기본정보
| 제품명 | 론서프정20 |
|---|---|
| 성상 | 연한 적색의 양면이 볼록한 원형 필름코팅정 |
| 모양 | 원형 |
| 업체명 | |
| 위탁제조업체 | |
| 전문/일반 | 전문의약품 |
| 허가일 | 2019-10-17 |
| 품목기준코드 | 201907316 |
| 표준코드 | 8806454056202, 8806454056219, 8806454056226, 8806454056233 |
| 기타식별표시 | 식별표시 : JI030308 장축크기 : 7.7mm 단축크기 : 7.7mm 두께 : 3.3mm |
생동성 시험 정보
원료약품 및 분량
1정(163.644 밀리그램) 중-
| 순번 | 성분명 | 분량 | 단위 | 규격 | 성분정보 | 비교 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 트리플루리딘 | 20.000 | 밀리그램 | 별규 | ||
| 2 | 티피라실염산염 | 9.420 | 밀리그램 | 별규 | 티피라실로서 8.19mg |
첨가제 : 폴리에틸렌글리콜,적색산화철,스테아르산,스테아르산마그네슘,산화티탄,유당수화물,전호화전분,히프로멜로오스
첨가제 주의 관련 성분: 유당수화물
첨가제주의사항1. 전이성 결장 직장암
이전에 플루오로피리미딘 계열, 옥살리플라틴 및 이리노테칸을 기본으로 하는 항암 화학 요법으로 치료를 받은 적이 있고, 항 VEGF 치료제, 항 EGFR 치료제(RAS 정상형 (wild type)의 경우)로 치료를 받은 적이 있거나 치료할 수 없는 전이성 결장직장암 성인 환자의 치료로 단독 또는 베바시주맙과 병용 투여
2. 전이성 위암
이전에 플루오로피리미딘 계열, 백금요법, 탁산 또는 이리노테칸, HER2(Human Epidermal growth factor Receptor 2 protein) 표적치료제(HER2 양성인 경우) 중 최소 두 가지 이상의 항암 화학 요법으로 치료를 받은 적이 있는 전이성 위암 또는 위식도 접합부 선암 성인 환자의 치료
이 약은 체표면적에 따라 다음 표 1과 같이 용량이 결정되어야 하며, 트리플루리딘 최대 1회 투여용량은 80 mg을 넘지 않도록 한다. 아침, 저녁 식후 1시간 이내에 물과 함께 경구 투여한다.
1. 론서프정 단독요법
보통, 성인에게 초기용량(1회량으로 트리플루리딘 약 35 mg/m2/회)을 체표면적에 따라 다음 표 1과 같이, 1일 2회 아침, 저녁 식후 5일간 연속투여하고 그 이후 2일간 휴약한다. 이를 2번 반복한 후 14일간 휴약한다. 이것을 1사이클로 하고 반복투여 한다. 이 약의 투여는 질병이 진행하거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 지속되어야 한다.
2. 전이성 결장 직장암 치료를 위한 론서프정과 베바시주맙 병용요법
론서프정 용량용법은 단독요법을 참고한다.
베바시주맙은 매 2주마다 1회씩, 1회 5mg/Kg를 점적정맥주입한다. (매 사이클마다 1일, 15일에 투여) 베바시주맙 용법용량의 자세한 사항은 베바시주맙의 허가사항을 참고한다.
환자들이 이 약을 통째로 삼킬수 있도록 지도한다. 환자가 이 약을 토하거나 투여를 잊은 경우 재투여하지 않고 다음 계획된 시간에 다음 용량을 투여하도록 환자를 지도한다.
표 1. 체표면적에 따른 초기용량 계산
| 초기용량 (트리플루리딘 1회량) |
체표면적 (m2) |
용량 (mg) (1일 2회) |
1회 복용량당 정제 (1일 2회) |
1일 투여용량 (mg) |
|
| 론서프®정15 (15 mg/6.14 mg) |
론서프®정20 (20 mg/8.19 mg) |
||||
| 35 mg/m2 |
< 1.07 |
35 |
1 |
1 |
70 |
| 1.07 - 1.22 |
40 |
0 |
2 |
80 |
|
| 1.23 - 1.37 |
45 |
3 |
0 |
90 |
|
| 1.38 - 1.52 |
50 |
2 |
1 |
100 |
|
| 1.53 - 1.68 |
55 |
1 |
2 |
110 |
|
| 1.69 - 1.83 |
60 |
0 |
3 |
120 |
|
| 1.84 - 1.98 |
65 |
3 |
1 |
130 |
|
| 1.99 - 2.14 |
70 |
2 |
2 |
140 |
|
| 2.15 - 2.29 |
75 |
1 |
3 |
150 |
|
| ≥ 2.30 |
80 |
0 |
4 |
160 |
|
3. 용량조절
환자 개개인의 안전성 및 내약성에 따라 적절히 감량한다.
최대 3회 감량이 허용되며, 최소 1회 트리플루리딘 20 mg/m2를 1일 2회 복용한다. 20mg/m2, 1일 2회 용량에 대한 내약성이 없는 환자는 투약을 중단한다. 감량 후 증량은 허용되지 않는다.
전혈구 검사는 각 주기의 치료를 시작하기 전과 각 주기의 15일째에 시행되어야 한다(사용상의 주의사항 1. 경고 항 참조). 혈액학적 및/또는 비혈액학적 독성이 나타난 경우 표 2, 표 3 및 표 4의 일시 중단, 재개, 감량기준을 따라야 한다.
표 2. 골수억제와 관련된 혈액학적 독성에 대한 일시중단 및 재개기준
| 항목 |
일시중단 기준 |
재개기준a) |
| 호중구수 |
0.5 × 109/L 미만 |
1.5 × 109/L 이상 |
| 혈소판수 |
50 × 109/L 미만 |
75 × 109/L 이상 |
a) 일시중단기준 충족 여부와 관계 없이 모든 환자에서 다음 주기 시작에 적용되는 재개기준
표 3. 혈액학적, 비혈액학적 약물이상반응이 나타난 경우의 용량조절
| 약물이상반응 |
권장되는 용량조절 |
| ·발열성호중구감소증 ·CTCAE* Grade 4 호중구감소증 (＜0.5 × 109/L) 또는 혈소판감소증 (＜25 × 109/L)으로 인해 다음 주기의 시작이 1주일 이상 지연 ·CTCAE* Grade 3 또는 Grade 4의 비혈액학적 약물이상반응(Grade 3의 항구토제로 조절되는 오심 및/또는 구토, 혹은 지사제에 반응하는 Grade 3의 설사는 제외) |
·독성이 Grade 1a) 이하 또는 기저수준으로 회복될 때까지 투약은 일시 중단한다. ·회복 후 투약재개 시 이전 투여용량에서 5 mg/m2/회 감량한다. (표 4 참조) ·1일 2회, 최소 트리플루리딘 20 mg/m2/회까지 감량이 허용된다. (중증의 신장애 환자의 경우 1일 2회 15mg/m2/회까지 허용) ·감량 이후 증량하지 않는다. |
*이상반응 표준 용어 기준(Common terminology criteria for adverse events)
a) 호중구 감소증의 경우(1.5× 109/L이상으로 회복 될 때까지) 또는 혈소판 감소증의 경우(75× 109/L이상으로 회복 될 때까지)를 의미한다.
표 4. 체표면적에 따른 감량
| 감량된 용량 |
체표면적 (m2) |
용량 (mg) (1일 2회) |
1회 복용량당 정제 (1일 2회) |
1일 투여용량 (mg) |
|
| 론서프®정15 (15 mg/6.14 mg) |
론서프®정20 (20 mg/8.19 mg) |
||||
| Level 1: 35 mg/m2 → 30 mg/m2 |
|||||
| 30 mg/m2 |
< 1.09 |
30 |
2 |
0 |
60 |
| 1.09 - 1.24 |
35 |
1 |
1 |
70 |
|
| 1.25 - 1.39 |
40 |
0 |
2 |
80 |
|
| 1.40 - 1.54 |
45 |
3 |
0 |
90 |
|
| 1.55 - 1.69 |
50 |
2 |
1 |
100 |
|
| 1.70 - 1.94 |
55 |
1 |
2 |
110 |
|
| 1.95 - 2.09 |
60 |
0 |
3 |
120 |
|
| 2.10 - 2.28 |
65 |
3 |
1 |
130 |
|
| ≥ 2.29 |
70 |
2 |
2 |
140 |
|
| Level 2: 30 mg/m2 → 25 mg/m2 |
|||||
| 25 mg/m2 |
< 1.10 |
25a) |
2a) |
1a) |
50a) |
| 1.10 - 1.29 |
30 |
2 |
0 |
60 |
|
| 1.30 - 1.49 |
35 |
1 |
1 |
70 |
|
| 1.50 - 1.69 |
40 |
0 |
2 |
80 |
|
| 1.70 - 1.89 |
45 |
3 |
0 |
90 |
|
| 1.90 - 2.09 |
50 |
2 |
1 |
100 |
|
| 2.10 - 2.29 |
55 |
1 |
2 |
110 |
|
| ≥ 2.30 |
60 |
0 |
3 |
120 |
|
| Level 3: 25 mg/m2 → 20 mg/m2 |
|||||
| 20 mg/m2 |
< 1.14 |
20 |
0 |
1 |
40 |
| 1.14 – 1.34 |
25a) |
2a) |
1a) |
50a) |
|
| 1.35 – 1.59 |
30 |
2 |
0 |
60 |
|
| 1.60 – 1.94 |
35 |
1 |
1 |
70 |
|
| 1.95 – 2.09 |
40 |
0 |
2 |
80 |
|
| 2.10 – 2.34 |
45 |
3 |
0 |
90 |
|
| ≥ 2.35 |
50 |
2 |
1 |
100 |
|
a) 1일 50 mg을 투여하는 경우, 아침식후에 론서프정20(20mg/8.19mg) 1정, 저녁식후에 론서프정15(15 mg/6.14 mg) 2정을 투여한다.
<특수 환자군>
1) 신장애환자
• 경증의 신장애(CLcr 60 ~ 89 mL/min) 또는 중등증의 신장애(CLcr 30 ~ 59 mL/min) 환자에서 초기용량 조절은 필요하지 않다.
• 중증의 신장애(CLcr 15 ~ 29mL/min)를 지닌 환자에게 권장되는 용량은 트리플루리딘 20mg/m2이다. 1일 2회 아침, 저녁 식후 5일간 연속투여하고 그 이후 2일간 휴약한다. 이를 2번 반복한 후 14일간 휴약하는 28일을 1주기로 한다. 20mg/m2 1일 2회 용량에 대한 내약성이 떨어지는 환자는 15mg/m2 1일 2회 용량으로 감량한다.(표5) 15mg/m2 1일 2회 용량에 대한 내약성이 없는 환자에 대해서는 투약을 중단한다.
• 말기 신질환 환자에서 사용 경험이 없으므로, 이러한 환자에서 이 약 투여는 권장되지 않는다.
• 표5 – 중증 신장애 환자에게 권장되는 BSA에 따른 용량
| 체표면적 (m2) |
용량 (mg) (1일 2회) |
1회 복용량당 정제 (1일 2회) |
1일 투여용량 (mg) |
||
| 론서프®정15 (15 mg/6.14 mg) |
론서프®정20 (20 mg/8.19 mg) |
||||
| 20mg/m2 1일 2회 |
|||||
| < 1.14 |
20 |
0 |
1 |
40 |
|
| 1.14 – 1.34 |
25a) |
2a) |
1a) |
50a) |
|
| 1.35 – 1.59 |
30 |
2 |
0 |
60 |
|
| 1.60 – 1.94 |
35 |
1 |
1 |
70 |
|
| 1.95 – 2.09 |
40 |
0 |
2 |
80 |
|
| 2.10 – 2.34 |
45 |
3 |
0 |
90 |
|
| ≥ 2.35 |
50 |
2 |
1 |
100 |
|
| 15mg/m2 1일 2회 |
|||||
| < 1.15 |
15 |
1 |
0 |
30 |
|
| 1.15 – 1.49 |
20 |
0 |
1 |
40 |
|
| 1.50 – 1.84 |
25a) |
2a) |
1a) |
50a) |
|
| 1.85 – 2.09 |
30 |
2 |
0 |
60 |
|
| 2.10 – 2.34 |
35 |
1 |
1 |
70 |
|
| ≥ 2.35 |
40 |
0 |
2 |
80 |
|
a) 1일 50 mg을 투여하는 경우, 아침식후에 론서프정20(20mg/8.19mg) 1정, 저녁식후에 론서프정15(15mg/6.14mg) 2정을 투여한다.
2) 간장애환자
• 경증의 간장애환자에서 초기용량 조절은 필요하지 않다.
• 중등증 ~ 중증의 간장애(총빌리루빈 >1.5xULN 인 NCI 기준 Group C, D) 환자에서 이 약의 투약은 권장되지 않는다. 매우 제한된 자료에 근거하나, 중등증의 기저 간장애가 있는 환자에서 Grade 3 또는 4 고빌리루빈혈증의 빈도가 높아졌다.
1. 경고
1) 이 약을 단독 또는 병용으로 투여하는 항암 화학요법은 긴급 시 충분히 대응할 수 있는 의료시설에서 암 화학요법에 충분한 지식과 경험이 있는 의사의 지도하에 투여가 적절하다고 판단되는 환자에 한하여 이루어져야 한다. 치료시작 전 환자 또는 그 가족에게 유효성 및 위험성을 설명한 후에 동의를 얻고 투여한다.
2) 골수억제
이 약에 의한 골수억제로 감염증과 같은 심각한 이상반응이 발생하거나 악화될 수 있으므로, 자주 혈액검사를 실시하고 환자의 상태를 면밀히 관찰해야 한다. 이상소견이 관찰되면 감량 또는 일시중단과 같은 적절한 조치를 취해야 한다.
론서프정은 빈혈, 호중구 감소증, 백혈구 감소증 및 혈소판 감소증을 포함하는 골수 억제의 발생률을 증가시켰다. 단독요법으로 론서프를 투여 받은 1114명의 환자 중, 론서프정은 빈혈(17%), 호중구 감소증(38%), 혈소판 감소증(4%) 및 발열성 호중구 감소증(3%)으로 구성된 중증의 생명을 위협하는 골수 억제(Grade 3-4)를 유발했다. 호중구 감소성 감염/패혈증으로 3명의 환자(0.3%)가 사망했고, 4명의 환자(0.4%)가가 패혈성 쇼크로 사망했다. 전체의 14% 환자가 G-CSF치료를 받았다.
베바시주맙과의 병용요법으로 론서프정을 투여받은 환자 246명에서, 론서프정은 빈혈 (5%), 호중구 감소증 (52%), 혈소판 감소증 (4%) 및 발열성 중성구 감소증 (0.4%)으로 구성된 중증 또는 생명을 위협하는 골수억제(Grade 3-4)를 유발하였다. 1명이 복부 패혈증으로 사망하였고 다른 2명(0.8%)은 패혈성 쇼크로 사망하였다. 전체의 29.3% 환자가 G-CSF 치료를 받았다.
전혈구 검사는 각 주기의 치료를 시작하기 전과 15일째에 측정하며 필요에 따라 독성을 관찰하기 위해, 적어도 각 치료주기 이전에 시행되어야 한다. 발열성 호중구 감소증, Grade 4의 호중구 감소증 또는 혈소판 수치가 50,000/mm3 미만인 경우 론서프정의 투약을 중단해야 하며, 회복 후 감소된 용량으로 투약을 재개해야 한다. (표 3 참조)
절대 호중구 수치(ANC)가 1.5x109/L 미만 또는 혈소판 수치가 75x109/L 미만이거나 이전 치료에서 치료되지 않은 Grade 3 또는 Grade 4의 비 혈액학적 독성을 가진 환자는 치료를 시작해서는 안 된다.
론서프정으로 치료한 후 심각한 감염 증상이 보고되었다. 대다수가 골수 억제와 관련된 보고였다는 점을 고려할 때, 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 항생제 및 G-CSF와 같은 적절한 조치를 시행해야 한다. RECOURSE와 TAGS 및 SUNLIGHT 연구에서 론서프정 치료군 중 각각 9.4%, 17.3% 및 19.5% 의 환자가 치료목적으로 G-CSF를 투여받았다. SUNLIGHT 연구에서 베바시주맙 병용요법으로 론서프정을 투여 받은 치료군 중 29.3% 가 G-CSF 를 투여 받았으며 이중 16.3% 의 환자가 치료 목적이었다.
3) 이 약과 플루오로피리미딘 계열의 항악성종양제, 이들 약제와의 병용요법(폴리네이트·테가푸르·우라실 병용요법 등), 항진균제 플루시토신, 또는 엽산길항제(메토트렉세이트와 페메트렉시드 나트륨수화물)와 병용 투여시 심각한 골수억제와 같은 약물이상반응을 야기할 수 있으므로 주의해야 한다. (6. 상호작용 참조)
4) 신장애 환자
경증 또는 증등증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율(CLcr) 30 ~89 mL/min)환자에 대해서는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율(CLcr) 15 ~ 29 mL/min)에 대해서는 용량을 감량한다. (용법용량 참조).
중등증의 신장애 환자(CLcr 30 ~ 59 mL/min)는 Grade 3 이상의 중증을 포함한 이상반응이 경증의 신장애 환자 또는 정상 신기능 환자에서 보다 높게 발생하였다. 또한 정상(CLcr ≥ 90 mL/min) 신기능 환자 또는 경증(CLcr = 60 ~ 89 mL/min)의 신장애 환자와 비교하여 중등증의 신장애 환자에서 트리플루딘 및 티피라실염산염이 더 많이 노출되었다.
따라서 중등증 및 중증의 신장애 환자는 혈액 독성을 더 자주 모니터링 해야 한다.
말기 신질환환자에서의 트리플루리딘과 티피라실의 약동학은 연구된 바가 없다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 성분에 심각한 과민증 병력이 있는 환자
2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자
4) 말기 신질환 환자(CLcr ＜ 15 mL/min 또는 투석이 필요한 환자)(11. 신장애 환자에 대한 투여 참조)
5) 중등증 또는 중증의 간장애 환자(중등증 간장애 환자에서 심각한 혈중빌리루빈 증가가 보고되었다. 중증 간장애 환자에서는 사용경험이 없다.)(10. 간장애 환자에 대한 투여 참조)
6) 소아 환자 (8. 소아에 대한 투여 참조)
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 골수억제 환자 (골수억제가 악화될 수 있다.)
2) 감염증이 있는 환자 (골수억제로 감염증이 악화될 수 있다.)
3) 중등증 및 중증 신장애 환자(CLcr = 15 ~ 59 mL/min). [골수억제 등의 약물이상반응이 증가할 수 있다.](11. 신장애 환자에 대한 투여 참조)
4) 고령자(9. 고령자에 대한 투여 참조)
4. 이상반응
1) 임상시험에서 확인된 이상반응
임상시험은 광범위하게 다양한 조건에서 수행되므로 임상 시험에서 관찰 된 이상반응의 비율은 다른 약물의 임상시험에서의 결과와 직접적으로 비교할 수 없으며 실제 발생률을 반영하지 않을 수도 있다.
아래 자료는 533명의 전이성 결장직장암 환자를 대상으로 한 임상(RECOURSE)과 335명의 전이성 위암 환자를 대상으로 한 임상(TAGS), 전이성 결장직장암 환자를 대상으로한 임상(SUNLIGHT)에서 론서프정 단독요법으로 치료받은 246명에서 론서프의 노출을 반영한다. 론서프를 투여받은 1114명의 환자들 중 12%는 6개월 또는 그 이상, 1%가 12개월 또는 그 이상의 기간동안 노출되었다. 가장 흔한 약물이상반응 또는 임상검사치 이상(≥10%)은 빈혈, 호중구 감소증, 피로/무력감, 오심, 혈소판 감소증, 식욕부진, 설사, 구토, 복통 및 발열이었다.
(1) 결장직장암
① 글로벌 3상 임상시험(RECOURSE)
무작위 배정(2:1), 이중맹검, 위약대조 임상시험인 RECOURSE 임상시험에서 이전에 전이성 결장직장암 치료를 받은 환자에서 론서프의 안전성이 평가되었다. 환자들은 론서프 35 mg/m2/회 용량으로 28일의 각 주기 동안 1 - 5일, 8 - 12일에 1일 2회 투약받았다. 12%의 환자가 6개월 이상, 1%의 환자가 1년 이상 론서프를 투여 받았다.
환자의 특성은 다음과 같다: 연령 중간값: 63세, 남자: 61%, 백인: 57%, 아시아/동양인: 35%, 흑인/아프리카계 미국인: 1%
론서프정 치료군에서 위약 치료군 대비 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응 또는 검사치 이상(전체 Grade 에서 발생률 10% 이상)은 빈혈, 호중구 감소증, 무력감 / 피로, 오심, 혈소판 감소, 식욕 부진, 설사, 구토, 복통, 발열이었다. RECOURSE 연구에서 3.6%의 환자가 이상반응으로 인하여 론서프정 치료를 중단했으며, 14%의 환자에서 감량이 요구되었다. 감량으로 이어지는 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응은 호중구 감소증, 빈혈, 발열성 호중구 감소증, 피로감 및 설사였다.
표6과 7은 각각 RECOURSE에서 발생한 이상반응과 임상검사치 이상(이상반응 표준 용어 기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)을 따름)을 나타내었다.
표 6. RECOURSE 연구에서 위약 대비 높은(>2%) 발생률을 보이는 이상반응(≥5%)
| 이상반응 |
론서프정 (N=533) |
위약 (N=265) |
||
| 전체 |
Grade 3-4* |
전체 |
Grade 3-4* |
|
| 위장관계 장애 |
||||
| 오심 |
48% |
2% |
24% |
1% |
| 설사 |
32% |
3% |
12% |
<1% |
| 구토 |
28% |
2% |
14% |
<1% |
| 복통 |
21% |
2% |
18% |
4% |
| 구내염 |
8% |
<1% |
6% |
0% |
| 일반적 장애와 투약부위 상태 |
||||
| 무력감/피로 |
52% |
7% |
35% |
9% |
| 발열 |
19% |
1% |
14% |
<1% |
| 대사 및 영양장애 |
||||
| 식욕 부진 |
39% |
4% |
29% |
5% |
| 감염† |
27% |
6% |
16% |
5% |
| 신경계통 장애 |
||||
| 미각 이상 |
7% |
0% |
2% |
0% |
| 피부 및 피하조직 장애 |
||||
| 탈모 |
7% |
0% |
1% |
0% |
* 이상반응 표준 용어기준 ver 4.03(NCI CTCAE ver 4.03)에서 오심, 복통, 피로 Grade 4에 대한 정의는 없음
† 발생률은 감염 및 감염증의 기관계 분류에서 권고된 64개의 용어를 반영한다.
표 7. 임상검사치 이상(RECOURSE)
| 임상검사* |
론서프정 (N=533) |
위약 (N=265) |
||
| 전체 |
Grade 3-4 |
전체 |
Grade 3-4 |
|
| 혈액 및 림프계 장애 |
||||
| 빈혈† |
77% |
18% |
33% |
3% |
| 호중구 감소증 |
67% |
38% |
1% |
0% |
| 혈소판 감소증 |
42% |
5% |
8% |
<1% |
* 적어도 기저치보다 악화된 가장 나쁜 등급. 발생률은 임상시험 후 혈액샘플을 채취한 환자 수에 기반하였으며, 이는 533명(론서프정) 또는 265명(위약)보다 적을 수 있다.
† 임상기준에 근거한 Grade 4의 빈혈이 1건 보고됨.
RECOURSE 연구에서 감염증상은 론서프정 투약군(27%)에서 위약 투여군(16%)보다 빈번하게 발생했다. 론서프정 투약환자에서 가장 흔하게 발생하는 감염 질환은 비인두염(론서프정 : 4%, 위약 : 2%)과 요로 감염이었다(론서프정 : 4%, 위약 : 2%). 폐색전증은 론서프정 투약군(2%)에서 위약군(0%)에 비해 더 자주 발생했다.
② 론서프정과 베바시주맙 병용요법(SUNLIGHT)
베바시주맙과 병용 투여한 론서프정의 안전성은 이전에 치료 받은 적이 있는 전이성 결장 직장암 환자를 대상으로 한 다국가, 무작위배정, 공개 시험인 SUNLIGHT에서 평가되었다.
시험 모집단의 특성은 다음과 같았다: 중앙값 연령 63세(20 – 90세); 52% 남성; 95% 백인, 1.5% 흑인/아프리카계 미국인, 0.2% 아시아인, 0.2% 미국 인디언 또는 알래스카 원주민, 2.8% 기타; 베이스라인 (기저치) ECOG PS 0(46%), 1(54%), 또는 2(0.2%).
중대한 이상반응은 환자의 25%에서 발생하였다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응(≥2%)은 장 폐색증 (2.8%)와 COVID-19(2%)였다. 치명적인 이상반응은 론서프정을 베바시주맙과 병용 투여받은 환자의 1.2%에서 발생하였고 여기에는 직장루(0.4%), 장천공(0.4%) 및 심방 세동(0.4%)이 포함되었다.
이상반응으로 인한 영구적 치료 중단은 환자의 13%에서 발생하였다. 환자의 ≥2%에서 영구적 치료 중단을 초래한 이상반응은 피로였다.
이상반응 또는 임상검사치 이상으로 인한 용량 감량은 환자의 7%에서 발생하였다. 환자의 3.7%에서 중성구 감소증으로 인해 최소 1회 이상 용량 감량이 필요하였다.
이상반응으로 인한 투여 일시중단은 론서프정을 베비사주맙과 병용 투여받은 환자의 11%에서 발생하였다. 환자의 ≥2%에서 투여 일시중단을 필요로한 이상반응은 오심이었다.
론서프정을 베바시주맙과 병용하여 치료받은 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응 또는 임상검사치 이상(발생률 ≥20%)은 중성구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증, 피로, 오심, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 알라닌 아미노전이효소 증가, 알칼리 인산분해효소 증가, 나트륨 감소, 설사, 복통, 및 식욕 감소였다.
표 8 및 표 9에는 SUNLIGHT 연구에서 보고된 이상반응과 임상 검사치 이상을 나타내었다.
표 8. SUNLIGHT 연구에서 보고된 이상반응(≥5%)
| 이상반응 |
론서프정+베바시주맙 (N=246) |
론서프정 (N=246) |
||
| 전체 |
Grade 3-4 |
전체 |
Grade 3-4 |
|
| 각종 위장관 장애 |
||||
| 오심 |
37% |
2% |
27% |
2% |
| 설사a |
21% |
1% |
19% |
2% |
| 복통b |
20% |
3% |
18% |
4% |
| 구토c |
19% |
1% |
15% |
2% |
| 구내염d |
13% |
<1% |
4% |
0% |
| 변비 |
11% |
0% |
11% |
1% |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
||||
| 피로e |
45% |
5% |
37% |
8% |
| 발열 |
5% |
0% |
6% |
0% |
| 감염 및 기생충 감염f |
31% |
8% |
24% |
8% |
| 대사 및 영양 장애 |
||||
| 식욕 감소 |
20% |
<1% |
15% |
1% |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
||||
| 근골격 통증g |
18% |
1% |
11% |
2% |
| 각종 신경계 장애 |
||||
| 두통 |
8% |
0% |
4% |
0% |
| 각종 혈관 장애 |
||||
| 고혈압h |
11% |
6% |
2% |
1% |
| 출혈i |
10% |
1% |
4% |
1% |
| 신장 및 요로 장애 |
||||
| 단백뇨 |
6% |
1% |
1% |
0% |
a 설사, 결장염, 장염을 포함한다.
b 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 압통, 복부 불편감, 상복부의 불편감, 간 통증을 포함한다.
c 구토, 구역질을 포함한다.
d 구내염, 점막 염증, 입 궤양 형성, 구강 점막 물집 형성, 아프타성 궤양을 포함한다.
e 피로, 무력증을 포함한다.
f 감염 및 기생충감염 기관계 대분류를 포함한다.
g 등허리 통증, 골 통증, 관절통, 척추 통증, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 근육통, 근골격 불편감, 경부 통증, 비-심장성 흉통을 포함한다.
h 고혈압, 혈압 증가를 포함한다.
i 혈뇨, 비출혈, 위장관 출혈, 직장 출혈, 출혈성 뇌졸중, 스토마 부위 출혈, 결막 출혈, 눈 출혈, 질 출혈, 치은 출혈, 상처 출혈, 출혈성 위염, 항문 출혈을 포함한다.
표 9. SUNLIGHT 연구에서 보고된 임상 검사치 이상 (≥10%)
| 임상검사 항목 |
론서프정 + 베바시주맙 (N=246)a |
론서프정a (N=246) |
||
|
|
전체 |
Grade 3-4 |
전체 |
Grade 3-4 |
| 혈액학 검사 |
||||
| 중성구 감소 |
80% |
52% |
68% |
39% |
| 헤모글로빈 감소 |
68% |
5% |
73% |
11% |
| 혈소판 감소 |
54% |
4% |
29% |
1% |
| 화학 검사 |
||||
| 아스파르트산아미노전이효소 증가 |
34% |
2% |
28% |
1% |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
33% |
3% |
23% |
0% |
| 알칼리 인산분해효소 증가 |
31% |
1% |
36% |
1% |
| 나트륨 감소 |
25% |
2% |
20% |
3% |
| 칼륨 증가 |
17% |
0% |
15% |
0% |
| 칼륨 감소 |
12% |
1% |
12% |
3% |
| 크레아티닌 증가 |
12% |
1% |
15% |
0% |
a각 임상 검사치 이상 발생률은 기저치(Baseline)와 최소 1개 이상의 시점에서 측정값이 존재하는 환자 수를 기준으로 함: 론서프정 + 베바시주맙 병용요법 치료군(241~242명) 및 론서프정 단독요법 치료군(240 ~ 241명).
③ 아시아 3상 임상시험(TERRA)
론서프정의 안전성은 중국, 한국, 태국에서 실시 된 다기관, 무작위배정, 이중 맹검의 3상 임상시험인 TERRA 연구에서도 평가되었다. TERRA 연구에서 총 271명의 환자가 론서프정을 투약했다.
론서프정 투약군에서 가장 흔하게 보고된 약물이상반응 또는 임상검사치 이상(전체 Grade 에서 발생률 25% 이상)은 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 오심, 혈소판 감소증, 식욕 부진, 및 피로였다. TERRA 연구에서 10%의 환자가 이상반응으로 론서프정 치료를 중단했다.
표 10. TERRA 연구에서 위약 대비 높은(>2%) 발생률을 보이는 이상반응(≥5%).
| 이상반응 |
론서프정 (N=271) |
위약 (N=135) |
||
| 전체 |
Grade 3 이상 |
전체 |
Grade 3 이상 |
|
| 위장관계 장애 |
||||
| 오심 |
38% |
<1％ |
15% |
<1％ |
| 구토 |
22% |
1% |
10% |
<1％ |
| 설사 |
20% |
<1％ |
4% |
<1％ |
| 소화불량 |
6% |
0% |
3% |
0% |
| 일반적 장애와 투약부위 상태 |
||||
| 피로 |
26% |
2% |
14% |
3% |
| 무력감 |
11％ |
<1％ |
8% |
<1％ |
| 감염 |
||||
| 상기도 감염 |
5% |
<1％ |
2% |
0% |
| 검사 |
||||
| 혈중 빌리루빈 증가 |
19% |
5% |
9% |
6% |
| 포합형 빌리루빈 증가 |
6% |
<1％ |
3% |
<1％ |
| 대사 및 영양장애 |
||||
| 식욕 부진 |
30% |
<1％ |
16% |
2% |
| 신경계통 장애 |
||||
| 현기증 |
9% |
0% |
4% |
0% |
| 두통 |
5% |
<1％ |
3% |
0% |
표 11. 임상검사치 이상(TERRA)
| 임상검사 |
론서프정 (N=271*) |
위약 (N=135*) |
||
| 전체 |
Grade 3-4 |
전체 |
Grade 3-4 |
|
| 혈액 및 림프계 장애 |
||||
| 빈혈 |
78% |
18% |
39% |
6% |
| 혈소판 감소증 |
36% |
3% |
8% |
1% |
| 백혈구 감소증 |
71% |
21% |
3% |
0% |
| 호중구 감소증 |
68% |
34% |
<1% |
0% |
* % 임상시험 후 혈액샘플을 채취한 환자 수에 기반하였으며, 이는 271명(론서프정) 또는 135명(위약)보다 적을 수 있다.
(2) 전이성 위암
① 글로벌 3상 임상시험(TAGS)
론서프의 안전성은 진행성 암에 대해 적어도 2 가지 이상의 항암 화학 요법을 받은 경험이 있는 위암 또는 위식도 접합부 선암환자를 대상으로 수행한 다국가, 무작위배정(2:1), 이중 맹검, 위약대조의 TAGS 연구에서 평가되었다. 이전의 치료는 반드시 플로오로피리미딘. 백금, 탁산 또는 이리노테칸을 포함하고 있어야 한다. HER2 양성 종양의 환자들은 가능하다면 HER2 표적 치료를 받아야 한다. 6개월 또는 그 이내에 재발한 수술후 보조요법은 1 가지의 치료로 계산될 수 있다. 환자들은 최선의 보조치료와 함께 35mg/m2/회의 론서프정(n=335) 또는 위약(n=168)을 28일의 각 주기 동안 1 - 5일, 8 – 12일에 1일 2회 투약하였다. TAGS 시험에서 6개월이 넘게 론서프를 투여 받은 환자들은 10%였으며 0.9%의 환자들이 1년 넘게 론서프정을 투여받았다.
시험 대상의 특성은 다음과 같다: 연령 중간값: 63세(24세-89세), 남자:73%, 백인:70%, 아시아/동양인:16%, 흑인/아프리카계 미국인:1%. 론서프정 치료군에서 위약치료군 대비 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응 또는 검사치 이상(전체 Grade에서 발생률 10% 이상)은 호중구감소증, 빈혈, 오심, 식욕부진, 혈소판감소증, 구토, 설사였다.
TAGS 시험에서 13%의 환자가 이상반응으로 인하여 론서프정 치료를 중단했으며, 11%의 환자에서 용량 감량이 요구되었다. 용량감량으로 이어지는 가장 흔하게 나타나는 약물이상반응 또는 검사치 이상은 호중구감소증, 빈혈, 열성 호중구감소증, 설사였다.
표 12과 13은 각각 TAGS 임상시험에서 발생한 이상반응과 임상검사치 이상(이상반응 표준 용어 기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)을 따름)을 나타내었다.
표 12. TAGS연구에서 위약대비 높은(>2%) 발생률을 보이는 이상반응 (≥5%)
| 이상반응 |
론서프정 (N=335) |
위약 (N=168) |
||
| 전체 |
Grades 3-4* |
전체 |
Grades 3-4* |
|
| 위장관계 장애 |
||||
| 오심 |
37% |
3% |
32% |
3% |
| 구토 |
25% |
4% |
20% |
2% |
| 설사 |
23% |
3% |
14% |
2% |
| 대사 및 영양장애 |
||||
| 식욕 부진 |
34% |
9% |
31% |
7% |
| 감염† |
23% |
5% |
16% |
5% |
* 이상반응 표준 용어기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)에서 Grade 4의 오심 및 피로에 대한 정의가 없음
† 발생률은 감염 및 감염 기관계 분류에서 권고되는 46개의 용어를 반영한다.
표 13. 임상검사치 이상(TAGS)
| 임상검사* |
론서프정 (N=335) |
위약 (N=168) |
||
| 전체 |
Grade 3-4 |
전체 |
Grade 3-4 |
|
| 혈액 및 림프계 장애 |
||||
| 호중구 감소증 |
66% |
38% |
4% |
0% |
| 빈혈† |
63% |
19% |
38% |
7% |
| 혈소판 감소증 |
34% |
6% |
9% |
0% |
* 적어도 기저치보다 악화된 가장 나쁜 등급. 발생률은 임상시험 후 혈액샘플을 채취한 환자 수에 기반하였으며 이는 335명(론서프정) 또는 168명(위약)보다 적을 수 있다.
† 빈혈: 이상반응 표준 용어기준 ver 4.03 (NCI CTCAE ver 4.03)에서 Grade 4에 대한 정의가 없음
TAGS 임상에서, 위약을 투여 받은 환자(1.8%) 대비 론서프정 투여 환자 (3.1%)에서 간질성 폐 질환이 더 자주 나타났다.
2) 이상반응에 대한 상세 정보
(1) 노인
론서프정을 투여받은 65 세 이상의 환자는 65 세 미만의 환자에 비해 다음과 같은 이상반응의 발생률이 높았다: Grade 3 - 4 의 호중구 감소증(46 % vs 32 %), Grade 3의 빈혈(22 % vs 16 %) 및 Grade 3 - 4 의 혈소판 감소증(7 % vs 4 %).
(2) 감염
3상 연구에서 치료 관련 감염 증상은 론서프정 투여군 (5.8 %)에서 위약 투여군 (1.8 %)보다 빈번하게 발생했다. 베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서, 치료와 관련된 감염은 론서프정으로 치료받은 환자(2.4%)에 비해 론서프정과 베바시주맙을 투여받은 환자(2.8%)에서 비슷하게 발생하였다.
(3) 단백뇨
치료 관련 단백뇨는 론서프정 투여군 (1.8 %)에서 위약 투여군 (0.9 %)에 비해 더 많이 발생했고 모두 Grade 1 - 2 였다. 베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서, 론서프정을 베바시주맙과 투여받은 환자 1명(0.4%)이 2등급인 치료와 관련된 단백뇨를 보고하였고, 론서프정으로 치료받은 환자에서는 보고되지 않았다
(4) 방사선 요법
RECOURSE 연구에서 이전의 방사선 요법을 시행하지 않은 환자에 비해 이전의 방사선 요법을 받은 환자의 경우 전반적인 혈액학적 및 골수 억제 관련 약물이상반응의 발생률이 약간 더 높았으며 (각각 54.6 % 대 49.2 %), 론서프정 치료 환자에서 이전에 방사성 치료를 받은 환자가 그렇지 않은 환자보다 발열성 호중구 감소증의 발생률이 더 높았다. 베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서, 두 치료군 모두 이전에 방사선치료를 받지 않은 환자에 비해 이전에 방사선치료를 받은 환자에 대해 전반적인 혈액학적 이상반응 및 골수 억제 관련 이상반응의 발생률 증가는 관찰되지 않았다: 론서프정 + 베바시주맙 치료군(73.7% vs 77.4%) 및 론서프정 치료군(64.7% vs 67.7%).
(5) 절제 불가능한 전이성 또는 재발성 결장직장암 환자에 대한 시판 후 조사 경험
시판 후 론서프정 치료 환자에서 간질성 폐질환이 보고되었다.
5. 일반적 주의
1) 이 약은 공복에 투여하지 않는다. 식후투여와 비교해 공복시 트리플루리딘의 Cmax가 증가했다.
일본인 고형암 환자 14명에게 이 약 35 mg/m2/회 식후 단회투여 했을 때, 공복 시 대비하여 트리플루리딘의 AUC 는 변하지 않았지만, 트리플루리딘의 Cmax, 티피라실염산염의 Cmax 및 AUC는 각각 약 61%, 56%, 56% 로 감소했다.
2) 생식 가능한 연령의 환자에 투여할 경우 성선에 대한 잠재적인 영향을 고려해 투여한다.
3) 위장관계 독성
론서프정은 오심, 구토, 설사 등의 위장관계 독성 발생률을 증가시킨다. 오심, 구토, 설사 및 기타 위장 독성을 가진 환자는 주의 깊게 모니터링해야하며, 구토방지제, 지사제 및 수액/전해질 대체 요법과 같은 조치는 임상적 지시에 따라 시행해야 한다. 용량 조절(지연 및 / 또는 감소)은 필요에 따라 적용되어야 한다.
4) 단백뇨
치료 시작 전과 치료 중 요시험지봉 검사법(dipstick urinalysis)을 통한 단백뇨 모니터링이 권장된다.
5) 기계 운전 및 사용 능력에 미치는 영향
론서프정은 기계를 운전하고 사용하는 능력에 경미한 영향을 미친다. 치료 중 피로, 현기증 또는 불쾌감이 발생할 수 있다.
6. 상호작용
In vitro 시험에 따르면 트리플루리딘, 티피라실염산염 및 5-트리플루오로메틸 우라실은 Human CYP isoforms 의 활성을 억제하지 않았다. In vitro 시험결과는 트리플루리딘과 티피라실염산염 및 5-트리플루오로메틸 우라실은 Human CYP isoforms에 대한 유도 작용이 없다는 것을 의미한다.
In vitro 시험에서 트리플루리딘과 티피라실염산염은 각각 nucleoside transporters CNT1, ENT1, ENT2 와 OCT2, MATE1의 기질인 것으로 나타났다. 따라서 이와 동일한 운반체와 상호작용이 있는 의약품을 사용할 때는 주의가 필요하다.
<병용주의 (병용시 주의할 것)>
| 약물 |
징후, 증상 및 치료 |
기전, 위험인자 |
| 플루오로피리미딘 계열 항악성종양제 (카페시타빈, 테가푸르, 독시플루리딘, 플루오로우라실, 테가푸르·우라실 복합제, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 복합제) |
심각한 골수억제 등의 약물이상반응이 발생 할 수 있다. |
Thymidylate synthase를 저해하는 플루오로피리미딘 계열 항악성종양제 등을 병용투여시 DNA내 트리플루리딘의 양이 증가할 수 있다. 티피라실염산염에 의한 thymidine phosphorylase의 저해는 플루오로피리미딘 계열 항악성종양제 등의 대사에 영향을 미칠 수 있다. |
| 폴리네이트·테가푸르·우라실 병용요법, 레보폴리네이트·플루오로우라실 병용요법 |
||
| 항진균제 (플루시토신) |
||
| 엽산길항제 (메토트렉세이트, 페메트렉시드 나트륨수화물) |
||
| 기타 항악성종양제 또는 방사선요법 |
골수억제와 위장장애 가 악화 될 수 있으므로 환자의 상태를 면밀히 관찰해야 한다. 이상소견이 관찰되면 감량 또는 일시중단 등의 적절한 조치를 취해야 한다. |
골수억제와 위장장애는 상호적인 악화를 유발할 수 있다. |
지도부딘과 같은 thymidine kinase를 기질로 하는 약물을 복용할 때는 주의가 필요하다. 론서프정과 함께 복용하는 경우 thymidine kinase를 통한 활성화 과정에서 트리플루리딘과 경쟁이 있을 수 있다. 따라서 thymidine kinase의 기질인 항 바이러스제를 복용하는 경우, 효능 감소 가능성을 모니터링하고 thymidine kinase 의 기질이 아닌 대체 의약품, 예를들어 라미부딘, 잘시타민, 디다노신 및 아바카비르와 같은 약물로 전환하는 것을 고려한다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는다. [동물(랫드)실험에서 태아에 미치는 영향(태아 발육억제 및 배아 치사작용) 및 최기형성이 보고됐다.]
2) 가임여성은 이 약의 투여 기간 및 투여 완료 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.
3) 임신 가능성이 있는 배우자를 둔 남성은 치료기간 동안 및 치료 중단 후 6개월까지 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
4) 수유부에게 투여할 경우에는 수유를 중단한다. [동물(랫드)실험에서 유즙 이행이 보고됐다.]
8. 소아에 대한 투여
소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. [사용경험이 없다. 동물(랫드)실험에서 지속적으로 성장하는 전치에 대한 영향이 보고됐다.]
9. 고령자에 대한 투여
고령자는 일반적으로 생리기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 신중히 투여한다. 65세 이상의 환자에서 초기 용량 조절은 필요하지 않는다. 75세 초과 환자에 대한 안전성 및 유효성 데이터는 제한적이다. RECOURSE 와 TAGS 연구에서 론서프정을 투여한 868명 중 65세 이상은 45%인 반면 75세 이상은 10%였다. 65세 이상의 환자와 65세 미만의 환자를 비교하였을 때 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았으며, 65세 이상 환자에서 초기 용량 조절은 권장되지 않는다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
경증의 간장애 환자에서 초기 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 또는 중증의 간장애 환자 (총빌리루빈 >1.5xULN 인 NCI 기준 Group C, D)환자에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
11. 신장애 환자에 대한 투여
경증 또는 중등증의 신장애 환자 (CLcr 30 ~ 89 mL / min)에서는 론서프정의 초기 용량 조절을 권장하지 않는다. 중증의 신장애(CLcr 15 ~ 29 mL/mim)를 지닌 환자는 용량을 감량한다. (용법용량 참조) 말기 신질환 환자에서 트리플루리딘 및 티피라실 염산염의 약물 동태는 확인되지 않았다.
12. 과량투여시의 처리
이 약 과량투여에 대한 특별한 해독제는 알려져 있지 않다.
과량투여한 경우 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 이상소견이 확인되면 대증 요법 등의 적절한 조치를 취해야 한다.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) PTP포장의 약제는 PTP시트로부터 꺼내어 복용하도록 지도한다. [PTP시트를 잘못하여 삼켜버려 시트의 날카로운 모서리가 식도 점막을 찔러, 식도점막에 천공을 야기하여 종격동염 등의 심각한 합병증을 일으킨 보고가 있다.]
2) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
3) 다른 용기에 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지의 측면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
14. 기타
1) 이 약에 포함된 트리플루리딘은 뉴클레오사이드계 항암제로 항바이러스제로 사용되는 thymidine 유도체(지도부딘, 스타부딘 등)와 동일한 활성경로를 가진다. 이 약과 thymidine 유도체를 병용한 경우 두 약물의 효과가 감소할 가능성이 있다.
2) 유전독성과 관련해 세균을 이용한 복귀돌연변이시험, 포유류 배양세포를 이용한 염색체이상시험 및 마우스 골수세포를 이용한 소핵시험에서 양성 결과가 보고되어 있다.
3) 랫드에 반복투여한 경우에 황체 수의 증가가 보고됐다.
15. 약동학적 정보
1) 혈장농도
① 일본인 고형암 환자 대상 약물동태 연구 결과(J001-10040010)
일본인 고형암 환자에게 이 약을 15 ~ 35 mg/m2/회 용량으로 1일 2회(아침, 저녁 식후) 5일간 연속투여하고, 2일간 휴약했다. 이 사이클을 두 번 반복했다. 트리플루리딘의 혈장농도는 반복투여 시 증가했고, 단회투여 시와 비교해 Cmax는 약 1.4배, AUC는 약 2.6배 증가한 반면, 티피라실염산염 혈장농도의 축적은 관찰되지 않았다. 15 ~ 35 mg/m2/회 용량범위에서 트리플루리딘과 티피라실염산염의 Cmax와 AUC0-10 hr는 거의 용량의존적으로 증가했다. 트리플루리딘과 티피라실염산염의 혈장농도 및 약물동태 평가변수를 아래 표와 그림에 나타냈다.
<15 ~ 35 mg/m2/회 용량에서 단회투여와 1일 2회 반복투여 시 아침 투여 후 혈장 내 트리플루리딘의 약물동태 평가변수>
| 용량 (mg/m2/회) |
Day |
n |
Cmax (ng/mL) |
tmax (hr) |
AUC0-10 hr (ng·hr/mL) |
t½ (hr) |
| 15 |
1 |
6 |
1009 ± 491 |
1.7 ± 1.3 |
2037 ± 773 |
1.39 ± 0.38a) |
| 12 |
6 |
1205 ± 421 |
1.6 ± 0.7 |
5478 ± 2849 |
2.44 ± 1.57 |
|
| 20 |
1 |
3 |
1840 ± 737 |
1.2 ± 0.8 |
4347 ± 535 |
1.17 ± 0.15 |
| 12 |
3 |
2747 ± 610 |
1.7 ± 0.6 |
9994 ± 2109 |
1.52 ± 0.34 |
|
| 25 |
1 |
3 |
2450 ± 1021 |
1.5 ± 0.9 |
4281 ± 1380 |
1.49 ± 0.59 |
| 12 |
3 |
2757 ± 1173 |
1.3 ± 0.6 |
8656b) |
1.96 ± 0.10 |
|
| 30 |
1 |
3 |
3677 ± 1459 |
1.2 ± 0.8 |
8229 ± 1441 |
1.88 ± 0.73 |
| 12 |
3 |
5437 ± 1685 |
1.3 ± 0.6 |
23672 ± 7844 |
2.33 ± 1.26 |
|
| 35 |
1 |
6 |
3338 ± 767 |
1.3 ± 0.5 |
8678 ± 1786a) |
1.41 ± 0.38 |
| 12 |
6 |
4752 ± 1697 |
1.9 ± 1.6 |
20950 ± 2237 |
1.97 ± 0.51 |
평균 ± 표준편차, a) n=5, b) n=2
<15 ~ 35 mg/m2/회 용량에서 단회투여와 1일 2회 반복투여 시 아침 투여 후 혈장 내 티피라실염산염의 약물동태 평가변수>
| 용량 (mg/m2/회) |
Day |
n |
Cmax (ng/mL) |
tmax (hr) |
AUC0-10 hr (ng·hr/mL) |
t½ (hr) |
| 15 |
1 |
6 |
25.8 ± 14.7 |
2.6 ± 1.6 |
117 ± 84 |
2.27 ± 0.74 |
| 12 |
6 |
44.1 ± 51.8 |
2.8 ± 1.5 |
234 ± 283 |
2.89 ± 0.83 |
|
| 20 |
1 |
3 |
43.1 ± 6.5 |
1.7 ± 0.6 |
166 ± 29 |
1.53 ± 0.17 |
| 12 |
3 |
41.8 ± 14.7 |
2.7 ± 1.2 |
161 ± 41 |
1.82 ± 0.18 |
|
| 25 |
1 |
3 |
54.2 ± 28.5 |
1.7 ± 0.6 |
214 ± 79 |
1.78 ± 0.27 |
| 12 |
3 |
50.2 ± 13.1 |
2.7 ± 1.2 |
300b) |
4.01 ± 3.57 |
|
| 30 |
1 |
3 |
136 ± 77 |
2.7 ± 1.2 |
521 ± 338 |
1.66 ± 0.37 |
| 12 |
3 |
99.6 ± 43.8 |
2.7 ± 1.2 |
447 ± 278 |
2.21 ± 0.62 |
|
| 35 |
1 |
6 |
76.6 ± 32.1 |
2.3 ± 0.8 |
281 ± 99a) |
1.67 ± 0.22 |
| 12 |
6 |
70.0 ± 43.4 |
2.3 ± 0.8 |
317 ± 182 |
2.37 ± 0.93 |
평균 ± 표준편차, a) n=5, b) n=2
<35 mg/m2/회 용량에서 단회투여와 1일 2회 반복투여 시 아침 투여 후 트리플루리딘과 티피라실염산염의 혈장농도-시간 추이>
② 미국에서 수행된 약물동태 연구 결과(TPU-TAS-102-102)
트리플루리딘의 혈장농도는 반복투여 시 증가했고, 단회투여 시와 비교해 AUC0-last 는 3배, Cmax는 약 2배 증가한 반면, 티피라실염산염 혈장농도의 축적은 관찰되지 않았다. 트리플루리딘과 티피라실염산염을 함유한 론서프정을 35 mg/m2/회 단회 투여했을 때, 트리플루리딘 단독, 단회 투여 시 보다 트리플루리딘의 AUC0-last는 37배, Cmax는 22배 증가했다.
2) 흡수
14C -트리플루리딘 표지된 론서프정을 경구 투여한 결과, 트리플루리딘의 57% 이상이 흡수되었고, 투여량의 3% 만이 대변으로 배설되었다. 14C -티피라실염산염 표지된 론서프정을 투여한 결과, 티피라실염산염의 27% 이상이 흡수되었고, 총 방사능 선량의 50%가 대변에서 측정되었다. 이러한 결과는 티피라실염산염의 위장관 흡수 비율이 높다는 것을 의미한다.
진행성 고형암 환자에서 론서프정(35 mg/m2/회)을 1회 투여 후 트리플루리딘 및 티피라실염산염의 Tmax 는 각각 약 2시간, 3시간이었다.
식이 영향
일본인 고형암 환자 14명에게 이 약 35 mg/m2/회를 고지방 고칼로리 식사 후 단회투여 했을 때, 공복 시와 비교해 트리플루리딘의 AUC 는 변하지 않았고 트리플루리딘의 Cmax, 티피라실염산염의 Cmax 및 AUC는 각각 약 61%, 56%, 56% 감소했다.
3) 분포
트리플루리딘은 인간 혈청 알부민에 주로 결합하였다. In Vitro 시험에서 약물의 농도 및 티피라실염산염의 존재 여부에 관련없이 트리플루리딘의 인간 혈장 단백결합율은 96% 보다 높았다. 티피라실염산염의 혈청 단백 결합은 8% 보다 낮았다.
진행성 고형암 환자에서 론서프정(35 mg/m2/회) 단회 투여 후 트리플루리딘과 티피라실염산염의 겉보기 분포용적(Vd/F)은 각각 21 L, 333 L 였다.
4) 제거
론서프 35 mg/m2 단회 투여 후, 평균 소실 반감기는 트리플루리딘 1.4시간, 티피라실염산염 2.1 시간이었다. 반복 투여 후 정상상태에서의 평균 소실 반감기는 트리플루리딘 2.1시간, 티피라실염산염 2.4시간이었다.
대사
트리플루리딘과 티피라실염산염은 CYP 효소에 의해 대사되지 않았다. 트리플루리딘은 주로 thymidine phosphorylase에 의해 불활성화된 대사체인 5-트리플루오로메틸 우라실(FTY)로 대사된다. 혈장이나 소변에서 그 이외에 다른 주요 대사체는 검출되지 않았다.
배설
일본인 고형암 환자 21명에서 이 약 15 ~ 35 mg/m2/회 단회투여 했을 때 트리플루리딘과 티피라실염산염의 투약 후 10 시간까지의 요중 배설율은 각각 0.963 ~ 7.64% 및 19.0 ~ 22.9% 범위로 모든 용량에서 거의 일정했다. 5-트리플루오로메틸 우라실의 요중 배설율은 트리플루리딘 용량의 11.9 ~ 27.2% 였다. 이 결과는 트리플루리딘이 5-트리플루오로메틸 우라실로 대사된 후 주로 소변으로 배설됐음을 알 수 있다.
외국인 고형암 환자 (N=4)를 대상으로 [14C]로 표지한 트리플루리딘을 포함한 이 약 60 mg을 단회투여 했을 때 투여량의 60%가 체외로 배설됐다. 회수된 방사능의 대부분(투여량의 55 %)은 5-트리플루오로메틸 우라실과 트리플루리딘 글루쿠로니드 포합체로 소변으로 24시간 이내에 제거됐다. 또한 대변 및 호흡을 통한 배설은 모두 3% 미만이었다. 투여한 용량의 3% 미만의 변화되지 않은 트리플루리딘이 소변과 대변에서 회수되었다.
외국인 고형암 환자 (N=4)를 대상으로 [14C]로 표지한 티피라실염산염을 포함한 이 약 60 mg을 단회투여 했을 때 투여량의 77 %(소변 27%, 대변 50%)가 회수되었다. 소변과 대변에서 티피라실염산염이 주요한 성분이었고 6-하이드록시메틸우라실이 주요한 대사체였다.
5) 선형성 / 비 선형성
용량 선정 연구에서(1일 2회, 35 mg/m2/회), 트리플루리딘의 AUC0-10는 용량 증가에 따른 예상보다 증가하는 경향이 있었다. 그러나 이 약 20 - 35 mg/m2 용량범위에서 트리플루리딘의 경구 청소율(CL/F)과 겉보기 분포용적(Vd/F)은 일반적으로 일정했다. 트리플루리딘과 티피라실염산염의 다른 노출량 변수들은 용량 의존적으로 나타났다.
6) 고형암을 가진 신장애 환자에서의 약물동태
전용 신장애 연구에서, 중증의 신장애 환자는 론서프 1일 2회, 20 mg/m2/회 투여 받았으며 이를 제외한 모든 환자는 35 mg/m2 1일 2회를 투여 받았다. 경증의 신장애 환자(CLcr 60 ~ 89 mL/min) 에서 트리플루리딘과 티피라실염산염의 정상상태 AUC0-last에 임상적으로 미치는 영향은 없었다. 중등증의 신장애 환자 (CLcr 30 ~ 59 mL/min)에서 트리플루리딘 및 티피라실염산염의 정상상태 AUC0-last는 정상 신기능(CLcr ≥ 90 mL/min) 환자 대비 각각 56%, 139% 증가하였다. 중증의 신장애 환자(CLcr 15 ~ 29 mL/min)에서는 투여용량으로 보정한 정상상태 AUC0-last가 정상 신기능 환자에 대비하여 트리플루리딘이 140%, 티피라실염산염이 614% 증가하였다.
말기 신질환 환자에서 트리플루리딘과 티피라실 염산염의 약물 동태는 확인되지 않았다.
7) 고형암을 가진 간장애 환자에서의 약물동태
경증의 간장애 환자 (총 빌리루빈 ≤ ULN 이며 AST >ULN 또는 AST 상관없이 총 빌리루빈 <1~1.5 ⅹ ULN)와 중등증의 간장에 환자 (AST 상관없이 총 빌리루빈 >1.5~3 ⅹ ULN)와 정상 환자 (총 빌리루빈, AST ≤ ULN) 사이에서 트리플루리딘과 티피라실염산염의 노출평균의 임상적인 차이는 없었다. 그러나 6명 중 5명의 중등증 간장애 환자가 Grade 3 또는 4의 빌리루빈 수치 증가를 경험하였다. 중증의 간장애 환자에서 트리플루리딘과 티피라실 염산염의 약물 동태는 확인되지 않았다.
16. 임상시험 정보
1) 전이성 결장직장암
① 글로벌 3상 임상시험(RECOURSE) 결과
플루오로피리미딘 계열, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 항-VEGF 단일클론항체 및 KRAS 정상형(wild-type) 환자의 경우 적어도 1개 의 항-EGFR 단일클론항체를 포함하는 2가지 이상의 항암화학요법에 실패한 전이성 결장직장암 환자를 대상으로 위약 대비 론서프정의 우월성을 입증하는 다국가, 무작위배정, 이중맹검 3상 임상시험이 진행됐다. 534 명, 266 명의 환자가 론서프정 투약군과 위약 투약군으로 각각 배정되었다.
1차 유효성 평가변수는 전체생존기간(OS, overall survival)이었고, 보조 유효성 평가변수는 무진행 생존기간 (progression-free survival), 객관적 반응율 (overall response rate) 및 질병조절율 (disease control rate)이었다.
전체 800명의 환자가 2 : 1로 무작위로 선정되어 론서프정(534 명)와 BSC(best supportive care) 또는 위약(266 명)과 BSC를 받았다. 론서프정 투약은 35 mg / m2 / 회의 시작 용량으로 체표면적을 기반으로 설정했다. 2 주 동안 1 주일에 5 일 아침과 저녁 식사 후 1 일 2 회 경구 투여하고 2일 동안 쉬었다가 14 일 휴식을 취하는 투약일정을 4 주마다 반복했다. 환자는 질병의 진행 또는 수용 불가능한 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속했다.
무작위 선정된 800명의 환자에서, 나이의 중간값은 63세, 이 중 남성은 61%, 백인 58%, 아시아/동양인 35%, 흑인/아프리카계 미국인 1% 의 인종별 분포를 보였으며 모든 환자의 기저 ECOG PS는 0 또는 1이었다. 원발부위는 결장(62%) 또는 직장(38%)이었다. 임상시험 시작단계에서 KRAS는 정상형(wild-type)이 49%, 돌연변이형(mutant-type)이 51% 였다. 전이성 질환의 치료를 목적으로하는 이전 치료법 수의 중간값은 3이었다. 모든 환자는 플루오로피리미딘 계열, 옥살리플라틴 및 이리노테칸을 기본으로 하는 화학 요법으로 치료를 받았다. 1명의 환자를 제외하고 모든 환자가 베바시주맙을 투약했었고, KRAS 정상형(wild-type)을 가진 2명을 제외한 모든 환자는 파니투무맙 또는 세툭시맙을 투약했다. 론서프정 치료군과 위약 치료군 사이의 인구통계학 및 기저 질병특성은 유사했다.
전체생존기간(overall survival)에 대한 1차 분석은 72% (574명) 이벤트 달성 시 수행했고, 론서프정 치료군에서 위약 치료군보다 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 생존 이점을 증명했다(hazard ratio: 0.68, 95% confidence interval [CI] [0.58-0.81] , p <0.0001). 전체생존기간의 중간값은 7.1 개월(론서프정) 대 5.3 개월(위약)이었다. 1 년 생존율은 각각 26.6 %와 17.6 %였다. 론서프정 치료군에서 무진행 생존기간(PFS)이 유의하게 호전되는 것을 입증했다(위험 비는 0.48, 95 % CI [0.41-0.57], p <0.0001).
유효성 결과는 아래와 같이 요약된다.
<RECOUSRE 연구의 유효성 결과>
| 치료군 |
N |
전체생존기간 중간값 (개월) (95% CI) |
One-sided P value #1 |
Hazard ratio #2 (95% CI) |
| 론서프정 |
534 |
7.1 (6.5, 7.8) |
< 0.0001 |
0.68 (0.58, 0.81) |
| 위약 |
266 |
5.3 (4.6, 6.0) |
# 1 : KRAS gene type(wild, mutant), 첫 번째 전이 진단 이후 기간(< 18 개월, ≥ 18 개월), 지역(일본, 서양)으로 층화된 로그순위 검정(log-rank test)을 기반으로 계산
# 2 : KRAS gene type(wild, mutant), 첫 번째 전이 진단 이후 기간(< 18 개월, ≥ 18 개월), 지역(일본, 서양)으로 층화된 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazards model)을 기반으로 계산
전체생존기간(overall survival) 대하여 업데이트된 분석은 89%(712명) 이벤트 달성 시 수행되었고, 론서프정 치료군에서 위약 치료군보다 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 생존 이점을 증명했다(위험 비는0.69, 95% CI [0.59-0.81], p <0.0001). 전체생존기간의 중간값은 7.2 개월(론서프정) 대 5.2 개월(위약)이었다. 1 년 생존율은 각각 27.1 %와 16.6 %였다.
인종, 지역, 연령(65세 미만, 65세 이상), 성별, ECOG PS, KRAS 돌연변이, 첫 종양전이 진단 후 경과 시간, 전이 부위 수, 종양 원발부위와 같은 모든 하위 그룹에서 전체 생존기간 및 무진행 생존기간(PFS)의 이점이 지속적으로 관찰되었다. 최초 전이 진단 후 경과시간, ECOG PS, 전이 부위 수와 같은 모든 중요한 예후 인자를 보정한 후 론서프정의 생존 이점은 유지되었다 (위험 비는 0.69, 95% CI [0.58-0.81]).
무작위로 선정된 환자 중 61%(485명)는 이전에 플루오로피리미딘 계열을 투여 받았고 그 중 94%(N = 455명)은 플루오로피리미딘 계열에 불응성이었다. 이 환자에서 론서프정으로 인한 전체 생존기간 이점은 유지되었다(위험 비는 0.75, 95% CI [0.59-0.94]).
무작위로 선정된 환자 중 18%(N = 144명)는 이전에 레고라페닙을 투여 받았다. 이 환자들에서 론서프정으로 인한 전체 생존기간 이점은 유지되었다(위험 비는 0.69, 95% CI [0.45-1.05]). 이러한 론서프정의 효과는 레고라페닙을 투여받지 않은 환자에서도 동일하게 나타났다(위험 비는 0.69, 95% CI [0.57-0.83]).
질병조절율(DCR, 완전관해(CR), 부분관해(PR), 안전병변(stable disease))은 론서프정 치료군에서 유의미하게 높게 나타났다(44% vs 16%, p <0.0001). 론서프정 치료군에서 PS가 2 미만인 기간이 위약 치료군 보다 통계적으로 유의미하게 연장되었다. PS가 2 이상이 되는 시간의 중간값은 론서프정 치료군과 위약 치료군에서 각각 5.7개월 및 4.0개월로 나타났다(위험 비는 0.66, 95% CI [0.56-0.78]), p <0.0001).
② 글로벌 3상 임상시험(SUNLIGHT) 결과
플루오로피리미딘 계열, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 항-VEGF 단클론 항체 및/또는 항-EGFR 단클론 항체(RAS 정상형 (wild type) 인 경우)를 포함하는 2가지 이상의 항암화학요법으로 치료받은 적이 있는 전이성 결장 직장암 환자를 대상으로 한 다국가, 무작위배정, 공개, 제3상 시험(SUNLIGHT) 에서 론서프정 단독요법과 비교하여 론서프정과 베바시주맙 병용요법의 임상적 유효성 및 안전성이 평가되었다. 1차 유효성 평가변수는 전체 생존기간(OS)이었고 주요 2차 유효성 평가변수는 무진행 생존기간(PFS)이었다.
총 492명의 환자가 론서프정 + 베바시주맙 병용요법 치료군(N = 246) 또는 론서프정 단독요법 치료군(N = 246)으로 각각 무작위배정되었다 (1:1).
시험대상자들은 각 28일 주기의 제1일-제5일과 제8일-제12일에 1일 2회 경구 투여로 론서프정(시작 용량 35 mg/m2)을 단독으로 투여받거나 각 4주 주기의 (제1일과 제15일에) 2주마다 IV 투여되는 베바시주맙(5 mg/kg)과 함께 투여받았다. 시험대상자는 질병이 진행되거나 수용 불가능한 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속했다. 베바시주맙 단독요법은 허용되지 않았다. 시험대상자의 기저 특성은 두 치료군 간에 대체로 유사하였다. 연령의 중앙값은 63세(범위: 20-90)였고, 65세 이상은 44%, 75세 이상은 12%였다. 남성이 52%, 백인이 95%였으며, 46%가 ECOG PS 점수가 0이었고, 54%는 ECOG PS 점수가 1이었다. 질병의 원발 부위는 결장(73%) 또는 직장이었으며(27%) 71%가 RAS 돌연변이형(mutant type)이었다. 치료 기간은 론서프정 + 베바시주맙 병용요법 치료군에서 5개월이었고, 론서프정 단독요법 치료군에서 2개월이었다. 시험대상자의 92%가 진행성 전이성 결장 직장암에 대해 이전에 2가지 항암요법을 받았고, 5%는 1가지 항암요법을 받았으며, 3%는 2가지 이상 항암요법으로 치료를 받았다. 모든 시험대상자는 이전에 플루오로피리미딘 계열, 이리노테칸 및 옥살리플라틴을 투여받았고, 72%는 이전에 항-VEGF 단클론 항체를 투여받았으며, RAS 정상형(wild type)인 시험대상자의 94%는 이전에 항-EGFR 단클론 항체를 투여받았다.
론서프정과 베바시주맙을 병용요법으로 치료한 결과, 론서프정 단독요법 치료에 비해 OS 및 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었다.
표 14. 전이성 결장 직장암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(SUNLIGHT)에서의 유효성 결과
|
|
론서프정 + 베바시주맙 (N=246) |
론서프정 (N=246) |
| 전체 생존기간 |
||
| 사망 건수, N(%) |
148(60) |
183(74) |
| 중앙값 OS(개월)a [95% CI]b |
10.8 [9.4, 11.8] |
7.5 [6.3, 8.6] |
| 위험비 [95% CI] |
0.61 [0.49, 0.77] |
|
| P-값c |
< 0.001(단측) |
|
| (시험자가 평가한) 무진행 생존기간 |
||
| 진행 또는 사망 건수, N(%) |
206(84) |
236(96) |
| 중앙값 PFS(개월)a [95% CI]b |
5.6 [4.5, 5.9] |
2.4 [2.1, 3.2] |
| 위험비 [95% CI] |
0.44 [0.36, 0.54] |
|
| P-값c |
< 0.001(단측) |
|
a 카플란-마이어로 추정
b 브룩마이어와 크롤리 방법론
c 층화된 로그순위 검정(stratified log-rank test) (층화 : 지역, 최초 전이 진단 후 경과된 시간, RAS 유전자형)
③ 아시아 3상 임상시험(TERRA) 결과
중국, 한국, 태국의 다기관, 무작위, 이중맹검의 임상 3상 시험으로 플루오로피리미딘 계열, 옥살리플라틴 및 이리노테칸을 포함한 2가지 이상의 표준항암화학요법에 대해 불응성 또는 불내성인 전이성 결장직장암 환자에서 론서프정의 위약대비 우월성을 조사하기 위해 실시한 결과를 요약했다.
론서프정 치료군과 위약 치료군에 각각 271명과 135명의 환자가 등록되었다. ITT 집단의 406명 환자는 모두 동양인(중국인 305명(75.1%), 한국인 81명(20.0%), 태국인 20명(4.9%))이었다. 1차 유효성 평가변수는 전체 생존기간(overall survival)이었으며 보조 유효성 평가변수는 무진행 생존기간(PFS, progression-free survival), 객관적 반응율(ORR, overall response rate), 치료 실패까지 걸리는 시간(TTF, Time to treatment failure) 및 질병조절율(DCR, disease control rate)이었다.
총 406명의 환자를 2 : 1 의 비율로 무작위 배정하여 론서프정(271명) 또는 위약(135명)을 투약했다. 론서프정 투약은 35 mg / m2 / 회의 시작 용량으로 체표면적을 기반으로 설정했다. 2 주 동안 1 주일에 5 일 아침과 저녁 식사 후 1 일 2 회 경구 투여하고 2일 동안 쉬었다가 14 일 휴식을 취하는 투약일정을 4 주마다 반복했다. 환자는 프로토콜에 기술 된 치료 중단 기준 중 1개라도 충족되기 전까지는 치료 주기를 반복했다.
전체 생존기간(1차 유효성 평가변수) 중간값은 론서프정 치료군에서 7.8개월(95% CI[7.1-8.8])이었고 위약 치료군에서 7.1개월(95% CI[5.9-8.2])이었다(위험 비는 0.79, 95% CI[0.62-0.99]). 론서프정 치료군에서 위약 치료군보다 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 생존 이점을 증명했다(P=0.035, stratified log-rank test). 모든 하위 집단 분석에서 일반적으로, 론서프정으로 치료 시 사망 위험이 감소하는 경향을 보였다. 론서프정을 투여 받은 환자군의 생존기간이 위약군 대비 통계적으로 유의하게 연장됐다. 전체생존기간(overall survival)은 다음과 같다.
<전체생존기간(overall survival) 결과 (TERRA)>
| 치료군 |
N |
전체생존기간 중간값 (개월) (95% CI) |
One-sided P value #1 |
Hazard ratio #2 (95% CI) |
| 론서프정 |
271 |
7.8 (7.1, 8.8) |
0.035 |
0.79 (0.62, 0.99) |
| 위약 |
135 |
7.1 (5.9, 8.2) |
# 1 : KRAS gene type(wild, mutant), 국가(중국, 한국, 태국)으로 층화된 로그순위 검정(log-rank tes)을 기반으로 계산
# 2 : KRAS gene type(wild, mutant), 기간 및 지역(중국, 한국, 태국)으로 층화된 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazards model)을 기반으로 계산
2차 유효성 평가변수로서, 무진행 생존기간(PFS) 중간값 (주요한 2차 유효성 평가변수)은 론서프정 치료군에서 2.0개월(95% CI[1.9-2.8])인 반면 위약 치료군에서는 1.8개월(95% CI[ 1.7- 1.8] )이었다(위험 비는 0.43, 95% CI[ 0.34, -0.54]). 치료군간 PFS 차이는 통계적으로 유의했다(P <0.001, stratified log-rank test). ITT 집단에서 론서프정으로 치료받았을 때 치료 실패까지 걸리는 시간(TTF, Time to treatment failure)이 개선되는 것이 관찰되었다(위험 비는 0.46, 95% CI[0.37- 0.58]). TTF 중간값은 론서프정 치료군의 경우 1.9개월(95 % CI [1.9, -2.2])이었고 위약 치료군의 경우 1.8개월(95 % CI [1.7- 1.8] )이었다. TR 집단을 대상으로 질병조절율(DCR) 환자의 비율은 론서프정 치료군에서 44.1%(95 % CI [ 37.9- 50.3 ] )였고, 위약 치료군에서는 14.6%(95 % CI [ 9.0- 21.9] )로 나타났다.
결론적으로, 론서프정은 전체 생존기간 및 PFS에서 위약에 비해 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미있는 개선을 보였으며, 2차 유효성 평가변수인 DCR 및 TTF 에서도 의미있는 개선의 결과가 일관되게 나타났다.
2) 전이성 위암
① 글로벌 3상 임상시험(TAGS) 결과
진행성 암에 대해 적어도 2 가지 이상의 항암 화학 요법을 받은 경험이 있는 위암 또는 위식도 접합부 선암환자를 대상으로 수행한 다국가, 무작위배정(2:1), 이중 맹검, 위약대조의 TAGS 연구에서 론서프의 유효성이 평가되었다. 이전의 치료는 반드시 플로오로피리미딘. 백금, 탁산 또는 이리노테칸을 포함하고 있어야 한다. HER2 양성 종양의 환자들은 가능하다면 HER2 표적 치료를 받아야 한다. 6개월 또는 그 이내에 재발한 수술후 보조요법은 1 가지의 치료로 계산될 수 있다. 이외 핵심 선정 기준은 ECOG 수행상태 0 또는 1을 포함한다. 환자들은 2:1로 무작위 선정되어 최선의 보조치료와 함께 35mg/m2/회의 론서프정 또는 위약을 28일의 각 주기 동안 1 - 5일, 8 - 12일에 1일 2회 투약하였다. 환자는 질병이 진행하거나 수용불가능한 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하였다. 무작위 배정은 기저 시점에서 ECOG PS(0 vs 1) , 라무시루맙 치료경험(있음 vs 없음), 지리학적 위치(일본 vs 이외 국가)였다. 1차 유효성 평가 변수는 전체생존기간(OS, overall survival)였으며 보조 유효성 평가 변수는 무진행생존기간 (PFS, progression-free survival) 이었다.
전체 507명의 환자가 론서프정(337명) 또는 위약(170명)에 무작위로 배정되었다. 연령 중간값은 63세, 이중 남성73%, 백인 70%, 아시아/동양인 16%, 흑인/아프리카계 미국인1%의 인구분포를 보였다. 기저 ECOG PS 0인 환자는 38%였다. 71%의 환자들이 위암을 지녔으며 29%의 환자들이 위식도접합부선암 환자였다. 그리고 2명의 환자가 위암/위식도접합부선암이었다. 모든 환자들은 백금 기반 치료를 받았으며 99%의 환자가 플루오로피리미딘 기반 항암치료, 91%의 환자가 탁산, 55%의 환자가 이리노테칸, 그리고 33%의 환자가 라무시루맙을 투여 받았다. 62%의 환자가 HER2음성이었으며 19%의 환자가 양성이었고 20%는 알려지지 않았다. HER2양성인 94명의 환자들 중 89%가 이전에 anti-HER2 치료를 받았다.
유효성 결과는 아래와 같이 요약된다.
<TAGS 결과>
| 론서프정 (N=337) |
위약 (N=170) |
|
| 전체생존기간 |
||
| 사망 수, N(%) |
244 (72) |
140 (82) |
| 전체생존기간 중간값(개월)a (95% CI)b |
5.7 (4.8, 6.2) |
3.6 (3.1, 4.1) |
| 위험비 (95% CI) |
0.69 (0.56, 0.85) |
|
| p-valuec |
0.0006 |
|
| 무진행생존 |
||
| 발생 횟수, N(%) |
287 (85) |
156 (92) |
| 위험비 (95% CI) |
0.56 (0.46, 0.68) |
|
| p-valuec |
<0.0001 |
|
a 카플란-마이어로 추정
b 브룩마이어와 크롤리 방법론
c 층화된 로그순위 검정(strataified log-rank test) (층화 : ECOG PS, 이전 ramucirumab 치료, 지역), 양측검정
17. 약리작용·독성시험 정보
1) 반복 투여 독성
랫드, 개 및 원숭이에서 트리플루리딘/티피라실염산염의 독성 평가를 수행했다. 확인 된 표적기관은 림프계, 조혈계 및 위장관이었다. 백혈구 감소증, 빈혈, 골수저형성, 림프조직과 조혈조직 및 위장관의 위축성 변화와 같은 반응은 약물 중단 후 9주 이내에 회복이 가능했다. 인간과 관련이 없고 설치류 특이성으로 간주되는 변화로 랫드에서 전치의 백화, 파손 및 부정교합이 관찰되었다.
2) 발암성 및 돌연변이원성
동물에서 트리플루리딘/티피라실염산염의 발암성을 평가한 장기간의 연구는 수행되지 않았다. 트리플루리딘은 세균을 이용한 복귀 돌연변이 시험, 포유류 배양세포에서 염색체 이상검사 및 마우스 골수세포를 이용한 소핵 시험에서 유전 독성을 보였다. 따라서 론서프정은 잠재적인 발암물질로 취급되어야 한다.
3) 생식독성
동물 실험의 결과 트리플루리딘/티피라실염산염이 수컷 랫드와 암컷 랫드의 생식에 영향을 미치지 않았다. 암컷 랫드에서 고용량으로 투여한 후 황체의 수와 이식 배아의 수가 증가하는 것은 유해한 반응으로 간주되지 않았다. 론서프정은 임상 노출 수준보다 낮은 용량 수준으로 임신한 랫드에게 투여했을 때 배아/태아의 치사 및 독성을 유발하는 것으로 나타났다. 주산·수유기 발달 독성 연구는 수행되지 않았다.
트리플루리딘/티피라실염산염을 배아 기관 형성기의 암컷 랫드에게 매일 한 차례 15, 50, 150 mg/kg[트리플루리딘(FTD) 당량]의 용량으로 경구투여했다. 트리플루리딘 용량이 50 mg/kg 이상(트리플루리딘 1일 2회 35 mg/m2 임상 용량의 약 0.33배 노출에 해당)일 때 태아 체중 감소가 관찰되었다. 트리플루리딘 용량이 150 mg/kg(트리플루리딘 1일 2회 35 mg/m2 임상 용량의 약 0.92배 노출에 해당)에서 배아 치사 및 구조적 이상(꼬인 꼬리, 구개 파열, 지결손증, 전신부종, 대혈관 전위 및 골격 기형)이 관찰되었다.
4) 유즙이행
인간의 유즙에서 트리플루리딘, 티피라실염산염 또는 그 대사체의 분비 또는 모유를 섭취한 신생아 및 유즙분비에 대한 영향에 대해서는 알려져 있지 않다. 랫드의 트리플루리딘, 티피라실염산염 또는 그 대사체가 유즙을 통해 분비 되었다. 심각한 약물 이상반응의 가능성을 고려하여 수유부에게 치료 기간 및 치료 완료 후 1일 동안 수유를 하지 않도록 권고한다.
14C-트리플루리딘 또는 14C-티피라실을 함유한 트리플리딘/티피라실염산염을 투약한 랫드의 유즙에서 방사능이 배설되었다. 트리플루리딘-유도방사능 수준은 트리플루리딘/티피라실염산염 투여 1시간 후 모체 혈장 노출량의 약 50%로 높았으며, 투여 후 12시간까지 모체 혈장과 거의 동일했다. 티피라실염산염 유래 방사능에 대한 노출 후 2시간 이후부터 모체 혈장보다 유즙에서 더 높았으며, 투여 후 최소 12시간 동안 지속되었다.
의약품 적정 사용 정보 (DUR)도움말
| 단일/복합 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) | DUR유형 | 제형 | 금기 및 주의내용 | 비고 |
|---|---|---|---|---|---|
| 단일/복합복합 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 티피라실 | DUR유형 특정연령대금기 | 제형정제,필름코팅정 | 금기 및 주의내용 18세 이하 | 비고 |
| 단일/복합복합 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 티피라실 | DUR유형 임부금기 | 제형필름코팅정 | 금기 및 주의내용 2등급 | 비고 |
| 단일/복합복합 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 티피라실 | DUR유형 용량주의 | 제형필름코팅정,정제 | 금기 및 주의내용 트리플루리딘으로 160밀리그램밀리그램 | 비고 |
| 단일/복합복합 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 트리플루리딘 | DUR유형 수유부주의 | 제형필름코팅정 | 금기 및 주의내용 | 비고 |
재심사, RMP, 보험, 기타정보
| 저장방법 | 기밀용기, 실온 (1-30℃)보관 | |
|---|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 48 개월(병포장), 제조일로부터 36 개월(피티피포장) | |
| 재심사대상 | 재심사대상(6년) [2019-10-17 - 2025-10-16] | |
| RMP대상 |
RMP대상
|
|
| 포장정보 | 20 정/병,40 정/병,60 정/병,20 정/상자(10정/PTPX2시트),60 정/상자(10정/PTPX2시트X3) | |
| 보험약가 | ||
| ATC코드 |
|
생산실적(단위 : 천원)
| 년도 | 생산실적 |
|---|---|
| 2023 | 4,845,290 |
| 2022 | 2,881,891 |
| 2021 | 5,705,897 |
| 2020 | 3,007,000 |
변경이력
| 순번 | 변경일자 | 변경항목 |
|---|---|---|
| 순번1 | 변경일자2024-10-09 | 변경항목효능·효과 |
| 순번2 | 변경일자2024-10-09 | 변경항목용법·용량 |
| 순번3 | 변경일자2024-10-09 | 변경항목사용상의 주의사항 |
| 순번4 | 변경일자2020-07-28 | 변경항목효능효과변경 |
| 순번5 | 변경일자2020-07-28 | 변경항목용법용량변경 |
| 순번6 | 변경일자2020-07-28 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번7 | 변경일자2019-11-08 | 변경항목용법용량변경 |
| 순번8 | 변경일자2019-11-08 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
특허정보
| 순번 | 특허권등재자 | 특허권자 | 특허번호 | 등재일자 | 존속기간만료일자 | 상세보기 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 순번1 | 특허권등재자제일약품(주) | 특허권자다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 특허번호 10-2298144-0000 | 등재일자2021-11-30 | 존속기간만료일자2037-02-03 | 상세보기 상세보기 |
| 순번2 | 특허권등재자제일약품(주) | 특허권자다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 특허번호 10-1468216-0000 | 등재일자2020-01-16 | 존속기간만료일자2028-02-22 | 상세보기 상세보기 |
| 순번3 | 특허권등재자제일약품(주) | 특허권자다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 특허번호 10-1740105-0000 | 등재일자2020-01-16 | 존속기간만료일자2033-12-21 | 상세보기 상세보기 |
| 순번4 | 특허권등재자제일약품(주) | 특허권자다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 특허번호 10-1806346-0000 | 등재일자2020-01-16 | 존속기간만료일자2035-04-23 | 상세보기 상세보기 |
| 순번5 | 특허권등재자제일약품(주) | 특허권자다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 특허번호 10-1951575-0000 | 등재일자2020-01-16 | 존속기간만료일자2033-08-15 | 상세보기 상세보기 |
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