이 약은 제1형 당뇨병환자 또는 당뇨성 케톤산증의 치료에 사용해서는 안 된다.

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증이 있는 환자

2) 갑상선 수질암(Medullary Thyroid Carcinoma, MTC)의 개인 또는 가족력이 있거나 다발성내분비선종증(Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type2, MEN2) 환자

1) 인슐린 요구량의 변동이 심한 환자

2) 이 약과 약물상호작용이 있는 의약품을 투여중인 환자

3) 피오글리타존과 병용 환자: 특히 심부전의 발병에 대한 위험인자를 가진 환자에서 인슐린과 병용하여 피오글리타존을 사용한 경우 심부전의 사례가 보고되었다. 피오글리타존과 이 약의 병용을 고려한다면 이 사실을 주지하여야 한다. 만약 이 약과 피오글리타존을 병용하여 사용한다면 심부전의 증상과 징후, 체중 증가 및 부종을 관찰하여야 한다. 심증상이 악화되면 피오글리타존의 투여를 중지해야 한다.

4) New York Heart Association(NYHA) class I-II의 울혈성심부전 환자에서 이 약의 사용 경험은 제한적이므로, 이 약은 신중히 투여되어야 한다. New York Heart Association(NYHA) class III-IV의 울혈성심부전 환자에서의 임상경험은 없으므로 이러한 환자에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

5) 염증성 장질환 및 당뇨병성 위부전마비: 염증성 장질환과 당뇨병성 위부전마비 환자에 대한 사용경험은 없다. 그러므로 염증성 장질환과 당뇨병성 위부전마비 환자에게 이 약은 권장되지 않는다.

6) 급성췌장염: 리라글루티드를 포함하는 GLP-1 수용체 효능제의 사용으로 급성췌장염이 관찰되었다. 환자들에게 급성췌장염의 특징적인 증상에 대해 알려주어야 한다. 만약 췌장염이 의심되면 이 약의 투여를 중단해야 한다. 만약 급성췌장염이 확진되면 이 약을 재투여하지 않는다. 췌장염 병력이 있는 환자들은 주의해야 한다.

7) 갑상선 질환: 이 약의 성분인 리라글루티드를 포함한 GLP-1 수용체 효능제의 임상시험에서, 특히 기존의 갑상선 질환이 있는 환자들에서 혈중 칼시토닌 증가, 갑상선종(goiter), 갑상선종양(thyroid neoplasm)을 포함한 갑상선 관련 이상사례가 보고되었으므로 이 약은 이러한 환자들에게 신중히 투여되어야 한다.

8) 저혈당: 저혈당은 요구량에 비해 투여용량이 높을 경우 발생할 수 있다. 식사를 거르거나 계획하지 않은 격렬한 운동은 저혈당을 유발할 수 있다. 설포닐우레아와 병용하여 이 약을 투여하는 경우 저혈당의 위험이 증가할 수 있으며, 설포닐우레아 용량 감소에 의해 저혈당 위험이 낮아질 수 있다. 신장, 간에 동반질환이 있거나 부신, 뇌하수체 또는 갑상선에 영향을 주는 동반질환이 있는 경우 이 약의 용량 변화가 요구될 수 있다. 혈당 조절이 현저하게 개선된 환자(예를 들어 인슐린 강화요법에 의해)에서 저혈당 전구증상의 변화를 경험할 수 있으므로 주의시켜야 한다. 장기간의 당뇨병을 가진 환자에서 일반적인 저혈당의 전구증상은 소실될 수 있다. 이 약의 연장된 효과는 저혈당에서의 회복을 지연시킬 수 있다.

9)피부 및 피하 조직 장애: 환자는 지방이영양증 및 피부 아밀로이드증 발생 위험을 줄이기위해 반드시 주사 부위를 지속적으로 바꾸도록 교육받아야 한다. 이러한 반응이 일어난 부위에 인슐린을 주사할 경우 인슐린 흡수 지연 및 혈당관리의 악화 등의 잠재적인 위험이 있다. 주사 부위를 영향을 받지 않은 다른 부위로 갑자기 바꾸는 것은 저혈당을 유발한다고 보고되었다. 주사 부위를 영향을 받은 부위에서 그렇지 않은 부위로 바꾼 뒤에는 혈당 모니터링이 권장되며 항 당뇨병 약물의 용량 조절이 고려될 수 있다.

1) 안전성 프로파일 요약

3상 임상 개발 프로그램에서 이 약을 투여 받은 환자 수는 약 1,900명이었다.

치료 중 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 저혈당과 위장관계 이상이었다(아래의 ‘3) 특정 이상사례에 대한 기술’ 항 참조).

2) 이상사례 목록 표

이 약과 관련된 이상사례는 아래와 같고 신체 기관계 및 빈도에 따라 분류되었다. 빈도 카테고리는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 이고 <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 이고 <1/100); 드물게(≥1/10,000 이고 <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)

표 1. 3상 대조 임상시험에서 보고된 이상사례

†시판 후 사용 경험에 따른 약물이상반응

3) 특정 이상사례에 대한 기술

① 저혈당: 저혈당은 요구량에 비해 투여 용량이 높을 경우 나타날 수 있다. 중증 저혈당은 무의식 및/또는 경련으로 이어 질 수 있고 일시적 또는 영구적인 뇌 기능의 손상 또는 사망을 초래할 수 있다. 저혈당의 증상은 보통 갑자기 발생한다. 저혈당의 증상은 식은땀, 차고 창백한 피부, 피로, 신경과민 또는 진전, 불안, 비정상적 피로 또는 허약, 혼동, 집중력저하, 졸음, 심한 허기증, 시야 변화, 두통, 구역 및 심계항진을 포함한다.

② 알레르기 반응: 이 약 투여 시 두드러기(0.3%), 발진(0.7%), 가려움증(0.5%) 및/또는 얼굴부종(0.2%)과 같은 증상 및 징후로 나타나는 알레르기 반응이 보고되었다. 리라글루티드의 시판 중 사용에서, 저혈압, 심계항진, 호흡곤란, 부종과 같은 부수적인 증상을 동반하는 아나필락시스 반응이 소수의 사례에서 보고되었다. 아나필락시스 반응은 잠재적으로 생명을 위협할 수 있다.

③ 위장관계 이상: 위장관계 이상사례는 이 약으로 치료 시작 시 더욱 빈번하게 발생할 수 있고, 일반적으로 치료를 계속하면 며칠 또는 몇 주 내에 감소한다. 오심은 환자의 7.8%에서 보고되었으며 대부분의 환자에서 일시적이었다. 치료 중 어느 시점에서 주당(per week) 오심을 보고한 환자 비율은 4% 미만이었다. 설사와 구토는 각각 환자의 7.5%, 3.9%에서 보고되었다. 오심 및 설사 빈도는 이 약의 경우 ‘흔하게’, 리라글루티드의 경우 ‘매우 흔하게’이었다. 또한, 변비, 소화불량, 위염, 복통, 위식도역류, 복부팽만, 트림, 위창자내가스참, 식욕감소는 이 약으로 치료받은 환자의 최대 3.6%에서 보고되었다.

④ 주사부위반응: 이 약으로 치료받은 환자 중 2.6%에서 주사부위반응(주사부위 혈종, 통증, 출혈, 홍반, 결절, 부종, 변색, 가려움증, 열감 및 주사부위 종괴 포함)이 보고되었다. 이러한 반응은 보통 경증이고 일시적이며 일반적으로 치료를 계속하는 동안 사라진다.

⑤ 피부 및 피하 조직 장애: 주사부위에 지방이영양증(지방비대증, 지방위축증 포함)  및 피부 아밀로이드증이 나타날 수 있고 이는 국소 인슐린 흡수를 지연시킬 수 있다. 주어진 주사부위 내에서 주사 위치를 지속적으로 바꾸어 가면서 주사하는 것이 이러한 반응을 줄이거나 예방할 수 있다.(‘3.다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조)

⑥ 심박동수 증가: 임상시험에서 분당 2-3 회의 베이스라인으로부터 심박동수의 평균 증가가 관찰되었다. 심박동수 증가의 장기적인 임상적 영향은 확립되지 않았다.

1) 고혈당: 항당뇨병 치료의 부적절한 용량 투여 및/또는 투여 중지는 고혈당 및 잠재적으로 고삼투성 혼수를 유발할 수 있다. 이 약을 중단하는 경우, 대체 당뇨병치료 시작을 위한 지시사항을 따라야 한다. 뿐만 아니라, 동반질환, 특히 감염은 고혈당을 유발할 수 있으며 이로 인해 당뇨병치료제 요구량을 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 고혈당의 최초 증상은 수 시간 또는 수일에 걸쳐 점차적으로 나타난다. 고혈당의 증상은 갈증, 빈뇨, 구역, 구토, 졸음, 상기된 건조한 피부, 구갈, 식욕저하 및 호흡 시 아세톤냄새를 포함한다. 중증 고혈당 상황에서 속효성 인슐린의 투여가 고려되어야 한다. 고혈당 증상을 치료하지 않을 경우 고삼투성 혼수/당뇨병성 케톤산증으로 이어져 잠재적으로 치명적일 수 있다.

2) 눈의 이상: 장기간에 걸쳐 개선된 혈당조절은 당뇨병성 망막증의 진행 위험을 감소시키는 반면, 혈당조절의 갑작스런 개선을 동반하는 이 약의 성분, 인슐린 요법의 강화는 당뇨병성 망막증의 일시적 악화와 관련이 있을 수 있다.

3) 탈수: 이 약의 성분인 리라글루티드를 포함한 GLP-1 수용체 효능제의 임상시험에서, 신기능장애 및 급성신부전을 포함하여 탈수의 증상과 증후가 보고되었다. 이 약으로 치료받는 환자에게 위장관 이상사례와 관련한 탈수의 잠재적 위험에 대해 알려야 하고 체액의 감소를 피하기 위해 주의를 주어야 한다.

4) 항체 형성: 이 약의 투여는 인슐린데글루덱 및/또는 리라글루티드에 대한 항체 형성을 야기할 수 있다. 드문 경우에, 이러한 항체의 존재는 고혈당 또는 저혈당 경향을 바로 잡기 위해 이 약의 용량 조절을 필요로 할 수 있다. 이 약의 치료 후에, 극히 드문 환자가 휴먼 인슐린 또는 항-리라글루티드 항체와 교차 반응하는 인슐린데글루덱 특이항체를 생산하였다. 항체 형성은 이 약의 효력 감소와 관련이 없었다.

5) 투약오류 방지: 환자는 이 약과 다른 주사용 당뇨병 치료제 간에 실수로 혼동하는 것을 피하기 위해 주사하기 전에 항상 라벨을 확인하도록 주지시켜야 한다. 환자는 펜의 용량 카운터에 있는 단위를 눈으로 확인해야 한다. 따라서 환자가 자가 투여를 하기 위해서는 펜에 있는 용량 카운터를 읽을 수 있어야 한다. 시각장애인이거나 시력이 약한 환자는 항상 시력이 좋고 인슐린 장치 사용 훈련을 받은 다른 사람의 도움을 받도록 주지시켜야 한다. 투약 오류 및 과다투여 가능성을 막기 위해서 환자와 의료전문가는 프리필드펜의 카트리지에서 약을 꺼내어 시린지에 넣어서 사용하지 말아야 한다. 주사침이 막힐 경우, 환자는 사용설명서의 지시사항에 따라야 한다.

6) 기저인슐린 20단위 미만, 50단위를 초과하는 경우에서 이 약으로의 전환은 연구되지 않았다.

7) DPP-4(dipeptidyl peptidase 4) 저해제, 글리니드계, α-글리코시다제 저해제 또는 식사 인슐린(prandial insulin)과의 병용 투여는 연구되지 않았다.

8) 첨가제: 이 약은 1회 투여량 당 1mmol(23mg) 미만의 나트륨이 함유되어 있으므로, 본질적으로는 ‘나트륨-미함유(sodium-free)’ 제품이다.

1) 약력학적 상호작용

이 약으로 상호작용 연구는 수행되지 않았다.

수많은 의약품이 포도당 대사에 영향을 미치며 이로 인해 이 약의 용량 조절이 필요할 수 있다.

① 다음의 물질은 이 약의 요구량을 감소시킬 수 있다:

항당뇨병 의약품, MAO억제제, 베타-차단제, 안지오텐신전환효소(ACE)억제제, 살리실레이트, 동화스테로이드, 설포닐아미드

② 다음의 물질은 이 약의 요구량을 증가시킬 수 있다:

경구용 피임제, 치아짓계, 글루코코르티코이드, 갑상선호르몬, 교감신경흥분제, 성장호르몬, 다나졸

③ 베타-차단제는 저혈당의 증상을 은폐할 수 있다.

④ 옥트레오타이드/란레오타이드는 이 약의 요구량을 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있다.

⑤ 알코올은 인슐린의 혈당강하작용을 강화하거나 또는 감소시킬 수 있다.

2) 약동학적 상호작용

In vitro 자료에 의하면 리라글루티드와 인슐린데글루덱의 CYP 상호작용 및 단백질 결합과 관련된 약동학적 상호작용 가능성은 낮다. 리라글루티드에 의해 위배출시간이 약간 지연됨으로써 같이 복용하는 다른 경구용 약물의 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 리라글루티드의 상호작용에 관한 연구에서는 임상적으로 관련된 흡수 지연을 나타내지는 않았다.

3) 와파린과 쿠마린 유도체: 와파린과의 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다. 잘 용해되지 않거나 좁은 치료범위를 가진 와파린과 이 약 성분의 임상적으로 관련된 상호작용은 배제할 수 없다. 와파린 또는 다른 쿠마린 유도체 투여환자에게 이 약을 투여하는 경우, 투여초기부터 INR(International Normalised Ratio)를 더 자주 모니터링하는 것이 권장된다.

4) 파라세타몰: 파라세타몰 1000mg을 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 리라글루티드로 인한 파라세타몰의 전체 노출에는 변화가 없었다. 파라세타몰의 C_max는 31% 감소했고 t_max중앙값은 15분 정도 지연되었다. 파라세타몰의 용량조절은 필요하지 않다.

5) 아토르바스타틴: 아토르바스타틴 40mg을 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 리라글루티드로 인해 임상적으로 관련된 아토르바스타틴의 전체 노출에는 변화가 없었다. 따라서 아토르바스타틴의 용량조절은 필요하지 않다. 아토르바스타틴의 C_max는 38% 감소했고 t_max중앙값은 1시간에서 3시간으로 지연되었다.

6) 그리세오풀빈: 그리세오풀빈 500mg을 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 리라글루티드로 인한 그리세오풀빈의 전체 노출에는 변화가 없었다. 그리세오풀빈의 C_max는 37% 증가했고 t_max중앙값은 변화가 없었다. 그리세오풀빈 및 저수용성·고투과성 약물의 용량조절은 필요하지 않다.

7) 디곡신: 디곡신 1mg을 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 디곡신의 AUC는 16%, C_max는 31% 감소했다. 디곡신의 t_max중앙값은 1시간에서 1.5시간으로 지연되었다. 결과적으로, 디곡신의 용량조절은 필요하지 않다.

8) 리시노프릴: 리시노프릴 20mg을 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 리시노프릴의 AUC는 15%, C_max는 27% 감소했다. 리시노프릴의 t_max중앙값은 6시간에서 8시간으로 지연되었다. 결과적으로, 리시노프릴의 용량조절은 필요하지 않다.

9) 경구피임제: 경구피임제를 리라글루티드와 병용하여 단회투여 시, 리라글루티드는 에치닐에스트라디올과 레보노르게스트렐의 C_max를 각각 12%, 13%씩 감소시켰다. t_max는 둘 다 1.5시간씩 지연되었다. 두 약물의 전체 노출에는 임상적 영향을 미치지 않았다. 따라서 리라글루티드와 병용투여 시에 피임효과에는 영향을 미치지 않는 것으로 기대된다.

1) 임부: 임부에서의 이 약, 인슐린데글루덱 또는 리라글루티드의 임상 경험은 없다. 환자가 임신을 원하거나 임신한 경우, 이 약 투여를 중단해야 한다.

동물에서의 생식‧발생 독성시험에서 배자독성과 최기형성과 관련하여 인슐린데글루덱과 휴먼 인슐린 간에 어떠한 차이점도 확인되지 않았다. 리라글루티드는 동물시험에서 생식독성을 보였다. 사람에 대한 잠재적 위험성은 알려져 있지 않다.

2) 수유부: 수유부에서의 이 약의 임상 경험은 없다. 인슐린데글루덱 또는 리라글루티드가 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 경험이 부족하므로 이 약은 수유 중에 투여하지 않는다.

랫드에서, 인슐린데글루덱은 모유로 분비되었고, 모유에서의 농도는 혈장에서의 농도보다 낮았다. 동물 연구에서 리라글루티드 및 리라글루티드와 구조적으로 유사한 대사체는 모유로의 이행이 낮은 것으로 나타났다. 리라글루티드의 비임상시험에서 젖먹이 랫드 새끼에서의 약물투여 관련 신생자의 성장(neonatal growth) 감소가 나타났다.

3) 수태능

동물의 생식‧발생 독성시험에서 인슐린데글루덱의 수태능에 대한 유해한 영향은 나타나지 않았다. 리라글루티드의 경우 착상 수 감소 이외에 동물 연구에서 수태능에 대한 유해한 영향은 나타나지 않았다.

저혈당의 결과로 환자의 집중력 및 반응력이 감소될 수 있다. 이는 이러한 능력이 필요한 특별한 상황(예, 자동차 운전 또는 기계 조작)에서 위험이 될 수 있다.

환자에게 운전 중 저혈당증을 피하기 위해 주의하도록 주지시켜야 한다. 특히 저혈당의 전구 증상을 인지하기 어렵거나 인지하지 못하는 경우 또는 저혈당증이 자주 나타나는 경우에는 주의하도록 해야 한다. 이러한 상황 하에서는 운전을 하는 것이 바람직한지 고려해야 한다.

이 약의 과량투여와 관련한 정보는 제한적이다.

1) 환자의 요구량보다 많은 양이 투여되었을 때, 저혈당이 발생할 수 있다.

⚫ 경증의 저혈당 증상은 포도당의 경구 투여 또는 당을 함유한 다른 제제로 치료할 수 있다. 따라서, 당뇨병 환자들은 항상 포도당 함유 제품을 소지하는 것이 권장된다.

⚫ 환자가 스스로 처치할 수 없는 중증의 저혈당 증상은 숙련된 사람에 의해 글루카곤(0.5-1mg)을 근육 또는 피하주사하거나 의료 전문가에 의해 포도당을 정맥주사함으로써 치료할 수 있다. 환자가 10-15분 이내에 글루카곤에 반응하지 않는 경우, 포도당을 정맥주입한다. 환자가 의식을 회복하면, 재발 방지를 위해 경구용 탄수화물을 투여하는 것이 권장된다.

2) 일반적으로, 리라글루티드가 과량 투여된 환자에서 중증의 오심, 구토와 설사가 보고되었다. 위장관 이상사례의 경우, 환자의 임상증상과 징후에 따라 적절한 치료를 시작해야 한다.

1) 이 약에 첨가된 물질은 주성분의 분해를 초래할 수 있다.

2) 이 약은 주입액에 추가해서는 안 된다.

3) 이 약은 다른 약과 혼합해서는 안 된다.

4) 프리필드펜은 길이 8mm 이하, 굵기 32G인 노보파인 주사침과 함께 사용하도록 고안되었다.

5) 프리필드펜은 한 사람에 의해서만 사용되어야 한다.

6) 투명하고 무색인 용액이 아닐 경우 사용해서는 안 된다.

7) 냉동되었던 약은 사용할 수 없다.

8) 매 사용 전 새로운 주사침을 부착한다. 주사침이 재사용되어서는 안 된다. 환자는 매 주사 후 주사침을 폐기해야 하고, 주사침이 막힐 경우 환자는 사용설명서의 지시사항에 따라야 한다. 모든 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 처음 사용하기 전: 냉장보관(2℃-8℃)한다. 냉각제로부터 멀리 보관하고, 얼지 않도록 해야 한다. 빛으로부터 보호하기 위해 펜 뚜껑을 닫아서 보관한다.

3) 처음 개봉 후: 최대 21일간 보관가능하며 냉장보관(2℃-8℃) 또는 30℃ 이하에서 보관하고, 얼지 않도록 해야 한다. 빛으로부터 보호하기 위해 프리필드펜 뚜껑을 닫아서 보관한다.

1) 약리작용

① 작용기전

이 약은 혈당 조절 개선을 위해 보완적 작용기전을 가진 인슐린데글루덱과 리라글루티드의 복합제이다.

인슐린데글루덱은 기저인슐린으로 주요 작용은 포도당 대사 조절이다.

인슐린데글루덱은 휴먼 인슐린 수용체에 특이적으로 결합하여 작용을 나타낸다. 인슐린은 근육 및 지방세포의 수용체에 결합한 뒤 포도당의 섭취를 촉진하는 동시에 간에서 포도당의 방출을 억제함으로써 혈당을 낮춘다.

리라글루티드는 글루카곤-유사-펩티드-1(Glucagon-Like-Peptide-1, GLP-1) 수용체에 결합하여 활성화시키는 GLP-1 수용체 효능제이다.

리라글루티드의 작용은 GLP-1 수용체의 특이결합을 통해 매개되며 공복혈당 및 식후혈당을 낮춤으로써 혈당조절을 개선한다. 리라글루티드는 포도당-의존적으로 인슐린 분비를 촉진하고 부적절하게 높은 글루카곤의 분비를 낮춘다. 혈당강하 작용기전은 위 배출의 경미한 지연도 포함한다.

② 약력학적 정보

이 약은 인슐린데글루덱과 리라글루티드의 개별 작용 프로파일 조합이 반영된 작용시간의 안정한 약력학적 프로파일을 나타내어, 식사와 관계없이 하루 중 어느 때라도 1일 1회 투여 가능하다. 이 약은 모든 식사 후, 공복 혈당과 식후 혈당의 지속적인 저하로 혈당조절을 개선한다.

메트포르민 단독 또는 피오글리타존과의 병용 요법으로 조절되지 않는 환자에서의 4시간 표준 식단 검사에서 식후 혈당 감소가 확인되었다. 이 약은 식후 혈당을 인슐린데글루덱보다 유의하게 감소시켰다. 이 약과 리라글루티드의 결과는 유사하였다.

2) 약동학적 정보

이 약 투여를 인슐린데글루덱과 리라글루티드의 단독투여와 비교할 때 전반적으로 인슐린데글루덱과 리라글루티드의 약동학은 임상적으로 유의한 영향을 받지 않았다.

흡수

이 약 대 인슐린데글루덱 단독 투여 후 인슐린데글루덱의 Cmax는 12% 높아진 반면, 전체적인 노출은 동등하였다. 이 약 대 리라글루티드 단독 투여 후 리라글루티드의 Cmax는 23% 낮아진 반면, 전체적인 노출은 동등하였다. 이 약은 환자의 혈당목표에 따라 개별적으로 시작되고 적정되므로 이러한 차이는 임상적인 유의성이 없다.

집단 약동학 분석 결과를 기반으로, 이 약의 전체 용량범위 내에서 인슐린데글루덱과 리라글루티드 노출은 이 약의 용량에 비례적으로 증가했다.

이 약의 약동학적 프로파일은 1일 1회 용량과 일치하며, 1일 1회 투여 2-3일 후에 인슐린데글루덱과 리라글루티드의 항정상태 농도(steady-state concentration)에 도달한다.

분포

인슐린데글루덱 및 리라글루티드는 혈장 단백질에 광범위하게 결합한다(각각 >99% 및 >98%).

대사

인슐린데글루덱

인슐린데글루덱의 분해는 휴먼 인슐린과 유사하다; 형성된 모든 대사산물은 비활성형이다.

리라글루티드

[³H]로 단일 방사선표지 된 리라글루티드를 건강한 시험대상자에게 투여한 후 24시간 동안, 혈장 내 주요성분은 손상되지 않은 리라글루티드였다. 두 개의 혈장 대사산물이 검출되었다(총 혈장 방사능노출의 ≤9% 및 ≤5%). 리라글루티드는 제거의 주요 경로로 확인된 특정 장기 없이, 크기가 큰 단백질과 유사한 방식으로 대사된다.

배설

인슐린데글루덱의 반감기는 약 25시간이고 리라글루티드의 반감기는 약 13시간이다.

특수환자군

∙ 고령 환자

이 약으로 치료받은 만 83세까지의 성인 환자를 포함한 집단 약동학 분석 결과를 기반으로, 나이는 이 약의 약동학과 임상적으로 관련이 없다.

∙ 성별

집단 약동학 분석 결과를 기반으로, 성별은 이 약의 약동학과 임상적으로 관련이 없다.

∙ 민족

백인, 흑인, 인디언, 아시아인 및 히스패닉계를 포함한 집단 약동학 분석 결과를 기반으로, 인종은 이 약의 약동학과 임상적으로 관련이 없다.

∙ 신장애 환자

인슐린데글루덱

건강한 시험대상자와 신장애 환자 사이에 인슐린데글루덱의 약동학적 차이는 없다.

리라글루티드

정상적인 신기능을 가진 대상자와 비교할 때 신장애 환자에서 리라글루티드의 노출은 감소되었다. 리라글루티드의 노출은 경증(크레아티닌청소율 50-80mL/min), 중등증(크레아티닌청소율 30-50mL/min), 중증(크레아티닌청소율 <30mL/min)의 신장애 환자와 투석이 필요한 말기 신장 질환 환자에서 각각 33%, 14%, 27%, 26% 낮아졌다. 유사하게, 26주 임상시험에서 정상적인 신기능 또는 경증의 신장애가 있는 제2형 당뇨병 환자를 포함한 별도의 임상시험과 비교할 때, 중등증 신장애 (크레아티닌청소율 30-59mL/min)가 있는 제2형 당뇨병 환자에서 26% 낮은 리라글루티드 노출을 보였다.

∙ 간장애 환자

인슐린데글루덱

건강한 시험대상자와 간장애 환자 사이에 인슐린데글루덱의 약동학적 차이는 없다.

리라글루티드

리라글루티드의 약동학은 다양한 정도의 간장애를 가진 환자에서 단회 투여 임상시험으로 평가되었다. 리라글루티드 노출은 건강한 시험대상자와 비교할 때 경증 및 중등증의 간장애 환자에서 13-23% 감소되었다. 중증 간장애 환자(Child Pugh score>9)에서 노출은 유의하게 낮았다(44%).

∙ 소아 환자

만 18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다.

3) 임상시험 정보

이 약의 안전성과 유효성은 이전의 항당뇨병 치료로 정의된 제 2형 당뇨병 시험대상자의 다른 집단을 대상으로 한 7 건의 무작위 배정, 대조, 평행군 제3상 임상 시험에서 평가되었다. 대조군 치료는 기저 인슐린, GLP-1 수용체 효능제 요법, 위약 및 기저 볼루스 요법으로 이루어져 있었다. 임상 시험들은 이 약에 199명에서 833명 사이의 환자를 무작위 배정하여 26주 동안 시행되었다. 한 시험은 52주까지 추가로 연장되었다. 모든 임상 시험에서, 시작 용량은 라벨에 따라 투여되었고 이 약에 대한 주 2 회 용량 적정 요법이 사용되었다 (표 2 참조). 기저 인슐린 대조군에도 동일한 적정 알고리즘을 적용하였다. 6건의 임상 시험에서, 이 약은 당화 혈색소 A_1c(HbA_1c)로 측정한 대조군 대비 혈당 조절 측면에서 임상적 및 통계적으로 유의한 개선을 보인 반면, 한 시험에서는 두 치료군 모두에서 HbA_1c의 유사한 감소가 입증되었다.

표 2. 이 약의 적정

^*자가-측정 혈당. 설포닐우레아와 이 약을 병용한 임상시험에서의 목표는 4.0-6.0mmol/L이었다.

혈당 조절

① 경구 혈당강하제에 추가

26주 치료 후, 이 약, 인슐린데글루덱 및 리라글루티드 치료는  HbA_1c를 베이스라인 대비 각각 1.91%, 1.44%, 1.21% 감소시켰다. 이 약은 1차 평가변수인  HbA_1c 변화에 대하여 인슐린데글루덱보다 열등하지 않았고, 리라글루티드보다 우월했다.

임상시험의 주요 결과를 그림 1과 표 3에 나타내었다.

이 약의 유효성 및 안전성은 52주까지 지속되었다. 이 약은 베이스라인 대비 치료 52주째에  HbA_1c가 1.84% 감소하였고, 리라글루티드와 비교할 때 추정 치료 차이(estimated treatment difference)는 -0.65%(p<0.0001), 인슐린데글루덱과 비교할 때 추정 치료 차이는 -0.46%(p<0.0001)이었다.

그림 1. 메트포르민 단독 또는 메트포르민과 피오글리타존과의 병용 요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서의 치료기간에 따른 평균 HbA_1c(%)

이 약은 경구 혈당강하제(설포닐우레아 단독 또는 설포닐우레아와 메트포르민과의 병용 요법)로 적절히 조절되지 않는 환자 대상으로 26주간 무작위배정, 위약-대조, 이중 눈가림 임상시험에서 연구되었다. 모든 환자들은 시험 참여 전의 경구 혈당 강하제 요법을 시험 기간 동안 그대로 유지하였다.

임상시험의 주요 결과를 그림 2와 표 3에 나타내었다.

26주 치료 후, 이 약은 위약과 비교해서 통계적으로 유의하게  HbA_1c를 감소시켰다.

그림 2. 설포닐우레아 단독 또는 설포닐우레아와 메트포르민과의 병용 요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서의 치료기간에 따른 평균  HbA_1c(%)

표 3. 26주째의 결과 – 경구 혈당 강하제와 병용

이 약과 인슐린글라진 100단위/mL의 유효성과 안전성을 비교하는 한 공개 임상시험에서, 두 군 모두 SGLT2i±OAD에 추가로 투여하였으며, 이 약이 26주 후에 평균 HbA_1c를 감소시키는 데 있어 인슐린글라진보다 우월하였다. 인슐린글라진에서 1.7% (8.4% 내지 6.7%) 대비 이 약에서 1.9% (8.2% 내지 6.3%)이었고, 추정 치료 차이는 -0.36% [-0.50; -0.21]였다. 베이스라인 대비, 인슐린글라진으로 치료받은 환자의 경우 평균 체중이 2.0kg 증가했었던 것과 비교하여 이 약은 평균 체중을 변화시키지 않았다 (추정 치료 차이는 -1.92kg [95% CI: -2.64; -1.19]였다). 중증 또는 혈당으로 확인된 증상성 저혈당을 경험한 환자의 비율은 이 약 투여군에서 12.9% 및 인슐린글라진 투여군에서 19.5% (추정 치료 비 0.42 [95% CI: 0.23; 0.75])였다. 시험 종료시 일일 평균 인슐린 용량은 이 약으로 치료받은 환자의 경우 36단위 및 인슐린글라진으로 치료받은 환자의 경우 54단위이었다.

② GLP-1 수용체 효능제로부터의 전환

GLP-1 수용체 효능제(엑세나타이드(20.5%), 리라글루티드(79.5%))와 경구 혈당 강하제(메트포르민 단독(74.2%), 메트포르민과 피오글리타존(2.5%), 메트포르민과 설포닐우레아(21.2%), 메트포르민과 피오글리타존과 설포닐우레아(2.1%))로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 26주간 무작위배정, 공개, 평행군 임상시험에서 이전과 동일한 GLP-1 수용체 효능제 요법(허가사항에 따라 투여)을 투여한 경우와 GLP-1 수용체 효능제로부터 이 약으로 전환한 경우가 연구되었다.

모든 환자들은 시험 참여 전의 경구 혈당 강하제 요법을 시험 기간 동안 그대로 유지하였다.

임상시험의 주요 결과를 그림 3과 표 4에 나타내었다.

26주 치료 후, 이 약은 GLP-1 수용체 효능제와 비교해서 통계적으로 유의하게  HbA_1c를 감소시켰다.

그림 3. GLP-1 수용체 효능제로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서의 치료기간에 따른 평균  HbA_1c(%)

표 4. 26주째의 결과 - GLP-1 수용체 효능제로부터의 전환

③ 기저 인슐린으로부터의 전환

인슐린글라진(20-50단위)과 메트포르민으로 적절히 조절되지 않는 환자를 대상으로 인슐린글라진(100 단위/mL)으로부터 이 약 또는 인슐린글라진 강화요법으로의 전환이 26주간 임상시험에서 연구되었다. 인슐린글라진의 최대용량은 없는 반면, 이 약의 최대용량은 50 용량 단계이었다. 모든 환자들은 시험 참여 전의 메트포르민 요법을 시험 기간 동안 그대로 유지하였다.

임상시험의 주요 결과를 그림 4와 표 5 에 나타내었다.

26주 치료 후, 이 약은 1차 평가변수인 HbA_1c 변화에 대하여 인슐린글라진보다 열등하지 않았다.

그림 4. 인슐린글라진으로 적절히 조절되지 않는 환자에서의 치료기간에 따른 평균  HbA_1c(%)

두 번째 시험에서 기저 인슐린(20-40단위)과 메트포르민 단독 또는 메트포르민과 설포닐우레아/글리니드와의 병용 요법으로 적절히 조절되지 않는 환자를 대상으로 26주간 무작위배정, 이중눈가림, 평행군 임상시험에서 기저 인슐린으로부터 이 약 또는 인슐린데글루덱으로의 전환이 연구되었다. 기저 인슐린과 설포닐우레아/글리니드 요법은 무작위배정시 중단되었다. 모든 환자들은 시험 기간 동안 메트포르민을 병용 투여하였다. 이 약의 최대용량은 50 용량 단계이고 인슐린데글루덱의 최대용량은 50단위이었다.

임상시험의 주요 결과를 그림 5와 표 5 에 나타내었다.

26주 치료 후, 이 약은 인슐린데글루덱과 비교해서 통계적으로 유의하게 HbA_1c를 감소시켰다.

그림 5. 기저 인슐린으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서의 치료기간에 따른 평균  HbA_1c(%)

표 5. 26주째의 결과 – 기저 인슐린으로부터의 전환

4) 비임상 정보

① 독성시험 정보

인슐린데글루덱/리라글루티드

Wistar 랫드에게 인슐린데글루덱/리라글루티드를 최대 13주간 피하 투여한 반복투여 독성시험 결과, 인체에 대한 안전성 우려사항은 없는 것으로 나타났다.

토끼 및 돼지를 대상으로 한 두 연구에서 국소 조직반응은 경증의 염증반응으로 제한되었다.

발암성, 유전독성 또는 수태능 장애를 평가하기 위한 인슐린데글루덱/리라글루티드의 병용 연구는 수행되지 않았다. 다음 자료는 인슐린데글루덱 및 리라글루티드의 개별 연구에 기반 한다.

인슐린데글루덱

안전성 약리, 반복 투여 독성, 발암성, 생식독성에 대한 연구에서 인체에 대한 안전성 우려사항은 없는 것으로 보인다. 인슐린데글루덱의 대사 잠재성에 대한 유사분열비율은 휴먼 인슐린과 유사하였다.

리라글루티드

치명적이지 않은 갑상선 C-세포 종양은 랫드와 마우스에서의 2년간의 발암성 연구에서 나타났다. 랫드에서 무독성량(NOAEL)은 관찰되지 않았다. 20개월간 투여 받은 원숭이에서도 종양은 관찰되지 않았다. 설치류에서의 이러한 결과는 설치류가 특히 민감한 비유전독성의, 특이적 GLP-1 수용체 매개반응에 의해 유발된다. 인체에 대한 관련성은 낮을 것으로 보이지만 완전히 배제할 수 없다. 다른 약물관련 종양은 발견되지 않았다.

동물시험에서 수태능과 관련된 직접적인 유해 작용은 나타나지 않았으나 최고용량에서 초기 태자 사망이 근소하게 증가하였다. 임신 중기에 리라글루티드 투여는 모체 체중 및 태자 성장의 감소를 초래했는데, 랫드의 늑골에서의 불분명한 영향 및 토끼에서의 골격 변이가 함께 나타났다. 리라글루티드에 노출되는 동안 랫드에서 신생자의 성장이 감소되었고, 고용량군에서는 이유기 이후 기간까지 지속되었다. 새끼의 성장 감소가 직접적인 GLP-1 작용에 의한 새끼의 모유 섭취 감소 때문인지, 아니면 어미의 칼로리 섭취 감소에 의한 모유 생산 감소 때문인지는 밝혀지지 않았다.