭취 제한, 인슐린 결핍을 일으키는 췌장장애(예: 제 1형 당뇨병, 췌장염 또는 췌장 수술 병력) 및 알코올 남용 등이 확인되었다.

이 약의 투여를 시작하기 전 인슐린 분비 감소, 열량 섭취 제한, 알코올 남용 등을 포함한 케토산증을 유발할 수 있는 환자의 병력 및 요인이 있는지 고려하여야 한다. 이 약으로 치료받는 환자에서 케토산증이 발생하는지 모니터링 하고, 케토산증을 유발하기 쉬운 임상적 상황(예. 급성 질환 및 수술로 인한 장기간의 금식)이 발생할 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단하여야 한다.

4) 생식기 진균 감염

이 약의 주성분 중 에르투글리플로진은 생식기 진균 감염의 위험을 높인다. 생식기 진균 감염의 병력이 있는 환자에서 생식기 진균 감염이 더 발생하기 쉽다[4. 이상반응 ○ 에르투글리플로진 2) 특정 이상반응 ⑥ 생식기 진균 감염 항 참조]. 적절히 모니터링하고 치료해야 한다.

5) 심부전

NYHA class I – II에서의 경험은 제한적이므로 , 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA class III – IV에 대한 이 약의 임상시험경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

6) 유산산증과 저혈당의 가능성이 있으므로 불규칙한 식사, 식사 섭취량이 부족한 경우, 격렬한 근육운동 및 상호작용이 있는 약물을 투여하는 환자에서는 신중 투여한다.

4. 이상반응

○ 에르투글리플로진과 메트포르민염산염

26주간 2형 당뇨병 환자 1,083명을 대상으로 한 2개의 위약대조 임상시험을 통합분석하여 에르투글리플로진과 메트포르민을 병용투여하였을 때의 안전성을 분석하였다. 1건의 연구에서 에르투글리플로진은 메트포르민의 추가 병용요법으로 투여되었고, 다른 1건의 연구에서는 시타글립틴과 메트포르민의 추가 병용요법으로 투여되었다[14. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 항 참조]. 이 두 위약 대조시험에서 나타난 약물이상반응의 발생률과 유형은 에투글리플로진에서 나타난 약물이상반응과 유사하였다. 메트포르민을 포함한 이 두 위약대조 임상시험을 통합분석 하여 3개의 위약 대조 에르투글리플로진 임상시험과 비교하였을 때 추가로 확인된 약물이상반응은 없었다.

○ 에르투글리플로진

1) 위약 대조 연구의 통합 분석

26주간 진행된 3건의 위약 대조 임상시험으로부터 얻은 자료를 표 1에 나타내었다. 에르투글리플로진은 이 중 1건의 연구에서 단독요법으로 사용되었고, 2건의 연구에서 병용요법으로 사용되었다[14. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 항 참조]. 이 자료에서 1,029명의 환자가 에르투글리플로진을 투여하였고 평균 투여기간은 약 25주였다. 환자는 에르투글리플로진 5 mg (n=519), 에르투글리플로진 15 mg (n=510), 또는 위약 (n=515)을 1일 1회 투여받았다. 환자 평균 연령은 57세였고 75세 이상은 전체의 2%였다. 53%가 남자였으며 백인 73%, 아시아인 15%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 7%이었다. 연구 시작시점에 평균 당뇨 유병기간은 7.5년이었으며 평균 HbA1c는 8.1%였고, 19.4%에서 당뇨병성 미세혈관 합병증이 확인되었다. 기저치에서 신장 기능은 모든 군에서 평균 eGFR 88.9 mL/min/1.73m2로 정상 또는 경증의 신기능 이상자가 97%였고 중등증 신기능 이상자는 환자의 3%였다.

표 1은 이 약의 사용과 관련된 일반적인 이상 반응을 보여 준다. 이러한 이상반응은 베이스라인에서 나타나지 않았고 위약보다는 이 약에서 더 흔하게 나타났으며 이 약을 투여한 환자에서 적어도 2% 이상으로 나타났다.

표 1. 3개의 26주 위약대조연구1로부터 에르투글리플로진 투여군에서 2%이상 보고된 이상반응

이상반응

위약

N=515 (%)

에르투글리플로진 5 mg

N=519 (%)

에르투글리플로진 15 mg

N=510 (%)

여성 생식기 진균감염2

3.0%

9.1%

12.2%

남성 생식기 진균감염3

0.4%

3.7%

4.2%

요로 감염4

3.9%

4.0%

4.1%

두통

2.3%

3.5%

2.9%

질 소양증5

0.4%

2.8%

2.4%

증가된 배뇨6

1.0%

2.7%

2.4%

비인두염

2.3%

2.5%

2.0%

등 통증

2.3%

2.5%

2.0%

목마름7

0.6%

2.7%

1.4%

1 3개의 위약대조연구는 1개의 단독요법 연구와 2개의 병용요법 연구(메트포르민, 메트포르민 및 시타글립틴)을 포함한다.

2 여성 생식기 진균감염은 다음의 이상반응을 포함한다; 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염. 백분율은 각 그룹의 여성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 에르투글리플로진 5 mg(N=252), 에르투글리플로진 15 mg(N=245) 이었다.

3 남성 생식기 진균감염은 다음의 이상반응을 포함한다; 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염. 백분율은 각 그룹의 남성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=280), 에르투글리플로진 5 mg(N=267), 에르투글리플로진 15 mg(N=265) 이었다.

4 요로감염은 다음의 이상반응을 포함한다; 방광염, 배뇨통, 연쇄상구균성 요로감염, 요도염, 요로감염

5 질 소양증은 다음의 이상반응을 포함한다; 외음질 소양증, 생식기 소양증. 백분율은 각 그룹의 여성피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 에르투글리플로진 5mg(N=252), 에르투글리플로진 15mg(N=245) 이었다.

6 증가된 배뇨는 다음의 이상반응을 포함한다; 빈뇨증, 절박뇨, 다뇨증, 뇨량 증가 및 야뇨증

7 목마름은 다음의 이상반응을 포함한다; 목마름(thirst), 입마름(dry mouth), 조갈증 및 마른 목(dry throat).

2) 특정 이상반응

① 체액량 감소

에르투글리플로진은 삼투성 이뇨를 일으키고, 이로 인해 특히 신장 기능이 저하된 (eGFR 60 mL/min/1.73 m2 미만) 환자에서 혈관 내 용적 감소 및 체액량 감소 관련 이상반응을 유발할 수 있다. 중등도 신장애 환자 대상의 임상시험에서 체액량 감소 관련 약물이상반응(예, 탈수, 체위성어지러움, 실신전상태, 실신, 저혈압 및 기립성저혈압)발생율은 에르투글리플로진 5 mg 군, 에르투글리플로진 15 mg 군, 위약 군에서 각각 4.4%, 1.9%, 0%였다. 에르투글리플로진은 용적 감소의 위험이 높은 환자에서 저혈압의 위험을 높일 수 있다.

② 케토산증

임상시험에서 케토산증은 에르투글리플로진 투여 환자 3,409명 중 3명(0.1%), 대조약 투여 환자 0명(0.0%)에서 관찰되었다.

③ 신기능 장애

에르투글리플로진의 사용은 혈청 크레아티닌의 증가 및 eGFR 감소와 관련이 있다[표 2 참조]. 기저상태에서 중등도 신장애를 가진 환자는 평균값이 더 크게 변화하였다; 이 변화는 치료 중단 후 회복되는 것으로 관찰되었다.

표 2. 26주간 진행된 3건의 위약 대조 임상시험, 26주간 진행된 1건의 중등도 신장애 환자 대상의 임상시험의 통합 분석 자료에서 혈청 크레아티닌과 eGFR의 기저상태 대비 변화

 

26주 위약 대조 연구의 통합 분석

에르투글리플로진 5 mg

N = 519

에르투글리플로진 15 mg

N = 510

위약

N = 515

기저상태 평균

크레아티닌 (mg/dL)

0.82

0.82

0.83

eGFR (mL/min/1.73 m2)

88.2

89.0

89.5

6주 시 변화

크레아티닌 (mg/dL)

0.03

0.03

0.00

eGFR (mL/min/1.73 m2)

-2.7

-3.1

-0.3

26주 시 변화

크레아티닌 (mg/dL)

0.00

0.01

-0.01

eGFR (mL/min/1.73 m2)

0.5

-0.6

0.7

 

26주 중등도 신장애 연구

에르투글리플로진 5 mg

N = 158

에르투글리플로진 15 mg

N = 155

위약

N = 154

기저상태 평균

크레아티닌(mg/dL)

1.38

1.37

1.39

eGFR(mL/min/1.73 m2)

46.8

46.9

46.0

6주 시 변화

크레아티닌(mg/dL)

0.11

0.12

-0.02

eGFR(mL/min/1.73 m2)

-3.2

-4.1

0.6

26주 시 변화

크레아티닌(mg/dL)

0.08

0.10

0.02

eGFR(mL/min/1.73 m2)

-2.7

-2.6

0.0

신장 관련 이상반응(예, 급성 신장 손상, 신장애, 급성 전신장성 부전(acute prerenal failure))이 에르투글리플로진을 투여한 환자, 특히 중등도 신장애 환자에서 발생할 수 있고, 중등도 신장애 환자에서 신장 관련 약물이상반응의 발생률은 에르투글리플로진 5 mg 군, 에르투글리플로진 15 mg 군, 위약 군에서 각각 2.5%, 1.3%, 0.6%였다.

④ 하지절단

단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상 시험 7개에서 비 외상성 하지절단이 보고되었으며 대조군1,450에서 1(0.1%), 에르투글리플로진 5mg 투여군 1,716에서 3(0.2%), 에르투글리플로진 15mg 투여군 1,693에서 8(0.5%)가 보고되었다.

⑤ 저혈당

저혈당의 발생률을 임상시험 별로 표3에 나타내었다.

표3. 위약 대조 임상시험에서 관찰된 전체* 저혈당 및 중증† 저혈당의 발생률

메트포르민과 병용 (26 주)

에르투글리플로진 5 mg

(N = 207)

에르투글리플로진 15 mg

(N = 205)

위약

(N = 209)

전체 [N (%)]

15 (7.2)

16 (7.8)

9 (4.3)

중증 [N (%)]

1 (0.5)

0 (0.0)

1 (0.5)

메트포르민 및 시타글립틴과 병용 (26 주)

에르투글리플로진 5 mg

(N = 156)

에르투글리플로진 15 mg

(N = 153)

위약

(N = 153)

전체 [N (%)]

7 (4.5)

3 (2.0)

5 (3.3)

중증 [N (%)]

1 (0.6)

0 (0.0)

1 (0.7)

* 전체 저혈당 사건: 혈장 또는 모세혈관 포도당 70 mg/dL (3.9 mmol/L) 이하

†중증 저혈당 사건: 혈중 포도당과 상관 없이 발작을 경험하거나 의식을 잃거나 타인의 도움이 필요한 사건

⑥ 생식기 진균 감염

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 여성 생식기 진균 감염(예, 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염)은 에르투글리플로진 5 mg 군, 에르투글리플로진 15 mg 군, 위약 군에서 각각 9.1%, 12.2%, 3.0% 발생하였다. 여성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 에르투글리플로진 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.6% 및 0%였다.

동일한 3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 남성 생식기 진균 감염(예, 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염)의 발생률은 에르투글리플로진 5 mg 군, 에르투글리플로진 15 mg 군, 위약 군에서 각각 3.7%, 4.2%, 0.4%였다. 남성 생식기 진균 감염은 포경수술을 받지 않은 남성들에서 더 흔했다. 남성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 에르투글리플로진 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.2%와 0%였다. 에르투글리플로진을 투여받은 남성환자 1,729명중 8(0.5%)에서 포경이 보고되었다.

⑦ 실험실적 검사

저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 상승

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 에르투글리플로진 투여 환자에서 LDL-C값이 용량 의존적으로 증가하는 것이 관찰되었다. 위약 군과 비교한 LDL-C의 기저상태 대비 변화 백분율 평균은 에르투글리플로진 5 mg 군과 에르투글리플로진 15 mg 군에서 각각 2.6%와 5.4%였다. 기저상태 LDL-C 평균 범위는 모든 치료군에서 96.6 - 97.7 mg/dL였다.

헤모글로빈 상승

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 헤모글로빈 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 에르투글리플로진 5 mg 군, 에르투글리플로진 15 mg 군, 위약 군에서 각각 0.46 g/dL(3.5%), 0.48 g/dL(3.5%), -0.21 g/dL(-1.4%)였다. 기저상태 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 13.90 - 14.00 g/dL 였다. 치료 종료 시점에 헤모글로빈 수치가 2 g/dL 넘게 상승하고, 정상상한치를 넘은 환자는 에르투글리플로진 5 mg 군, 에르투글리플로진 15 mg 군, 위약 군에서 각각 0.2%, 0.4%, 0.0%였다.

혈청 인산염 상승

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 혈청 인산염 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약군 각각 0.21 mg/dL(6.8%), 0.26 mg/dL(8.5%), 0.04 mg/dL(1.9%)였다. 기저상태의 혈청 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 3.53 - 3.54 mg/dL였다. 1건의 중등도 신장애 환자 대상의 임상시험에서 26주 후 혈청 인산염 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 에르투글리플로진 5 mg군, 에르투글리플로진 15 mg군, 위약군에서 각각 0.29 mg/dL(9.7%), 0.24 mg/dL(7.8%), -0.01 mg/dL(0.8%)였다.

○ 메트포르민염산염

메트포르민 투여시 나타나는 가장 흔한 (5% 혹은 그 이상의 발생률) 확립된 약물이상반응은 위장관계 증상(설사, 오심, 구토, 위장 내 가스팽만, 복부불편감 및 소화불량), 무력증 및 두통이다.

메트포르민 장기투여는 비타민 B12 흡수 감소와 관련이 있다(예: 거대적혈구모세포빈혈). 따라서 이 약 투여환자는 혈청 B12값을 적절하게 모니터링하는 것이 권고되며 명백한 이상이 있는 경우 적절하게 조사 및 관리하여야 한다[5. 일반적주의 ○ 메트포르민염산염 6) 비타민B12 농도 항 참조].

5. 일반적 주의

운전 또는 기계조작에 대한 영향

이 약은 운전 또는 기계조작에 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있다. 그러나 이 약을 투여받는 환자는 떨림, 발한 및 시야가 달라 보이는 등의 저혈당 증상이 발생할 수 있고, 체위성어지러움증과 같은 체액량 감소와 관련된 약물이상반응의 위험이 증가될 수 있음을 주지하고 있어야 한다. 이 약을 복용하는 동안 어지러움이 느껴지면 운전이나 기계조작을 하지 않아야 한다.

○ 에르투글리플로진

1) 요로성패혈증 및 신우신염

SGLT2를 투여받은 환자에서 요로성 패혈증 및 신우신염을 포함한 심각한 요로감염이 시판후 조사에서 보고되었다. 신우신염은 에르투글리플로진의 임상시험에서도 보고되었다. SGLT2 저해는 요로감염의 위험을 증가시킨다. 요로 감염의 증상 및 증후가 확인된 환자는 즉시 적절한 치료를 하여야 한다.

2) 하지 절단

다른 SGLT2 저해제의 임상연구에서 하지절단(주로 발가락) 사례의 증가가 관찰되었다. 에르투글리플로진의 임상 3상 시험7건에서도 하지절단이 보고되었으며 대조군에서 비외상성 하지절단 1(0.1%), 에르투글리플로진 5mg 투여군에서 3(0.2%), 에르투글리플로진 15mg 투여군에서 8(0.5%)가 보고되었다. 에르투글리플로진과 하지절단간의 명확한 관련성은 확립되지 않았다.

이 약의 투여를 시작하기 전 절단 병력, 말초 혈관 질환, 신경성 당뇨병성 족부 궤양등의 절단을 유발하는 환자의 병력 및 요인을 고려해야 한다. 모든 당뇨병 환자와 마찬가지로, 일상적인 예방적 발관리에 대하여 환자와 상담하는 것이 중요하다. 이 약으로 치료받는 환자는 감염의 증상 및 증후(골수염 포함), 새로운 통증 및 압통, 하지의 궤양 및 염증을 모니터링 하여야 하고 이러한 증상이 확인되면 이 약의 투여를 중단한다[4. 이상반응, ○ 에르투글리플로진 2) 특정이상반응 ④ 하지절단 항 참고].

3) 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 증가

에르투글리플로진과 관련하여 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)의 용량 비례 증가가 일어날 수 있다[4. 이상반응, ○ 에르투글리플로진 2) 특정이상반응 ⑦ 실험실적 검사 항 참고]. 적절히 모니터링하고 치료해야 한다.

4) 에르투글리플로진과 같은 SGLT2 저해제들은 배뇨기능에 영향을 줄 수 있는 방광 기저질환이 있는 환자들에 대하여 이론적으로 뇨량 증가로 인하여 질병의 상태를 악화시킬 수 있다. 그러므로 이 약과 같은 SGLT2 저해제들을 이와 같은 환자들에게 처방할 경우 주의가 요구된다.

5) 대혈관 결과

에르투글리플로진이 대혈관 합병증 발생 위험을 감소시켰다는 결정적 증거를 확립한 임상시험은 없다.

○ 메트포르민염산염

1) 유산산증

유산산증은 매우 드물기는 하나 심각하며, 치료기간 중 메트포르민이 축적되어 나타나는 대사성 합병증이다. 발생한 경우에 있어서는 50%가 치명적이다. 유산산증은 급성신기능악화, 심폐질환 및패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다. 유산산증은 조직의 유의한 관류저하와 저산소증이 있을 때, 당뇨병을 포함하는 병리생리학적 상태와 결부되어 나타날 수 있다. 유산산증은 혈중 젖산 농도 증가(5mmol/L 초과), 혈중 pH저하, 음이온 간의 차이가 늘어나는 전해질 불균형과 젖산/피루브산염의 비가 증가하는 것을 특징으로 한다. 메트포르민이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 메트포르민의 혈중농도는 일반적으로 5㎍/mL을 초과하는 것으로 나타난다.

메트포르민을 투여 받은 환자에 있어서 유산산증의 발현에 대한 보고는 매우 적다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건). 보고된 경우는 주로 많은 내ㆍ외과적인 문제가 병합된 경우와 많은 약물의 복합투여 등의 상태에서, 내인적 신장질환과 신장 관류저하를 포함하는 신기능이 유의하게 저하된 당뇨병 환자에서 일차적으로 발생된 것이다. 유산산증의 위험은 신기능 저하의 정도와 환자의 나이에 따라 증가된다.

덧붙여 메트포르민은 저산소증, 탈수, 패혈증과 관계된 증상이 나타날 경우 즉각 투여를 중지해야 한다. 간기능이 손상된 경우 젖산 배설능력이 유의적으로 저하될 수 있으므로, 일반적으로 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우 메트포르민을 투여하지 않는다. 알코올은 메트포르민이 젖산대사에 영향을 미치게 할 가능성이 있으므로, 메트포르민을 투여 받는 동안 급ㆍ만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.

유산산증의 시작은 때때로 구별이 어렵고 권태, 근육통, 호흡곤란, 무력증과 복부 통증과 같은 비특이적 증상들을 수반한다. 산증이 더 심해질 경우 체온저하, 저혈압과 저항성 서맥부정맥이 나타날 수 있다. 환자와 의사는 이러한 증상들의 중요성에 대해 알고 있어야 하며, 환자는 만약 이러한 증상이 나타나는 경우 의사에게 즉시 알려야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당, 혈중 pH(<7.35), 젖산농도와 메트포르민의 혈중 농도도 유산산증을 확인하는데 유용할 수 있다. 또한, 유산산증의 의심이 큰 경우에는 젖산의 측정결과를 기대할 것 없이 필요한 처치를 한다. 특히, 투여 개시 초기 투여량을 증가한 경우에는 유산산증이 발생하기 쉬우므로 주의한다. 치료 초기에 환자가 메트포르민의 특정 용량에서 안정화되면 흔히 위장관 증상이 나타날 수 있으나, 후기에 나타나는 위장관 증상은 유산산증이나 다른 심각한 질병 때문일 수 있다.

메트포르민을 투여 받은 환자의 공복 시 정맥 혈장의 젖산 농도가 정상상한치 이상이지만 5mmol/L이하인 경우, 유산산증이 임박했다는 것을 나타내지 않으며, 잘 조절되지 않은 당뇨병이나 비만, 지나친 육체활동 또는 검체를 다루는데 있어 기술적인 문제와 같은 다른 기전에 기인할 수 있다. 유산산증은 케톤산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증거가 없는 대사성 산증이 나타나는 당뇨환자에서 의심해야 한다.

유산산증은 입원치료를 요하는 내과적 응급상황이다. 메트포르민을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우, 약물을 즉시 투여 중지하고 즉각 일반적인 보조요법을 실시해야 한다. 메트포르민은 투석이 가능하기 때문에(양호한 혈역학적 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율), 산증을 정상화하고 축적된 약물을 제거하기 위해 즉각적인 혈액 투석이 추천된다. 이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다.

2) 조절되던 당뇨환자의 변화

전에 이 약으로 제 2형 당뇨병이 잘 조절되었던 환자에서 실험실적 비정상 소견이나 임상적 질환(특히 모호하며 잘 정의되지 않는 질환)이 발현되면 즉시 케톤산증이나 유산산증의 발현에 대해 평가해야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당에 대해 검사하고, 필요하다면 혈중 pH, 젖산, 피루브산염과 이 약의 농도에 대해서도 검사한다. 만약 어떠한 형태라도 산증이 나타났다면, 이 약의 투여를 즉시 중지하고, 다른 적절하고 올바른 조치를 취한다.

3) 간장애 환자

간장애 환자에서 메트포르민의 사용은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 이 약은 간장애 환자에게 금기이다.

4) 요오드 표지 조영제

신부전은 요오드가 표지된 조영제를 정맥 투여하는 것과 연관되어 발생할 수 있으며 이로 인해 메트포르민의 축적을 유발할 수 있으며 유산산증의 위험성에 환자를 노출시킬 가능성이 있다. 요오드 표지 조영제를 이용한 검사를 시작하기 전 또는 시작할 때 메트포르민의 투여를 중단해야 하며 최소 48시간 후에 그리고 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 다시 시작해야 한다[2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 6)항 및 6. 상호작용 ○ 메트포르민염산염 3)항 참조).

5) 수술

이 약은 메트포르민염산염을 함유하고 있으므로, 전신, 척추 또는 경막외 마취제에 의한 외과적 처치 48시간 전에 중단되어야 한다. 이 약은 수술 종료 또는 경구 영양공급 재개로부터 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다[2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 8)항 참조].

6) 비타민 B12 농도

29주 동안 지속된 메트포르민 임상시험에서 임상적 증상 발현 없이, 기존의 정상 혈청 비타민 B12 수치가 정상 이하로 감소하는 것이 약 7%의 환자에서 관찰되었다. 이러한 감소는 B12-내인성 인자 복합체로부터 B12 흡수를 방해하여 발생 할 수 있으나 매우 드물게 빈혈과 관련되며, 메트포르민을 중단하거나 비타민 B12 보충제를 복용함으로써 빠르게 회복된다. 이 약을 투여 받은 환자는 매년 혈액학적 수치들을 측정할 것을 권고하며, 명백한 비정상치는 적절히 평가되고 관리되어야 한다. 특정 개인들(비타민 B12나 칼슘 섭취 혹은 흡수가 부족한 사람들)은 비타민 B12 수치가 정상 이하가 되기 쉽다. 이러한 환자들은 2 ~ 3년 간격으로 정기적인 혈청 비타민 B12 측정을 하는 것이 도움이 될 수 있다[4. 이상반응 ○ 메트포르민염산염 항 참조].

7) 알코올 섭취

알코올은 젖산 대사에 대해 메트포르민이 미치는 영향을 증대시킨다고 알려져 있다. 따라서 이 약을 투여하는 동안 급성 또는 만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.

8) 저산소증 상태

어떤 원인에 의한 심혈관계 허탈(쇽), 급성 울혈성심부전, 급성 심근경색과 저산소증으로 특징 지을 수 있는 다른 상태는 유산산증과 관련되어 있으며 전신성 고질소혈증을 일으킬 수 있다. 이 약의 치료를 받는 환자에서 이러한 일이 일어난다면, 이 약의 투여를 즉시 중지해야 한다.

9) 심기능

심부전 환자의 경우 저산소증 및 신기능 저하의 위험이 더 높다. 안정형 만성 심부전 환자의 경우, 이 약은 정기적인 심장 및 신장기능 모니터링을 통해 투여할 수 있다. 이 약은 메트포르민 성분 때문에 급성 및 불안정형 심부전 환자에게 투여해서는 안 된다[2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 5)항 참조].

10) 신기능이나 메트포르민 대사 또는 배설에 영향을 끼칠 수 있는 약물과의 병용투여

신기능에 영향을 끼칠 수 있거나 유의한 혈액 동태학적 변화를 야기시키거나 신세관 배출로서 배설되는 양이온 약물과 같이 메트포르민의 대사 또는 배설을 저해할 수 있는 약물과의 병용투여는 주의해서 사용해야 한다.

6. 상호작용

건강한 성인에서 에르투글리플로진과 메트포르민염산염의 병용투여는 각 성분의 약동학을 변화시키지 않았다. 이 약으로 약물상호작용 연구는 수행되지 않았으나, 이 약의 구성성분 각각에 대한 연구는 아래와 같이 수행되었다.

○ 에르투글리플로진

1) 에르투글리플로진을 메트포르민, 시타글립틴, 심바스타틴, 글리메피리드와 병용투여했을 때 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다. 하루 한번 600mg의 리팜핀(UGT 및 CYP 효소 유도제)을 반복투약 후 에르투글리플로진을 함께 투약하였을 때, 에르투글리플로진의 AUC와 Cmax는 단독 투약 대비 각각 약 39%와 15% 감소하였다. 이러한 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않는다.

2) 실험실적 검사 방해

뇨 포도당 검사 양성

SGLT2 저해제가 뇨 중 포도당 배설을 증가시켜 뇨 중 포도당에 대한 검사에서 양성을 유도하므로 SGLT2 저해제 투여 환자의 혈당 조절 상태를 뇨 중 포도당 검사로 모니터링하는 것은 권장되지 않는다. 다른 방법으로 혈당 조절 상태를 모니터링해야 한다.

1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) 분석 방해

SGLT2 저해제 투여 시에는 1,5-AG 측정치를 신뢰할 수 없기 때문에 SGLT2 저해제 투여 환자의 혈당 조절 상태를 1,5-AG 분석으로 모니터링하는 것은 권장되지 않는다. 다른 방법으로 혈당 조절 상태를 모니터링해야 한다.

○ 메트포르민염산염

1) 다음 약제와 병용에 의해 혈당강하 작용이 증강 또는 감약될 수 있으므로 병용하는 경우에는 혈당치 및 다른 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.

- 혈당강하 작용을 증강시키는 약제

인슐린제제, 설폰아미드계 및 설포닐우레아계 약제, 메글리티나이드계 (레파글리니드 등), α-글루코시다제 저해제, 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산염(아스피린 등), β-차단제(프로프라놀롤 등), MAO 저해제

- 혈당강하 작용을 감약시키는 약제

에피네프린, 교감신경약, 코르티코스테로이드, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용 피임약, 치아짓과 기타 이뇨제, 피라진아미드, 이소니아짓, 니코틴산, 페노치아진계 약제, 페니토인, 칼슘채널 길항제

2) 알코올: 특히 다음과 같은 환경에서 급성 알코올 중독기에 유산산증의 위험성이 증가된다.

- 공복 또는 영양실조

- 간장애

음주 및 알코올이 포함되어 있는 약물의 복용을 피해야 한다.

3) 요오드 표지 조영제: 신부전은 요오드가 표지된 조영제를 정맥 투여하는 것과 연관되어 발생할 수 있으며 이로 인해 메트포르민의 축적을 유발할 수 있으며 유산산증의 위험성에 환자를 노출시킬 가능성이 있다. 요오드 표지 조영제를 이용한 검사를 시작하기 전 또는 시작할 때 메트포르민의 투여를 중단해야 하며 최소 48시간 후에 그리고 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 다시 시작해야 한다 (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것. 참조).

4) 글리부라이드: 제 2형 당뇨병인 환자에 대한 단회투여 연구에서 메트포르민과 글리부라이드의 병용 투여는 메트포르민의 약물 동력학적 또는 약물 동태학적 특성에 변화를 일으키지 않았다. 글리부라이드의 AUC와 Cmax가 감소하는 것이 관찰되었으나, 편차가 크다. 이 연구에서 단회투여와 메트포르민의 혈중 농도와 약물 동태학적 효과간의 상관관계가 없는 것은 이런 상호 작용의 임상적 유의성이 불명확하다는 것을 나타낸다.

5) 푸로세미드: 건강한 사람에서 단회투여로 메트포르민과 푸로세미드의 약물상호작용에 대한 연구는, 병용투여에 의해 각 물질의 약물동력학적 수치들이 영향을 받는다는 것을 나타냈다. 푸로세미드는 메트포르민의 신장 청소율의 유의적인 변화 없이 메트포르민의 혈장농도를 증가시키며, 혈중 Cmax를 22%, 혈중 AUC를 15% 상승시킨다. 메트포르민과 함께 투여했을 때, 단일 투여에 비해 푸로세미드의 Cmax와 AUC가 각각 31%와 12% 감소되었으며, 푸로세미드의 신장 청소율의 변화 없이 최종 반감기를 32% 감소시킨다. 만성적으로 메트포르민과 푸로세미드를 병용투여 하였을 때 상호작용에 관한 유용한 정보는 없다.

6) 니페디핀: 정상인 건강한 지원자에서 단회투여로 메트포르민과 니페디핀의 약물상호작용에 대한 연구는, 니페디핀과의 병용 투여가 혈장 내 메프포르민의 Cmax와 AUC를 각각 20%와 9% 증가시키며, 요중 배설을 증가시킨다. Tmax와 반감기는 영향이 없다. 니페디핀은 메트포르민의 흡수를 촉진시킨다. 메트포르민은 니페디핀에 영향을 크게 미치지 않는다.

7) 신기능에 영향을 미칠 수 있거나 유의한 혈역학적 변화를 야기하거나 신세뇨관 분비로서 배설되는 양이온 약물과 같이 메트포르민에 영향을 미칠 수 있는 약물: 메트포르민은유기양이온수송체(Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2의 기질이다.

- OCT1 억제제(베라파밀 등)와 병용 시 메트포르민의 약효가 저하될 수 있음

- OCT1 유도제(리팜피신 등)와 병용 시 메트포르민의 위장관 흡수 및약효가 증가될 수 있음

- OCT2 억제제(시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸 등)와 병용 시 메트포르민의 신배설을 감소시킬수 있어 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있음

- OCT2, OCT1 동시 억제제(크리조티닙, 올라파립)와 병용 시 메트포르 민의 신배설 및 약효에 영향을 줄 수 있음

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨제 (특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 유산산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.

8) 기타: 건강한 지원자에 대한 단회 병용 투여 연구에서, 메트포르민과 프로프라놀롤, 메트포르민과 이부프로펜의 약물동력학적 성질은 서로 영향을 받지 않는다.

메트포르민이 혈장 단백질과 결합하는 것은 무시해도 좋을 정도이므로, 혈장 단백질과 광범위하게 결합하는 설포닐우레아와 비교할 때, 살리실산, 설폰아미드, 클로람페니콜과 프로베네시드와 같이 단백질과 다량 결합하는 약물과는 상호작용이 적다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

이 약은 임신 중 금기이다. 임부를 대상으로 한 이 약 및 이 약의 개별 주성분의 사용에 대한 자료는 없다. 동물 시험 결과에 따르면 에르투글리플로진은 신장의 발달 및 성숙에 영향을 미칠 수 있다. 메트포르민은 임신예정이거나 임신 중인 당뇨병 환자에 투여해서는 안된다.

○ 에르투글리플로진

랫트시험에서 15 mg 임상용량의 노출도의 510배(AUC)에 해당하는 모체 독성 용량(250 mg/kg/day)을 투여했을 때는 태자 생존율 감소와 장관 기형 발생률 증가가 관찰되었다. 랫트 시험에서 15mg 임상용량의 노출도의 13배(AUC)에 해당하는 용량을 투여했을 때 신장 중량증가, 신우와 세뇨관의 이완, 신장 무기질 침작이 관찰되었다. 이러한 결과는 사람 발달의 임신 후기 2기 및 3기에 해당하는 동물 발달의 기간(생후 21-90일째) 동안의 노출에서 나타났다.

2) 수유부

에르투글리플로진이 사람의 유즙으로 분비되거나 수유 영아에게 영향을 미치거나, 모유 생산에 영향을 준다는 자료는 없다. 메트포르민은 사람 모유를 통해 분비된다. 랫트를 이용한 동물실험에서 에르투글리플로진과 메트포르민은 모유를 통해 분비되었다. 사람의 신장 발달은 자궁 내 및 생애 첫 2년 동안에 이루어지기 때문에 수유 중 노출될 경우 사람의 신장 발달에 위험을 미칠 수 있다. 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약은 수유 중에 금기이다.

8. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자는 체액량 손실과 신기능 감소의 위험이 더 높다. 에르투글리플로진 투여를 시작한 후에 신장 기능 이상이 발생할 수 있고 메트포르민은 신장으로 많은 양이 배설된다고 알려져 있다. 따라서 고령자에서 용량선택에 주의를 기울여야 한다. 에르투글리플로진에 의한 체액량 감소와 관련한 이상반응은 65세 이상에서 발생율이 더 높았다. 고령자는 비고령자에 비해 간장애, 신장애 또는 심기능장애를 가질 가능성이 더 높기 때문에 메트포르민과 관련한 유산산증의 위험도 환자의 나이에 따라 증가한다. 이 약은 신기능 장애를 가진 고령자에서는 유효성이 감소할 것으로 예측된다. 고령자의 경우 보다 빈번하게 신기능을 검사하여야 한다.

○ 에르투글리플로진

임상시험에서 에르투글리플로진 투여 환자 중 총 876명 (25.7%)이 65세 이상이었고 152명 (4.5%)이 75세 이상이었다. 65세 이상 집단에서는 65세 미만 집단에 비해 체액량 감소 관련 약물이상반응의 발생률이 더 높았다. 에르투글리플로진 5 mg 군, 에르투글리플로진 15 mg 군, 대조약 군에서 각각 2.2%, 2.6%, 1.1%였다[3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것, 3) 저혈압 항 참조]. 신장애가 있는 고령자에서는 이 약의 유효성이 감소할 것으로 예상된다[3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것, 1) 급성신장손상 및 신기능장애 항 참조].

○ 메트포르민염산염

메트포르민은 신장을 통해 배설되고 고령 환자는 신기능이 저하되는 경향이 있으므로 환자의 신기능에 근거하여 적절한 혈당 조절 효과를 얻는 최소용량을 설정해야 한다. 고령자는 정기적으로 신기능을 모니터링 해야 하고, 일반적으로 고령자에게는 최대용량을 투여하지 않는다.

10. 신장애 환자에 대한 투여

제 2형 당뇨환자로 중등도의 신장애가 있는 환자에서 에르투글리플로진의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 위약군과 비교시 중등도의 신장애가 있는 환자에서 에르투글리플로진으로 치료하는 것은 혈당 개선효과를 나타내지 못했고 신기능 장애 및 신장관련 이상반응 및 체액 고갈 이상반응의 위험을 증가시켰다. 따라서 이 약은 중등도 신장애 환자에서 금기이다.

메트포르민은 신장으로 많은 양이 배설되며, 메트포르민 축적과 유산산증의 위험은 신기능 장애의 정도에 따라 증가한다.

이 약은 중증의 신장애, ESRD 및 투석 환자에 금기이다. 이 약은 이러한 환자군에 효과가 기대되지 않는다. 경증의 신장애 환자에서 모니터링 또는 용량의 조절은 필요하지 않다.

11. 간장애 환자에 대한 투여

이 약의 구성성분인 메트포르민을 간장애 환자에게 사용하였을 때 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있었다. 이 약은 간기능 장애 환자에서 금기이다[2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 10)항 참고].

12. 과량투여시의 처치

과량투여의 경우, 환자의 임상적 상태에 따라 통상적인 대증적 치료 (예, 위장관에서 아직 흡수되지 않은 약물을 제거하고, 심전도를 포함한 임상적 모니터링과 대증적 치료를 실시함)를 실행하고, 환자의 상태에 따라 보조적인 치료를 실시한다.

○ 에르투글리플로진

에르투글리플로진이 투석으로 제거되는지 여부는 연구되지 않았다.

○ 메트포르민염산염

메트포르민염산염을 85g까지 투여하였을 때 유산산증이 나타나긴 했으나 저혈당이 관찰되지는 않았다. 메트포르민염산염은 양호한 혈역학적 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율로 투석된다. 따라서 메트포르민 과량투여가 의심되는 환자에게 축적된 약물을 제거하기 위해 혈액 투석은 유용할 수 있다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 다른 용기에 바꾸어 넣지 않도록 주의한다.

14. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

이 약은 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT-2) 저해제인 에르투글리플로진 및 비구아나이드 계열인 메트포르민염산염의 복합제이다.

2) 약동학적 정보

이 약은 동일용량의 에르투글리플로진 및 메트포르민 단일제 병용 투여와 생물학적 동등성을 보였다.

3) 임상시험 정보

제2형 당뇨병 환자 3,643명이 참여한 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 또는 활성약 대조, 제3상 임상시험 4건에서 에르투글리플로진과 메트포르민 병용 투여에 대한 유효성과 안전성이 평가되었다. 이들 임상시험에는 백인, 히스패닉, 흑인, 아시아인, 기타 인종군 및 민족군이 등록되었고 연령 범위는 21세에서 86세이었다.

제2형 당뇨병 환자에게 에르투글리플로진과 메트포르민을 병용요법으로 투여했을 때, HbA1c와 공복혈당(FPG)이 위약 또는 활성 대조군에 비해 임상적으로 통계적으로 유의하게 개선되었다.

제2형 당뇨병 환자에게 에르투글리플로진과 메트포르민을 병용 투여했을 때, HbA1c의 개선은 연령, 성별, 인종, 지리학적 지역, 기저상태 BMI, 제2형 당뇨병 유병 기간에 따른 여러 하위군에 걸쳐 대체로 비슷했다.

메트포르민을 복용하는 환자에 에르투글리플로진을 추가병용 투여한 임상시험

메트포르민(1일 용량 1,500 mg 이상 8주 이상 투여) 단독요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10.5%) 총 621명이 참여한 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 26주, 위약 대조 임상시험에서 에르투글리플로진과 메트포르민 병용투여의 유효성과 안전성이 평가되었다. 환자들은 메트포르민 투여를 지속하면서 2주간의 단일 눈가림, 위약도입기를 거쳐 에르투글리플로진 5 mg, 에르투글리플로진 15 mg, 또는 위약을 1일 1회 추가 병용투여 받는 군에 무작위 배정되었다.

에르투글리플로진 치료 26주 후 에르투글리플로진 5 mg 군 또는 에르투글리플로진 15 mg 군에서 HbA1c는 위약 군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 위약 군에 비해 에르투글리플로진 투여군에서 더 높았다[표 4 참조].

표 4: 메트포르민에 에르투글리플로진을 추가 병용투여하는 위약 대조 임상시험의 26주에서 결과*

 

 

에르투글리플로진 5 mg

에르투글리플로진 15 mg

위약

HbA1c (%)

N = 205

N = 201

N = 207

기저상태(평균)

8.1

8.1

8.2

기저상태로부터의 변화(LS 평균)

-0.7

-0.9

-0.2

위약 대비(LS 평균, 95% CI)

-0.5(-0.7, -0.4)

-0.7(-0.9, -0.5)

 

 

HbA1c <7%에 도달한 환자수 [N (%)]

74(36.3)

87(43.3)

38(18.4)

* N 은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 26주에 일차 평가변수 HbA1c측정시 위약군, 에르투글리플로진 5mg 군, 에르투글리플로진 15mg 군에서 환자의 12%, 6% 및 9%가 탈락했으며, 환자의 18%, 3% 및 1%의 환자가 구제요법을 시작했다. 26주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 결과값은 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제치료를 받지 않는 환자에서 26주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 위약, 에르투글리플로진 5mg, 에르투글리플로진 15mg에서 각각 –0.2%, -0.7% 및 –1.0%였다.

ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물, 폐경 상태 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.

p<0.001 위약 비교시.

메트포르민에 대한 에르투글리플로진과 시타글립틴 추가병용의 요인 설계 임상시험

제2형 당뇨병 환자 총 1,233명이 참여한 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 26주, 활성약 대조 임상시험에서 시타글립틴 100 mg과 에르투글리플로진 5 mg 또는 15 mg 병용투여의 유효성과 안전성을 각 약제 단독투여 시와 비교하여 평가하였다. 메트포르민(일일 용량 1,500 mg 이상 8주 이상 투여) 단독요법으로 적절하게 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자들이(HbA1c 7.5-11%) 기존 메트포르민 투여를 지속하면서 에르투글리플로진 5 mg, 에르투글리플로진 15 mg, 시타글립틴 100 mg, 시타글립틴 100 mg + 에르투글리플로진 5 mg, 시타글립틴 100 mg + 에르투글리플로진 15 mg을 1일 1회 투여하는 5가지 치료군 중 하나에 무작위 배정되었다.

시타글립틴 100 mg에 추가로 에르투글리플로진 5 mg 또는 15 mg을 병용 투여했을 때 26주 후의 HbA1c는 각 약제를 단독 투여할 때에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다[표 5 참조]. 시타글립틴 100 mg에 추가로 에르투글리플로진 5 mg 또는 15 mg을 투여한 군들에서 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 각 약제를 단독 투여한 군들에 비해 더 높았다.

 

 

에르투글리플로진 5mg

 

 

에르투글리플로진 15mg

시타글립틴 100mg

 

 

에르투글리플로진 5mg + 시타글립틴 100mg

에르투글리플로진 15mg + 시타글립틴 100mg

HbA1c (%)

N = 244

N = 247

N = 242

N = 237

N = 241

기저상태 (평균)

8.6

8.6

8.5

8.6

8.6

기저상태로부터의 변화 (LS 평균)

-1.0

-1.0

-1.0

-1.4

-1.4

아래 군 대비;

시타글립틴

 

 

에르투글리플로진 5mg

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.4 (-0.6, -0.2)

-0.4 (-0.5, -0.3)

 

 

-0.4 (-0.5, -0.2)

에르투글리플로진 15mg (LS 평균, 95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.4(-0.6, -0.2)

HbA1c <7% 인 환자 수 [N (%)]

72(29.3)

83(33.7)

93(38.5)

126(53.3)

123(50.9)

표 5: 메트포르민에 병용 투여하는 추가 약제로서 에르투글리플로진 및 시타글립틴을 각 약제 단독투여 시와 비교한 요인 설계 임상시험의 26주에서 결과*

* N은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 26주에 일차 평가변수 HbA1c 측정시 시타글립틴군, 에르투글리플로진 5mg 군, 에르투글리플로진 15mg 군, 에르투글리플로진 5mg + 시타글립틴군 및 에르투글리플로진 15mg + 시타글립틴군에서 환자의 13%, 10%, 11%, 11% 및 12%가 탈락했으며, 6%, 6%, 3%, 2% 및 0%의 환자가 구제요법을 시작했다. 26주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 결과값은 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제치료를 받지 않는 환자에서 26주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 시타글립틴군, 에르투글리플로진 5mg 군, 에르투글리플로진 15mg 군, 에르투글리플로진 5mg + 시타글립틴군, 에르투글리플로진 15mg + 시타글립틴군에서 각각 –1.1%, -1.1%, 1.1%, -1.5% 및 –1.6%였다.

ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값 및 기저 eGFR 에 대해 보정됨.

p<0.001 대조군 비교시.

메트포르민과 시타글립틴 병용에 에르투글리플로진 추가 병용

메트포르민(1일 1,500 mg 이상, 8주 이상 투여) 및 시타글립틴 100 mg 1일 1회 투여로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10.5%) 총 463명이 참여한 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 26주, 위약 대조 임상시험에서 에르투글리플로진의 유효성과 안전성이 평가되었다. 환자들은 메트포르민과 시타글립틴 투여를 유지하면서 2주간의 단일 눈가림, 위약 도입기를 거쳐 에르투글리플로진 5 mg, 에르투글리플로진 15 mg, 또는 위약을 1일 1회 투여하는 군에 무작위배정되었다.

에르투글리플로진 5 mg 또는 15 mg을 매일 투여했을 때 26주 후의 HbA1c가 위약 군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 위약 군에 비해 에르투글리플로진 투여 군에서 더 높았다[표 6 참조].

표 6: 메트포르민 + 시타글립틴에 에르투글리플로진을 추가병용투여하는 위약 대조 임상시험의 26주에서 결과 *

 

 

에르투글리플로진 5 mg

에르투글리플로진 15 mg

위약

HbA1c (%)

N = 155

N = 152

N = 152

기저상태(평균)

8.1

8.0

8.0

기저상태로부터의 변화(LS 평균)

-0.7

-0.8

-0.2

위약 대비(LS 평균, 95% CI)

-0.5(-0.7,-0.3)

-0.6(-0.8,-0.4)

 

 

HbA1c <7%에 도달한 환자수 [N (%)]

54 (34.6)

64 (42.3)

31.0 (20.2)

* N은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 26주에 일차 평가변수 HbA1c 측정시 위약군, 에르투글리플로진 5mg 군, 에르투글리플로진 15mg 군에서 환자의 10%, 11% 및 7%가 탈락했으며, 16%, 1% 및 2%의 환자가 구제요법을 시작했다. 26주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 결과값은 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제치료를 받지 않는 환자에서 26주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 위약, 에르투글리플로진 5mg, 에르투글리플로진 15mg에서 각각 –0.2%, -0.8% 및 –0.9%였다.

ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.

p<0.001 위약 비교시.

메트포르민과 병용투여하는 추가 약제로서 에르투글리플로진과 글리메피리드를 비교한 활성약 대조 임상시험

메트포르민 단독요법(1일 용량 1,500 mg 이상으로 8주 이상 복용)으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-9%) 총 1,326명이 참여한 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 52주, 활성약 대조 임상시험에서 메트포르민과 병용투여하는 에르투글리플로진의 유효성과 안전성을 평가하였다. 이미 메트포르민 단독요법을 투여 중인 환자가 기존 메트포르민 투여를 지속하면서 에르투글리플로진 5 mg, 에르투글리플로진 15 mg, 또는 글리메피리드를 1일 1회 투여 받는 치료 군에 무작위 배정되었다. 글리메피리드 용량은 1 mg/day으로 시작해 (각 국가 별 최고허가용량에 따라) 최대 6 mg/day 또는 8 mg/day또는 최대내약용량까지 증량하거나, 저혈당을 예방 혹은 관리하기 위해 감량했다. 글리메피리드의 일일 용량 평균은 3.0 mg이었다.

52주 투여 후 에르투글리플로진 15 mg은 글리메피리드에 비해 비열등했다[표 7 참조].

표 7: 메트포르민 단독요법으로 적절하게 조절되지 않는 환자를 대상으로 추가 병용치료로서 에르투글리플로진을 글리메피리드와 비교한 활성약 대조 임상시험의 52주에서 결과*

 

 

에르투글리플로진 5 mg

에르투글리플로진 15 mg

글리메피리드

HbA1c (%)

N = 447

N = 440

N = 437

기저상태(평균)

7.8

7.8

7.8

기저상태로부터의 변화(LS 평균)

-0.5

-0.5

-0.6

글리메피리드 대비(LS 평균, 95% CI)

0.2(0.0, 0.3)

0.1(-0.0,0.2)

 

 

HbA1c <7%에 도달한 환자수 [N (%)]

177(39.5)

186(42.2)

208(47.7)

* N 은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 52주에 일차 평가변수 HbA1c 측정시 글리메피리드군, 에르투글리플로진 5mg 군, 에르투글리플로진 15mg 군에서 환자의 15%, 20% 및 16%가 탈락했으며, 3%, 6% 및 4%의 환자가 구제요법을 시작했다. 52주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 결과값은 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제치료를 받지 않는 환자에서 52주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 글리메피리드, 에르투글리플로진 5mg, 에르투글리플로진 15mg에서 각각 –0.8%, -0.6% 및 –0.7%였다.

ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.

비열등은 평균차이의 양측 95% 신뢰구간(CI)의 상한경계가 0.3% 미만으로 함

4) 독성시험 정보

① 발암성

○ 에르투글리플로진

CD-1 마우스 및 Sprague-Dawley 랫트를 대상으로 에르투글리플로진의 발암성 시험이 수행되었다. 에르투글리플로진 5, 15, 40 mg/kg/day의 용량으로 마우스에 경구투여하여 수컷에서 97주, 암컷에서 102주간 발암성시험이 수행되었다. 40 mg/kg/day (AUC 기반으로 인체 최대권장용량인 15 mg/day의 거의 50배 정도의 노출량)까지 에르투글리플로진과 관련된 종양이 발견되지 않았다. 랫트를 대상으로 에르투글리플로진 1.5, 5, 15 mg/kg/day의 용량으로 경구투여하여 암컷에서 92주, 수컷에서 104주간 발암성시험이 수행되었다. 수컷 랫트의 15mg/kg/day에서 에르투글리플로진과 관련된 종양으로 양성 부신수질 크롬친화세포종의 발생률 증가가 확인되었다. 메커니즘은 밝혀지지 않았지만, 칼슘 항상성에 변화를 주는 탄수화물 흡수불량에 따른 것으로 사람에서의 위험과 관련된 것으로 고려되지 않는다. 종양의 무해용량 (NOEL)은 5 mg/kg/day (인체 최대권장용량인 15 mg/day의 거의 16배 정도의 노출량)이다.

○ 메트포르민염산염

장기간 발암성시험이 랫트(용량 104주 지속)와 마우스(91주 지속)에 대해 각각 900 mg/kg/day와 1500 mg/kg/day의 용량으로 실시되었다. 이러한 용량은 체표면적에 기초한 인체의 1일 최대 허용량의 약 4배이다. 암·수 마우스 모두에서 메트포르민과 관련된 발암성의 증거는 없었다. 유사하게 수컷 랫트에서 메트포르민에 의한 종양 유발가능성은 없었다. 그러나 900 mg/kg/day로 투여한 암컷 랫트에서 양성 간질성 자궁 용종이 증가하는 것이 관찰되었다.

② 변이원성

○ 에르투글리플로진

에르투글리플로진은 미생물 복귀돌연변이, 체외 세포유전학(사람 림포마) 및 체내 랫트 소핵 시험에서 대사활성 유무와 상관 없이 돌연변이성 또는 변이원성이 아니었다.

○ 메트포르민염산염

복귀돌연변이시험(S. typhimurium), 유전자 돌연변이시험(마우스 림프종 세포), 염색체 이상시험(사람의 림프구) 또는 생체 내 소핵 시험(마우스 골수세포)에서 메트포르민의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없었다.

③ 수태능 및 생식

○ 에르투글리플로진

암수 랫트를 대상으로 에르투글리플로진 5, 25, 250 mg/kg/day 용량으로 경구투여하여 수태능 및 배아 발생시험이 수행되었다. 250 mg/kg/day (AUC 기반으로 인체 최대권장용량인 15 mg/day의 거의 480배(수컷), 570배(암컷))에서 어떤 수태능이상도 관찰되지 않았다.

○ 메트포르민염산염

암·수 랫트의 수태능은 600 mg/kg/day의 고용량, 또는 체표면적을 기준으로 최대 허용량의 약 3배를 투여했을 때 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 밀폐용기, 실온(1-30 ˚C) 보관
사용기간 제조일로부터 24 개월
재심사대상 재심사대상(6년잔여) [2019-02-26 - 2024-08-16]
RMP대상
RMP대상
포장정보 PTP포장(56정)
보험약가
ATC코드
A10BD23 (metformin and ertugliflozin)
A10BD23 (metformin and ertugliflozin)

변경이력

변경이력 - 순번, 변경일자, 변경항목
순번 변경일자 변경항목
순번1 변경일자2021-02-05 변경항목효능효과변경
순번2 변경일자2021-02-05 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함)

특허정보

특허정보 테이블 - 순번, 특허권등재자, 특허권자, 특허번호, 등재일자, 존속기간만료일자, 상세보기
순번 특허권등재자 특허권자 특허번호 등재일자 존속기간만료일자 상세보기
순번1 특허권등재자한국엠에스디(주) 특허권자화이자 인코포레이티드 특허번호 10-1338540-0000 등재일자2019-06-13 존속기간만료일자2033-01-20 상세보기 상세보기
순번2 특허권등재자한국엠에스디(주) 특허권자화이자 인코포레이티드 특허번호 10-1446454-0000 등재일자2019-06-13 존속기간만료일자2032-12-29 상세보기 상세보기
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