1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

2) 투여 관절강에 감염 또는 심한 염증이 있는 환자

3) 투여부위의 피부에 감염 또는 피부질환이 있는 환자

1) 다른 약물에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

1) 중대한 이상반응

쇼크: 쇼크 증상이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 슬(무릎)골관절염 환자를 대상으로 하이히알플러스주를 대조군으로 한 이 약의 임상시험(HU-025 P3)에 등록된 303명의 시험대상자 중 276명의 시험대상자에게 이 약 또는 하이히알플러스주를 관절강 내 투여한 이후 국소부위 이상반응 발현빈도는 이 약 투여군 62.77%(86/137명), 하이히알플러스주 66.91%(93 /139명) 이었으며, 보고된 국소부위 이상반응은 아래 표 1.과 같다.

표 1. 이 약의 임상시험(HU-025 P3)에서 보고된 국소부위 이상반응

중증 이상반응은 통증 (이 약 9.5%, 하이히알플러스주 10.0%), 부종 (이 약 8.8%, 하이히알플러스주 7.9%), 발적 (이 약 5.8%, 하이히알플러스주 2.9%) 순으로 보고되었다.

이 약 투여 후 국소부위 이상반응이 있었던 시험대상자에서 있어, 통증은 평균 7.84±8.87일(대조군 5.83±4.12일), 열감은 평균 3.86±3.04일(대조군 3.90±3.15일), 발적은 평균 3.40±2.94일(대조군 3.08±2.26일), 부종은 평균 9.19±18.08일(대조군 5.34±8.73일) 지속되었으며, 대부분 특별한 처치 없이 소실되었다.

무릎골관절염 환자 대상 이 약의 재 투여 임상시험(HU-025 P3)에서 관절강 투여에 따른 국소부위 이상반응 발현빈도는 이 약 1차 투여 후 62.77% (86/137명), 재 투여 후 36.78% (32/87명)이었다. 보고된 국소부위 이상반응은 아래 표2와 같다. 중대한 이상반응은 없었다.

표 2. 이 약의 재투여 임상시험(HU-025 P3)에서 보고된 국소부위 이상반응

중증 이상반응은 통증 (이 약 6.9%, 하이히알플러스주 4.7%), 부종 (이 약 6.9%, 하이히알플러스주 2.4%), 발적 (이 약 3.5%, 하이히알플러스주 1.2%) 순으로 보고되었다.

이 약의 재투여 후 국소부위 이상반응이 있었던 시험대상자에서 있어, 통증은 평균 5.75±5.73일(대조군 3.61±2.89일), 열감은 평균 3.23±2.89일(대조군 2.79±3.38일), 발적은 평균 3.38±3.62일(대조군 2.00일), 부종은 평균 3.70±3.13일(대조군 1.67±0.58일) 지속되었으며, 대부분 특별한 처치 없이 소실되었다.

3) 슬(무릎)골관절염 환자를 대상으로 하이히알플러스주를 대조군으로 한 이 약의 임상시험(HU-025 P3)에 등록된 303명의 시험대상자 중 276명의 시험대상자에게 이 약 또는 하이히알플러스주를 관절강 내 투여하였을 때 이 약과의 인과관계여부와 관계없이 발생한 국소부위 반응을 제외한 이상반응 발현빈도는 이 약 투여군에서는 21.17% (29/137명, 50건), 하이히알플러스주 투여군에서는 28.78% (40/139명, 73건)이었다. 대부분 경증(80.00 %)에서 중등증(16.00%)이었다. 이 약 투여군에서 1% 이상의 발현빈도로 보고된이상반응은 아래 표 3.과 같다.

표 3. 이 약의 임상시험(HU-025 P3)에서 1% 이상 보고된 이상반응

슬(무릎)골관절염 환자 (87명) 대상 이 약의 재 투여 임상시험(HU-025 P3)에서 국소부위 반응을 제외한 이상반응 발현빈도는 이 약 재 투여 후 12주 동안 13.79% (12/87명, 20건)이었다. 모두 경증(80.00%)과 중등증(20.00%)이었다. 이 약 투여 후 1% 이상의 발현빈도로 보고된 이상반응은 아래 표4와 같다.

표4. 이 약의 재 투여 임상시험(HU-025 P3)에서 1% 이상 보고된 이상반응

4) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 705명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 10.21%(72/705명, 111건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

1) 변형성슬관절증으로 관절에 염증이 심한 경우는 이 약의 투여에 의해 국소염증 증상의 악화를 초래할 수 가 있으므로 염증증상을 제거한 후 이 약을 투여하는 것이 바람직하다.

2) 이 약의 투여로 매우 흔하게 국소통증, 홍반 및 종창(swelling)이 나타나므로, 이 약을 관절강에 투여한 후48시간 동안은 격렬한 운동이나 관절에 무리가 가는 행동은 피하도록하고, 국소안정을 지시하는 등의 조치를 한다.

3) 이 약은 관절강 외에 누출되면 통증을 일으킬 우려가 있으므로 관절강 내에 확실하게 투여한다.

4) 이 약은 숙련된 의사가 투여해야 한다.

이 약과 다른 관절 내 투여제와의 상호작용에 대한 안전성과 유효성은 입증되어 있지 않으므로 병용투여하지않는다.

임부 및 수유부에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 이 약 투여 시 주의한다.

1) 이 약은 슬(무릎)관절강 내로 투여하므로 엄격한 무균조작 하에 실시한다.

2) 관절액의 저류가 있을 때에는 필요에 따라 천자로 삼출물을 제거한 뒤 약물을 투여한다.

3) 혈관내, 관절외 혹은 윤활조직에는 투여하지 않는다.

4) 이 약은 내부에 동봉된 주사침을 사용하여 투여하는 것을 권장한다.

5) 이 약은 살균소독제인 벤잘코늄염화물 등의 제4급 암모늄염 및 클로르헥시딘에 의해 침전을 일으키는 수가 있으므로 주의한다.

6) 이 약은 1회용으로 사용하며, 재멸균 및 재사용할 수 없다. 만약 포장이나 주사기가 열려 있거나 손상이 확인된 경우 사용해서는 안된다.

7) 주사 부위는 투여 전 알코올이나 다른 적절한 소독 용액으로 소독되어야 한다.

8) 투여 후 시린지, 바늘, 사용하지 않고 남은 물질은 폐기한다.

9) 이 약을 양쪽 무릎에 투여하는 경우, 각각의 부위별로 주사침을 별도로 사용한다.

10) 증상의 개선이 없는 경우 재 투여하지 않는다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

1) 약리작용

이 약은 골관절염 환자의 관절강에 투여 시 점탄성을 보충하여 물리적 윤활작용 및 충격 흡수 작용, 또 그로 인한 통증 개선이 가능하고, 활막 내 반감기보다 더 긴 오래 관절 강 내에 머물면서 cytokine 이나 prostaglandin과 같은 염증매개체의 억제, 연골기질의 생성촉진, 분해저하, Proteoglycan의 응집과 합성을 유도하여 염증매개물질의 활성화를 차단, 관절 내 산소유리기 제거, 백혈구의 화학주성과 이동 억제, 통증수용체의 감작 등의 효과가 있다.

2) 약동학적 정보

이 약은 관절강 주사제로서 전신흡수가 거의 되지 않기 때문에, 약동학 시험은 면제되었다.

3) 임상시험 정보

① 이중눈가림, 활성대조 임상시험

슬(무릎)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 1회 투여 또는 활성 대조약(하이히알플러스주) 주1회 3번 투여 시 두 군간 안전성 및 유효성을 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위이중눈가림 시험이 실시되었다.

이 약(108명) 및 활성 대조약(106명) 투여 후 14주 째 통증 점수(WBP-100mm VAS: 체중부하 시 통증 평가)를 비교(PP 군)한 결과, WBP-100mm VAS가 기저치 대비 이 약은 평균 30.44mm, 활성 대조약은 평균 32.02mm 감소하였으며, 두 군간 비열등함을 통계적으로 입증하였다.

② 재 투여 임상시험

슬(무릎)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 1회 투여 후 6개월까지의 안전성 및 효능을 확인하고, 추가적으로 재 투여에 대한 안전성 및 효능을 평가하기 위해, 다기관, 단일군, 공개 시험이 본 임상시험에 포함되어 실시되었다.

이 약 1회 투여(131명, FA 군) 후 14주 째 WBP-100mm VAS가 기저치 대비 평균 30.89mm 감소하였고, 26주 째 31.38mm 감소하였다. 26주에 재투여한 환자(85명)의 38주째 WBP-100mm VAS가 기저치(26주 째) 대비 평균 2.51mm 감소하였다.

임상연구를 통해 밝혀진 기간 이외의 장기간 사용에 대한 안전성‧유효성은 확인되지 않았다.

4) 독성시험

① 반복독성

암수 비글견을 대상으로 이 약 3, 7, 14 mg/kg/day 용량으로, 16주간 5회 반복 관절강내 투여하였다. 모든 용량에서 투여부위 주변의 종창과 투여부위 및 투여부위 주변에 노랑색 겔상 물질이 차있는 소견, 섬유증식 및 호연성 물질의 저류 및 염증세포 침윤, 윤활세포의 비대/과다형성이 관찰되었으나, 독성학적으로 유해한 변화는 관찰되지 않았다.

② 유전독성

박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, CHL 세포를 이용한 염색체이상시험, 마우스 소핵시험의 유전독성시험결과 변이원성 및 염색체이상 유발이 나타나지 않았다.

③ 항원성

Hartley계 기니픽을 이용한 아나필락시스 쇼크(ASA) 반응시험 및 동종 수동 피부 아나필락시스(PCA) 반응시험에서 항원성을 나타내지 않았다.