의약품상세정보

벤클렉스타정100밀리그램(베네토클락스)

벤클렉스타정100밀리그램(베네토클락스)

기본정보

의약품정보 - 성상, 모양, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드, 마약류구분, 기타식별표시, 첨부문서 정보 제공
성상 한 면에 “V”, 다른 한 면에 “100”이 새겨진 연한 노란색의 양면이 볼록한 장방형 필름코팅정
업체명
전문/일반 전문의약품(희귀)
허가일 2019-05-29
품목기준코드 201903542
표준코드

원료약품 및 분량

유효성분 : 베네토클락스

총량 : 1정(1104.0 밀리그램) 중-  |  성분명 : 베네토클락스  |  분량 : 100.0  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

첨가제 : 무수인산수소칼슘, 폴리소르베이트 80, 푸마르산스테아릴나트륨, 코포비돈, 콜로이드성이산화규소, 오파드라이 II 노랑 (85F32450)

효능효과

화학면역요법 및 B 세포 수용체 경로 저해제에 재발 또는 불응인 만성 림프구성 백혈병 환자에서 단독 요법

용법용량

이 약은 1일 1회 동일한 시간에 식사 및 물과 함께 복용하도록 한다. 이 약은 통째로 삼켜야 하며, 삼키기 전에 씹거나, 으깨거나, 조각 내서는 안 된다.

종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)의 위험을 낮추기 위해 이 약 투여 시작 전 TLS 위험 정도를 평가하고 예방적으로 수분 섭취 및 항고요산혈증제제를 투여한다.

용량 증량 일정 (Dose Ramp-Up Schedule)

이 약은 1일 1회 20mg씩 7일간 투여로 시작하여 표1.에 제시된 이 약의 용량에 따라 1일 용량 400mg이 될 때까지 5주 동안 매주 용량 증량 일정에 따라 투여해야 한다. 이 5주간의 용량 증량 일정은 종양 부담(tumor burden)을 서서히 줄이고(debulk) TLS의 위험을 낮추기 위해 설계되었다.

표 1. 용량 증량 기간 동안의 용량 일정 (Dosing schedule for ramp-up phase)

이 약의 1일 용량

1

20mg

2

50mg

3

100mg

4

200mg

5

400mg

이 약의 권장 유지 용량은 5주간의 용량 증량 일정을 완료한 후 1일 1회 400mg이다. 이 약은 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 1일 1회 경구 투여해야 한다.

약물 복용을 놓친 경우

환자의 복용 누락 시점이 원래 복용 시간을 기준으로 8시간 이내라면, 해당 용량을 가능한 빨리 복용하고, 평상 시의 1일 용량 일정을 다시 시작한다. 환자의 복용 누락 시점이 8시간을 경과한 경우, 누락된 용량을 복용해서는 안 되며 평상 시의 1일 용량 일정을 다음날부터 다시 시작해야 한다.

환자가 복용 후 구토를 한 경우, 같은 날 추가 용량을 복용해서는 안 된다. 다음 처방된 용량은 평소와 같은 시간에 복용해야 한다.

종양용해증후군(TLS)의 위험 평가

이 약은 종양의 급속한 감소를 일으킬 수 있으며, 따라서 초기 5주 용량 증량 기간에 TLS가 발생할 위험이 있다. 즉각적인 조치가 필요한 TLS에 해당하는 혈액화학적 변화는 이 약의 첫 복용 후 및 각 용량 증량 때마다 빠르면 6~8시간 이내에 발생할 수 있다.

TLS의 위험은 동반 질환들과 종양 부담(tumor burden)을 포함하는 다양한 요인을 기반으로 연계하여 존재한다. 신장 기능 감소(크레아티닌 청소율 [CrCl] <80 mL/min)가 있는 경우 이러한 위험도가 더 높아진다. 모든 환자에서 방사선 평가(CT 촬영 등)를 포함한 종양 부담 평가를 실시하며, 혈액화학검사(칼륨, 요산, 인, 칼슘 및 크레아티닌)를 실시하고, 이 약의 치료를 시작하기 전에 기존의 비정상치를 정상화한다. 이러한 위험도는 이 약의 치료로 종양의 부담이 줄어들면서 감소할 수 있다.

TLS의 예방

종양부담에 따른 TLS 예방 및 모니터링은 표2를 따른다. 예방 및 모니터링 일정을 최종 결정하기 전에 모든 환자의 동반질환을 고려한다.

표 2. 만성 림프구성 백혈병 환자의 종양 부담에 따른 TLS 예방 및 모니터링

종양 부담 

예방

혈액화학 모니터링c,d

수분a

항-고요산혈증 제제

평가 빈도

낮음

모든 림프절 5 cm 미만 및

ALC 25 x109/L 미만

경구 섭취 (1.5-2 L)

알로푸리놀b

외래환자

20 mg 및 50 mg 첫 투여: 투여 전, 6-8시간, 24시간.

용량 증량 단계: 투여 전.

중간

어느 림프절이든  5 cm이상 10 cm 미만

또는

ALC  25 x109/L 이상

경구 섭취 (1.5-2 L)

및 추가적인 정맥 주입 고려

알로푸리놀b

외래환자

20 mg 및 50 mg 첫 투여: 투여 전, 6-8시간, 24시간.

용량 증량 단계: 투여 전.

20 mg 및 50 mg 첫 투여: CLcr <80ml/min인 환자는 입원을 고려한다; 입원 시, 하단의 모니터링을 참조한다.

높음

어느 림프절이든 10 cm 이상

또는

ALC 25 x109/L 이상 및 림프절 5 cm 이상

경구 섭취 (1.5-2 L)

및 정맥 주입

(가능한 한 150-200 mL/시간)

알로푸리놀b;

요산 기저치가 상승한 경우 라스부리카제 고려

입원환자

20 mg 및 50 mg 첫 투여: 투여 전, 4, 8, 12, 24시간.

외래환자

용량 증량 단계: 투여 전, 6-8시간, 24시간.

ALC = 절대 림프구수(absolute lymphocyte count); CLcr = 크레아티닌 제거율(creatinine clearance).

경구 수분 섭취가 불가한 모든 환자에 대해서는 정맥으로 수분을 투입한다.

이 약을 시작하기 2-3일 전에 알로푸리놀 또는 잔틴 산화효소 저해제를 시작한다.

혈액화학수치 (칼륨, 요산, 인, 칼슘, 크레아티닌)을 평가한다; 실시간으로 검토한다.

TLS 위험이 있는 환자는, 각 용량 증량 시 6-8시간 및 24시간째에 혈액화학수치를 모니터링한다.

독성에 따른 용량 조절

복용 중단 및/또는 용량 감소가 필요할 수 있다. 첫 5주 동안의 용량 증량 기간 중 1주 이상 복용 중단했거나, 용량 증량 기간 완료 후 2주 이상 복용 중단한 환자의 경우, TLS 위험을 재평가하여 감소된 용량으로 투여를 다시 시작해야 할 필요가 있는지 평가해야 한다(용량 증량 일정의 모든 또는 일부 단계).

TLS에 대한 용량 조절

환자가 TLS가 의심되는 혈액화학검사치 변화를 경험할 경우, 다음날의 이 약 투여를 중단한다. 마지막 투여 이후 24-48 시간 이내에 해결이 될 경우에는, 동일한 용량으로 이 약의 치료를 다시 시작한다.

임상적 TLS 사건이나, 해결에 48시간 이상이 필요한 혈액화학검사치 변화가 발생한 경우, 감소된 용량으로 치료를 시작한다(표 3 참조). TLS로 인한 중단 이후 이 약 치료를 재개할 때, ‘TLS의 예방’에 제시된 지시를 따른다.

다른 독성으로 인한 용량 조절

3등급이나 4등급의 비혈액학적 독성, 감염이나 발열이 있는 3등급의 호중구감소증, 또는 림프구감소증을 제외한 4등급의 혈액학적 독성의 경우, 이 약의 치료를 중단한다[경고 항 참조]. 호중구감소증과 연관된 감염 위험을 낮추기 위해 임상적으로 필요한 경우 과립구집락자극인자(G-CSF)를 이 약과 병용 투여할 수 있다. 독성이 1등급 또는 베이스라인 수치로 해결되면, 동일한 용량으로 이 약의 치료를 재개할 수 있다.

독성이 재발하는 경우 및 이후 발생하는 모든 경우에 대해, 독성을 해결한 후 이 약의 치료를 재개할 때, 표 3에 제시된 용량 감소 가이드라인을 따른다. 의사의 재량에 따라 용량이 더 많이 감소될 수 있다.

2주 이상 100mg 미만으로의 감량이 필요한 환자의 경우 이 약의 중단을 고려한다.

표 3. 이 약으로 치료 도중 독성으로 인한 용량 감소

중단 시 용량, mg

재시작 용량, mga

400

300

300

200

200

100

100

50

50

20

20

10

a용량을 증가시키기 전에 감소된 용량으로 1주일간 지속한다.

CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제와 병용 시 용량 조절

이 약을 강력한 또는 중등도의 CYP3A 저해제, 또는 P-gp 저해제와 병용 시 이 약의 노출(즉, Cmax및 AUC)이 증가하므로 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안 TLS 위험이 증가할 수 있다.

치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안에는 이 약과 강력한 CYP3A 저해제를 병용투여해서는 안 된다.

이 약과 강력한 또는 중등도의 CYP3A 저해제, 또는 P-gp 저해제와의 병용을 피한다. CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제를 반드시 사용해야 할 경우, 약물 상호작용을 관리하기 위하여 표 4를 따른다. 독성의 징후가 있는지 환자를 면밀하게 모니터링 한다.

CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제 중단 후 2-3일 후부터 CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제와 병용투여 시작 이전의 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.

표 4. 이 약의 CYP3A 저해제 및 P-gp 저해제와의 잠재적인 상호작용 관리

저해제

시작 및 용량 증량 기간

일일 용량

(용량 증량 기간 이후)

강력한 CYP3A 저해제

금기

저해제 사용을 피하거나, 이 약의 용량을 100mg 이하로 줄임

중등도의 CYP3A 저해제

이 약의 용량을 적어도 50% 줄임

P-gp 저해제

사용상의주의사항

1. 경고

1) 종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)

이전에 만성 림프구성 백혈병 치료를 받았던 종양 부담(tumor burden)이 큰 환자가 이 약의 치료를 받았을 때, 치명적인 사례를 포함한 종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)이 발생한 적이 있다[이상반응 참조].

이 약은 종양의 급속한 감소를 일으킬 수 있으며, 따라서 TLS 위험은 시작 및 용량 증량 기간 중에 나타날 수 있다. 즉각적인 조치가 필요한 TLS에 해당하는 혈액화학적 변화는, 이 약의 첫 복용 후와 증량 시마다 빠르면 6~8시간 이내에 일어날 수 있다.

TLS의 위험은 종양 부담(용법․용량 표 2 참조) 및 동반 질환들을 포함하는 다양한 요인을 기반으로 연계하여 존재한다. 신장 기능 감소(크레아티닌 청소율 [CrCl] <80 mL/min)는 이러한 위험도를 더 높인다. 환자의 TLS 위험 정도를 평가해야 하며, 수분섭취 및 항 고요산혈증제 등 TLS 방지를 위한 적절한 예방 조치를 취해야 한다. 혈액화학적 수치를 모니터링하고 비정상치가 있으면 즉시 관리한다. 필요한 경우 투여를 중단한다. 전반적인 위험도가 높아지면 보다 더 집중적인 방법(정맥 수분 공급, 빈번한 모니터링, 입원)을 사용한다[용법․용량 참조].

이 약과 강력하거나 중등도의 CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제와의 병용은 이 약의 노출을 증가시켜 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안 TLS의 위험을 높일 수 있으므로 이 약의 용량조절이 필요하다[용법․용량 및 상호작용 참조].

2) 호중구 감소증

이 약으로 치료 받은 환자들에서 3등급 또는 4등급의 호중구 감소증이 나타났다[이상반응 참조]. 전체 치료기간 동안 전체혈구수를 모니터링해야 한다. 중증 호중구 감소증의 경우 투여 중단 또는 용량을 감량한다. 감염 징후에 대한 항균제 및 성장 인자(예. G-CSF)의 사용을 포함한 보조 요법을 고려한다[용법․용량, 다음 환자에는 투여하지 말 것, 상호작용, 및 약리작용 정보 참조].

3) 예방 접종

이 약 치료 도중 또는 치료 이후의 약독화 생백신 예방접종에 대한 안전성과 유효성은 연구되지 않았다. 이 약의 치료 전, 치료 동안 및 치료 이후 B세포가 회복될 때까지 생백신을 접종해서는 안 된다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 치료 초기와 용량 증량 기간 동안에는 강력한 CYP3A 저해제와 병용 투여해서는 안 된다. [용법․용량 및 상호작용 항 참조].

3. 이상반응

1) 임상시험 경험

단독 요법 연구(M13-982, M14-032 및 M12-175)

이 약의 안전성은 두 건의 제2상 임상시험(M13-982[자료마감일 2016년 6월 10일] 및 M14-032[자료마감일 2017년 1월 31일]) 및 한 건의 제1상 임상시험(M12-175[자료마감일 2016년 6월 10일])에서 치료 받은 352명의 환자에 대한 통합 데이터에 근거한다. 이들 임상시험에는 17p결실이 있거나(n=212) B세포 수용체 경로 저해제에 실패한 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 환자(n=148)와 소림프구성림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL) 환자(n=8)가 포함되었다. 환자들은 용량 증량 일정을 따른 후 1일 1회 이 약 400mg을 단독투여 받았다.

중대한 이상반응은 환자의 52%에서 보고되었고 질환의 진행과 관계없이 가장 자주 보고된 중대한 이상반응(≥5%)은 폐렴(9%), 열성 호중구 감소증(5%)과 패혈증(5%)이었다.

9%의 환자가 질병의 진행과 관계없는 이상반응으로 시험 참여가 중단되었다.

이상반응으로 인해 환자의 13%는 투여량을 감소하였으며 36%는 일시적으로 투여를 중단했다. 용량 감소 또는 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 호중구 감소증이었다(각각 5%).

이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류 및 빈도에 따라 아래 표에 정리되어 있다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려져 있지 않음(이용 가능한 데이터를 통해 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서는 원하지 않은 효과가 중대성이 감소하는 순으로 제시되어 있다.

표 5에는 이 약의 단독요법을 사용한 만성 림프구성 백혈병 환자들에 대한 세 건의 임상시험 동안 확인된 이상반응이 제시되어 있다.

표 5. 이 약을 단독 요법으로 치료 받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에서 10% 이상 보고된 모든 등급 이상반응 또는 5% 이상 보고된 3등급 이상 이상반응

신체 계통별 이상반응

빈도

(모든 등급)

N = 352

모든 등급 (%)

N=352

3등급 이상 (%)

N = 352

혈액 및 림프계 이상

호중구 감소증a

매우 흔함

50

45

빈혈a

매우 흔함

33

18

혈소판 감소증a

매우 흔함

29

20

림프구 감소증a

매우 흔함

11

7

열성 호중구 감소증

흔함

6

6

위장관계 이상

설사

매우 흔함

43

3

오심

매우 흔함

42

1

복통a

매우 흔함

18

3

구토

매우 흔함

16

1

변비

매우 흔함

16

<1

점막염a

매우 흔함

13

<1

전신 질환 및 투여 부위 상태

피로a

매우 흔함

32

4

부종a

매우 흔함

22

2

발열a

매우 흔함

18

<1

감염 및 기생충 감염증

상기도 감염a

매우 흔함

36

1

폐렴a

매우 흔함

14

8

하기도 감염a

매우 흔함

11

2

근골격 및 결합 조직 이상

근육골격 통증a

매우 흔함

29

2

관절통

매우 흔함

12

<1

신경계 이상

두통

매우 흔함

18

<1

어지러움a

매우 흔함

14

0

호흡기계, 흉부 및 종격동 이상

기침a

매우 흔함

22

0

호흡곤란a

매우 흔함

13

1

피부 및 피하 조직 이상

발진

매우 흔함

18

<1

a 다양한 이상반응을 통합함.

실험실수치 이상

이 약 투여 시 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상은 표6과 같다.

표 6. 이 약을 단독 요법으로 치료 받은 만성 림프구성 백혈병 환자에서 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상(≥40% 모든 등급 또는 ≥10% 3 등급 또는 4등급)

실험실수치이상

모든 등급 (%)a

N=352

3 등급 또는 4등급 (%)

N=352

혈액학적

백혈구감소

89

42

호중구감소

87

63

림프구감소

74

40

빈혈

71

26

혈소판감소

64

31

화학적

저칼슘혈증

87

12

고혈당증

67

7

고칼륨혈증

59

5

AST 상승

53

3

저알부민혈증

49

2

저인산혈증

45

11

저나트륨혈증

40

9

a 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실 수치 이상

2) 중요한 이상반응

종양용해증후군(Tumor Lysis Syndrome, TLS)

이 약의 투여를 시작할 때의 TLS는 알려진 중요한 위험이다.

단독요법 임상시험 (M13-982와 M14-032)

초기 제1상 용량 탐색 임상시험에서는 용량 증량 기간(2-3주)이 더 짧았고 시작 용량이 더 높았는데, 해당 임상시험에서의 TLS 발생률은, 치명적인 사례 2건과 급성 신부전 3건(1건은 투석 필요)을 포함하여 13%(10/77, 실험실 검사 수치상 TLS 5 건, 임상적TLS 5건)이었다.

TLS 위험은 용량 요법 수정 및 예방 및 모니터링 조치를 변경한 이후 감소되었다[용법․용량 참조]. 베네토클락스 임상시험에서, 측정 가능한 림프절 크기≥10cm이거나 ALC ≥25 x 109/L이면서 측정 가능한 림프절 크기 ≥5cm인 환자들은, 용량 증량 기간 중 20mg과 50mg을 투여하는 첫 날 동안 집중적 수분 공급과 모니터링을 할 수 있도록 입원시켰다.

168명의 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 1일 용량 20mg으로 시작하여 5주에 걸쳐 1일 용량 400mg까지 증량한 M13-982 임상시험과 M14-032 임상시험에서 TLS 비율은 2%였다. 모든 사례는 실험실 검사 수치상 TLS(24시간 이내에 다음 기준 중 2가지 이상을 만족하는 실험실 검사 수치 이상: 칼륨 >6mmol/L, 요산 >476µmol/L, 칼슘 <1.75mmol/L, 또는 인산>1.5mmol/L )이었거나, 림프절 크기가 5cm 이상 및/또는 ALC ≥25 x 109/L인 환자에서 TLS 사례로 보고된 경우였다. 모든 사례는 5일 이내에 해결되었다. 이들 환자에서 급성 신부전, 심장 부정맥, 돌연사 및/또는 발작과 같은 임상 결과가 일어난 TLS는 관찰되지 않았다. 모든 환자의 CrCl 은 50mL/min이상이었다. TLS와 관련된 실험실수치 이상은 고칼륨혈증(모든 등급 17%, 3등급 이상 1%), 고인산혈증(모든 등급 14%, 3등급 이상 2%), 저칼슘혈증(모든 등급 16%, 3등급 이상 2%), 고요산혈증(모든 등급 10%, 3등급 이상 <1%)이었다.

4. 상호작용

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

이 약과 강력한 또는 중등도의 CYP3A 저해제, 또는 P-gp 저해제와 병용 시 이 약의 노출(Cmax 및 AUC)가 증가하여 TLS를 포함한 이 약의 독성 위험이 증가할 수 있다.

CYP3A 저해제

이 약을 케토코나졸과 병용 투여 시 이 약의 Cmax 및 AUC는 각각 130% 및 540% 증가하였다. 이 약을 리토나비르와 병용 투여시 이 약의 Cmax 및 AUC는 각각 140% 및 690% 증가하였다[약리작용 정보 참조]. 만성 림프구성 백혈병 환자에서 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안에는 이 약과 강력한 CYP3A 저해제를 병용투여해서는 안 된다. 이 약과 강력한 CYP3A저해제(예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸, 클래리트로마이신, 리토나비르 등) 또는 중등도의 CYP3A저해제(예: 시프로플록사신, 딜티아젬, 에리트로마이신, 드로네다론, 플루코나졸, 베라파밀 등)와의 병용을 피한다. CYP3A 저해제를 반드시 사용해야 할 경우, [용법․용량] 표 4에 따라 투여한다. 독성의 징후가 있는지 환자를 보다 더 면밀하게 모니터링 한다.

CYP3A 저해제 중단 후 2-3일 후부터 CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제와 병용투여 시작 이전의 용량으로 이 약의 투여를 재개한다[용법․용량 참조].

이 약의 치료 기간 동안 자몽 제품, 세비야 오렌지(Seville orange) 및 스타프루트(starfruit)는 CYP3A 저해제가 함유되어 있으므로 피한다.

P-gp(P-glycoprotein) 저해제

이 약을 리팜핀과 단회 용량 병용 투여 시 이 약의 Cmax 및 AUC는 각각 106% 및 78% 증가하였다. 이 약과 P-gp 저해제(예: 아미오다론, 캅토프릴, 카르베딜롤, 사이클로스포린, 펠로디핀, 퀘르세틴, 퀴니딘, 라놀라진, 티카그렐러)와의 병용은 피한다. P-gp 저해제를 반드시 사용해야 하는 경우 [용법․용량] 표 4에 따라 투여한다. 독성의 징후가 있는지 환자를 보다 더 면밀하게 모니터링 한다.

CYP3A 유도제

이 약을 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀과 1일 1회 병용 투여 시 이 약의 Cmax 및 AUC는 각각 42% 및 71%까지 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(예: 카바마제핀, 페니토인, 리팜핀, 세인트존스워트) 또는 중등도의 CYP3A 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 에트라비린, 모다피닐, 나프실린)와의 병용을 피한다. CYP3A 유도가 적은 대안 치료법을 고려한다[약리작용 정보 참조].

아지트로마이신

이 약을 아지트로마이신 1일 1회 4일 동안 병용 투여 시 이 약의 Cmax 및 AUC는 각각 25% 및 35% 감소하였다. 이 약을 아지트로마이신과 단기간 병용 투여할 경우 용량 조절은 필요하지 않다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

와파린

건강한 성인을 대상으로 한 약물-약물 상호작용 임상시험에서, 와파린을 이 약과 단회 용량 병용 투여 시 R-와파린과 S-와파린의 Cmax와 AUC가 18% ~ 28% 증가하였다. 이 약을 항정상태(steady state)가 될 때까지 투여되지 않았으므로, 와파린을 투여받는 환자는 국제표준화비율 (international normalized ratio, INR)을 면밀하게 모니터링 하는 것이 권장된다.

P-gp 기질

이 약 100mg과 디곡신을 단회 병용 투여 시 디곡신의 Cmax 및 AUC는 각각 35% 및 9% 증가하였다. 따라서, 치료역이 좁은 P-gp 기질(예: 디곡신, 에베로리무스, 시롤리무스)과 이 약의 병용 투여는 피해야 한다. 치료역이 좁은 P-gp 기질을 반드시 투여해야 할 경우에는, 이 약을 투여하기 최소 6시간 이전에 투여해야 한다.

5. 임부, 수유부 및 가임 여성에 대한 투여

1)임부

이 약을 임신한 여성에게 투여해서는 안 된다.

임신한 여성을 대상으로 한 이 약 투여에 대한 적절하고 잘 통제된 시험 자료는 없다. 동물시험에서 배아-태아 독성이 나타났다. 이 약은 임부에 투여 시 태아에 유해할 수 있다.

동물 자료

배아-태아 발달 시험에서, 착상 및 그 후의 각 기관 형성 기간 동안의 배아-태아 발달의 잠재적 영향을 평가하기 위해, 이 약을 임신한 마우스와 토끼에게 투여하였다. 마우스의 경우, 이 약 150mg/kg/day 투여 시(모체 노출은 사람에서의 400mg 권장 용량에서의 인체 AUC 노출의 약 1.2배) 착상-후 소실 증가 및 태아 체중 감소가 나타났다. 토끼의 경우, 이 약 300mg/kg/day 투여 시 모체 독성을 일으켰으나, 태아 독성은 일으키지 않았다(모체 노출은 사람에서의 400mg 권장 용량에서의 인체 AUC 노출의 약 0.2배). 마우스 또는 토끼 모두에서 최기형성은 관찰되지 않았다.

2) 수유부

이 약이나 이 약의 대사체가 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 이용가능한 동물시험 자료에서 이 약과 대사체가 수유 중인 랫드의 모유로 이행함이 확인되었다[독성시험 정보 참조].

신생아/영아에 대한 위험을 배제할 수 없다.

이 약 치료 동안에는 수유를 중단해야 한다.

3) 수태능

이 약의 동물시험의 결과에 근거해 볼 때, 이 약 치료가 남성의 생식 능력을 약화시킬 수 있다[독성시험 정보 참조].

4) 가임여성/피임

임신 검사

가임기 여성은 이 약 투여 시작 이전에 임신 검사를 받아야 한다.

피임

가임기 여성은 이 약의 치료 도중 및 최종 투여 이후 최소 30일 이상 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

6. 소아에 대한 투여

만 18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

어린 동물시험에서, 생후 7-60일 된 마우스에 이 약 10, 30 또는 100mg/kg/day을 경구 섭식으로 투여하였다. 행동 감소, 탈수, 피부 창백 및 구부정한 자세 등의 독성 임상 징후가 30mg/kg/day 이상에서 나타났다. 또한, 사망 및 체중 영향은 100mg/kg/day에서 나타났다. 이 약과 관련된 다른 영향으로는 10mg/kg/day 이상에서 가역적 림프구 감소가 있었다.

7. 고령자에 대한 투여

이 약 단독요법에 대한 3편의 공개 임상시험에서 만성 림프구성 백혈병 환자에서 안전성이 평가된 352명 중 만 65세 이상은 57%(201/352)이었으며 만 75세 이상은 18%(62/352)이 포함되었다. 고령자와 젊은 환자에서 전반적인 안전성 및 유효성 차이는 없었다.

8. 신장애 환자에 대한 투여

경증 또는 중등증의 신장애(CrCl ≥30 mL/min) 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않는다[약리작용 정보 참조]. 중증 신장애 환자나 투석 중인 환자에 대한 권장 용량은 결정되지 않았다.

신장 기능이 감소된 환자(CrCl <80 mL/min)에서 이 약의 TLS 위험이 증가하므로 이 약 치료 시작 시 및 용량 증량 기간 동안 TLS 위험을 줄이기 위해 집중적인 예방 및 모니터링 조치가 필요하다[용법․용량 참조].

9. 간장애 환자에 대한 투여

경증 또는 중등증의 간장애 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않는다[약리작용 정보 참조]. 이러한 환자들에서 보다 면밀한 독성 징후를 모니터링 한다. 중증 간장애 환자에 대한 권장 용량은 결정되지 않았다.

10. 과량 투여시의 처치

이 약에 대한 해독제는 알려져 있지 않다. 과량투여된 경우 면밀히 모니터링하고 적절한 보조적 치료를 실시한다. 용량 증량 기간 동안 투여를 일시 중단하고 다른 독성과 함께 TLS 징후 및 증상을 주의깊게 모니터링 한다. 이 약은 분포 용적이 크고 단백결합이 높음을 고려하였을 때, 이 약은 투석으로 유의하게 제거되기 어렵다.

11. 운전 및 기계 작동 능력에 미치는 영향

이 약의 운전 및 기계 작동 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 운전이나 기계 작동 능력에 영향을 미치지 않거나 무시해도 될 정도의 영향을 미친다. 이 약을 투여받은 환자에서 피로가 보고되었으므로 운전이나 기계조작에 대한 환자의 수행능력을 평가할 때 고려해야 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

이 약은 원래 용기에 담아 30℃ 이하에서 보관한다.

13. 기타

이 약과 약물 남용/ 약물 의존성에 관한 데이터는 없다.

14. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

① 작용 기전

이 약은 항세포사멸 단백질인 B세포 림프종(B-cell lymphoma, BCL)-2의 강력하고 선택적인, 저분자 저해제이다. BCL-2 과발현은 종양세포 생존을 중재하는 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic leukemia, CLL) 세포에서 입증되었으며 화학요법제에 대한 내성과 관련이 있다. 이 약은 BCL-2의 BH3-결합 홈에 직접 결합하여 BIM과 같은 BH3 모티프 함유 전세포사멸 단백질을 대체하고, 이는 미토콘드리아 외막투과(mitochondrial membrane permeabilization, MOMP), 카스파제 활성 및 예정세포사를 개시한다. 비임상시험들에서 이 약은 BCL-2가 과발현된 종양세포에서 세포 독성을 보였다.

② 약력학

심장 전기 생리학

이 약의 최대1200mg 1일 1회 다회 투여가 QTc간격에 미치는 영향이 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic leukemia, CLL) 또는 비호지킨림프종(Non-Hodgkin Lymphoma, NHL) 치료 이력이 있는 176명의 환자를 대상으로 실시한 개방 표지, 단일군 연구에서 평가되었다. 이 약은 QTc 간격에 영향을 미치지 않았으며 이 약의 노출과 QTc 간격 변화에는 연관성이 없었다.

2) 약동학적 정보

흡수

식사와 함께 다회 경구 투여 후, 이 약의 최대 혈장 농도는 투여 5-8시간 후에 도달하였다. 이 약의 항정상태(steady state)에서의 AUC는 150-800mg 용량 범위에서 비례하여 증가하였다. 저지방 식사 조건에서, 400mg 1일 1회 투여 시 이 약의 평균(± 표준편차) 항정상태에서의 Cmax는 2.1 ± 1.1μg/mL이며 AUC24는 32.8 ± 16.9μg․h/mL이었다.

식이영향

저지방 식사와 함께 투여 시 공복 상태에 비해 이 약의 노출은 약 3.4배 증가하였고 고지방식사 시에는 5.1 ~ 5.3배 증가하였다. 이 약은 반드시 식사와 함께 투여해야 한다[용법․용량 참조].

분포

이 약은 1-30 µM(0.87-26 µg/mL) 농도 범위에서 혈장 내 비결합율이 <0.01로 인체 혈장 단백질에 강하게 결합한다. 평균 혈액-대-혈장 비율은 0.57이었다. 환자들에서 이 약의 겉보기 분포 용적에 대한 모집단 추정치(Vdss/F)는 256 ~ 321 L 이었다.

대사

체외(in vitro) 시험에서 이 약은 주로 CYP3A4에 의해 대사되는 것으로 나타났다. M27이 혈장에서의 주 대사 산물로 확인되었으며, 이는 in vitro에서 이 약에 비해 BCL-2 에 대한 저해 활성이 최소 58배 더 낮았다.

소실

이 약의 최종 소실 반감기의 모집단 추정치는 약 26시간이었다. 방사성 동위원소로 표지된 [14C]이 약 200mg을 건강한 시험 대상자에게 단회 경구 투여했을 때, 99.9% 이상이 대변에서 회수되었으며 0.1% 미만은 9일 이내에 소변으로 배출되었다. 이 약의 미변환체는 배변으로 배출된 투여 방사성 표지 용량 중 20.8%를 차지하였다. 이 약의 약동학은 시간이 경과해도 변하지 않았다.

특정 집단

연령, 인종, 성별 및 체중

모집단 약동학 분석에 의하면, 연령, 인종, 성별 및 체중은 이 약의 청소율에 영향을 미치지 않았다.

소아에 대한 투여

이 약의 약동학은 만 18세 미만의 환자를 대상으로는 평가되지 않았다[소아에 대한 투여 참조].

신장애

경증 신장애(CrCl ≥60 및 <90 mL/min) 시험 대상자 238명, 중등증 신장애(CrCl ≥30 및 <60 mL/min) 92명, 정상 신기능(CrCl ≥90 mL/min) 시험 대상자 220명을 포함한 모집단 약동학 분석에 따르면, 경증 또는 중등증 신장애가 있는 시험 대상자의 이 약 노출은 정상 신기능 시험 대상자에서의 노출과 유사한 수준이었다. 이 약의 약동학은 중증 신장애(CrCl <30mL/min)가 있거나 투석을 받는 시험 대상자를 대상으로는 연구되지 않았다[신장애 및 간장애 환자에 대한 투여 참조].

간장애

경증의 간장애가 있는 88 명의 환자와 중등증 간장애가 있는 10 명의 환자 및 정상 간기능을 가진 453 명의 환자를 포함한 모집단 약동학 분석에 의하면, 경증 및 중등증 간장애를 가진 환자에서의 이 약의 노출은 정상 간기능을 가진 환자에서의 노출과 유사하였다. 경증 간장애는 총 빌리루빈 정상 및 아스파르테이트 아미노전이효소(aspartate transaminase, AST)의 정상 상한치(upper limit of normal, ULN) 초과 또는 총빌리루빈 ULN의 1.0에서 1.5배 초과로, 중등증 간장애는 총 빌리루빈 ULN의 1.5에서 3.0배 초과로, 중증 간장애는 총 빌리루빈 ULN의 3.0배 초과로 정의하였다. 이 약의 약동학은 중증 간장애가 있는 환자에서는 연구되지 않았다. [신장애 및 간장애 환자에 대한 투여 참조].

약물 상호 작용

CYP3A 저해제

비호지킨림프종(NHL) 치료 이력이 있는 11명의 환자를 대상으로 강력한 CYP3A, P-gp 및 BCRP 저해제인 케토코나졸을 1일 1회400mg으로 7일간 병용 투여 시, 이 약 Cmax가 130%, AUC∞는 540% 증가하였다.

6명의 건강한 시험 대상자를 대상으로 강력한 CYP3A, P-gp 및 OATP1B1/B3 저해제인 리토나비르를 1일 1회 50mg으로 14일간 병용 투여 시, 이 약 Cmax는 140%, AUC는 690% 증가하였다.

CYP3A 유도제

10명의 건강한 시험 대상자를 대상으로 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀을 1일 1회 600mg으로 13일간 병용 투여 시, 이 약 Cmax는42%, AUC∞는71% 감소하였다.

OATP1B1/1B3 및 P-gp 저해제

11명의 건강한 시험 대상자를 대상으로 OATP1B1/1B3 및 P-gp 저해제인 리팜핀을 600mg으로 단회 병용 투여 시, 이 약 Cmax는 106%, AUC는 78% 증가하였다.

아지트로마이신

12명의 건강한 시험 대상자를 대상으로 첫 날 아지트로마이신 500mg을 투여한 이후 250mg 용량으로 4일간 병용 투여 시, 이 약 Cmax는 25%, AUC는 35% 감소하였다.

위산 억제제

모집단 분석에 따르면, 위산 억제제(예, 양성자 펌프 억제제, H2-수용체 길항제, 제산제)는 이 약의 생체이용률에 영향을 미치지 않는다.

와파린

3명의 건강한 지원자를 대상으로 시행된 약물-약물 상호작용 임상시험에서, 5mg의 와파린과 이 약 400mg의 단회 투여 시, R-와파린과 S-와파린의 Cmax와 AUC는 18%에서 28% 증가하였다.

디곡신

10명의 건강한 시험 대상자를 대상으로 실시된 약물-약물 상호작용 임상시험에서, P-gp 기질인 0.5mg의 디곡신과 이 약 100mg 단회 투여 시, 디곡신의 Cmax가 35%, AUC는 9% 증가하였다.

체외(in vitro) 시험

체외(in vitro) 시험에서 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 또는 CYP3A4의 저해제 또는 유도제가 아님을 보였다. 이 약은 체외(in vitro)에서 CYP2C8, CYP2C9, 또는 UGT1A1의 약한 저해제이다. 이 약은 UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 및 UGT2B7의 저해제가 아니다.

이 약은 체외(in vitro)에서 P-gp 및 BCRP 저해제이자 약한 OATP1B1 저해제일 뿐만 아니라 P-gp 및 BCRP 기질이기도 하다. 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 또는 MATE2K를 저해할 것으로 예상되지 않는다.

3) 임상시험 정보

만성 림프구성 백혈병

M14-032

M14-032 임상시험은 이브루티닙 또는 이델라리시브로 치료 이력이 있으며 치료 도중 또는 치료 이후 질병이 진행한 CLL 환자에서 이 약의 유효성을 평가하기 위한 개방표지, 다기관 임상시험이었다. 환자들은 이 약의 용량 증량 일정을 따른 이후 1일 1회 400mg을 투여 받았다. 환자들은 질병의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 400mg을 지속해서 투여 받았다. 자료 분석 당시(자료마감일 2017년 7월 26일), 치료 기간의 중간값은 14.3 개월이었다 (범위: 0.1-31.4 개월).

유효성은 연구자와 IRC(Independent review committee, 독립 검토 위원회)가 IWCLL(International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) 최신 NCI WG 가이드라인 (2008)(National Cancer Institute-Working Group guideline, 2008)에 따라 평가하였다. 반응 평가는 8주, 24주, 이후 매 12주마다 주 코호트 64명의 환자를 대상으로 시행되었으며, 확대 코호트에 등록된 환자들의 질병 평가는 12주와 36주에 수행되었다.

총 127 명의 환자가 임상시험에 등록되었으며, 주 코호트에는 64명의 환자(이전 이브루티닙 치료 43명, 이전 이델라리시브 치료 21명)가, 확대 코호트에는 63명의 환자(이전 이브루티닙 치료 48 명, 이전 이델라리시브 치료 15명)가 포함되었다. 연령 중간값은 66세였으며(범위: 28-85세), 70%는 남성이었고 92%는 백인이었다. 진단 후 기간 중간값은 8.3년이었다(범위: 0.3-18.5년, N=96). 이전 항-CLL치료 수의 중간값은 4(범위: 1-15 치료 수)였다. 베이스라인에서, 41%의 환자가 5cm이상의 결절을 한 개 이상 가지고 있었으며, 31%의 환자에서 ALC ≥25 x 109/L로 나타났다.

IRC 및 연구자에 의해 평가된 127명에 대한 유효성 평가 결과는 표 7에 제시되었다.

표 7. M14-032 임상시험에서의 유효성 결과

 

IRC 평가

N=127

연구자 평가

N=127

자료 마감일

2017년 7월 26일

2017년 7월 26일

ORR, n (%)

(95% CI)

89 (70.1)

(61.3, 77.9)

83 (65.4)

(56.4, 73.6)

CR + CRi n (%)

1 (0.8)

13 (10.2)

nPR n (%)

0

3 (2.4)

PR n (%)

88 (69.3)

67 (52.8)

CI = 신뢰 구간; CR = 완전 관해; CRi = 불완전 골수 회복을 동반한 완전 관해;

IRC = 독립 검토 위원회; nPR = 결절 부분 관해; ORR = 전체 반응률(CR + CRi + nPR + PR); PR = 부분 관해

IRC 평가를 받은 모든 환자의 반응 기간의 중간값(DOR)은 도달하지 않았다 (범위: 0-11.6개월). 총 127명 환자 중 IRC에 의해 CR 또는 CRi로 평가된 환자는 1명이었으며 이 환자는 말초혈액에서 MRD 음성이었다.

M13-982

M13-982 시험은 17p결실이 있으며 CLL 치료 이력이 있는 107명의 환자를 대상으로 진행한 다기관, 단일군 개방표지 임상시험이었다. 시험대상자 중, 65.4%는 남성이었으며, 97.2%는 백인이었다. 연령 중간값은 67세(범위: 37-85세)였으며, 진단 후 기간의 중간값은 6.8 년(범위: 0.1-32년; N=106)이었다. 이전 항-CLL치료 수의 중간값은 2(범위:1-10)이었다. 베이스라인에서, 53.3%의 환자에서 5cm 이상의 결절이 한 개 이상 있었으며, 51.4%의 환자에서 ALC ≥25 x 109/L으로 나타났다. 베이스라인 ECOG 수행 능력은 39.3%의 환자에서 0, 52.3%에서 1, 8.4%에서 2이었다.

환자들은 이 약을 주간 용량 증량 일정에 따라 20mg으로 시작해, 50mg, 100mg, 200mg 최종 400mg로 증량해 1일 1회 투여 받았다. 환자들은 질환의 진행이나 수용할 수 없는 독성이 생기기 전까지 이 약 400mg을 1일 1회 계속해서 투여 받았다. 평가 시점(자료마감일 2015년 4월 30일)에서 치료 기간의 중간값은 12.1개월이었다(범위: 0-21.5개월).

일차 유효성 평가 변수는 전체 반응률(overall response rate, ORR)이었으며 IRC에서 IWCLL 최신 NCI-WG 가이드라인(2008)을 이용하여 평가하였다. 유효성 결과는 표 8에 제시되었다. 2015년 4월 30일 자료 마감일에서의 107명에 대한 유효성 자료가 제시되었다. 안전성 확대 코호트에 51명의 추가 환자들이 등록되었으며 이후 데이터 마감일 2016년 6월 10일 연구자-평가 유효성 결과가 158명에 대하여 제시되었다. 158명 환자들의 치료 기간 중간값은 17개월이었다(범위: 0-34 개월).

표 8. M13-982 임상시험에서의 유효성 결과

 

IRC 평가

(N=107)a

연구자 평가

(N=158)a

데이터 마감일

2015년 4월 30일

2016년 6월 10일

ORR, n (%)

(95% CI)

85 (79.4)

(70.5, 86.6)

122 (77.2)

(69.9, 83.5)

CR + CRi n (%)

8 (7.5)

29 (18.4)

nPR n (%)

3 (2.8)

8 (5.1)

PR n (%)

74 (69.2)

85 (53.8)

a 환자 1명은 17p 결실이 없었다.

CI = 신뢰 구간; CR = 완전 관해; CRi = 불완전 골수 회복을 동반한 완전 관해;

IRC = 독립 검토 위원회; nPR = 결절 부분 관해; ORR = 전체 반응률 (CR + CRi + nPR + PR); PR = 부분 관해

이 약 투여 후 IRC에 의해 평가된 완전관해(CR) 또는 불완전 골수 회복을 동반한 완전관해(CRi)에 도달한 환자를 대상으로, 말초혈액 및 골수에서 치료 후 최소 잔존 질환(MRD; minimal residual disease)을 평가한 결과 3%(3/107)에서 말초혈액 및 골수 모두에서 MRD 음성(104 백혈구당 1개 CLL 세포 미만)이었다.

M12-175

M12-175 임상시험은 17p 결실이 있는 환자를 포함한, CLL 및 SLL 치료 이력이 있는 환자를 등록한 다기관 개방표지 임상시험이었다. 유효성은 용량 증량 일정 이후 일일 용량 400mg을 투여 받은 57명의 환자를 대상으로 IRC에 의해 평가되었다(자료마감일 2015년 2월 10일). 이들 57명의 환자 중, 75.4%는 남성이었으며 91.2%는 백인이었다. 연령 중간값은 66세였으며(범위: 42-84세), 진단 이후 시간의 중간값은 9년이었다(범위: 1.1-27.3 년). 이전 항-CLL치료 수의 중간값은 3 이었다(범위: 1-11 치료 수). 베이스라인에서, 66.7%의 환자가 5cm이상의 결절을 한 개 이상 가지고 있었으며, 35.1%의 환자에서 ALC ≥25 x 109/L로 나타났다. 베이스라인 ECOG 수행 능력은 45.5%의 환자에서 0, 54.5%의 환자에서 1이었다(2명 환자에서 ECOG 결측 발생).

환자들은 질병의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 생길 때까지 이 약 400mg 1일 1회의 단독 치료를 계속해서 받았다. 평가 시점(자료마감일 2015년 2월 10일)에서의 치료기간 중간값은 11.5 개월이었다(범위: 0.5-34.1 개월).

전체 반응률은 IRC와 연구자가 IWCLL 최신 NCI-WG 가이드라인 (2008)을 이용하여 평가되었다. 유효성 결과는 표 9에 제시되었다.

2015년 2월 10일 자료 마감일에서의 IRC에 의한 57명의 유효성 결과가 제시되었다. 추가로 자료 마감일 2016년 6월 10일에서의 연구자가 평가한 67명(SLL로 진단된 8명 포함)의 유효성 결과가 제공되었다.

표 9. M12-175 임상시험의 유효성 결과

 

IRC 평가

N=57

연구자 평가

N=67

자료 마감일

2015년 2월 10일

2016년 6월 10일

ORR, n (%)

(95% CI)

42 (73.7)

(60.3, 84.5)

55 (82.1)

(70.8, 90.4)

CR + CRi n (%)

4 (7.0)

9(13.4)

nPR n (%)

0

2 (3.0)

PR n (%)

38 (66.7)

44 (65.7)

CI = 신뢰 구간; CR = 완전 관해; CRi = 불완전 골수 회복을 동반한 완전 관해;

IRC = 독립 검토 위원회; nPR = 결절 부분 관해; ORR = 전체 반응률(CR + CRi + nPR + PR); PR = 부분 관해

4) 독성시험 정보

발암성, 유전독성 및 생식독성

이 약의 발암성 연구는 수행되지 않았다.

이 약은 체외(in vitro) 세균 돌연변이 유발성(Ames) 분석에서 돌연변이를 일으키지 않았으며, 인체 말초 혈액 림프구를 이용한 in vitro 염색체 이상 분석에서 수치상 또는 구조상 이상을 유도하지 않았고, 835mg/kg까지의 용량에서 실시된 체내 (in vivo) 쥐 골수 소핵 분석에서 염색체이상 유발성을 보이지 않았다. M27 대사체는 in vitro Ames에서 유전자 독성 활성 음성, 염색체이상 분석에서 음성이었으며, 쥐에서는 이 약과 유사한 영향(림프구와 적혈구량 감소)을 보였지만 그 정도가 더 적어 M27 대사체의 낮은 in vitro 약리학적 효능과 일치하였다.

생식 및 초기 배아 발달 연구들이 수컷과 암컷 쥐를 대상으로 수행되었다. 이러한 연구들은 교배, 수정 및 착상을 통한 배아 발달을 평가하였다. 이 약은 600mg/kg/day(수컷과 암컷 쥐에서, 권장용량에서의 사람 AUC노출의 각각 약 2.8배 및 3.2배)까지 발정 주기, 교배, 생식능력, 황체, 자궁 착상 또는 리터당 생 배아에 영향을 미치지 않았다. 그러나, 개에서 고환 독성(생식 세포 손실)이 모든 평가된 용량(권장 용량에서의 사람AUC 노출의 0.5에서 18배)에서 관찰된 것을 감안할 때, 남성의 생식 능력에 대한 위험이 존재한다. 이에 대한 가역성은 입증되지 않았다.

동물 약리학 및/또는 독성학

림프구와 적혈구량의 용량-의존적 감소를 포함한 기타 독성이 이 약의 동물시험에서 나타났다. 두 영향 모두 이 약 투여의 중단 이후 가역적이었으며, 림프구는 치료 후 18주에 회복되었다. B 세포와 T 세포 모두 영향을 받았으나, 가장 유의한 감소는 B 세포에서 일어났다.

이 약은 또한 담낭과 외분비 췌장을 포함한 다양한 조직에서 단세포 괴사를 일으켰으나, 조직 완전성이나 기관의 기능 장애에 대한 증거는 없었다; 이러한 소견은 최소 수준에서 경미한 수준을 나타냈다. 4주간의 치료 기간 및 이어진 4주간의 회복기간 이후, 최소한의 단세포 괴사가 일부 조직에서 남아있었으며 더 오랜 투여 기간 및 회복 기간 이후에 대한 가역성은 평가되지 않았다.

또한, 개에게 약 3개월간 매일 투여한 후, 이 약이 털의 멜라닌 색소 상실을 유발하여 털의 진행형 백색 변색을 일으켰다. 털이나 피부 질의 변화는 관찰되지 않았으며, 이는 다른 유색 조직(예. 홍체와 눈의 안저)에서도 관찰되지 않았다. 개에서 털 변화에 대한 가역성은 평가되지 않았다.

이 약은 분만 8-10일 후 수유중인 랫드에 투여되었다(단회 용량; 150mg/kg 경구). 모유에서의 이 약은 혈장에서보다 1.6배 낮았다. 추적되는 세 가지 대사체와 함께, 모약물(이 약)이 모유에서의 총 약물-연관 물질의 대부분을 차지하였다.

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저장방법 기밀용기, 실온(1~30℃) 보관
사용기간 제조일로부터 36 개월
재심사대상
RMP대상
RMP대상
포장정보 - 7정/상자[7정/피티피*1], - 14정/상자[14정/피티피*1], - 120정/상자[120정/병*1]
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