1) 골수형성이상증후군/급성골수성백혈병

임상시험에서 이 약을 단독투여 받은 환자들에서 골수형성이상증후군/급성골수성백혈병(MDS/AML)이 발생되었고, 사망 결과를 나타낸 증례가 포함되었다.

임상시험에서, MDS/AML이 발생한 환자들에서 니라파립의 치료기간은 1개월에서 4년 초과까지 다양하였다. 모든 환자들은 이전에 백금기반 항암화학요법과 방사선 치료를 포함한 다른 DNA 손상 약물을 투여 받았다. 몇몇 환자들에서는 골수억제병력이 있었다.

PRIMA 임상시험에서, 이 약을 투여받은 환자의 0.8% 그리고 위약을 투여받은 환자의 0.4%에서 MDS/AML이 발생했다. [4.이상반응 항 참고]

백금기반 항암화학요법을 최소 2회 이상 받은 재발성 난소암 환자에 대한 NOVA 임상시험에서, 5.6년 동안 이 약을 투여받은 환자의 3.5% 그리고 위약을 투여받은 환자의 1.7%에서 MDS/AML이 발생했다. gBRCAmut 코호트 및 non-gBRCAmut 코호트에서, MDS/AML 발생률은 이 약을 투여 받은 환자에서 각각 6.6%, 1.7%이었고, 위약을 투여 받은 환자에서 각각 3.1%, 0.9% 이었다. [4.이상반응 항 참고]

MDS/AML 또는 장기간 혈액학적 독성이 의심되는 경우, 혈액전문의에게 추가적인 평가를 받는다. MDS/AML이 확인된 경우 이 약 치료를 영구적으로 중단한다.

2) 배아-태아 독성

작용기전에 근거할 때 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 이 약은 최기형성 및/또는 배아-태아 사망을 발생시킬 수 있는 가능성이 있다. 니라파립이 동물과 환자에서 유전독성이 있고 활발하게 분화하는 세포 (예: 골수)를 표적으로 하기 때문이다. 작용기전에 근거하여 태아에 대한 잠재적 위해성이 있으므로, 니라파립에 대한 동물의 발생 및 생식독성 실험은 진행되지 않았다.

태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 임부에게 알려야 한다. 가임기 여성에게 치료기간 동안 그리고 이 약 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

1) 이 약 성분에 대해 과민증이 있는 환자 및 그 병력이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

1) 임상 시험에서의 이상반응

PRIMA(n=484), NOVA(n=367), 그리고 또 다른 임상시험(n=463)을 포함하여 이 약 단독요법으로 치료받은 진행성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 환자의 통합 안전성 모집단(n=1,314)에서 가장 흔하게(>10%) 보고된 이상반응은 오심(65%), 혈소판감소증(60%), 빈혈(56%), 피로(55%), 변비(39%), 근육통(36%), 복통(35%), 구토(33%), 호중구감소증(31%), 식욕 감퇴(24%), 백혈구감소증(24%), 불면증(23%), 두통(23%), 호흡곤란(22%), 발진(21%), 설사(18%), 고혈압(17%), 기침(16%), 어지럼증(14%), 급성 신손상(13%), 요로 감염(12%), 마그네슘 결핍증(11%) 이었다.

① 진행성 난소암에서의 1차 유지요법

PRIMA 시험에서 이 약의 안전성은 백금기반 항암화학요법으로 1차 치료 받은 진행성 난소암 환자728명에서 연구되었다. 이 약을 투여 받은 환자들에서 치료 지속 기간은 11.1개월(범위 : 0.03-29개월) 이었다.

PRIMA 시험에서 이 약을 투여 받은 모든 환자에서의 이상반응

이 약을 투여 받은 환자의 32%에서 중대한 이상반응이 발생되었다. 환자들의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 혈소판감소증(16%), 빈혈(6%), 그리고 소장폐색(2.9%)이었다. 환자의 0.4%에서 장천공 및 흉막삼출증(각 1명씩)을 포함한 치명적인 이상반응이 발생되었다. PRIMA 시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 0.8%에서 MDS/AML이 발생되었다.

이 약을 투여받은 환자의 12%에서 이상반응으로 인한 영구적 투여중단이 발생되었다. 이 약을 투여 받은 환자들의 1% 이상에서 영구적 투여중단을 초래한 이상반응은 혈소판감소증(3.7%), 빈혈(1.9%), 오심 그리고 호중구감소증(각 1.2%)이었다.

이상반응으로 인해 환자의 80%에서 용량감소 또는 일시적 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증(56%), 빈혈(33%), 그리고 호중구감소증(20%) 이었다.

표4와 표5에는 각각 PRIMA 시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에서 관찰된 흔한 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.

a 표에 있는 모든 이상반응들은 단일 대표용어를 사용한 오심, 구토, 식욕 감퇴, 두통 그리고 불면증을 제외하고 모두 대표 용어를 사용하였다.

bCTCAE=이상반응 공통용어 기준 버전 4.02

c 호중구감소증, 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 열성 호중구감소증을 포함한다.

d 백혈구감소증, 림프구 수치 감소, 림프구감소증, 백혈구 수치 감소를 포함한다.

e 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 급성 신손상, 신부전증, 혈중 크레아틴 증가를 포함한다.

PRIMA 시험에서 체중 또는 혈소판 수치에 근거한 용량으로 이 약을 투여 받은 환자들에서의 이상반응

체중 또는 혈소판 수치에 근거한 용량으로 이 약을 투여 받은 환자들에서, 치료 지속 기간은 11개월(범위 : 1-16개월) 이었다.

이 약으로 치료 받은 환자의 27%에서 중대한 이상반응이 발생되었다. 환자의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 빈혈(8%) 그리고 혈소판감소증이었다. 치명적인 이상반응은 발생하지 않았다.

이 약을 투여 받은 환자의 14%에서 이상반응으로 인한 영구적 투여 중단이 발생되었다.

이 약을 투여 받은 환자들의 2% 이상에서 영구적 투여 중단을 초래한 이상반응은 혈소판감소증 그리고 빈혈(각 3.0%), 그리고 오심(2.4%)이었다.

이상반응으로 인해 환자의 72%에서 용량감소 또는 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증(40%), 빈혈(23%), 그리고 호중구감소증(15%) 이었다.

표 6과 표7은 이 약을 투여 받은 환자들에서 관찰된 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.^a

^a 표에 있는 모든 이상반응들은 단일 대표용어를 사용한 오심, 구토, 식욕 감퇴, 두통 그리고 불면증을 제외하고 모두 대표 용어를 사용하였다.

^b CTCAE=이상반응 공통용어 기준 버전 4.02

^c 호중구감소증, 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 열성 호중구감소증을 포함한다.

^d 백혈구감소증, 림프구 수치 감소, 림프구감소증, 백혈구 수치 감소를 포함한다.

^e 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 급성 신손상, 신부전증, 혈중 크레아틴 증가를 포함한다.

② 재발성 난소암에서의 유지요법

이 약 300 mg 1일 1회 단독요법의 안전성은 NOVA시험에서 백금 민감성 재발성 난소암 (난관암, 일차 복막암 포함) 환자 367명에서 연구되었다. NOVA시험에서 이상반응으로 인해 환자의 69%에서 용량감소 또는 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증 (41%)과 빈혈 (20%)이었다. NOVA시험에서 이상반응으로 인한 영구적 치료중단 발생률은 15%였다. 이러한 환자들에서 이 약에 대한 중앙 노출기간은 250일이었다.

표 8와 표 9에는 각각 NOVA시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에서 관찰된 흔한 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.

^aCTCAE=이상반응 공통용어기준 버전 4.02

^b호중구감소증은 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 그리고 열성 호중구감소증을 포함한다.

AST=아스파르트산 아미노 전이 효소, ALT=알라닌 아미노 전이 효소

N=환자수

다음의 이상반응과 임상 검사치 이상이 NOVA 시험에서 이 약을 투여받은 환자 367명 가운데 ≥1 ~ <10%에서 확인되었으나 표에는 포함되어 있지 않다: 빈맥, 말초혈관 부종, 저칼륨혈증, 기관지염, 결막염, 감마-글루타밀 트랜스페라제 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 알칼리성 인산분해효소 증가, 체중감소, 우울증, 코피, MDS/AML.

2) 시판 후 보고된 이상반응

다음 이상 반응들이 이 약 시판 후 사용에서 보고되었다. 이 이상반응들은 규모가 불확실한 환자군에서 자발적으로 보고되어졌기 때문에 믿을 만한 빈도 또는 약물노출과의 상관관계를 추정하는 것이 불가능했다.

혈액 및 림프계 장애 : 범혈구감소증

면역계 장애 : 과민증 (아나필락시스 포함)

신경계 장애 : 가역적 후뇌 병증 증후군 (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

정신장애 : 혼돈/혼미, 환각, 인지 장애 (예: 기억력 장애, 집중력 장애)

호흡기, 흉부, 종격 장애 : 비감염성 폐렴

피부 및 피하 조직 장애 : 광감증

혈관계 장애 : 고혈압 및 고혈압 위기

1) 혈액학적 독성

혈액학적 이상반응 (혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증 및 범혈구감소증)이 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다.

PRIMA 시험에서, 3등급 이상의 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증이 이 약을 투여 받은 환자의 각각 39%, 31%, 21%에서 보고되었다. 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증으로 인한 치료중단은 환자의 각각 4%, 2%, 2%에서 발생되었다. 체중 또는 혈소판 수에 근거한 시작용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 22%, 23%, 15%에서 3등급 이상의 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증이 발생하였다. 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증으로 인한 치료중단은 환자의 각각 3%, 3%, 2%에서 발생하였다.

NOVA 시험에서, 3등급 이상의 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증이 이 약을 투여 받은 환자의 각각 29%, 25%, 20%에서 보고되었다. 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증으로 인한 치료중단은 환자의 각각 3%, 1%, 2%에서 발생되었다.

이 약 시작 용량으로 300 mg 1일 1회 투여하는 경우, 투여 30일 내에 체중 77 kg 미만이거나 혈소판 수치 150,000/µl 미만인 환자의 35%에서 3/4 등급의 혈소판 감소증이 발생하였다. 같은 경우, 체중 77 kg 이상이며 혈소판 수치 150,000/µL 이상인 환자의 12%에서 3/4 등급의 혈소판 감소증이 발생하였다. 제1/2상 임상시험에서 이 약 시작 용량으로 200 mg 1일 1회 투여한 경우, 투여 30일 내에 체중 77 kg 미만이거나 혈소판 수치 150,000/µl 미만인 환자의 15%에서 3/4 등급의 혈소판 감소증이 발생하였다.

환자가 이전의 항암화학요법으로 인해 발생된 혈액학적 독성에서 회복될 때까지(≦ 1등급), 이 약 치료를 시작해서는 안 된다. 치료 후 처음 1개월 동안에는 매주, 치료 후 다음 11개월 동안에는 매월, 그리고 이후에는 주기적으로 전혈구수치를 모니터링한다. 치료중단 후 28일 이내에 혈액학적 독성이 소실되지 않을 경우, 이 약 치료를 중단하고 환자를 혈액종양 내과 전문의에게 진료 의뢰하여 골수분석 및 세포유전학검사용 혈액 샘플 채취 등 추가 검사를 실시한다.

2) 고혈압과 심혈관계에 대한 영향

고혈압 및 고혈압 위기가 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다.

PRIMA 시험에서, 3-4등급 고혈압이 이 약 투여군 환자의 6%에서 발생되었고, 위약 투여군 환자의 1%에서 발생되었으며, 처음 약물 투여 후 첫 고혈압 발생까지의 중앙값은 43일 (범위: 1-531일)이었으며, 고혈압 지속기간 중앙값은 12일(범위: 1-61일)이었다 고혈압으로 인한 치료중단은 없었다.

NOVA 시험에서, 처음 약물 투여 후 3-4등급 고혈압 발생까지의 중앙값은 77일 (범위: 4-504일)이었으며 고혈압 지속 기간은 15일 (범위: 1-86일)로, 이 약 투여군의 9%에서 발생되었고 위약투여군에서는 환자의 2%에서 발생되었다. 고혈압으로 인한 치료중단은 환자의 <1%에서 발생되었다.

이 약 치료 후 처음 두 달 동안에는 매주, 1년 까지는 매월 그리고 이후에는 정기적으로 혈압과 심박수를 모니터링한다. 심혈관계 질환 특히, 관상동맥 기능부전, 심부정맥, 고혈압을 가진 환자는 면밀하게 모니터링한다. 필요한 경우, 항고혈압제를 사용하고 이 약 용량을 조절하여 고혈압을 의학적으로 관리한다.

3) 가역적 후뇌 병증 증후군 (PRES)

이 약 투여군 환자에서 가역적 후뇌 병증 증후군(PRES)이 발생되었다. PRES는 발작, 두통, 정신상태 변화, 시각장애 또는 피질성 실명과 같은 증상 및 징후를 동반할 수 있는 희귀 신경계 장애로 고혈압을 동반하거나 동반하지 않을 수 있다. PRES 진단은 뇌 영상촬영으로 확인이 필요하며, 자기공명영상(MRI)을 선호한다. PRES 발병 환자에서 니라파립 중단이 권장되며, 이 후 고혈압 조절 등 특정 증상에 대한 치료가 권장된다. 이전에 PRES를 경험한 환자들에서 이 약 재투여의 안전성은 알려져 있지 않다.

4) 운전 및 기계조작 능력에 대한 이 약의 영향을 확립하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 그러나 이 약 투여 중 무력증, 피로, 어지러움이 보고되었으며, 이러한 증상을 경험한 환자는 운전 또는 기계 조작 시 주의하여야 한다.

1) 이 약을 사용하여 실시된 생체 내 약물 상호작용 임상시험은 없었다.

2) In Vitro 시험

⦁ CYPs의 억제: 니라파립 또는 주요 1차 대사체인 M1은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4의 억제제가 아니다.

⦁ CYPs의 유도: 니라파립 또는 M1은 CYP3A4 유도제가 아니다. 니라파립은 in vitro에서 CYP1A2를 약하게 유도한다.

⦁ CYPs의 기질: 니라파립은 in vivo에서 carboxylesterases (CEs)의 기질이며, 주요 대사산물은 M1의 glucuronide이다.

⦁ UGT의 억제: 니라파립은 in vitro에서 최대 200 μM에 도달할 때까지 UDP-글루쿠로노실 전이효소(glucuronosyltransferase, UGT)의 동종 효소들(UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7)에 대한 억제 효과를 나타내지 않았다. 니라파립의 UGT에 대해 임상적으로 의미있는 억제를 유발할 가능성이 낮다.

⦁ 수송체 시스템의 억제: 니라파립은 유방암 내성 단백질 (breast cancer resistance protein, BCRP)의 약한 억제제이지만 P-glycoprotein(p-gp), 담즙산염 배출 펌프(bile salt export pump, BSEP) 또는 다약제 내성 관련 단백 2(multidrug resistance-associated protein 2, MRP2)의 억제제는 아니다.

⦁  니라파립은 다제 및 독성 물질 배출 단백질(multidrug and toxin extrusion, MATE)1과 MATE2의 억제제이며 IC50은 각각 0.18 µM과 ≤ 0.14 µM 이다. 이러한 수송체들의 기질인 약물들(예: 메트포르민(metformin))과 병용 투여 시, 이 약물들의 혈중 농도가 증가할 가능성이 있다.

⦁ M1 대사체는 P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 또는 MATE1 또는 2의 억제제가 아니다. 니라파립 또는 M1은 유기음이온 수송 폴리펩타이드 (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, OATP1B3, 또는 유기양이온 수송체 (organic cation transporter, OCT)1, 유기음이온 수송체 (organic anion transporter, OAT)1, OAT3, 또는 OCT2의 억제제가 아니다.

⦁ 수송체 시스템의 기질: 니라파립은 P-gp과 BCRP 기질이다. 니라파립은 BSEP, MRP2나 MATE1 또는 2의 기질이 아니다. M1 대사체는 P-gp, BCRP, BSEP, 또는 MRP2의 기질은 아니지만 MATE1과 2의 기질이다. 니라파립 또는 M1은 OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT1, OAT3, 또는 OCT2의 기질이 아니다.

1) 임부

작용기전에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 임부에게 이 약 사용에 대한 자료는 없다. 이 약은 최기형성 및/또는 배아-태아 사망을 발생시킬 수 있는 가능성이 있다. 니라파립이 동물과 환자에서 유전독성이 있고 활발하게 분화하는 세포 (예: 골수)를 표적으로 하기 때문이다. 작용기전에 근거하여 태아에 대한 잠재적 위해성이 있으므로, 니라파립에 대한 동물의 발생 및 생식독성 실험은 진행되지 않았다.

태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 임부에게 알린다. 가임기 여성에게 치료기간 동안 그리고 이 약 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

대상 환자군에 대한 주요 선천적 기형과 자연유산의 배경 위해성은 알려져 있지 않다. 미국 일반인에서, 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형과 자연유산의 추정되는 배경 위해성은 각각 2% - 4% 및 15% - 20%이다.

2) 수유부

인간 모유에 니라파립 또는 그 대사체가 모유에 존재하는지 또는 수유중인 유아 및 모유 생성에 미치는 영향과 관련하여 이용 가능한 데이터는 없다. 모유 수유를 한 유아에게 이 약으로 인해 중대한 이상반응이 발생될 수 있는 잠재적인 가능성이 있으므로, 수유중인 여성에게 이 약 치료 중 그리고 최종 투여 후 1개월 동안 모유수유를 중단하도록 권고한다.

3) 가임기 여성 및 생식능력이 있는 남성에 대한 투여

① 임신검사: 이 약은 임부에게 투여시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 이 약 치료를 시작하기 전에 가임기 여성에 대해 임신검사의 실시가 권장된다.

② 여성: 이 약은 임부에게 투여시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 가임기 여성에게 이 약 치료 중 그리고 최종 투여 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

③ 남성: 동물실험 결과에 근거하여, 이 약은 생식능력이 있는 남성에서 가임력을 손상시킬 수 있다.

이 약의 안전성과 유효성은 소아 환자에서 확립되지 않았다.

PRIMA 시험에서, 환자의 39%가 65세 이상이었고 10%는 75세 이상이었다. NOVA시험에서, 환자의 35%가 65세 이상이었고 8%가 75세 이상이었다. 이러한 환자와 보다 낮은 연령의 환자 간에 이 약의 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았으나 일부 고령자의 민감도가 보다 높다는 사실은 배제할 수 없다.

경증 (CLcr: 60 ~ 89 mL/min) 내지 중등도 (CLcr:30 ~ 59 mL/min) 신장애를 가진 환자에 대해 용량 조절은 필요하지 않다. 신장애 정도는 Cockcroft-Gault 식을 통해 추정한 크레아티닌 청소율로 결정하였다. 중증의 신장애 또는 혈액투석을 받고 있는 말기신장질환을 가진 환자에서 이 약의 안전성은 알려져 있지 않다.

중등도 간장애를 가진 환자에서는 이 약 시작용량을 1일 1회 200mg 으로 감량하여 투여한다. 중등도 간장애 환자에서 니라파립 노출량이 증가되었다 [AST 수치에 상관없이 총 빌리루빈이 정상 상한치(upper level of normal, ULN)의 1.5배~3배]. 혈액학적 독성이 나타나는지 모니터링하며 필요 시 추가로 감량한다.

경증 간장애 환자[AST 수치에 상관없이 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 미만이거나, 빌리루빈이 ULN 이하이면서 AST수치가  ULN 초과]에서는 용량 조절은 필요하지 않다.

중증의 간장애 환자[AST수치에 상관없이 총 빌리루빈이 ULN의 3배 초과]에서 이 약의 권장용량은 확립되어 있지 않다.

이 약 과량투여가 발생된 경우 특수한 치료제는 없으며 과량투여의 증상은 확립되어 있지 않다. 과량투여가 발생된 경우, 의사는 일반적인 지지요법에 따른 조치를 실시하고 증상에 따라 치료를 실시해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 제품 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 복용하여서는 안 된다.