의약품상세정보

버제니오정200밀리그램(아베마시클립)

버제니오정200밀리그램(아베마시클립)

기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 버제니오정200밀리그램(아베마시클립)
성상 한 면에는 “Lilly”, 다른 면에는 “200”이 음각된 베이지색의 변형 된 타원형 필름코팅정
업체명
전문/일반 전문의약품
허가일 2019-05-01
품목기준코드 201902828
표준코드 8806708011704, 8806708011711

원료약품 및 분량

유효성분 : 아베마시클립

총량 : 1정(576.8 밀리그램) 중-  |  성분명 : 아베마시클립  |  분량 : 200.0  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

첨가제 : 푸마르산스테아릴나트륨,크로스카르멜로오스나트륨,이산화규소,오파드라이베이지색(85F97280),미결정셀룰로오스,미결정셀룰로오스

첨가제 주의 관련 성분: 유당수화물

첨가제주의사항

효능효과

⦁ 호르몬 수용체 (HR)-양성 및 사람 상피세포 성장인자 수용체 2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성의 치료를 위한 일차 내분비 기반 요법으로서 아로마타제 억제제와 병용

⦁ 내분비 요법 후 질병이 진행된 호르몬 수용체 (HR)-양성 및 사람 상피세포 성장인자 수용체 2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암 여성의 치료에 풀베스트란트와 병용

용법용량

1. 권장 용량 및 용법

⦁ 풀베스트란트 또는 아로마타제 억제제와의 병용 요법에서 이 약의 권장 용량은 150 mg을 1일 2회 경구 투여하는 것이다.

⦁ 이 약과 병용 투여 시 사용되는 아로마타제 억제제의 권장 용량은 허가 사항을 참고한다.

⦁ 이 약과 병용 투여 시 풀베스트란트의 권장 용량은 제 1일, 제 15일, 제 29일에 그리고 그 이후 한 달에 한 번 500mg 투여이다.

풀베스트란트에 대한 허가사항을 참고한다. 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 받은 폐경 전 및 폐경 이행기 여성들은 현재 임상진료지침(clinical practice standards)에 따라 생식샘자극 분비 호르몬 작용제를 투여 받아야 한다.

질병 진행 또는 허용될 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속한다. 이 약은 음식 섭취와 관계없이 투여할 수 있다.

매일 거의 동일한 시간에 이 약을 투여하도록 환자를 지도한다.

환자가 이 약을 토하거나 투여를 잊은 경우, 다음 계획된 시간에 다음 용량을 투여하도록 환자를 지도한다.

환자가 이 약 정제를 통째로 삼키게 하고 삼키기 전 정제를 씹거나, 부수거나 분할하지 않도록 지도한다. 환자가 깨졌거나 금이 갔거나, 온전하지 않은 이 약의 정제를 투여하지 않도록 지도한다.

2. 용량 조절

이상반응에 따른 용량 조절

이상반응에 따른 권장되는 이 약의 용량 조절은 표 1~5에 제시하였다. 환자가 50 mg 1일 2회 용량에 내약성을 나타내지 못하는 경우 이 약 투여를 중단한다.

표 1: 이상반응에 대한 이 약의 용량 조절

용량 수준

  풀베스트란트 또는 아로마타제 억제제와 병용 시 이 약의 용량

권장되는 시작 용량

150 mg 1일 2회

1차 용량 감소

100 mg 1일 2회

2차 용량 감소

50 mg 1일 2회

3차 용량 감소

해당사항 없음

표 2: 이 약의 용량 조절 및 관리 — 혈액학적 독성a

이 약 투여를 시작하기 전, 처음 2개월간 2주마다, 다음 2개월간 매달, 그리고 임상적으로 필요할 때마다 완전 혈구수를 모니터링한다.

  CTCAE 등급

이 약 용량 조절

1 또는 2 등급

용량 조절이 필요하지 않다.

3 등급

2 등급 이하로 독성이 소실될 때까지 투여를 보류한다.

용량 감소는 필요하지 않다.

3 등급 재발 또는 4 등급

2 등급 이하로 독성이 소실될 때까지 투여를 보류한다.

다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

     약어: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events(이상반응에 대한 공통 용어 기준).

     a 혈구 성장 인자가 필요한 경우, 혈구 성장 인자의 마지막 투여 최소 48시간 동안 그리고 독성이 등급 2 이하로 소실될 때까지 약의 투여를 보류한다. 성장 인자의 사용으로까지 이어진 독성에 대해 이미 실시된 경우가 아니라면 그 다음 낮은 용량으로 재개한다. 성장 인자 사용은 현재 치료 가이드라인을 따른다.

표 3: 이 약의 용량 조절 및 관리 — 설사

무른 변의 징후가 처음 나타날 때 지사제 투여를 시작하고, 음료 섭취를 늘린다.

CTCAE 등급

이 약 용량 조절

1 등급

용량 조절이 필요하지 않음.

2 등급

24시간 이내에 독성이 1 등급 이하로 소실되지 않으면, 소실될 때까지 투여를 보류한다. 용량 감소는 필요하지 않다.

최선 지지 치료에도 불구하고 동일한 용량을 재개한 후 지속되거나 재발한 2 등급

1 등급 이하로 독성이 소실될 때까지 투여를 보류한다. 다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

3 또는 4 등급 또는 입원을 요하는 경우

1 등급 이하로 독성이 소실될 때까지 투여를 보류한다. 다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

표 4: 이 약의 용량 조절 및 관리 — 간 독성

이 약 투여를 시작하기 전, 처음 2개월간 2주마다, 다음 2개월간 매달, 그리고 임상적으로 필요할 때마다 ALT, AST 및 혈청 빌리루빈을 모니터링한다.

ALT 및 AST에 대한 CTCAE 등급

이 약 용량 조절

1 등급 (>ULN-3.0 x ULN)

2 등급 (>3.0-5.0 x ULN),

총 빌리루빈이 > 2 x ULN로 상승하지 않음

용량 조절이 필요하지 않다.

지속적 또는 재발성 2 등급, 또는 3 등급 (>5.0-20.0 x ULN), 총 빌리루빈이 > 2 x ULN로 상승하지 않음

독성이 베이스라인 또는 1 등급 수준으로 소실될 때까지 투여를 보류한다.

다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

AST 및/또는 ALT >3 x ULN의 상승과 총 빌리루빈 >2 x ULN 상승, 단, 담즙 정체는 없음

이 약 투여를 중단한다.

4 등급 (>20.0 x ULN)

이 약 투여를 중단한다.

     약어: ALT = 알라닌 아미노전이효소, AST = 아스파르테이트 아미노전이효소, ULN = upper limit of normal(정상범위 상한).

표 5 : 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis)에 대한 이 약 용량 조절 및 관리

CTCAE 등급

이 약 용량 조절

1 또는 2 등급

용량 조절이 필요하지 않음

최선 지지 치료에도 7일 이내에 베이스라인 또는 1 등급으로 소실되지 않는 지속적 또는 재발성 2 등급 독성

독성이 베이스라인 또는 1 등급 이하로 소실될 때까지 투여를 보류한다.

다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

3 또는 4 등급

이 약 투여를 중단한다.

표 6 : 기타 독성a에 대한 이 약 용량 조절 및 관리

CTCAE 등급

이 약 용량 조절

1 또는 2 등급

용량 조절이 필요하지 않음.

최선 지지 치료에도 7일 이내에 베이스라인 또는 1 등급으로 소실되지 않는 지속적 또는 재발성 2 등급 독성

독성이 베이스라인 또는 1 등급 이하로 소실될 때까지 투여를 보류한다.

다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

3 또는 4 등급

독성이 베이스라인 또는 1 등급 이하로 소실될 때까지 투여를 보류한다.

다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

        a 설사, 혈액학적 독성, 간독성 및 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis) 제외

병용 투여되는 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트에 대한 용량 조절 및 기타 관련된 안전성 정보는 허가사항을 참고한다.

강력한 및 보통의 CYP3A 억제제 사용시 용량 조절

강력한 CYP3A 억제제인 케토코나졸의 병용 사용은 피한다.

권장되는 시작 용량이 150mg 1일 2회인 환자들에서 케토코나졸 이외의 강력한 CYP3A 억제제의 병용 사용시, 이 약의 용량을 100 mg 1일 2회로 줄인다. 이상반응으로 인해 용량을 100mg 1일 2회로 줄였던 환자들의 경우, 이 약의 용량을 50mg 1일 2회로 더 줄인다. 이 약을 투여 중인 환자가 CYP3A 억제제를 중단하는 경우, 이 약의 용량을(억제제의 3-5반감기 경과 후) 강력한 억제제를 시작하기 전에 사용한 용량까지 증량한다.

보통의 CYP3A 억제제를 병용 사용할 경우, 이상 반응에 대하여 모니터링하고 필요한 경우, 표 1 에 제시된 바와 같이 이 약의 용량을 50mg씩 감소시킬 것을 고려한다.

중증 간 장애 환자에 대한 용량 조절

중증 간 장애 (Child Pugh-C) 환자의 경우, 이 약의 투여 빈도를 1일 1회로 줄인다.

중증 간 장애에 대한 병용 투여되는 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트에 대한 용량 조절 요건은 허가사항을 참고한다.

사용상의주의사항

1. 경고

1) 호중구 감소증

호중구 감소증은 MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 받은 환자의 41%, MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 받은 환자의 46%에서 발생하였다. 3 이상 등급의 호중구 수 감소(실험실 결과에 근거)는 MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 받은 환자의 22%, MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 받은 환자의 32%에서 발생하였다. MONARCH 3에서 3이상 등급의 호중구 감소증의 첫 번째 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 33일이었고, MONARCH 2에서는 29일이었다. MONARCH 3에서 3 이상 등급의 호중구 감소증 기간의 중앙값은 11일이었고, MONARCH 2 의 경우 15일이었다.

이 약 투여를 시작하기 전 처음 2개월간 2주마다, 다음 2개월간 매달, 그리고 임상적으로 필요할 때마다 전혈구 수를 모니터링한다. 3 또는 4 등급의 호중구 감소증을 나타내는 환자에 대해서는 투여의 일시 중단, 용량 감소 또는 치료 주기 시작의 연기가 권장된다.

발열성 호중구 감소증은 MONARCH 시험들에서 이 약에 노출된 환자의 1% 미만에서 보고되었다. MONARCH 2에서 호중구 감소성 패혈증으로 인한 사망이 2건 관찰되었다. 환자가 발열이 나타나는 경우 담당 의료인에게 즉시 보고하도록 지도한다.

2) 배태자 독성

동물 시험으로부터의 결과 및 작용 기전에 근거할 때 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 동물 생식 독성 시험에서 기관 형성 기간에 임신한 랫드에게 아베마시클립을 투여한 결과 인체 최대 권장 용량에서의 곡선하 면적(AUC)에 근거한 인체 임상 노출과 유사한 모체 노출에서 최기 형성 및 태자 체중 감소를 나타내었다.

임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알린다. 생식능력이 있는 여성에게 이 약을 투여하는 동안 그리고 마지막 투여 후 최소 3주 이상 효과적인 피임법을 사용하도록 지도한다.

3) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis)

이 약 또는 다른 CDK4/6 억제제로 치료받은 환자들에게 중증, 생명을 위협하거나 치명적인 간질성 폐질환(ILD) 및/또는 간질성 폐렴(pneumonitis)이 발생할 수 있다. 임상시험(MONARCH 1, MONARCH 2 및 MONARCH 3)에서, 이 약으로 치료받은 환자들 중 3.3%가 모든 등급의 간질성 폐질환 및 간질성 폐렴을 경험하였고, 0.6%가 3 또는 4등급, 그리고 0.4%가 치명적인 결과를 나타내었다. 시판 후 조사에서 간질성 폐질환 및 간질성 폐렴의 추가 사례들이 관찰되었고, 사망 사례들이 보고되었다.

간질성 폐질환 및 간질성 폐렴을 나타내는 폐 증상이 있는지 관찰하여야 한다. 증상은 저산소증, 기침, 호흡곤란, 방사선 검사상 간질성 침윤물 등을 포함할 수 있다. 이러한 증상들에 있어서 감염성, 종양성, 그리고 그 밖의 원인들은 적절한 조사에 의하여 제외되어야만 한다.

지속적 또는 재발성 2등급의 간질성 폐질환 및 간질성 폐렴을 나타내는 환자들에 대해서는 투여의 중단 또는 용량 감소가 권장된다. 3등급 또는 4등급의 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴을 나타내는 모든 환자들은 영구적으로 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1)  간질성 폐질환이 있는 환자 또는 간질성 폐질환 기왕력이 있는 환자(간질성 폐질환이 악화될 가능성이 있음)

4. 이상반응

1) 임상시험

임상 시험들은 다양한 조건에서 실시되므로 한 약물의 임상 시험들에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 못할 수도 있다.

MONARCH 3: 일차 내분비 기반 요법으로서 이 약과 아로마타제 억제제(아나스트로졸 또는 레트로졸)의 병용 사용

이 질병 조건에서 이전의 전신 요법을 받은 경험이 없는, HR-양성, HER2-음성 국소 재발성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성

MONARCH 3은 488명의 여성이 이 약과 아로마타제 억제제 또는 위약과 아로마타제 억제제 병용 요법을 받은 시험이었다. 환자들은 150 mg의 이 약 또는 위약을 1일 2회 경구 투여하고, 의사가 선택한 아나스트로졸 또는 레트로졸을 1일 1회 투여하도록 무작위 배정되었다. 투여 기간 중앙값은 이 약 군에서 15.1 개월 그리고 위약군에서 13.9개월이었다. 투여 순응도 중앙값은 이 약 군에서 98%, 위약군에서 99%였다.

이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 병용으로 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 43%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사 및 호중구 감소증이었다. 등급에 관계없이 설사로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 13%에서 발생한 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 2%에서 발생하였다. 등급에 관계없이 호중구 감소증으로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 11%에서 발생한 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 0.6%에서 발생하였다.

이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 13%에서 보고된 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 3%에서 보고되었다. 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서 영구 중단으로 이어진 이상반응은 설사(2%), ALT 상승(2%), 감염(1%), 정맥혈전색전 사례(1%), 호중구 감소증(0.9%), 신 장애(0.9%), AST 상승(0.6%), 호흡곤란(0.6%), 폐 섬유증(0.6%) 및 빈혈, 발진, 체중 감소 및 혈소판 감소증(각 0.3%)이었다.

투여 기간 중 또는 30일의 추적관찰 기간 중 사망은 원인에 관계없이 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자 중 11명(3%)에서 보고된 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 3명(2%)에서 보고되었다. 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서 사망의 원인은 다음을 포함하였다: 기저 질병으로 인한 3명(0.9%), 폐 감염으로 인한 3명 (0.9%), 정맥혈전색전 사례로 인한 3명(0.9%), 간질성 폐렴(pneumonitis)으로 인한 1명(0.3%), 및 뇌경색증으로 인한 1명(0.3%)의 사망.

이 약 군에서 보고되고 위약군에 비해 2% 이상 더 많이 보고된 가장 흔한 이상반응(20% 이상)은 설사, 호중구 감소증, 피로, 감염, 오심, 복통, 빈혈, 구토, 탈모, 식욕 감소, 및 백혈구 감소증이었다(표 1). 가장 빈번하게 보고된(≥5%) 3 또는 4 등급의 이상반응은 호중구 감소증, 설사, 백혈구 감소증, ALT 상승, 및 빈혈이었다. 설사 발생률은 이 약 투여 시작 후 첫 달에 가장 높았다.

최초 설사 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 8일이었고, 2 및 3 등급에 대한 설사 지속 기간의 중앙값은 각각 11일과 8일이었다. 대부분의 설사는 지지 치료 및/또는 용량 감소로 회복 또는 소실되었다(88%).

설사를 나타낸 환자의 19%가 투여 생략을 필요로 하였고, 13%는 용량 감소를 필요로 하였다. 설사로 인한 최초 용량감소까지 걸린 시간의 중앙값은 38일이었다.

표 1: MONARCH 3에서 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 이상반응

 

 

 

 

이 약과 아나스트로졸 또는

레트로졸 병용

N=327

위약과 아나스트로졸 또는

레트로졸 병용

N=161

 

 

 

 

모든 등급

%

3 등급

%

4 등급

%

모든 등급

%

3 등급

%

4 등급

%

위장관 이상

설사

81

9

0

30

1

0

오심

39

<1

0

20

1

0

복통

29

1

0

12

1

0

구토

28

1

0

12

2

0

변비

16

<1

0

12

0

0

감염 및 기생충 감염

감염a

39

4

<1

29

2

<1

혈액 및 림프계 이상

호중구 감소증

41

20

2

2

<1

<1

빈혈

28

6

0

5

1

0

백혈구 감소증

21

7

<1

2

0

<1

혈소판 감소증

10

2

<1

2

<1

0

전신 이상 및 투여 부위 이상

피로

40

2

0

32

0

0

인플루엔자 유사 질병

10

0

0

8

0

0

피부 및 피하 조직 이상

탈모

27

0

0

11

0

0

발진

14

<1

0

5

0

0

가려움증

13

0

0

9

0

0

대사 및 영양 이상

식욕 감소

24

1

0

9

<1

0

검사

혈중 크레아티닌 상승

19

2

0

4

0

0

알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가

16

6

<1

7

2

0

아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가

15

3

0

7

1

0

체중 감소

10

<1

0

3

<1

0

호흡, 흉부 및 종격 이상

기침

13

0

0

9

0

0

호흡곤란

12

<1

<1

6

<1

0

신경계 이상

현기증

11

<1

0

9

0

0

a 감염 및 기생충 감염 신체 계통기관의 일부인 보고된 모든 선호 용어들을 포함한다. 가장 흔한 감염은 (>1%) 상기도 감염, 폐 감염, 인두염을 포함한다.

MONARCH 3에서 추가 이상반응은 정맥 혈전색전 사례(심재성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 및 골반 정맥 혈전증)를 포함하며, 이는 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 5%에서 보고되었고, 이에 비해 아나스트로졸 또는 레트로졸을 위약과 함께 투여 받은 환자에서는 0.6%에서 보고되었다.

표 2: MONARCH 3에서 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 실험실적 검사 이상

 

 

 

 

이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용

N=327

위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용

N=161

실험실적 검사 이상

모든 등급

%

3 등급

%

4 등급

%

모든 등급

%

3 등급

%

4 등급

%

크레아티닌 상승

98

2

0

84

0

0

백혈구 감소

82

13

0

27

<1

0

빈혈

82

2

0

28

0

0

호중구 수 감소

80

19

3

21

3

0

림프구 감소

53

7

<1

26

2

0

혈소판 수 감소

36

1

<1

12

<1

0

알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가

48

6

<1

25

2

0

아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가

37

4

0

23

<1

0

크레아티닌 상승

아베마시클립은 사구체 기능에는 영향을 미치지 않으면서 신세뇨관 분비 수송체의 억제에 의해 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 확인되었다. 임상시험들에서 혈청 크레아티닌 상승(평균 증가, 0.2-0.3 mg/dL)은 이 약 투여 첫 28일 주기 이내에 발생하였으며, 투여 기간 동안 상승된 수준을 유지하였으나 안정적이었고, 투여 중단 시 회복되었다. 크레아티닌에 근거하지 않는 BUN, 시스타틴 C, 또는 계산된 GFR과 같은 대체 마커들은 신 기능이 손상되었는지 여부를 알아내기 위해 고려될 수 있다.

MONARCH 2: 이 약과 풀베스트란트 병용 요법

이전의 보조 요법 또는 전이성 내분비 요법 중 또는 후에 질병이 진행된 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 여성

이 약(150 mg 1일 2회)과 풀베스트란트(500 mg) 병용 요법 대 위약과 풀베스트란트 병용 요법의 안전성이 MONARCH 2에서 평가되었다. 아래에 기술된 자료들은 MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 최소 1회 이상 투여 받은 HR-양성, HER2-음성 진행성 유방암 환자 441명에서 이 약에 대한 노출을 반영한다.

이 약과 풀베스트란트 병용 투여를 받은 환자에서 투여 기간 중앙값은 12개월이었고, 위약과 풀베스트란트 병용 투여를 받은 환자에서 8개월이었다.

이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 43%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사 및 호중구 감소증이었다. 등급에 관계없이 설사로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자의 19%에서 발생한 반면, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 0.4%에서 발생하였다. 등급에 관계없이 호중구 감소증으로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자의 10%에서 발생한 반면, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 발생하지 않았다.

이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자의 9%에서 보고되었고, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 3%에서 보고되었다. 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서 영구 중단으로 이어진 이상반응은 감염(2%), 설사(1%), 간독성(1%), 피로(0.7%), 오심(0.2%), 복통(0.2%) 급성 신장 손상(0.2%), 뇌경색(0.2%)이었다.

투여 기간 중 또는 30일의 추적관찰 기간 중 사망은 원인에 관계없이 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자 중 18명(4%)에서 보고된 반면, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 10명(5%)에서 보고되었다. 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서 사망의 원인으로는 다음을 포함하였다: 기저 질병으로 인한 7명(2%), 패혈증으로 인한 4명(0.9%), 간질성 폐렴(pneumonitis)으로 인한 2명(0.5%), 간독성으로 인한 2명(0.5%), 뇌경색으로 인한 1명(0.2%).

이 약 군에서 보고된 가장 흔한 이상반응은(≥20%) 설사, 피로, 호중구 감소증, 오심, 감염, 복통, 빈혈, 백혈구 감소증, 식욕 감소, 구토, 및 두통이었다 (표 3). 가장 빈번하게 보고된(≥5%) 3 또는 4 등급의 이상반응은 호중구 감소증, 설사, 백혈구 감소증, 빈혈, 및 감염이었다.

표 3: MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 이상반응

 

 

 

 

이 약과 풀베스트란트 병용

N=441

위약과 풀베스트란트 병용

N=223

 

 

 

 

모든 등급

%

3 등급

%

4 등급

%

모든 등급

%

3 등급

%

4 등급

%

위장관 이상

설사

86

13

0

25

<1

0

오심

45

3

0

23

1

0

복통a

35

2

0

16

1

0

구토

26

<1

0

10

2

0

구내염

15

<1

0

10

0

0

감염 및 기생충 감염

감염b

43

5

<1

25

3

<1

혈액 및 림프계 이상

호중구 감소증c

46

24

3

4

1

<1

빈혈d

29

7

<1

4

1

0

백혈구 감소증e

28

9

<1

2

0

0

혈소판 감소증f

16

2

1

3

0

<1

전신 이상 및 투여 부위 이상

피로g

46

3

0

32

<1

0

말초 부종

12

0

0

7

0

0

발열

11

<1

<1

6

<1

0

대사 및 영양 이상

식욕 감소

27

1

0

12

<1

0

호흡, 흉부 및 종격 이상

기침

13

0

0

11

0

0

피부 및 피하 조직 이상

탈모

16

0

0

2

0

0

가려움증

13

0

0

6

0

0

발진

11

1

0

4

0

0

신경계 이상

두통

20

1

0

15

<1

0

미각 이상

18

0

0

3

0

0

현기증

12

1

0

6

0

0

검사

알라닌 아미노전이효소(ALT) 상승

13

4

<1

5

2

0

아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 상승

12

2

0

7

3

0

크레아티닌 상승

12

<1

0

<1

0

0

체중 감소

10

<1

0

2

<1

0

a 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 복부 긴장감 포함.

b 상기도 감염, 요로 감염, 폐 감염, 인두염, 결막염, 부비동염, 질염, 패혈증 포함.

c 호중구 감소증, 호중구 수 감소 포함.

d 빈혈, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 적혈구 수 감소 포함.

e 백혈구 감소증, 백혈구 수 감소 포함.

f 혈소판 수 감소, 혈소판 감소증 포함.

g 무기력증, 피로 포함.

MONARCH 2에서 추가 이상반응은 정맥 혈전색전 사례(심재성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌 정맥동 혈전증, 쇄골하 정맥 혈전증, 액와 정맥 혈전증, DVT 하대정맥)를 포함하며, 이는 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 5%에서 보고되었고, 이에 비해 풀베스트란트를 위약과 함께 투여 받은 환자에서는 0.9%에서 보고되었다.

표 4: MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 실험실적 검사 이상

 

 

 

 

이 약과 풀베스트란트 병용

N=441

위약과 풀베스트란트 병용

N=223

 

 

 

 

모든 등급

%

3 등급

%

4 등급

%

모든 등급

%

3 등급

%

4 등급

%

크레아티닌 상승

98

1

0

74

0

0

백혈구 감소

90

23

<1

33

<1

0

호중구 수 감소

87

29

4

30

4

<1

빈혈

84

3

0

33

<1

0

림프구 감소

63

12

<1

32

2

0

혈소판 수 감소

53

<1

1

15

0

0

알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가

41

4

<1

32

1

0

아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가

37

4

0

25

4

<1

크레아티닌 상승

아베마시클립은 사구체 기능에는 영향을 미치지 않으면서 신세뇨관 분비 수송체의 억제에 의해 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 확인되었다. 임상시험들에서 혈청 크레아티닌 상승(평균 증가, 0.2-0.3 mg/dL)은 이 약 투여 첫 28일 주기 이내에 발생하였으며, 투여 기간 동안 상승된 수준을 유지하였으나 안정적이었고, 투여 중단 시 회복되었다. 크레아티닌에 근거하지 않는 BUN, 시스타틴 C, 또는 계산된 GFR과 같은 대체 마커들은 신 기능이 손상되었는지 여부를 알아보기 위해 고려될 수 있다.

2) 시판 후 경험

이 약의 시판 후 사용시 다음과 같은 이상반응들이 확인되었다. 이러한 반응들은 불확실한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 그 빈도를 신뢰성있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

호흡기 질환: 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis).

5. 일반적 주의

1) 설사

설사는 MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 받은 환자의 81%, MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 받은 환자의 86%에서 발생하였다. 3 등급의 설사는 MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 받은 환자의 9%, MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 받은 환자의 13%에서 발생하였다. 설사 에피소드는 탈수 및 감염과 관련이 있었다.

설사 발생률은 이 약 투여를 시작한 첫 달에 가장 높았다. MONARCH 3에서 최초 설사 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 8일이었고, 2와 3 등급에 대한 설사 기간의 중앙값은 각각 11일과 8일이었다. MONARCH 2에서 최초 설사 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 6일이었고, 2와 3 등급에 대한 설사 기간의 중앙값은 각각 9일과 6일이었다. MONARCH 3에서 설사를 나타낸 환자의 19%는 투여 생략을, 13%는 용량 감소를 필요로 하였다. MONARCH 2에서 설사를 나타낸 환자의 22%는 투여 생략을, 22%는 용량 감소를 필요로 하였다. 설사 발현부터 소실까지 걸린 시간은 MONARCH 3, MONARCH 2 간에 유사하였다.

무른 변의 징후가 처음 나타날 때 로페라마이드와 같은 지사제 치료를 시작하고, 음료 섭취를 늘려야 하며, 추가 지침 및 적절한 추적관찰을 위해 담당 의료인에게 알리도록 환자를 지도한다. 3 또는 4 등급의 설사 또는 입원을 요하는 설사가 발생하는 경우 독성이 1 등급 이하로 소실될 때까지 이 약의 투여를 중단하고, 이후 그 다음 낮은 용량으로 이 약의 투여를 다시 시작해야 한다.

2) 간 독성

MONARCH 3의 이 약군과 위약군에서 3 등급 이상의 ALT 상승 (6% 대 2%) 및 AST 상승이(3% 대 1%) 보고되었다. MONARCH 2 의 이 약군과 위약군 각각에서, 3 등급 이상의 ALT 상승(4% 대 2%) 및 AST 상승 (2% 대 3%)이 보고되었다.

MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여한 환자 중 3 등급 이상의 ALT 상승을 나타낸 환자들에서 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 61일이었고, 3 등급 미만으로의 소실까지 걸린 시간의 중앙값은 14일이었다. MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여한 환자 중 3 등급 이상의 ALT 상승을 나타낸 환자들에서 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 57일이었고, 3 등급 미만으로의 소실까지 걸린 시간의 중앙값은 14일이었다. MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여한 환자 중 3 등급 이상의 AST 상승을 나타낸 환자들에서 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 71일이었고, 소실까지 걸린 시간의 중앙값은 15일이었다. MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여한 환자 중 3 등급 이상의 AST 상승을 나타낸 환자들에서 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 185일이었고, 소실까지 걸린 시간의 중앙값은 13일이었다.

이 약 요법을 시작하기 전, 처음 2개월간 2주마다, 다음 2개월간 매달, 그리고 임상적으로 필요할 때마다 간 기능 검사 (LFTs)를 모니터링한다. 지속적 또는 재발성 2 등급을 나타내거나, 3 또는 4 등급, 간 트랜스아미나제 상승을 나타내는 환자들에서 투여의 일시 중단, 용량 감소 또는 치료 주기 시작의 연기가 권장된다.

3) 정맥혈전색전증

MONARCH 3에서 정맥혈전색전 사건은 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여한 환자의 5%에서 보고된 반면, 아로마타제 억제제와 위약을 병용 투여한 환자에서는 0.6%에서 보고되었다. MONARCH 2에서 정맥 혈전색전 사건은 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 5%에서 보고된 반면, 풀베스트란트와 위약을 병용 투여한 환자에서는 0.9%에서 보고되었다. 정맥 혈전색전 사건은 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 골반 정맥 혈전증, 뇌 정맥동 혈전증, 쇄골하 및 액와 정맥 혈전증 및 하대정맥 혈전증을 포함하였다. 임상 개발 프로그램에서 정맥 혈전색전증으로 인한 사망이 보고되었다.

정맥 혈전증 및 폐 색전증의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고, 의학적으로 적절히 치료한다.

4) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis)

간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis)에 대한 중증 및 치명적인 사례들이 보고되었다. 간질성폐질환(ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis)을 나타내는  임상적인 증상 또는 방사선적인 변화의 발현을 관찰한다.

6. 상호작용

1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향

CYP3A 억제제

강력한 및 보통의 CYP3A4 억제제는 아베마시클립 및 그 활성 대사체의 노출을 임상적으로 의미 있는 수준까지 증가시켰으며, 이로 인해 독성이 증가할 수 있다.

케토코나졸

케토코나졸과의 병용 사용을 피한다. 케토코나졸은 아베마시클립의 AUC를 최대 16배 증가시키는 것으로 예측된다.

기타 강력한 CYP3A 억제제

권장 시작 용량이 150 mg 1일 2회 인 환자들에서 케토코나졸 이외의 강력한 CYP3A 억제제와 병용 사용 시 이 약의 용량을 100mg 1일 2회까지 감소시킨다. 이상반응으로 인해 용량을 100 mg 1일 2회로 줄인 환자들에서, 강력한 CYP3A 억제제와 병용 사용 시 이 약의 용량을 50mg 1일 2회까지 추가로 감소시킨다. 이 약을 투여하고 있는 환자가 강력한 CYP3A 억제제 투여를 중단하는 경우 이 약의 용량을(억제제의 3-5반감기 경과 후) 억제제를 시작하기 전에 사용한 용량까지 증량한다.

환자들은 자몽 제품들을 피해야 한다.

보통의 CYP3A 억제제

보통의 CYP3A 억제제를 병용 사용할 경우, 이상 반응에 대하여 모니터링하고 필요한 경우, 용법용량의 표 1에 제시된 바와 같이 이 약의 용량을 50mg씩 감소시킬 것을 고려한다.

강력한 및 보통의 CYP3A 유도제

강력한 또는 보통의 CYP3A 유도제들을 병용 투여 하였을 때 아베마시클립 및 이것의 활성 대사체 혈장 농도를 감소시켰으며, 이는 활성 감소로 이어질 수 있다. 강력한 또는 보통의 CYP3A 유도제와의 병용 사용은 피해야 하며 대체 약제를 고려한다.

7. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부

위험 요약

동물 시험으로부터의 결과 및 작용 기전에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 이 약과 관련된 위험 정보를 제공하는 인체 자료는 없다. 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알린다. 동물 생식 독성 시험에서, 기관 형성 기간에 아베마시클립을 투여한 결과, 인체 최대 권장 용량에서의 AUC에 근거한 인체 임상 노출과 유사한 모체 노출에서 최기 형성 및 태자 체중 감소를 나타내었다. 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알린다.

대상 집단에서 주요 출생 결함 및 유산의 배경 위험은 알려지지 않았다. 하지만 미국 일반인에서 주요 출생 결함의 배경 위험은 2-4%이며, 유산의 배경 위험은 임상적으로 확인된 임신의 15-20%이다.

자료

동물 자료

배-태자 발달 시험에서, 임신한 랫드의 기관 형성 기간에 아베마시클립 최대 15mg/kg/day를 경구 투여하였다. 4 mg/kg/day 이상의 용량은 태자 체중을 감소시켰고, 심혈관계 및 골격 기형 및 변화의 발생률을 증가시켰다. 이러한 결과들은 무명동맥 및 대동맥궁의 부재, 변위 된 쇄골하 동맥, 비 골화 된 복장뼈 분절, 흉추 중심의 양측성 골화 및 흔적 상태 또는 결절화 된 늑골을 포함하였다. 랫드에서 4mg/kg/day 투여 시 모체 전신 노출은 권장 용량에서의 인체 노출(AUC)과 거의 동등하였다.

2) 수유부

인체 유즙에서의 아베마시클립 존재 또는 수유를 받는 영아 또는 유즙 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 수유를 받는 영아에서 이 약으로 인한 중대한 이상반응의 가능성이 있으므로, 수유 중인 여성에게 이 약을 투여하는 동안 및 마지막 투여 후 최소 3주간 수유하지 않도록 지도한다.

3) 가임 여성 및 남성

임신 검사

동물 시험에 근거할 때 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 이 약 투여를 시작하기 전 생식 능력이 있는 여성에 대한 임신 검사가 권장된다.

피임

이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 생식 능력이 있는 여성에게 이 약 투여하는 동안 및 마지막 투여 후 최소 3주간 효과적인 피임법을 사용하도록 지도한다.

수태능(남성)

동물에서의 결과에 근거할 때 이 약은 생식능력이 있는 남성에서 수태력을 손상시킬 수 있다.

8. 소아에 대한 투여

소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

MONARCH 1, MONARCH 2 및 MONARCH 3에서 이 약을 투여 받은 900명 중 38%가 65세 이상이었고, 10%가 75세 이상이었다. MONARCH 1, 2, 3에서 65세 이상의 환자들에서 3 또는 4 등급의 가장 흔한 이상반응 (≥5%)은 호중구 감소증, 설사, 피로, 오심, 탈수, 백혈구 감소증, 빈혈, 감염 및 ALT 상승이었다. 이 환자들과 연령이 더 낮은 환자들 간에 이 약의 안전성 또는 유효성에서 전반적인 차이는 없었다.

10. 신장애 환자에 대한 투여

경도 또는 중등도 신 장애(CLcr ≥30-89 mL/min, Cockcroft-Gault [C-G]에 의해 추정) 환자들에 대한 용량 조절이 요구되지 않는다. 중증 신 장애(CLcr <30 mL/min, C-G), 말기 신장병 또는 투석을 받는 환자에서 아베마시클립의 약동학은 알려지지 않았다.

11. 간장애 환자에 대한 투여

경도 또는 중등도 간 장애 (Child-Pugh A 또는 B) 환자들에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.

중증의 간 장애 (Child-Pugh C) 환자들에게 이 약을 투여할 때는 투여 빈도를 줄인다.

12. 과량투여시의 처치

이 약에 대한 알려진 해독제는 없다. 이 약의 과량 투여에 대한 치료는 일반적인 지지 치료로 구성되어야 한다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.

14. 전문가를 위한 정보

1) 임상약리

(1) 작용 기전

아베마시클립은 사이클린-의존성 키나제 4 및 6(CDK4 및 CDK6)의 억제제이다. 이 키나제들은 D-사이클린에 결합 시 활성화된다. 에스트로겐 수용체-양성(ER+) 유방암 세포주에서 cyclin D1 및 CDK4/6은 망막아세포종 단백질(Rb)의 인산화, 세포 주기 진행 및 세포 증식을 촉진한다. In vitro에서, 아베마시클립에 연속 노출시 Rb 인산화를 억제하였고, 세포 주기의 G1에서 S기로의 진행을 차단하여 노화 및 세포예정사를 나타낸다. 유방암 이종이식 모델에서 단일 성분으로 또는 항에스트로겐과 병용으로 중단 없이 매일 투여 한 아베마시클립은 종양 크기의 감소를 나타내었다.

(2) 약력학

심장 전기생리학

환자 및 건강한 지원자 시험에서 QTc 간격의 평가에 근거하였을 때 아베마시클립은 QTc 간격의 큰 평균 증가(즉, 20 ms)를 나타내지 않았다.

(3) 약동학

아베마시클립의 약동학은 전이성 유방암을 포함한 고형암 환자 및 건강한 시험대상자들에서 확인되었다.

단회 및 1일 2회 반복 투여로 50 mg (승인된 권장 용량인 150mg의 0.3배) 내지 200 mg의 아베마시클립을 투여한 후 혈장 노출 (AUC) 및 Cmax 의 증가는 거의 용량에 비례하였다. 정상 상태는 1일 2회 반복 투여 후 5일 이내에 도달하였으며, 추정된 기하 평균 축적비는 Cmax와 AUC에 근거하였을 때 각각 2.3 (50% CV) 및 3.2 (59% CV)였다.

흡수

단회 200mg 경구 투여 후 아베마시클립의 절대 생체 이용률은 45% (19% CV)이다. 아베마시클립의 Tmax 중앙값은 8.0시간이다(범위: 4.1-24.0 시간).

음식의 영향

건강한 시험대상자가 고지방, 고열량식(약 800-1000 칼로리로, 단백질 150 칼로리, 탄수화물 250 칼로리, 지방 500-600 칼로리)을 섭취하였을 때, 아베마시클립 및 그 활성 대사체의 AUC가 9% 증가하였고, Cmax는 26% 증가하였다.

분포

In vitro에서 아베마시클립은 인체 혈장 단백질, 혈청 알부민 및 alpha-1-acid glycoprotein에 152 ng/mL 내지 5066 ng/mL로 농도 비-의존적으로 결합하였다. 임상 시험에서 평균(표준 편차, SD) 결합 분율은 아베마시클립의 경우 96.3%(1.1), M2의 경우 93.4%(1.3), M18의 경우 96.8%(0.8), M20의 경우 97.8%(0.6)였다. 기하 평균 전신 분포 용적은 약 690.3 L(49% CV)이다.

유방암을 포함한 진행성 암 환자에서 아베마시클립 및 그 활성 대사체 M2 및 M20의 뇌척수액 내 농도는 비결합 혈장 농도와 동등하다.

소실

환자에서 아베마시클립의 기하평균 간 청소율(CL)은 26.0 L/h (51% CV)였으며, 환자에서 아베마시클립의 평균 혈장 소실 반감기는 18.3 시간이었다(72% CV).

대사

간 대사는 아베마시클립에 대한 주요 클리어런스 경로이다. 아베마시클립은 주로 시토크롬 P450 (CYP)3A에 의해 여러 대사체로 대사 되며, 주요 대사 경로를 대표하는 N-desethyl abemaciclib (M2)을 형성한다. 추가 대사체로는 hydroxylabemaciclib (M20), hydroxy-N-desethylabemaciclib(M18) 및 산화 대사체(M1)이다. M2, M18 및 M20은 아베마시클립과 동등한 효력이며, 이들의 AUC는 혈장에서 순환하는 총 분석 성분의 각각 25%, 13%, 26%를 차지하였다.

배설

방사성 표지 아베마시클립을 단 회 150 mg 경구 투여한 후 용량의 약 81%가 분변으로 회수되었고, 약 3%가 소변으로 회수되었다. 분변으로 배설된 용량의 대부분은 대사체였다.

특수 집단

연령, 성별 및 체중

암 환자에 대한 모집단 약동학 분석에 근거하여 연령(범위 24-91세), 성별(남성 134명, 여성 856명) 및 체중(범위 36-175 kg)은 아베마시클립의 노출에 영향을 미치지 않았다.

신 장애 환자

990명에 대한 모집단 약동학 분석에서 381명은 경도의 신 장애(60 mL/min ≤ CLcr <90 mL/min), 126명은 중등도 신 장애(30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min)로 경도 및 중등도 신 장애는 아베마시클립의 노출에 영향을 미치지 않았다. 중증 신 장애(CLcr <30 mL/min)가 아베마시클립의 약동학에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

간 장애 환자

단 회 200 mg 아베마시클립을 경구 투여한 후, 혈장에서 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC0-INF는 정상적인 간 기능을 가진 시험대상자(n=10)에 비해 경도의 간 장애 시험대상자에서(Child-Pugh A, n=9) 1.2배 증가하였고, 중등도 간 장애 시험대상자에서(Child-Pugh B, n=10) 1.1배 증가하였으며, 중증 간 장애 시험대상자에서(Child-Pugh C, n=6) 2.4배 증가하였다. 중증 간 장애가 있는 시험대상자들에서 아베마시클립의 평균 혈장 소실 반감기는 정상 간 기능을 가진 시험대상자들에서의 24시간에 비해 55시간까지 늘어났다.

약물 상호작용 시험

아베마시클립에 대한 기타 약물의 영향

강력한 CYP3A 억제제: 케토코나졸 (강력한 CYP3A 억제제)은 아베마시클립의 AUC를 최대 16배 증가시킬 것으로 예측된다.

클래리스로마이신(강력한 CYP3A 억제제) 1일 2회 500mg을 단 회 50mg 용량(승인된 권장 150mg 용량의 0.3배)의 이 약과 병용 투여한 결과, 암 환자에서 아베마시클립 단독 투여에 비해 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC0-INF를 2.5배 증가시켰다.

보통의 CYP3A 억제제: 베라파밀 및 딜티아젬(보통의 CYP3A 억제제)은 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC를 각각 약 1.6배와 2.4배 증가시킬 것으로 예측된다.

강력한 CYP3A 유도제: 건강한 시험대상자들에서 리팜핀(강력한 CYP3A 유도제) 1일 600mg 용량을 단회 200 mg 용량의 이 약과 병용 투여는 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC0-INF를 약 70% 감소시켰다.

보통의 CYP3A 유도제: 에파비렌즈, 보센탄, 및 모다피닐(보통의 CYP3A 유도제들)은 아베마시클립과 그 활성 대사체들(M2, M18, 및 M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC를 각각 53%, 41% 및 29%씩 감소시킬 것으로 예측된다.

로페라마이드: 건강한 시험대상자에게 단 회 8 mg의 로페라마이드와 단 회 400 mg의 아베마시클립 병용 투여는 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2 및 M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC0-INF를 12% 증가시켰으며, 이는 임상적으로 관련이 없는 것으로 고려된다.

내분비 요법: 유방암 환자에 대한 임상시험에서 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑스메스탄의 아베마시클립 약동학에 대한 임상적으로 관련된 영향은 없었다.

다른 약물에 대한 아베마시클립의 영향

로페라마이드: 건강한 지원자에 대한 임상 약물 상호작용 시험에서 단 회 8 mg 용량의 로페라마이드와 단 회 400 mg 아베마시클립(승인된 권장 용량인 150mg의 2.7배)의 병용 투여는 로페라마이드만 투여한 경우에 비해 로페라마이드 AUC0-INF를 9% 증가시켰고, Cmax 를 35% 증가시켰다. 이러한 로페라마이드 노출 증가는 임상적으로 관련이 있을 것으로 고려되지 않는다.

메트포르민: 건강한 지원자에 대한 임상 약물 상호작용 시험에서 신장 OCT2, MATE1 및 MATE2-K 수송체의 임상적으로 관련된 기질인 메트포르민 단 회 100mg 용량을 단 회 400mg 용량(승인된 권장 용량인 150mg의 2.7배) 아베마시클립과의 병용 투여는 메트포르민만 투여한 경우에 비해 메트포르민 AUC0-INF 를 37% 그리고 Cmax 를 22% 증가시켰다. 아베마시클립은 메트포르민만 투여하는 경우에 비해 메트포르민의 신장 클리어런스와 신장 배설을 각각 45% 및 62% 감소시켰으며, 이오헥솔 클리어런스 및 혈청 시스타틴 C에 의해 측정된 사구체 여과율(GFR)에는 영향을 미치지 않았다.

내분비 요법: 유방암 환자에 대한 임상시험에서 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑스메스탄의 약동학에 대한 아베마시클립의 임상적으로 관련된 영향은 없었다.

In Vitro 시험

수송체 시스템: 아베마시클립 및 이것의 주요 활성 대사체는 승인된 권장 용량에서 도달 가능한 농도에서 신장 수송체 OCT2, MATE1 및 MATE2-K를 억제한다. 아베마시클립 임상 시험에서 관찰된 혈청 크레아티닌 상승은 OCT2, MATE1 및 MATE2-K를 통한 크레아티닌의 세뇨관 배설의 억제에 의한 것으로 보인다. 임상적으로 관련된 농도에서 아베마시클립 및 이것의 주요 대사체는 간 흡수 수송체 OCT1, OATP1B1 및 OATP1B3 또는 신장 흡수 수송체 OAT1 및 OAT3를 억제하지 않는다.

아베마시클립은 P-gp 및 BCRP의 기질이다. 아베마시클립 및 그 주요 활성 대사체, M2 및 M20는 간 흡수 수송체 OCT1, 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 1B1(OATP1B1) 또는 OATP1B3의 기질이 아니다.

아베마시클립은 P-gp 및 BCRP를 억제한다. 민감한 P-gp 및 BCRP 기질에 대한 이러한 발견의 임상적 결과는 알려지지 않았다.

CYP 대사 경로: 아베마시클립 및 이것의 주요 활성 대사체인 M2 및 M20은 임상적으로 관련된 농도에서 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A를 유도하지 않는다. 아베마시클립 및 이것의 주요 활성 대사체인 M2 및 M20은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4를 포함한 CYPs의 mRNA를 하향 조절한다. 이러한 하향 조절 기전과 그것의 임상적 관련성은 알려지지 않았다. 하지만 아베마시클립은 CYP3A4의 기질이며, 이 대사의 자동 억제로 인한 아베마시클립 약동학의 시간 의존적 변화는 관찰되지 않았다.

P-gp 및 BCRP 억제제: In vitro에서 아베마시클립은 P-gp 및 BCRP의 기질이다. P-gp 또는 BCRP 억제제의 아베마시클립 약동학에 대한 영향은 연구되지 않았다.

2) 비임상 독성

(1) 발암성, 돌연변이성, 수태력 손상

아베마시클립으로 발암성 시험은 실시되지 않았다.

아베마시클립 및 이것의 인체 활성 대사체인 M2 및 M20은 세균 복귀 돌연변이(Ames) 시험에서 돌연변이성이 없었고, 차이니즈 햄스터 난소 세포 또는 사람 말초 혈액 림프구에서의 in vitro 염색체 이상 시험에서 염색체 이상을 유발하지 않았다. 아베마시클립은 in vivo 랫드 골수 소핵 시험에서 염색체 이상을 유발하지 않았다.

수태력에 대한 아베마시클립의 영향을 평가하기 위한 시험은 실시되지 않았다. 3개월까지의 반복 투여 독성 시험에서 랫드의 경우 10mg/kg/day 이상 및 개의 경우 0.3 mg/kg/day 이상 용량에서 아베마시클립과 관련된 고환, 부고환, 전립선 및 정낭에서의 결과는 장기 중량 감소, 세뇨관 내 세포 파편, 정액 감소증, 세뇨관 확대, 위축, 및 퇴행/괴사를 포함하였다. 랫드와 개에서 이러한 용량들은 권장되는 인체 최대 용량에서 인체 노출(AUC)의 각각 약 2배 및 0.02배였다.

3) 임상시험

이 약과 아로마타제 억제제(아나스트로졸 또는 레트로졸)의 병용(MONARCH 3)

이 질병 조건에서 이전의 전신 요법 사용 경험이 없는 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성

MONARCH 3은 HR-양성, HER2-음성의 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성에 대한 일차 내분비 기반 요법으로서 비스테로이드성 아로마타제 억제제와 병용한 무작위 배정(2:1), 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 시험으로 이전에 유방암에 대한 전신 요법 치료 경험이 없는 환자들을 포함하였다.

무작위 배정은 질병 부위(내장, 뼈 단독 또는 기타) 및 이전의(선행) 보조 내분비 요법(아로마타제 억제제 대 기타 요법 대 이전의 내분비 요법 경험 없음)에 따라 층화되었다. 총 493명의 환자들이 무작위 배정되어150 mg의 이 약 또는 위약 1일 2회 경구 투여와 함께 의사가 선택한 레트로졸(환자의 80%) 또는 아나스트로졸(환자의 20%)을 투여 받았다. 환자의 연령 중앙값은 63세(범위, 32-88 세)였으며, 대부분 백인(58%) 또는 아시아인(30%)이었다. 총 51% 가 이전의 전신 요법을 받은 경험이 있었고, 환자의 39%가 항암화학요법을 받았으며, 53%는 내장 질병을, 22%는 뼈 단독 질병을 갖고 있었다.

유효성 결과를 표 5과 그림 1에 요약하였다. PFS는 RECIST version 1.1에 따라 평가되었으며, 눈가림 된 독립적 방사선 검토에 근거한 PFS 평가는 연구자의 평가와 일관되었다.

질병 부위 및 이전의(선행) 보조 내분비 요법의 환자 층화 하위군 간에 일관된 결과가 관찰되었다. PFS 분석 시점에 환자의 19%가 사망하였고, 전체 생존 자료는 충분하지 않았다.

표 5: MONARCH 3 의 유효성 결과(시험자 평가, Intent-to-Treat 집단)

 

 

이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법

위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법

무진행 생존

N=328

N=165

이상반응사례를 나타낸 환자 수 (n, %)

138 (42.1)

108 (65.5)

중앙값 (개월, 95% CI)

28.2 (23.5, NR)

14.8 (11.2, 19.2)

위험비 (95% CI)

0.540 (0.418, 0.698)

p-값

<0.0001

측정가능한 질병이 있는 환자에서의 객관적 반응

N=267

N=132

객관적 반응율a,b (n, %)

148 (55.4)

53 (40.2)

95% CI

49.5, 61.4

31.8, 48.5

약어: CI = confidence interval(신뢰 구간), NR = not reached(도달되지 않음).

a 완전 반응 + 부분 반응

b 확인된 반응에 근거함.

그림 1. 무진행 생존의 Kaplan-Meier 곡선: 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법 대 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법(MONARCH 3)

이 약과 풀베스트란트 병용 요법(MONARCH 2)

이전의 보조 요법 또는 전이성 내분비 요법 중 또는 후에 질병이 진행된 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암 환자

MONARCH 2(NCT02107703)는 전이성 조건에서 항암화학요법을 받은 경험이 없는 내분비 요법 후 질병이 진행된 환자들에서 풀베스트란트와 병용한 HR-양성, HER2-음성 전이성 유방암이 있는 여성에 대한 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 시험이었다. 무작위 배정은 질병 부위(내장, 뼈 단독 또는 기타) 및 이전의 내분비 요법(1차 또는 2차 내성)에 대한 민감성에 따라 층화 되었다. 일차 내분비 요법 내성은 보조 내분비 요법 시작 후 처음 2년간 재발 또는, 전이성 유방암에 대한 일차 내분비 요법 시작 후 처음 6개월 이내의 진행 병변으로 정의되었다. 총 669명의 환자들이 무작위 배정되어 이 약 또는 위약을 1일 2회 경구 투여하고, 첫 번째 주기의 제 1일과 15일 그리고 두 번째 주기부터는 제 1일(28일 주기)에 풀베스트란트 500mg을 근육내 주사로 투여 받았다. 폐경 전/폐경 이행기 여성들이 이 시험에 등록되었고, MONARCH 2 시작 전 최소 4주간 및 시험 기간 중 생식샘자극호르몬 방출 호르몬 작용제 인 고세렐린을 최소 4주간 투여 받았다. 환자들은 진행 병변 또는 관리되지 않는 독성이 나타날 때까지 계속 치료를 받았다.

환자 연령의 중앙값은 60세였고(범위, 32-91 세), 환자의 37%는 65세보다 연령이 높았다. 대부분은 백인이었고(56%), 환자의 99%는Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 기능상태 지수 0 또는 1이었다. 환자의 20%는 신규 전이성 질병을 나타내었고, 27%는 뼈 단독 질병을 나타내었으며, 56%는 내장 질병을 나타내었다.

환자의 25%가 일차 내분비 요법 내성을 나타내었다. 환자의 17%가 폐경 전 또는 폐경 이행기였다.

MONARCH 2 시험의 유효성 결과는 표 6과 그림 2에 요약되어 있다. 눈가림 된 독립적 방사선 검토에 근거한 PFS 중앙값 평가는 연구자의 평가와 일치하였다.

질병 부위 및 내분비 요법 내성의 환자 층화 하위군 간에 일관된 결과가 관찰되었다. PFS 1차 분석 시점에 전체 생존 자료는 충분하지 않았다(환자의 20%가 사망함).

표 6: MONARCH 2 의 유효성 결과(시험자 평가, Intent-to-Treat 집단)

 

 

이 약과 풀베스트란트 병용요법

위약과 풀베스트란트 병용요법

무진행 생존

N=446

N=223

이상반응사례를 나타낸 환자 수 (n, %)

222 (49.8)

157 (70.4)

중앙값 (개월, 95% CI)

16.4 (14.4, 19.3)

9.3 (7.4, 12.7)

위험비 (95% CI)

0.553 (0.449,0.681)

p-값

p<.0001

측정 가능 한 질병이 있는 환자에서의 객관적 반응

N=318

N=164

객관적 반응율a (n, %)

 

153 (48.1)

35 (21.3)

95% CI

42.6, 53.6

15.1, 27.6

약어: CI = confidence interval(신뢰 구간)

a 완전 반응 + 부분 반응

그림 2. 무진행 생존의 Kaplan-Meier 곡선: 이 약과 풀베스트란트 병용 요법 대 위약과 풀베스트란트 병용 요법(MONARCH 2)

의약품 적정 사용 정보 (DUR)도움말

의약품 적정 사용 정보 (DUR) - 단일/복합, DUR유형, 제형, 금기 및 주의내용, 비고
단일/복합 DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) DUR유형 제형 금기 및 주의내용 비고
단일/복합단일 DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 유당 DUR유형 첨가제주의 제형 금기 및 주의내용 비고 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 기밀용기, 실온(1~30℃)보관
사용기간 제조일로부터 24 개월
재심사대상 재심사대상(6년) [2019-05-01 - 2025-04-30]
RMP대상
RMP대상
포장정보 70 정/상자((14정/블리스터*5))
보험약가

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순번1 특허권등재자한국릴리(유) 특허권자일라이 릴리 앤드 캄파니 특허번호 10-1297497-0000 등재일자2019-07-30 존속기간만료일자2032-10-13 상세보기 상세보기
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