1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3. 약물이상반응

4. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여

5. 적용상의 주의

6. 보관 및 취급상의 주의사항

7. 전문가를 위한 정보

1) 작용기전

이 약은 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide, CGRP) 리간드에 결합하여 수용체와의 결합을 차단하는 인간화 단일클론 항체이다.

2) 약력학

이 약의 약력학적 효과에 관한 관련 자료는 존재하지 않는다.

3) 약동학

이 약은 1-600 mg 범위에서 용량에 비례적으로 증가하는 선형 약동학 및 노출을 나타낸다.

240mg의 부하 용량은 첫 투여 후에 이 약의 정상 상태 혈청 농도를 달성하였다. 300mg 월 1회 용량은 4회 투여 후에 정상 상태 농도에 도달할 것이다. 최대 농도에 도달하기까지 걸린 시간은 5일이며, 소실 반감기는 27일이다.

건강한 자원자와 간헐적 또는 만성 편두통 환자 및 간헐적 군발 두통 환자 간에 약동학 매개변수의 차이는 없었다.

흡수

이 약의 피하투여 후, 최대 농도에 도달하기까지 걸린 시간은 약 5일이었다.

주사 부위 위치는 이 약의 흡수에 유의한 영향을 미치지 않았다.

분포

이 약의 겉보기 분포 용적(volume of distribution, V/F)은 7.3L(개체 간 변동성[Inter Individual Variability, IIV] 34%)였다.

대사 및 제거

이 약은 내인성 IgG와 같은 방식으로 이화 경로를 통해 작은 펩타이드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.

이 약의 겉보기 청소율(apparent clearance, CL/F)은 약 0.008 L/h이며 이 약의 반감기는 약 27일이었다.

특정 집단

① 연령, 성별, 체중, 인종, 민족

집단 약동학 분석에 따르면, 이 약의 약동학은 연령, 성별, 인종, 편두통 범주의 아형(간헐적 또는 만성 편두통) 또는 두통 진단(편두통 vs 간헐적 군발 두통)에 의해 영향을 받지 않았다. 체중은 이 약의 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 주지 않는다.

② 신장애 또는 간장애가 있는 환자

신장애 및 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다. 이 약 임상시험의 통합 자료에 대한 집단 약동학 분석은 경증 또는 중등증 신장애가 있는 환자에서 크레아티닌 청소율이 이 약의 약동학에 영향을 주지 않았다는 것을 보여주었다. 중증 신장애(크레아티닌 청소율 <30 mL/min)가 있는 환자에서는 연구된 바 없다. 집단 PK 분석에 근거하면, 빌리루빈 농도는 이 약의 CL/F에 유의한 영향을 주지 않았다.

이 약의 약동학에 대한 간장애 또는 신장애의 영향을 평가하기 위한 목적의 임상시험은 수행되지 않았다.

약물 상호작용 시험

① P450 효소

이 약은 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않는다. 따라서 사이토크롬 P450 효소의 기질, 유도제 또는 억제제에 해당하는 병용 약물과의 상호작용 가능성은 낮다.

4) 비임상 독성학

발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 장애

발암성

이 약의 발암 가능성은 평가하지 않았다.

돌연변이 유발성

이 약의 유전독성시험은 수행되지 않았다.

생식능력 장애

교미 전과 교미 기간에 수컷 랫드에게 이 약(0, 30 또는 250 mg/kg)을 피하주사로 투여했을 때, 생식 능력에 대한 유해 영향은 관찰되지 않았다. 시험한 고용량에서의 혈장 노출(C_{ave, ss})은 편두통 인체 권장 투여량(RHD)(120 mg) 또는 간헐적 군발성 두통 인체 권장 투여량(RHD)(300 mg)을 각각 투여했을 때 인간에서 나타난 값의 8배 또는 4배에 해당하였다. 2건의 시험에서 (0, 30 또는 100 mg/kg; 0 또는 250 mg/kg) 교미 전 및 교미 기간과 장기형성 기간 동안 지속적으로 암컷 랫드에게 이 약을 피하주사로 투여했을 때, 생식 능력에 대한 유해효과는 관찰되지 않았다. 시험한 최고 용량(250 mg/kg)에서의 혈장 C_{ave, ss}는 120 mg 또는 300 mg을 각각 투여했을 때 인간에서 나타난 값의 38배 또는 18배에 해당하였다.

5) 임상시험

3건의 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험: 간헐적 편두통 환자에 대한 6개월 시험 2건(임상시험 1 및 2)과 만성 편두통 환자에 대한 3개월 시험 1건(임상시험 3)에서 간헐적 또는 만성 편두통의 예방 치료로써 이 약의 유효성을 평가하였다.

간헐적 편두통

임상시험 1(NCT02614183) 및 임상시험 2(NCT02614196)는 간헐적 편두통(1개월당 편두통 일수 4-14일)의 과거력이 있는 성인을 포함하였다. 모든 환자가 이 약 120 mg, 이 약 240 mg 또는 위약의 월 1회 피하 주사를 투여 받도록 1:1:2의 비율로 무작위 배정되었다. 이 약 120 mg군의 모든 환자가 240 mg의 초기 부하용량을 투여 받았다. 환자들이 임상시험 기간 동안 편두통에 특이적인 약물(즉, 트립탄, 에르고타민 유도체), NSAIDs, 및 아세트아미노펜을 포함한 급성 두통 치료를 사용하는 것이 허용되었다.

이 임상시험에서 무엇이든 다른 편두통 예방 치료를 받고 있는 환자, 약물 과용 두통이 있는 환자, 급성 심혈관 사건에 부합하는 ECG 비정상이 있는 환자, 스크리닝 전 6개월 내에 뇌졸중, 심근경색, 불안정 협심증, 경피적 관상동맥 중재술, 관상동맥 우회로술, 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증의 과거력이 있는 환자는 제외되었다.

임상시험 1 및 2의 일차 유효성 평가 변수는 6개월의 투여 기간 동안 월 편두통 일수를 베이스라인에 비교한 평균 변화였다. 주요 이차 평가 변수는 반응률(6개월의 투여 기간 동안 월 편두통 일수가 베이스라인과 비교하여 최소 50%, 75%, 및 100% 감소를 달성하는 환자의 평균 백분율), 6개월의 투여 기간 동안 무엇이든 급성 두통 약물을 사용한 월 편두통 일수를 베이스라인에 비교한 평균 변화, 지난 3개월의 투여 기간(제 4-6개월) 동안 편두통 특이적 삶의 질 질문지 버전 2.1(Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire version 2.1, MSQ v2.1)의 역할 기능-제한(Role Function-Restrictive) 영역 점수 평균을 베이스라인에 비교한 평균 변화로 평가했을 때 편두통이 일상 생활에 미친 영향을 포함하였다. 점수는 0-100점의 척도로 되어 있으며, 점수가 높을수록 편두통이 일상 생활에 미치는 영향이 적은 것을 의미한다.

임상시험 1에서, 18-65세 연령 범위의 환자 총 858명(여성 718명, 남성 140명)이 무작위 배정되었다. 총 703명의 환자가 6개월간의 이중 눈가림 단계를 완료하였다. 임상시험 2에서, 18-65세 연령 범위의 환자 총 915명(여성 781명, 남성 134명)이 무작위 배정되었다. 총 785명의 환자가 6개월의 이중 눈가림 단계를 완료하였다. 임상시험 1 및 임상시험 2에서, 베이스라인 시점의 평균 편두통 빈도는 1개월당 약 9일이었고 투여군 간에 비슷하였다.

표2에 요약한 것처럼, 이 약 120 mg은 6개월의 기간 동안 위약과 비교하여 유효성 평가 변수에 대해 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다. 240 mg 월 1회 용량의 이 약 투여는 이 약 120 mg 월 1회 용량에 비해 추가적인 유익성을 나타내지 않았다.

표2: 임상시험 1 및 2의 유효성 평가변수

^a p<0.001
^b 임상시험 1에서 이 약 120 mg에 대해 N=189, 위약에 대해 N=377; 임상시험 2에서 이 약 120 mg에 대해 N=213, 위약에 대해 N=396.

그림1: 임상시험 1에서 월 편두통 일수의 베이스라인에 비교한 변화^a

^a 최소 제곱 평균 및 95% 신뢰구간을 제시한 것이다.

그림2: 임상시험 2에서 월 편두통 일수의 베이스라인에 비교한 변화^a

^a 최소 제곱 평균 및 95% 신뢰구간을 제시한 것이다.

그림 3은 임상시험 1에서 월 편두통 일수 평균이 베이스라인에 비해 변화한 정도의 분포를 2일 단위로 투여군에 따라 나타낸 것이다. 월 편두통 일수를 베이스라인에 비교한 변화 범주 전반에서 이 약의 위약 대비 치료 유익성이 나타났다.

그림3: 임상시험 1에서 투여군별로, 제 1-6개월 동안 월 편두통 일수 평균이 베이스라인에 비해 변화한 정도의 분포

그림 4는 임상시험 2에서 월 편두통 일수 평균이 베이스라인에 비해 변화한 정도의 분포를 2일 단위로 투여군에 따라 나타낸 것이다. 월 편두통 일수를 베이스라인과 비교한 변화 범주 전반에서 이 약의 위약 대비 치료 유익성이 나타났다.

그림4: 임상시험 2에서 투여군별로, 제 1-6개월 동안 월 편두통 일수 평균이 베이스라인에 비해 변화한 정도의 분포

만성 편두통

임상시험 3(NCT02614261)은 만성 편두통(1개월당 두통 일수 ≥15일이고 1개월당 편두통 일수 ≥8일인 경우)의 과거력이 있는 성인을 포함하였다. 모든 환자는 3개월의 투여 기간에 걸친 이 약 120 mg, 이 약 240 mg 또는 위약의 월 1회 피하 주사에 1:1:2의 비율로 무작위 배정되었다. 이 약 120 mg 군의 모든 환자가 240 mg의 초기 부하용량을 투여 받았다.

환자들이 편두통 특이적 약물(즉, 트립탄, 에르고타민 유도체), NSAIDs, 및 아세트아미노펜을 포함한 급성 두통 치료를 사용하는 것이 허용되었다. 환자 하위집합(15%)은 편두통 예방 병용약물 한 가지를 사용하는 것이 허용되었다. 약물 과용 두통이 있는 환자의 등록이 허용되었다.

이 임상시험은 급성 심혈관 사건에 부합하는 ECG 비정상이 있는 환자, 스크리닝 전 6개월 이내에 뇌졸중, 심근경색, 불안정 협심증, 경피적 관상동맥 중재술, 관상동맥 우회로술, 심부정맥 혈전증 또는 폐 색전증의 과거력이 있는 환자를 제외하였다.

일차 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 월 편두통 일수를 베이스라인에 비교한 평균 변화였다. 이차 평가변수는 반응률(3개월의 투여 기간 동안 월 편두통 일수가 베이스라인과 비교하여 최소 50%, 75%, 및 100% 감소를 달성하는 환자의 평균 백분율), 3개월의 투여 기간 동안 무엇이든 급성 두통 약물을 사용한 월 편두통 일수를 베이스라인에 비교한 평균 변화, 제 3개월 시점에 MSQ v2.1 역할 기능-제한 영역 점수 평균을 베이스라인에 비교한 평균 변화로 평가했을 때 편두통이 일상 생활에 미친 영향을 포함하였다. 점수는 0-100점의 척도로 되어 있으며, 점수가 높을수록 편두통이 일상 생활에 미치는 영향이 적은 것을 의미한다.

임상시험 3에서, 18-65세 연령 범위의 환자 총 1113명(여성 946명, 남성 167명)이 무작위 배정되었다. 총 1037명의 환자가 3개월의 이중 눈가림 단계를 완료하였다. 베이스라인 시점에 월 편두통 일수의 평균은 약 19일이었다.

표3에 요약된 것처럼, 이 약 120 mg은 3개월의 투여 기간 동안 월 편두통 일수의 베이스라인에 비교한 평균 변화 및 3개월의 투여 기간 동안 월 편두통 일수가 베이스라인과 비교해 50% 이상 감소를 달성한 환자의 평균 백분율에 대해 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다. 240 mg 월 1회 용량의 이 약 치료는 이 약 120 mg 월 1회 용량에 비해 추가적인 유익성을 나타내지 않았다.

표3: 임상시험 3의 유효성 평가변수

^a p<0.001

임상시험 3은 여러 이차 평가변수에 대해 제 1종 오류율을 통제하기 위해 순차적 검정 절차를 이용하였다. 이차 평가변수가 요구되는 통계적 유의성 수준에 도달하는 데에 실패하면, 후속 평가변수에 대해 공식적인 가설 검정이 종료되었고 p-값은 명목값으로만 간주되었다. 임상시험 3에서, 편두통 일수의 ≥75% 또는 100% 감소를 달성한 환자의 비율에 대해 이 약 120 mg은 위약보다 유의하게 더 우수하지 않았다. 이 약 120 mg을 투여한 환자는 급성 약물을 투여한 월 편두통 일수(이 약 120 mg에 대해 –4.7 vs. 위약에 대해 –2.2; 명목 p-값 <0.001)에 대해 명목상 더 큰 감소를 나타내었고, 제 3개월 시점에 MSQ 역할 기능-제한 영역 점수를 베이스라인에 비교한 평균 변화는 위약을 투여한 환자보다 이 약 120 mg을 투여한 환자에서 명목상 더 컸다(이 약 120 mg에 대해 21.8 vs. 위약에 대해 16.8; 명목 p-값<0.001).

그림5: 임상시험 3에서 월 편두통 일수를 베이스라인에 비교한 변화^a

^a 최소 제곱 평균 및 95% 신뢰구간을 제시한 것이다.

그림6은 3개월의 시험 기간 동안 월 편두통 일수 평균이 베이스라인에 비해 변화한 정도의 분포를 3일 단위로 투여군에 따라 나타낸 것이다. 월 편두통 일수를 베이스라인과 비교한 변화 범주 전반에서 이 약의 위약 대비 치료 유익성이 나타났다.

그림6: 임상시험 3에서 투여군별로, 제 1-3개월 동안 월 편두통 일수 평균이 베이스라인에 비해 변화한 정도의 분포