1) 기관지 연축

이 약은 호흡곤란이나 호흡정지의 잠재적 위험이 있는 기관지 연축을 일으킬 수 있으므로 급성 기관지 경련 발생 시 즉시 조치 할 수 있는 훈련된 직원과 장비를 갖춘 의료기관에서 전문 의료인의 감독 하에 투여해야 한다. 의료기관에서는 기관지 연축 발생시 즉시 조치 할 수 있도록 속효성 베타효능제 기관지 확장제(살부타몰 등)와 흡입기 등을 갖추고 있어야 한다. 이 약의 투여 전에 흉부 청진을 통해 환자에게 호흡기 질환의 증상이 있거나 병력이 있는지 확인하고, 이 약 투여 후 기관지 연축의 증상이나 징후에 대해 최소 1시간 동안 15분 간격으로 흉부 청진을 실시하는 등 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다.

2) 치매와 관련된 정신질환을 가진 노인들에서 사망률 증가

이 약은 치매 관련 정신질환 환자를 포함한 노인 환자에서는 연구되지 않았다. 비정형 항정신병 약물에 대한 임상 연구에서 치매성 정신질환을 가진 노인 환자는 위약에 비해 사망 위험이 증가한다는 사실이 입증되었으므로 이 약은 치매 관련 정신질환이 있는 환자에게 투여해서는 안 된다.

1) 이 약의 주성분 또는 아목사핀에 과민증이 있는 환자

2) 천명이나 숨이 찬 증상이 있는 환자

3) 천식, 만성폐쇄성폐질환 등의 활동성 호흡기 질환이 있는 환자

1) 기관지염 또는 만성 폐질환이 있거나 병력이 있는 환자

2) 심장질환 또는 뇌졸증이 있거나 병력이 있는 환자

3) 저혈압 또는 고혈압이 있거나 병력이 있는 환자

4) 발작(경련)이 있거나 병력이 있는 환자

5) 녹내장이 있거나 병력이 있는 환자

6) 요저류가 있거나 병력이 있는 환자

7) 이미 이 약의 사용으로 천명이나 숨이 차는 증상을 경험한 환자

8) 추체외로 증상이 있거나 병력이 있는 환자 (조절할 수 없는 근육운동이나 눈운동을 경험했거나, 협조부족, 지속된 근육수축, 안절부절한 느낌, 가만히 앉아있을 수 없는 환자)

9) 중독 또는 섬망이 있는 환자

1) 이 약의 안전성은 록사핀 4.5밀리그램 (265명) 과 록사핀 9.1밀리그램(259명)을 투여받은 조현병(분열정동장애를 가진 27명 포함) 또는 양극성장애와 관련된 초조함을 가진 524명의 대상자에 대한 2 건의 임상 3상과 1 건의 임상 2A상 단기(24시간) 위약 대조 임상시험에서 평가되었다.

초조 환자들에 대한 연구에서, 기관지 연축이 흔하지 않게 보고되었으나, 심각한 부작용이었다. 반면, 활동성 기도질환을 가진 대상자에서 기관지 연축은 흔히 보고되었으며 종종 속효성 베타효능 기관지확장제로 치료가 필요했다. 이 약의 치료기간 동안 가장 흔하게 보고된 이상반응은 미각이상, 진정/기면, 졸음이었다. (졸음은 위약치료에서 더 흔하게 보고되었다.)

아래 이상반응은 다음의 기준에 따라 분류되었다. : 매우　흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100, < 1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000, < 1/100); 드물게 (≥ 1/10,000, < 1/1,000); 매우 드물게 (< 1/10,000)

2) 폐안전성 임상시험 : 건강한 자원자, 천식환자 및 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자를 대상으로 3건의 폐안전성 시험이 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조로 실시되었다. 건강한 자원자에서는 8시간, 천식환자 및 COPD 환자에서는 10시간 간격으로 2차 투여를 하였고, 1초 강제호기량(FEV1), 호흡기 증상 및 징후 등으로 폐 기능을 평가하였으며, FEV1이 20% 이상 감소한 환자는 구제약물로 기관지 확장제를 투여하고, 2차 용량은 투여하지 않았다.

건강한 자원자에서는 기도 관련 이상사례는 보고되지 않았으나, 이 약 2차 투여 후에 FEV1이 15%이상 감소한 환자 비율(이 약 투여군: 20% vs 위약군: 0%) 및 20%이상 감소한 환자 비율(이 약 투여군: 4% vs 위약군: 0%)이 위약에 비해 높았다.

천식환자에서는 이 약 투여군에서 FEV1의 현저한 감소가 나타났으며 2차 투여 후에 감소폭이 현저하게 증가하였고(1차 투여 후 303mL 감소, 2차 투여 후 537mL 감소), 구제약물을 투여한 대상자는 54%(1차 투여 후 27%, 2차 투여 후 41%)로 위약군(12%)에 비해 높았다. 호흡기계 이상사례(기관지연축, 흉부 불편감, 기침, 호흡곤란, 후두 조임, 천명)는 이 약 투여군(54%)에서 위약군(12%)에 비해 높게 나타났다.

COPD 환자 임상시험에서 이 약 투여군에서 FEV1 감소가 나타났으며(1차 투여 후 96mL, 2차 투여 후 125mL)으며 구제약물을 투여한 대상자는 23%(1차 투여 후 8%, 2차 투여 후 21%)로 위약군(15%)에 비해 더 높았다. 호흡기계 이상사례는 이 약 투여군(19%)에서 위약군(11%)에 비해 높게 나타났다.

3) 록사핀 경구제제의 만성적인 사용에서 보고된 이상반응으로 진정, 졸음; 추체외로 증상(예, 진전, 정좌불능, 경축, 근육긴장이상); 심혈관 영향(예, 빈맥, 저혈압, 고혈압, 기립성 저혈압, 두부경중감, 실신); 항콜린 영향(예, 안구 건조, 시력혼탁, 뇨저류)이 보고되었다.

1) 기관지 연축

이 약은 호흡곤란이나 호흡정지의 잠재적 위험이 있는 기관지 연축을 일으킬 수 있으므로 급성 기관지 경련 발생 시 즉시 조치 할 수 있는 훈련된 직원과 장비를 갖춘 의료기관에서 전문 의료인의 감독 하에 투여해야 한다. 의료기관에서는 기관지 연축 발생시 즉시 조치 할 수 있도록 속효성 베타효능제 기관지 확장제(살부타몰 등)와 흡입기 등을 갖추고 있어야 한다. 이 약의 투여 전에 흉부 청진을 통해 환자에게 호흡기 질환의 증상이 있거나 병력이 있는지 확인하고, 이 약 투여 후 기관지 연축의 증상이나 징후에 대해 최소 1시간 동안 15분 간격으로 흉부 청진을 실시하는 등 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다. 이 약에 의한 진정작용으로 인해 기관지 연축의 징후가 은폐될 수 있다.

환자에게 기관지연축의 위험성을 설명하고 호흡 관련 이상사례(천명, 숨이 참, 가슴이 답답함, 기침 등)가 발생하였을 때 즉시 의사에게 알리도록 한다.

2) 호흡저하

이 약은 주요 중추신경계 효과를 가지므로 항불안제, 대부분의 항정신병약, 수면제, 아편 등과 같은 중추에 작용하는 의약품이나 알코올로 인한 중추 억제 환자와 같이 호흡저하를 가진 환자에게는 주의 깊게 사용되어야 한다.

3) 추체외로 증상

추체외로 증상(급성 근육긴장 이상을 포함)은 항정신병약의 계열 효과로 알려져 있으므로 추체외로 증상의 병력을 가진 환자에게는 주의 하여 투여한다.

4) 지연운동이상증

이 약의 사용으로 지연운동이상증의 징후나 증상이 나타나면, 치료중단이 고려되어야 한다. 이러한 증상들은 일시적으로 악화되거나 또는 치료 중단 후에 나타날 수 있다.

5) 신경이완제악성증후군

고열증, 근육경축, 정신상태의 변화, 자율신경불안증의 증상(불규칙한 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한 또는 심장부정맥)과 같은 신경이완제악성증후군이 나타날 수 있다. 추가적인 증후는 크레아틴인산활성효소 상승, 미오글로빈뇨증(횡문근융해), 급성 신부전이다. 만약 신경이완제악성증후근의 징후나 증상을 나타내거나, 또는 추가적 임상증상 없이 이유없는 고열을 보인다면, 이 약의 사용을 중단하여야 한다.

6) 저혈압

이 약을 투여 받은 단기(24시간) 대조임상시험에서 경증의 저혈압이 보고되었다. 만약 혈압 상승제가 필요하다면, 노르아드레날린이나 페닐레프린의 사용을 고려한다.

베타 아드레날린 수용체 자극은 록사핀에 의해 유도된 부분적 알파 아드레날린 차단 조건에서 저혈압을 악화시킬 수 있기 때문에 아드레날린은 사용하지 않아야 한다.

7) 심혈관 영향

기저 심혈관 질환을 가진 환자에 대한 유용한 데이터는 없다. 심혈관 질환(심근경색 또는 허혈성 심질환의 병력, 심부전 또는 전도이상), 뇌혈관질환을 가진 환자 또는 저혈압을 일으키기 쉬운 상태(탈수, 혈량저하증, 항고혈압약 복용)의 환자에게는 이 약의 투여가 권장되지 않는다.

8) QT 연장

임상적으로 관련된 QT연장은 이 약의 단회 투여와 관련된 것으로 보이지 않는다. 심혈관계 질환이나 QT연장의 가족력이 있는 환자에게 이 약을 투여 시, 또는 QT간격을 연장 시키는 것으로 알려진 의약품과의 병용 투여 시 주의 해야 한다. 반복투여에 따른 QT연장의 잠재적 위험 또는 QT간격을 연장시키는 것으로 알려진 다른 의약품과의 상호작용은 알려지지 않았다.

9) 항콜린의 영향

녹내장 또는 요저류 경향을 가진 환자에게 항콜린성 항파킨슨 약물과 병용투여시, 이 약의 항콜린작용으로 인하여 특히 주의하여 투여 해야 한다.

10) 흡연자

흡연자와 비흡연자에 대한 노출을 비교한 집단 약물동력학분석에서 사이토크롬P1A2 유도를 초래하는 흡연은 이 약의 사용에 큰 영향을 미치지 않았다. 흡연 상태를 근거로 하는 용량 조절은 권장되지 않는다.

여성흡연자에서 이 약과 활성대사체인 7-OH-록사핀에 대한 노출(AUCinf)은 여성 비흡연자에서보다 낮았고 (84% vs 109% 7-OH-록사핀/록사핀 비율), 이것은 흡연자에서 록사핀 청소율의 증가와 관련있는 것으로 보인다.

11) 운전 및 기계조작에 대한 영향

이 약 투여 후 졸음, 진정, 수면이 잠재적인 부작용으로 보고되었기 때문에, 이 약을 투여중인 환자는 자동차 운전 또는 위험이 수반되는 기계의 조작 시 주의해야 한다.

1) 벤조다이아제핀류나 다른 최면진정제 또는 호흡억제제와의 병용투여는 과다한 진정과 호흡억제 또는 호흡 부전과 연관될 수 있다. 만약 벤조다이아제핀류 요법이 추가로 필요하다고 판단되면, 환자를 과진정과 기립성 저혈압에 대해 해야된다.

2) 록사핀 흡입제와 로라제팜 근육주사 1mg을 병용 투여 한 연구에서 각 약물을 단독으로 투여 한 경우와 비교했을 때 호흡 수, 산소 포화도, 혈압 또는 심박수에 유의한 영향이 없었다. 더 높은 용량의 로라제팜은 연구되지 않았다. 병용투여에 의해 진정 작용은 상가적으로 나났다.

3) 이 약이 다른 약물에 영향을 미치는 가능성

이 약과 다른 약물과의 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다.

록사핀은 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되는 약물과 임상적으로 중요한 약동학적 상호작용을 일으킬 것으로 예상되지 않는다. 록사핀 및 그 대사산물 (아목사핀, 7-7-OH-록사핀, 8-OH-록사핀, 록사핀-N-옥사이드)의 사이토크롬 P450 매개 약물대사 억제에 대한 잠재성이 사이토크롬 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 와 3A4 에 대해 생체 외에서 조사되었고 유의한 억제는 관찰되지 않았다.

만약 페노타이아진, 부티로페논, 클로자핀, 삼환계약물, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 트라마돌, 메플로퀸과 같은 발작역치를 낮추는 기타약물과 병용된다면 주의를 요한다.

생체 외 연구에서 이 약이 투과당단백질(p-gp)에 대한 기질은 아니지만 투과당단백질을 억제하는 것으로 나타났다. 그러나 치료농도에서, 임상적으로 유의한 방법으로 다른 약물의 투과당단백질 매개 이송을 억제할 것으로 예상되지는 않는다.

이 약은 알코올 또는 항불안제, 대부분의 항정신병약, 수면제, 아편 등과 같은 기타 중추적으로 작용하는 의약품과 병용 시 주의 깊게 사용되어야 한다. 알코올이나 약물중독 환자에서의 사용은 평가되지 않았다. 이 약은 다른 중추신경 억제제와 병용된다면 심각한 호흡억제를 일으킬 수 있다

4) 이 약에 영향을 주는 다른 약물의 가능성

이 약은 플라빈 함유 모노옥시게나아제(FMOs)와 여러 사이토크롬 P450 효소의 기질이다. 그러므로 개별동형(isoform)에 대한 영향으로 야기되는 대사적 상호작용의 위험은 크지 않을 것으로 보인다. 그러나 병용약물이 이 약 대사에 포함된 여러 효소를 억제하거나 유도하는 것으로 알려졌다면 이러한 효소들의 억제제 또는 유도제인 다른 약물과의 병용치료를 받는 환자는 이러한 약물에 의해 안전성과 유효성이 변경될 수 있으므로 주의를 요한다. 사이토크롬 P1A2 억제제(예. 플루복사민, 시프로플록사신, 에녹사신, 프로프라놀올, 레페콕시브) 와의 병용은 가능하면 피한다.

5) 아드레날린

이 약과 아드레날린의 병용은 저혈압을 악화시킬 수 있다.

1) 임부 : 임신 후기 동안 항정신병약에 반복적으로 노출된 신생아는 출산에 따른 기간과 정도에서 다양한 추체외로 그리고/또는 금단증상을 포함한 부작용 위험이 있다. 초조, 저긴장증, 고긴장증, 진전, 기면, 호흡억제 또는 영양섭취장애가 보고되었으므로 신생아 모니터링을 고려해야 한다. 이 약은 임신 중에는 치료상의 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 사용한다.

2) 수유부 : 사람의 모유에서 이 약 또는 대사체의 분비 정도는 알려져 있지 않으나, 동물실험에서는 이 약 또는 대사체가 개의 유즙으로 분비되는 것이 확인되었다. 그러므로 투여 후 48시간 이내에는 수유하지 않고 그 기간 동안 생성된 모유는 버리는 것을 권장한다.

3) 생식능 : 사람에서 이 약의 생식능은 연구된 바 없다. 항정신병약의 장기치료는 성욕상실 및 무월경을 일으킬 수 있는 것으로 알려졌다.

만 18세 이하 소아환자에서 이 약의 안전성 및 유효성에 대한 자료가 충분치 않으므로 권장되지 않는다.

만 65세이상의 고령자에서 이 약의 안전성 및 유효성에 대한 자료가 충분치 않으므로 권장되지 않는다.

임상시험에서 이 약의 과량투여 예는 보고되지 않았다.

우발적인 과다복용의 발생 시, 징후와 증상은 환자의 내약성과 복용량에 따라 다를 수 있다. 임상 소견은 록사핀의 약리학적 작용과 관련하여 경도의 중추신경계와 심혈관계 억제에서부터, 심한 저혈압, 호흡억제, 의식상실이 나타날 수 있으며, 추체외로 증상 그리고/또는 경련성 발작의 발생 가능성이 있음을 주지해야 한다. 경구제의 과다복용에 따른 신부전이 보고되었다.

과다복용의 치료는 기본적으로 증상적, 지지요법이다. 심한 저혈압이 나타나는 경우 노르아드레날린 또는 페닐레프린의 투여로 완화될 수 있다. 아드레날린은 부분적인 아드레날린 신경 차단 환자에게 투여할 경우 혈압을 더 낮출 수 있기 때문에, 아드레날린은 사용하지 않는다. 심한 추체외로 반응의 경우 항콜린작용 항파킨슨약물 또는 디펜히드라민염산염을 투여하고, 항경련약물 요법을 시작한다. 추가적인 조치로서 산소와 정맥수액을 고려할 수 있다.

1) 이 약의 투여 전에 흉부 청진을 통해 환자에게 호흡기 질환의 증상이 있거나 병력이 있는지 확인하고, 이 약 투여 후 기관지 연축의 증상이나 징후에 대해 최소 1시간 동안 15분 간격으로 흉부 청진을 실시하는 등 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다.

2) 흡입기 사용 방법

① 파우치 개봉 : 호일파우치를 찢어 흡입기를 꺼내고 표시등이 꺼져 있는지 확인한다.

② 탭 당기기 : 제품 하단의 탭(tab)을 당기고 표시등에 초록불이 들어오면 사용 할 준비가 된 것이다.

탭을 제거한 후 15분 이내에 사용해야 한다. 그렇지 않으면 제품은 자동으로 꺼진다.

③ 숨 내쉬기 : 제품을 입에서 멀리 떨어뜨린 상태에서 완전히 숨을 내쉬어 빈 폐의 상태가 되도록 한다.

④ 숨 들이쉬기 : 제품의 입구를 통해 숨을 깊게 들이쉬도록 한다.

중요 : 환자가 숨을 들이쉰 후 제품의 표시등이 꺼졌는지 확인한다.

⑤ 잠시 숨 참기 : 제품을 입에서 제거하고 잠시 숨을 참도록 한다.

주의 : 만약, 표시등이 켜져 있을 경우 환자에게 3 – 5단계를 반복하도록 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 빛과 수분으로부터 보호하기 위해 사용 준비 전까지 포장된 그대로 보관한다.

3) 이 약에는 리튬 전지가 들어있으므로 사용한 제품을 폐기 시 관련 규정에 따라 처리한다.

1) 약리작용

이 약은 도파민 D2수용체와 세로토닌(5HT2A) 수용체에 대해 높은 친화성 길항작용을 나타낸다. 이 약은 노르아드레날린 수용체, 히스타민 수용체, 콜린 수용체에 결합하고, 이러한 상호작용은 약리학적 효과의 스펙트럼에 영향을 미칠 것이다.

2) 약동학적 정보

① 흡수　: 이 약은 투여 후 신속히 흡수되어 최고혈장농도 도달시간(Tmax)이 2분이며 투여 후 2식나 이내의 노출(혈중농도-시간곡선하면적(AUC0-2h))은 건강인에서 9.1 mg 투여 시 66.7 ng*h/mL 였다.

② 분포 :　이 약은 혈장으로부터 급속히 제거되어 조직으로 분포된다. 경구투여에 의한 동물연구에서 록사핀이 폐, 뇌, 비장, 심장, 신장으로 초기에 우선적으로 분포되었다. 이 약의 사람 혈장단백질 결합율은 96.6% 이다.

③ 대사 : 이 약은 간에서 광범위하게 대사되어 여러 대사체를 형성한다. 주요 대사경로는 8-OH-록사핀과 7-OH-록사핀을 형성하는 하이드록실화와 록사핀 N-옥사이드를 형성하는 N-옥시데이션, 아목사핀을 형성하는 탈메틸화이다. 이 약에 대하여 인체 내 관찰된 대사산물의 순서는 8-OH-록사핀(모화합물과 유사) > 록사핀 N-옥사이드 > 7-OH-록사핀 > 아목사핀이다. 7-OH-록사핀이 D2 수용체에 높은 결합 친화성을 가지는 반면 8-OH-록사핀은 D2 수용체에 약리적으로 활성은 아니다.

이 약은 여러 사이토크롬 P450에 의하여 대사된다. 7-OH-록사핀은 주로 사이토크롬 3A4와 2D6에 의해 형성되며, 8-OH-록사핀은 주로 사이토크롬1A2에 의해, 아목사핀은 주로 사이토크롬3A4, 2C19, 그리고 2C8 에 의해, 록사핀 N-옥사이드는 FMOs 에 의해 형성된다.

④ 배설 : 대부분 24시간 이내에 배설된다. 대사체는 포합체의 형태로 소변으로 배설되거나 비포합체 형태로 대변으로 배설된다. 이 약의 평균 소실 반감기는 6~8시간이다.

3) 임상시험 정보

650명 이상의 급성 초조환자(조현병 환자 343명-평균연령 43.1세, 여성26.5%, 항정신병약물 병용 중 35%, 흡연자 82%, 양극성장애 환자 314명-평균연령 40.8세, 남성49.7%, 항정신병약물 병용 13%, 흡연자 73%)를 대상으로, 두 개의 위약 대조 시험을 시행하였다. 투여 후 2시간 이내에 측정된 양성 및 음성 증후군 척도-흥분(Positive and Negative syndrome Scale-Excited Component, PEC) 점수의 베이스라인 대비 변화가 일차 유효성 평가변수이었으며, 두 시험 모두에서 이 약이 통계적으로 위약대비 유의하게 초조증상을 조절 하였다.

4) 독성시험 정보

안전성 약리, 반복투여독성시험, 유전독성시험 결과 사람에 대한 특이한 위험을 나타내지 않았다. 고프로락틴 혈증을 일으키는 의약품의 장기투여 후에 여성형 유방증과 같은 변화가 보고되었다.

랫드를 대상으로 한 시험에서 생식영향이 관찰되었다. 암컷 랫드는 이 약의 경구투여 후에 지속적인 발정간기로 인해 교미하지 않았다. 배아/태아 발달기와 출생전후 연구에서는, 이 약의 최대 인체 권장량(mg/m²) 이하의 경구용량을 임신 중반기부터 투여한 랫드의 자손에서, 출생전후와 신생아 사망의 증가뿐 아니라 발육지연(체중감소, 골화지연, 수신증, 그리고/또는 신유두가 줄어들거나 없는 신우팽창)을 나타냈다.