기본정보
| 제품명 | 탈리제정5밀리그램(미로가발린베실산염) |
|---|---|
| 성상 | 회적색의 장방형 필름코팅정 |
| 모양 | 타원형 |
| 업체명 | |
| 위탁제조업체 | TAIYO Pharma Tech Co., Ltd. Takatsuki Plant |
| 전문/일반 | 전문의약품 |
| 허가일 | 2020-01-23 |
| 품목기준코드 | 202000401 |
| 표준코드 | 8806809002700, 8806809002717 |
| 기타식별표시 | 식별표시 : DK050033 장축크기 : 10.7mm 단축크기 : 5.7mm 두께 : 3.8mm 분할선(앞) : - |
| 첨부문서 | |
| * 첨부문서는 수집된 자료로 허가사항과 다를 수 있습니다. |
생동성 시험 정보
원료약품 및 분량
1정(208.0 밀리그램) 중-
| 순번 | 성분명 | 분량 | 단위 | 규격 | 성분정보 | 비교 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 미로가발린베실산염 | 8.78 | 밀리그램 | 별규 | 미로가발린으로서 5밀리그램 |
첨가제 : 메타규산알루민산마그네슘,미결정셀룰로오스,카르복시메틸셀룰로오스칼슘,시트르산수화물,D-만니톨,오파드라이 분홍색(01A440004),스테아르산마그네슘,토코페롤
이 약은 식사와 관계없이 경구 투여한다.
이 약은 주로 신장으로 배설되므로, 신기능이 저하된 환자에 대해서는 용량이 조절되어야 한다.('2. 신기능 장애환자'항 참고)
1. 성인
이 약은 보통 시작용량으로 1회 5mg을 1일 2회 경구 투여할 수 있다. 이후 1회 투여량으로서 5mg씩 최소 1주일 이상 간격을 두고 단계적으로 증량하여 최대 1회 15mg을 1일 2회까지 경구 투여할 수 있다. 개개 환자에서의 연령과 증상에 근거하여 1회 투여량을 10mg에서 15mg의 범위에서 적절히 증감하여 1일 2회 투여할 수 있다.
2. 신기능 장애 환자
신기능이 저하된 환자에서는 이 약의 혈장 내 농도가 증가하여 이상반응의 위험성이 증가할 수 있으므로, 이러한 환자에게는 면밀한 모니터링을 통한 신중한 투여가 필요하다. 신기능 장애환자의 경우, 아래 [표 1]의 크레아티닌 클리어런스(CLcr) 수준을 참조하여 투여 용량과 투여 간격을 조정해야 한다. 치료는 저용량에서 시작해야 하고, 내약성이 있지만 불충분한 반응을 보이는 환자에서는 투여량을 증량한다.
[표 1] 신기능에 근거한 이 약의 투여량 및 투여 간격
|
|
크레아티닌 클리어런스 (CLcr) : mL/min |
|||
| CLcr ≥ 60 |
60 > CLcr ≥ 30 |
30 > CLcr (혈액 투석 환자 포함) |
||
| 1일 투여량 |
10 ~ 30mg |
5 ~ 15mg |
2.5 ~ 7.5mg |
|
| 시작용량 |
1회 5mg 1일 2회 |
1회 2.5mg 1일 2회 |
1회 2.5mg 1일 1회 |
|
| 유지용량 |
최소 용량 |
1회 10mg 1일 2회 |
1회 5mg 1일 2회 |
1회 5mg 1일 1회 |
| 최대 용량 |
1회 15mg 1일 2회 |
1회 7.5mg 1일 2회 |
1회 7.5mg 1일 1회 |
|
3. 투여의 중단
이 약의 투여를 중단할 경우, 복용량을 점차 줄이는 등 신중을 기해야 한다.
4. 간기능 장애환자
간기능 장애환자에서의 용량조정은 필요치 않다.
5. 고령자 (만 65세 이상)
신기능이 저하된 고령자의 경우에는, 용량 감소가 필요할 수도 있다.
사용상의주의사항 PDF다운로드 XML다운로드 HTML다운로드 환자용설명서(RMP)
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 및 이 약의 구성성분에 과민 반응이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1)당뇨환자: 최근 미로가발린의 투여로 체중이 증가된 당뇨환자는 혈당강하제의 용량 조정이 필요할 수 있다.
2) 신기능 장애환자
3) 고령자(만 65세 이상)
4) 임부 및 수유부
3. 이상반응
1) 이 약으로 치료하는 동안 발생할 수 있는 이상반응은 [표 2]와 같다. 이상반응이 나타나는 경우 이 약 복용을 중지하는 등, 필요에 따라 적절한 조치를 취해야 한다.
[표 2]는 이 약으로 수행한 3건의 말초 신경병증성통증 환자 대상 임상시험(2상 1건, 3상 2건) 및 중추 신경병증성 통증 환자 대상 1건의 3상 임상시험 및 시판 후 보고된 약물이상반응을 기재하였다.
[표 2] 약물이상반응
| 기관계(System Organ Class) |
5% 이상* |
5% 미만* |
빈도 불명** |
| 정신신경계 |
졸음, 어지러움 |
체위성 어지러움, 불면증, 의식소실, 두통, 진전, 감각저하 |
기억 이상, 기억상실증, 조음 장애, 환각, 섬망, 미각 장애, 미각 이상, 머리 불편, 운동이상 |
| 눈 |
|
시야흐림 |
복시, 시각 장애, 시력 저하 |
| 혈액계 |
|
호산구 증가 |
|
| 순환기계 |
|
기립성 저혈압, 고혈압 |
두근거림, 안면의 홍조, 혈압감소 |
| 소화기계 |
|
변비, 복부팽만, 입안건조, 위염, 구토, 식욕 증가, 식욕 부진, 상복부 통증, 위식도 역류성 질환 |
설사, 복부 불편감 |
| 간 |
|
간 효소 증가 |
|
| 비뇨생식기계 |
|
|
요실금, 빈뇨, 배뇨곤란, 소변정체 |
| 피부 |
|
발진 |
두드러기, 홍반, 소양증 |
| 기타 |
부종 |
체중증가, 보행이상, 느낌이상, 현기증, 목마름, 안면부종, 넘어짐, 당뇨병(당화혈색소(HbA1c) 증가, 혈당 증가), 병감(권태), 혈중 CK 증가, 눈꺼풀부종, 근육 쇠약, 금단 증후군 |
무력증 |
*이 약 투여군에서 0.2% 이상 보고되었으며, 위약군보다 빈도가 높거나 같게 나타난 약물이상반응
**시판 후 보고된 이상반응
2) 기타 주의사항
(1) 한국, 일본, 타이완 등을 포함한 아시아에서 실시된 다국가, 위약 대조 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 시험대상자 1,378명 중 5명(0.36%, 자살행동: 1명, 자살충동: 4명)과 위약을 투여 받은 시험대상자 869명 중 4명(0.46%, 자살충동)에서 자살 관련 이상사례가 보고되었다.
(2) 일본을 포함한 아시아에서 실시한 다국가, 위약 대조 임상시험에서 사망 사례는, 이 약을 투여받은 시험대상자 1,378명 중 3명(0.22 %), 위약을 투여 받은 시험대상자 869명에서는 없었다.
4. 일반적 주의
1) 어지러움, 졸음 및 의식소실: 넘어져서 골절 등을 일으킬 수 있는 어지러움, 졸음 및 의식소실이 나타날 수 있다. 이 약을 복용하는 환자는 주의 깊게 모니터링 되어야 하고 이상이 관찰되는 경우 이 약 복용 중지 또는 감량 등의 적절한 조치를 취해야 한다. 이 약은 어지러움, 졸음, 및 의식소실 등을 초래할 수 있으므로 이 약으로 치료 받는 환자에게는 자동차 운전 등 잠재적으로 위험한 기계를 조작하지 않도록 주의를 주어야 한다. 특히 고령자에서는 이러한 증상으로 낙상을 초래하여 골절 등으로 이어질 수 있으므로 주의를 기울여야 한다.
2) 간기능 장애(AST(GOT) 상승 및 ALT(GPT) 상승 등)가 나타날 수 있으므로 이 약을 복용하는 환자는 주의 깊게 모니터링 되어야 한다. 전신 권태감이나 식욕 부진 등의 초기 증상을 포함한 이상이 관찰되는 경우 이 약 복용을 중지하고 적절한 조치를 취해야 한다.
3) 이 약의 복용으로 체중이 증가할 수 있으므로 비만에 주의를 기울여야 한다. 비만의 징후가 발견될 경우 식이요법 및/또는 운동요법 같은 적절한 조치를 취해야 한다. 특히, 체중 증가는 투여용량의 증량 또는 장기간 투여와 관련이 있을 수 있으므로 정기적으로 체중을 측정한다.
4) 신경병증성 통증에 대하여 이 약은 원인 치료요법(causal therapy)이 아닌 보조 치료요법(supportive therapy)이라는 점에 유의해야 한다. 따라서 신경병증성 통증의 원인이 되는 기저 질환의 진단 및 치료를 병행하여 실시하고, 이 약을 만연하게 사용하지 않도록 한다.
5) 갑작스러운 투여 중단에 의해 불면증, 오심, 설사, 식욕 저하 등의 금단 증상이 나타날 수 있으므로, 이 약의 투여를 중단할 경우 복용량을 점차 줄이는 등 신중을 기해야 한다.
6) 이 약의 투여로 인해 약시, 시력 이상, 시야흐림, 복시 등의 장애가 나타날 가능성이 있으므로 진찰시에 눈의 장애에 관해 문진을 하는 등 주의를 기울이고, 이상이 관찰되는 경우 적절한 처치를 한다.
7) 이 약의 유효성은 당뇨병성 말초 신경병증 환자, 대상 포진 후 신경통 환자 및 중추 신경병증성 통증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 입증되었다. 다른 신경병증성 통증에 대한 유효성은 평가되지 않았다.
5. 상호작용
1) 이 약은 주로 신장에서의 사구체 여과 및 세뇨관 분비에 의해 배설된다. 이 약의 분비와 관련된 수송체는 유기 음이온 수송체(organic anion transporter) (OAT) 1, OAT3, 유기 양이온 수송체 (OCT) 2, H+/유기 양이온 역수송체(H+/organic cation antiporter) (MATE) 1 및 MATE2-K이다. 이 약은 UDP-글루쿠론산전이효소(UDP-glucuronosyltransferases) (UGTs)에 의해서도 대사된다.
2) 프로베네시드와 병용투여 시, 이 약의 혈중농도가 증가하여 작용이 증강될 위험이 있다. 이것은 프로베네시드의 OAT1, OAT3 및 UGT에 대한 저해 작용에 의한 것일 수 있다.
3) 시메티딘과 병용 투여 시, 이 약의 혈중농도가 증가하여 작용이 증강될 위험이 있다. 이것은 시메티딘의 MATE1 및 MATE2-K에 대한 저해 작용에 의한 것일 수 있다.
4) 로라제팜이나 알코올(술)과 병용투여 시, 주의력 및 평형기능 저하가 증대될 위험이 있다. 이는 중추신경에 대한 억제 작용을 상호 증강시키기 때문일 수 있다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성: 임신 중 투여에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. 동물(랫드)을 대상으로 한 시험에서 태반 통과가 보고되었다. 따라서 이러한 환자에서 이 약은 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여하여야 한다.
2) 수유부: 동물(랫드)을 대상으로 한 시험에서 모유 이행이 보고되었다. 따라서 수유의 지속 또는 중단은 예상되는 치료효과와 모유 수유 이점을 고려하여 결정되어야 한다.
7. 고령자에 대한 투여
고령자는 신기능이 저하되어 있는 경우가 많으므로 이 약은 주의를 기울여 투여해야 한다. 크레아티닌 클리어런스(CLcr)에 근거하여 투여량 및 투여 간격을 조절해야 한다(‘용법·용량’ 항 참조). 또한 고령의 환자는 어지러움, 졸음, 의식소실 등의 이상반응을 경험하는 경향이 있으며, 이는 넘어짐 및 골절 등으로 이어질 수 있으므로 주의한다(‘일반적 주의’ 항 참조).
8. 소아에 대한 투여
소아에서의 이 약의 안전성은 확립되어 있지 않다. 임상시험에서 사용한 경험이 없다.
9. 과량투여시의 처치
섬유근육통 환자를 대상으로 한 국외 임상시험에서 이 약을 1일 60mg까지 과량 투여한 사례가 보고되었다. 과량 투여 시의 증상은 행복감, 구음장애, 두통, 삼킴곤란, 관절염, 관절 부기, 무력증 등이었다. 이 약을 과량 투여한 경우 개별 환자의 증상 및 내약성에 근거하여 적절한 대증 요법(supportive therapy)을 실시해야 한다. 이 약은 혈액투석으로 15.3%가 제거되는 것으로 보고되었다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
3) 조제시, 약물을 복용하기 전에 PTP(Press-Through package) 포장에서 이 약을 꺼내도록 환자에게 주의를 주어야 한다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용 기전
미로가발린은 신경계에서 전위차 의존적 칼슘채널(Voltage-gated calcium channel)의 기능에 보조적인 역할을 담당하는 α2δ서브유닛(α2δsubunit)과의 결합을 통해 칼슘 전류를 감소시켜 진통 효과를 나타낸다. 미로가발린의 진통 효과는 하행성 통증 억제 시스템에서 노르아드레날린 경로의 활성화에도 관여할 수 있음을 시사한다.
(2) 진통 효과
- 미로가발린은 좌골신경 부분 결찰 모델 랫드에서 기계적 자극에 대한 통증 역치를 증가시켰다.
- 미로가발린은 스트렙토조토신으로 유도된 당뇨병 모델 랫드에서 기계적 자극에 대한 통증 역치를 증가시켰다.
- 미로가발린은 척수 손상 모델 랫드에서 기계적 자극에 대한 통증 역치를 증가시켰다.
2) 약동학적 정보
(1) 혈장 농도
① 단회 투여
건강한 성인에서 미로가발린 3, 5, 10, 및 30mg(각 투여 용량 별로 6명의 시험대상자들)을 단회 경구투여 시, 혈장 내 미로가발린 농도는 투여 1시간 후에 최대 농도(Cmax)에 도달하였고, 반감기(t1/2)는 2.96 ~ 3.37시간이었다. 미로가발린의 Cmax 및 AUCinf는 투여량에 비례하여 증가하였다.
[그림 1] 단회 경구투여 후 미로가발린의 혈장 농도-시간 프로파일
[표 3] 단회 경구투여 시 미로가발린의 약동학 파라미터
| 투여량 |
대상자 수 |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (h) a) |
AUCinf （ng·h/mL) |
t1/2 （h) |
| 3mg |
6 |
48.6 ± 8.47 |
1.00 (0.50, 1.00) |
184.2 ± 21.75 |
3.31 ± 0.37 |
| 5mg |
6 |
78.3 ± 18.0 |
1.00 (0.50, 2.00) |
276.2 ± 26.96 |
2.96 ± 0.17 |
| 10mg |
6 |
205 ± 64.0 |
1.00 (1.00, 1.50) |
614.1 ± 84.02 |
3.32 ± 0.75 |
| 30mg |
6 |
433 ± 67.9 |
1.00 (1.00, 1.50) |
1682 ± 233.4 |
3.37 ± 0.26 |
평균 ± 표준편차
a) 중간값 (최소값, 최대값)
② 반복 투여
이 약을 일본인 건강한 성인에 1회 10mg 및 15mg(각 투여 용량 당 6명의 시험대상자들)을 1일 2회 7일간 반복 경구투여 시, 투여 3일째에 정상상태에 도달하였고, 투여 7일째의 반감기는 2.43시간 및 2.83시간이었다. 투여 7일째의 Cmax 및 AUCtau는 투여량에 비례하여 증가했다.
[그림 2] 반복 경구투여 시 미로가발린의 혈장 내 농도-시간 프로파일 (투여 7일째)
[표 4] 반복 경구투여 시 미로가발린의 약동학 파라미터 (투여 7일째)
| 투여량 |
대상자 수 |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (h)a) |
AUCtau (ng·h/mL) |
t1/2 (h) |
| 1회10mg (1일2회) |
6 |
210 ± 39.4 |
1.50 (0.50, 2.00) |
601.0 ± 63.68 |
2.43 ± 0.54 |
| 1회15mg (1일2회) |
6 |
381 ± 88.0 |
0.53 (0.50, 1.53) |
1057 ± 142.2 |
2.83 ± 0.70 |
평균 ± 표준편차
a) 중간값 (최소값, 최대값)
(2) 식사의 영향
건강한 성인 30명에게 공복 및 식후에 미로가발린 15mg을 단회 경구투여 시, Cmax는 각각 230ng/mL 및 188ng/mL이었고, Tmax는 각각 1.00시간 및 1.50시간, AUClast는 각각 884ng·h/mL 및 833ng·h/mL이었다. 식후 Cmax는 약 18% 감소되고, Tmax는 0.5시간 지연되었지만 AUCinf는 약 6% 감소하였다.
(3) 분포
건강한 성인 6명에게 미로가발린 3, 5, 10 및 30mg을 단회 경구투여 시 종료 단계 (terminal phase)에 근거한 분포 용적(Vz/F)은 약 78.01 ~ 87.97L이었다.
in vitro 시험에서, 14C표지된 미로가발린(14C-미로가발린)은 적혈구에 분포되었고, 혈장 농도에 대한 전혈구 농도의 비는 0.85 ~ 0.87이었다. 초원심분리에 의해 확인한 14C-미로가발린 사람 혈장 단백 결합비는, 혈장 농도 0.1 ~ 10 μg/mL에서 23.4 ~ 25.5%이었다.
(4) 대사
건강한 성인 남성에게(6명) 14C-미로가발린 30mg(150 μCi)을 단회 경구투여 시, 투여 방사능의 약 97%가 뇨로 배설되며, 그 중 약 76%가 미변화체였다. 미변화체 이외의 뇨 대사물은 미로가발린의 락탐 형태(lactam form)였으며, 이는 투여량의 0.6%에 해당되었다. 또한 UGT에 의해 대사되는 N-글루쿠론산 포합체(N-glucuronide conjugate)도 검출되었다.
(5) 배설
건강한 성인 6명에게 미로가발린 3, 5, 10 및 30mg을 단회 경구투여 시, 겉보기 전신 청소율(apparent total body clearance) (CL/F)은 16.50~18.24L/h이었다. 이들 시험 대상자에서, 투여량의 63.2 ~ 71.5%는 미변화체로 뇨로 배설되었고, 신장 청소율(renal clearance)은 10.4 ~ 12.4L/h이었다.
건강한 남성 성인에게(6명) 14C-미로가발린 30mg(150 μCi)을 단회 경구투여 후, 투여된 방사능의 투여 168시간 후까지의 누적 배설률은 98% 이상이었고, 소변과 대변에서 회수된 방사능은 각각 97% 및 1%였다.
(6) 고령자에서의 약동학
55 ~ 75세의 건강한 고령자 6명에게 미로가발린 5, 10 및 15mg(각 투여 용량 별로 6명의 시험대상자, 65세 미만 13명 포함)을 1일 2회 14일간 반복 경구투여했을 때, 투여 3일째에 정상 상태에 도달했으며, 투여 14일째의 반감기(t1/2)는 3.58~4.55시간이었다. 투여 14일째의 AUC0-12hr은 투여 1일째의 1.13~1.24배였다. 고령자에서의 약동학은 건강한 비-고령자와 비교하여 유의한 차이가 없었다.
(7) 신기능 장애 환자에서의 약동학 (일본인 대상)
정상 신기능의 또는 신기능 장애를 가진 일본인 30명에게 미로가발린 5mg을 단회 경구 투여 시, 크레아티닌 클리어런스(CLcr)의 감소와 연관되어 AUClast가 증가하였다(표 5).
혈액투석이 필요한 말기 신부전 환자에서는 4시간의 혈액투석에 의해, 투여한 미로가발린의 15.3%가 혈액에서 제거되었다.
[표 5] 신기능 장애의 중증도에 따른 미로가발린의 약동학적 파라미터
| 신기능 장애의 중증도 (CLcr: mL/min) |
대상자 수 |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (h)a) |
AUClast (ng·h/mL) |
CLr (L/h) |
| CLcr ≥ 90 |
4 |
71.2 ± 25.6 |
1.25 (0.98, 2.00) |
321 ± 52.5 |
10.9 ± 1.52 |
| 90 > CLcr ≥ 60 (경증) |
6 |
81.4 ± 29.0 |
1.74 (0.97, 4.00) |
422 ± 85.1 |
7.83 ± 1.61 |
| 60 > CLcr ≥ 30 (중등증) |
9 |
76.9 ± 13.3 |
1.95 (1.03, 5.00) |
655 ± 144 |
4.48 ± 1.87 |
| 30 > CLcr (중증) |
5 |
118 ± 25.8 |
2.00 (1.47, 5.00) |
1350 ± 259 |
1.92 ± 0.463 |
| 혈액투석이 필요한 말기 신부전환자b) |
6 |
101 ± 32.9 |
4.01 (1.92, 5.00) |
1990 ± 916 |
- |
평균 ± 표준편차
a) 중간값 (최소값, 최대값)
b) 투여 24시간 후부터 4시간동안 혈액투석을 실시하였음.
(8) 간장애 환자의 약동학
경증 및 중등증의 간장애 환자 16명에게 미로가발린 15mg을 단회 경구 투여 시, 미로가발린의 Cmax는 건강한 성인의 경우와 비교하여 각각 1.0배 및 0.8배였고, AUCinf는 각각 0.9배 및 1.1배였다.
3) 임상시험 정보
(1) 다국가 임상시험 결과
① 위약 대조시험
당뇨병성 말초 신경병증(DPNP) 환자 824명을 대상으로 14주간(용량 적정기간 1~2주 및 고정용량 투여기간 12~13주) 수행한 이중 눈가림, 3상 임상시험에서 미로가발린 1일 30mg 투여군(1회 15mg씩 1일 2회 투여)은 14주째 통증 점수에서 위약 투여군과 비교하여 통계적으로 유의한 개선을 보였다.
| 투여군 |
평가시점 |
대상자 수 |
통증 점수a),b) |
14주째의 베이스라인에서의 변화량 c),d) |
위약과의 차이 ［95% 신뢰구간］c) |
P값 e) |
| 위약군 |
베이스라인 |
330 |
5.59 ± 1.012 |
-1.31 ± 0.095 |
－ |
－ |
| 14주 |
310 |
4.22 ± 1.820 |
||||
| 1일 20mg 투여군 |
베이스라인 |
165 |
5.57 ± 0.899 |
-1.47 ± 0.135 |
−0.15 [−0.48, 0.17] |
0.3494 |
| 14주 |
151 |
4.14 ± 1.685 |
||||
| 1일 30mg 투여군 |
베이스라인 |
165 |
5.55 ± 0.967 |
-1.81 ± 0.136 |
−0.50 [−0.82, -0.17] |
0.0027 |
| 14주 |
142 |
3.73 ± 1.845 |
a) 1주일간의 평균 통증 점수 [0 (통증 없음)에서 10 (상상할 수 있는 가장 심한 통증)의 11단계로 평가]
b) 평균 ± 표준편차
c) 결측치는 임의가 아닌 결측 (MNAR, missing not at random) 메커니즘을 가정한 모델에 근거하여 다중 대체법(multiple imputation method)을 통해 대체되었다. 대체 후 데이터셋은 투여군, 주, 투여군과 주의 상호작용을 고정효과로, 주를 반복효과로, 그리고 베이스라인에서의 주간 평균 통증점수를 공변량으로 하는 선형 혼합효과 모델(linear mixed-effect model)을 이용하여 분석하였고, 결과는 Rubin 규칙(Rubin’s rule)에 따라 결합되었다.
d) 최소제곱 평균치 ± 표준오차
e) 20mg/일군 및 30mg/일군과 위약군을 각각 유의수준 0.025(양측)으로 비교했다. 양쪽 군 모두 통계적으로 유의한 경우 15mg/일군과 위약군을 유의수준 0.05로 비교하기로 했다. 양쪽 군 모두 통계적으로 유의하지 않은 경우, 15mg/일군과 위약군은 비교하지 않기로 했다. 20mg/일군과 30mg/일군 중 어느 쪽이든 통계적으로 유의한 경우, 15mg/일군과 위약군을 유의수준 0.025로 비교하기로 했다.
이상반응의 빈도는 20mg/일군에서 18.8%(165명 중 31명), 30mg/일군에서 36.4%(165명 중 60명)이었다. 흔하게 보고된 이상반응은 20mg/일군에서 졸음 9.7%(165명 중 16명), 어지러움 7.9%(165명 중 13명), 말초 부종 1.8%(165명 중 3명), 체중 증가 1.8%(165명 중 3명)이었고, 30mg/일군에서 졸음 14.5%(165명 중 24명), 어지러움 9.1%(165명 중 15명), 말초 부종 5.5%(165명 중 9명), 체중 증가 5.5%(165명 중 9명)이었다.
대상포진 후 신경통(PHN) 환자 763명을 대상으로 14주간(용량 적정기간 1~2주 및 고정용량 투여기간 12~13주) 수행한 제 3상, 이중 눈가림 임상시험에서 미로가발린 15mg/일, 20mg/일, 및 30mg/일 투여군은 14주째 통증 점수에서 위약 투여군과 비교하여 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다.
| 투여군 |
평가 시점 |
대상자 수 |
통증 점수a),b) |
14주째 베이스라인 대비 변화량 c),d) |
위약과의 차이 ［95% 신뢰구간］c) |
P값 e) |
| 위약군 |
베이스라인 |
303 |
5.75 ± 1.130 |
-1.20 ± 0.099 |
- |
- |
| 14주 |
263 |
4.40 ± 2.115 |
||||
| 1일 20mg 투여군 |
베이스라인 |
153 |
5.70 ± 1.015 |
-1.68 ±0.141 |
-0.47 [-0.81, -0.14] |
0.0058 |
| 14주 |
129 |
3.99 ±1.839 |
||||
| 1일 30mg 투여군 |
베이스라인 |
155 |
5.65 ± 1.025 |
-1.97 ± 0.137 |
-0.77 [-1.10, -0.44] |
<0.0001 |
| 14주 |
139 |
3.71 ±1.797 |
a) 1주간의 평균 통증 점수 [0 (통증 없음)에서 10 (상상할 수 있는 가장 심한 통증)의 11단계로 평가]
b) 평균값 ± 표준편차
c) 결측치는 임의가 아닌 결측(MNAR, missing not at random) 메커니즘을 가정한 모델에 근거하여 다중 대체법(multiple imputation method)을 통해 대체되었다. 대체 후 데이터셋은 투여군, 주, 투여군과 주의 상호작용을 고정효과로, 주를 반복효과로, 그리고 베이스라인에서의 주간 평균 통증점수를 공변량으로 하는 선형 혼합효과 모델(linear mixed-effect model)로 분석하였고, 결과는 Rubin 규칙(Rubin’s rule)에 따라 결합되었다.
d) 최소제곱평균치 ± 표준오차
e) 20mg/일군 및 30mg/일군과 위약군을 각각 유의수준 0.025(양측)으로 비교했다. 양쪽 군 모두 통계적으로 유의한 경우 15mg/일군과 위약군을 유의수준 0.05로 비교하기로 했다. 양쪽 군 모두 통계적으로 유의하지 않은 경우, 15mg/일군과 위약군은 비교하지 않기로 했다. 20mg/일군과 30mg/일군 중 어느 쪽이든 통계적으로 유의한 경우, 15mg/일군과 위약군을 유의수준 0.025로 비교하기로 했다.
이상반응의 빈도는 20mg/일군에서 35.3%(153명 중 54명), 30mg/일군에서 44.5%(155명 중 69명)이었다. 흔하게 보고된 이상반응은 20mg/일군에서 졸음 17.0%(153명 중 26명), 어지러움8.5%(153명 중 13명), 체중 증가 4.6%(153명 중 7명)이었고, 30mg/일군에서 졸음 22.6%(155명 중 35명), 어지러움 14.2%(155명 중 22명), 부종 7.1%(155명 중 11명)이었다.
중추 신경병증성 통증 (척수 손상 후 중추 신경병증성 통증) 환자 299명(일본인 환자 242명)을 대상으로 일본 및 다른 아시아 국가들에서 실시된 이중 눈가림 대조 시험에서, 각 환자는 14주 동안 미로가발린 (스크리닝 시 CLcr ≥ 60 mL/min인 환자에 대해 1주간 10 mg/일, 1주간 20 mg/일, 그 후에는 안전성에 따라 12주간 30 mg/일 또는 20 mg/일; 스크리닝 시 30 mL/min ≤ CLcr < 60 mL/min인 환자에 대해 1주간 5 mg/일, 1주간 10 mg/일, 그 후에는 안전성에 따라 12주간 15 mg/일 또는 10 mg/일: 총 14주간 치료) 또는 위약을 투여받았다.
미로가발린 투여군은 14주째 통증 점수에서 위약 투여군과 비교하여 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다.
| 투여군 |
평가 시점 |
평가한 대상자 수 |
통증 점수a),b) |
14주째 베이스라인 대비 변화량c),d) |
위약과의 차이 [95% 신뢰구간]c) |
P 값 |
| 위약 |
베이스라인 |
149 |
6.09 ± 1.270 |
−0.52 ± 0.132 |
− |
− |
| 14주 |
135 |
5.50 ± 1.932 |
||||
| 미로가발린 |
베이스라인 |
150 |
6.04 ± 1.309 |
−1.23 ± 0.132 |
−0.71 [−1.08, −0.34] |
0.0001 |
| 14주 |
132 |
4.70 ± 1.863 |
a) 1주간의 평균 통증 점수 [0 (통증 없음)에서 10 (가장 심한 통증)의 11단계로 평가]
b) 평균값 ± 표준편차
c) 결측치는 임의가 아닌 결측(MNAR, missing not at random) 메커니즘을 가정한 모델에 근거하여 다중 대체법(multiple imputation method)을 통해 대체되었다. 대체 후 데이터셋은 투여군을 고정효과로, 베이스라인에서의 주간 평균 통증점수를 공변량으로 하는 공분산분석으로 분석하였고, 결과는 Rubin 규칙(Rubin’s rule)에 따라 결합되었다.
d) 최소제곱평균치 ± 표준오차
미로가발린 투여군에서 이상반응의 빈도는 41.1% (151명 중 62명)이었다. 흔하게 보고된 이상반응은 졸음 25.8% (151명 중 39명), 어지러움 6.6% (151명 중 10명), 체중증가 4.6% (151명 중 7명)이었다.
② 장기간 투여 임상시험
당뇨병성 말초 신경병증 환자 214명 및 대상포진 후 신경통 환자 237명을 대상으로 52주간(용량 적정기간 4주 및 고정용량 투여기간 48주) 아시아에서 수행한 2건의 제3상, 공개라벨, 장기간 임상시험에서, 평균 통증 강도는 다음과 같았다.
| 평가시점 |
당뇨병성 말초 신경병증 |
대상포진 후 신경통 |
||
| 대상자 수 |
통증 강도(mm) a) |
대상자 수 |
통증 강도(mm) a) |
|
| 투여 전 |
214 |
42.1 ± 20.41 |
237 |
43.5 ± 21.38 |
| 12주 |
200 |
35.7 ± 20.30 |
219 |
34.7 ± 21.80 |
| 24주 |
186 |
34.4 ± 20.89 |
203 |
32.7 ± 21.81 |
| 52주 |
169 |
31.1 ± 20.70 |
184 |
28.6 ± 22.16 |
a) 평균값 ± 표준편차; 0 ~ 100mm의 VAS (Visual Analog Scale)로 평가
이상반응의 빈도는 당뇨병성 말초 신경병증 환자에서 27.6%(214명 중 59명), 대상포진 후 신경통 환자에서 39.7%(237명 중 94명)이었다. 흔하게 보고된 이상반응은 당뇨병성 말초 신경병증 환자에서 졸음 7.9%(214명 중 17명), 어지러움 6.1%(214명 중 13명), 말초 부종 4.7%(214명 중 10명)이었고, 대상포진 후 신경통 환자에서 졸음 13.5%(237명 중 32명), 어지러움 10.1%(237명 중 24명), 체중 증가 7.2%(237명 중 17명)이었다.
중추 신경병증성 통증 (척수 손상 후 중추 신경병증성 통증, 뇌졸중후 중추성 통증 또는 파킨슨병의 중추 신경병증성 통증) 환자 210명을 (일본인 환자 200명) 대상으로 52주간 (용량 적정기간 4주, 용량조절 기간 47주 및 용량점감 기간 1주) 일본 및 다른 아시아 국가들에서 수행한 공개라벨, 장기간 임상시험에서, 평균 통증 강도는 아래 표에 제시되어 있다.
| 평가 시점 |
평가한 대상자 수 |
통증 강도 (mm)a) |
| 투여 전 |
210 |
61.4 ± 20.42 |
| 12주 |
182 |
49.3 ± 24.16 |
| 24주 |
170 |
46.3 ± 25.30 |
| 48주 |
167 |
45.2 ± 25.74 |
| 52주 |
170 |
49.7 ± 25.79 |
a) 평균값 ± 표준편차; 0 ~ 100mm의 VAS (Visual Analog Scale)로 평가
이상반응의 빈도는 40.0% (210명 중 84명)이었다. 흔하게 보고된 이상반응은 졸음 15.2% (210명 중 32명), 말초부종 9.0% (210명 중 19명), 어지러움 7.1% (210명 중 15명)이었다.
(2) 일본의 임상시험 성적
당뇨병성 말초 신경병증 환자 또는 대상포진 후 신경통 환자 중 신기능 장애를 가진 환자를 대상으로 14주간(용량 적정기간 2주 및 고정용량 투여기간 12주) 수행한 제3상 공개라벨 임상시험에서 14주째의 통증 점수는 다음과 같았다.
| 투여군 （CLcr: mL/min） |
평가시점 |
대상자 수 |
통증 점수 a),b) |
14주째 베이스라인에서의 변화량 c) |
| 중등증 신기능 장애 환자군 （59 ≥ CLcr ≥ 30）d) |
베이스라인 |
30 |
5.65土1.049 |
-1.79 ± 0.335 |
| 14주 |
26 |
3.81土1.834 |
||
| 중증 신기능 장애 환자군 （29 ≥ CLcr ≥ 15）e) |
베이스라인 |
5 |
5.97土1.275 |
-2.07 ± 0.871 |
| 14주 |
4 |
3.83土3.082 |
a) 1주간의 평균 통증 점수 [0 (통증 없음)에서 10 (상상할 수 있는 가장 심한 통증)의 11단계로 평가]
b) 평균 ± 표준편차
c) 최소제곱평균 ± 표준오차
d) 유지용량 15mg/일
e) 유지용량 7.5mg/일
이상반응의 빈도는 중등도 신장애 환자에서 30.0%(30명 중 9명), 중증 신장애 환자에서 0%(5명 중 0명)이었다. 흔하게 보고된 이상반응은 중등도 신장애 환자에서 졸음 13.3%(30명 중 4명), 어지러움 6.7%(30명 중 2명)이었다.
4) 독성시험 정보
(1) 랫드 및 원숭이에서의 안전성 약리시험에서 미로가발린은 임상관련 용량에서 내약성이 우수하였다.
(2) 랫드 및 원숭이에서 실시한 반복투여 독성시험에서, 미로가발린의 용량 제한 독성은 과잉 약리작용에 따른 중추신경계 억제와 관련한 비정상적 임상 증후 (예: 엎드린 자세, 활동감소, 갈짓자걸음, 운동실조)였다. 가장 민감한 종인 랫드의 경우, NOAEL(10mg/kg/day)에서의 평균 AUC0-24h값은 임상 최고 권장용량인 15mg bid(1회 15mg씩 1일 2회 투여)보다 4.7배 더 높았다.
(3) 미로가발린은 랫드 또는 토끼에서 최기형성을 나타내지 않았으며, 수컷에서의 생식독성 또는 수태능 및 초기 배자 발생의 장애를 보이지 않았다. 랫드의 모체기능을 포함한 출생 전후의 발달연구에서 100mg/kg/day 투여군에서 임신 기간의 연장이 관찰되었다. F1 동물군에서 낮은 정상 출산 지표가 30mg/kg/day 이상에서 확인되었다. 다음 세대의 NOAEL(10mg/kg/day)에서의 평균AUC0-24h값은 임상 최고 권장용량인 15mg bid보다 5.2배 더 높았다.
(4) 미로가발린은 박테리아 복귀 돌연변이 시험, 염색체 이상 시험, 또는 최대 2000mg/kg 용량까지 실시한 단회투여 랫드 골수 소핵시험에서 유전독성의 가능성을 나타내지 않았다.
(5) 마우스 및 랫드를 대상으로 미로가발린을 이용한 발암성 시험을 2년간 실시하였다. 임상 최고 권장용량(15mg bid)에서의 평균 인체 노출과 비교하여 13.5배의 노출에 해당하는 용량까지 노출된 마우스에서 종양은 관찰되지 않았다. 랫드에서 방광에서의 이행세포 유두종의 발생률 증가는 100mg/kg/day 투여군의 수컷에서만 관찰되었다. 그러나 방광에서의 증식 발생률은 어떤 군에서도 유의하게 증가하지 않았으며, 미로가발린은 4, 13, 26, 104주의 반복 투여 시험에서 최대 100mg/kg/day 투여 시 방광에서 Ki-67-양성 세포에 대한 표지지수를 증가시키지 않았다. 통계학적으로 유의한 이행세포 유두종의 발생률의 증가가 관찰되지 않은 용량 수준(30mg/kg/day)에서의 평균 AUC0-24h값은 임상 최고 권장용량(15mg bid)보다 22.1배 더 높았다. 이상을 모두 고려할 때, 미로가발린은 종양형성능이 매우 낮은 것으로 보인다. 이와 연관된 인체에서의 위험성의 증거는 없다.
의약품 적정 사용 정보 (DUR)도움말
| 단일/복합 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) | DUR유형 | 제형 | 금기 및 주의내용 | 비고 |
|---|---|---|---|---|---|
| 단일/복합단일 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 미로가발린 | DUR유형 용량주의 | 제형정제 | 금기 및 주의내용 미로가발린 30밀리그램밀리그램 | 비고 |
재심사, RMP, 보험, 기타정보
| 저장방법 | 기밀용기, 실온(1~30℃)보관 | |
|---|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 36 개월 | |
| 재심사대상 | 재심사대상(6년) [2020-01-23 - 2026-01-22] | |
| RMP대상 |
RMP대상
|
|
| 포장정보 | 100 정((10정/PTP x 10) ) | |
| 보험약가 | ||
| ATC코드 |
|
수입실적(단위 : $) ※ 외환은행에서 제공한 년도별 평균환율 적용으로 인해 약간의 오차가 있을 수 있습니다.
| 년도 | 수입실적 |
|---|---|
| 2022 | 499,272 |
| 2021 | 4,429 |
| 2020 | 0 |
변경이력
| 순번 | 변경일자 | 변경항목 |
|---|---|---|
| 순번1 | 변경일자2023-11-21 | 변경항목사용상의 주의사항 |
| 순번2 | 변경일자2022-07-04 | 변경항목효능·효과 |
| 순번3 | 변경일자2022-07-04 | 변경항목사용상의 주의사항 |
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