1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 이상반응

3. 일반적 주의

4. 상호작용

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

6. 소아에 대한 투여

7. 고령자에 대한 투여

8. 신장애 환자에 대한 투여

9. 간장애 환자에 대한 투여

10. 과량투여시의 처치

11. 보관 및 취급상의 주의사항

12. 전문가를 위한 정보

1) 약력학적 특성

(1) 작용기전

이사부코나졸은 이사부코나조늄 황산염의 경구 또는 정맥투여 후 형성되는 활성 성분이다.

이사부코나졸은 라노스테롤을 에르고스테롤로 변환하는 데 작용하는 시토크롬 P-450-의존 효소인 라노스테롤14-알파-디메틸라제를 억제하여, 진균 세포막의 주요 성분인 에르고스테롤의 합성을 차단함으로써 살진균 효과를 나타낸다. 그 결과, 세포막내에 메틸화된 스테롤전구체가 축적되고 에르고스테롤은 고갈되어 진균 세포막의 구조와 기능이 약화된다.

(2) 미생물학

파종성 및 폐 아스페르길루스증 동물 모델에서 유효성에 중요한 약력학적 지표는 노출을 최저억제농도(MIC)로 나눈 것이다(AUC/MIC).

다른 종(Aspergillus와 Mucorales)에 대해 in vitro MIC와 임상반응 간에 명확한 상관성은 없었다.

In vitro에서 Aspergillus종 및 Mucorales목의 속/종을 억제하는 데 필요한 이사부코나졸 농도는 매우 다양하였다. 일반적으로, Mucorales를 억제하는 데 필요한 이사부코나졸 농도는 대부분의 Aspergillus종을 억제하는 데 필요한 농도보다 높다.

다음 Aspergillus종에 대한 임상적 유효성이 입증되었다: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, and A. terreus (아래 추가내용 참조).

(3) 내성기전

트리아졸계 항진균제에 대한 감수성 감소는 에르고스테롤 생합성에 관여하는 표적 단백질 라노스테롤 14-알파-탈메틸화 효소를 코딩하는 진균 cyp51A 및 cyp51B 유전자의 돌연변이와 연관이있다. 이사부코나졸에 대한 in vitro 감수성이 감소된 진균종이 보고되었고, 보리코나졸 및 다른 트리아졸 항진균제와의 교차내성을 배제할 수 없다.

(4) EUCAST 변곡점

다른 Aspergillus종에 대한 임상적 변곡점을 설정하기에는 현재 자료가 충분하지 않다.

2) 약동학적 특성

이사부코나조늄 황산염은 정맥내 점적투여나 경구 경질캡슐제로 투여할 수 있는 수용성 전구약물이다. 투여 후, 이사부코나조늄 황산염은 혈장 에스테라제에 의해 활성 성분인 이사부코나졸로 빠르게 가수분해된다. 전구약물의 혈장농도는 매우 낮으며, 정맥투여 후 짧은시간 동안에만 검출될 수 있다.

(1) 흡수

건강한 피험자에게 이 약을 경구투여 후, 활성성분인 이사부코나졸이 흡수되고 단회 및 반복 투여의 약 2-3시간 후 최대 혈장농도(C_max)에 도달한다(표 3 참조).

표 3. 이 약 경구 투여 후 이사부코나졸의 항정상태 약동학 지표

아래 표 4와 같이, 이 약을 1회 경구투여 후 이사부코나졸의 절대 생체이용률은 98%이다. 이에 근거하면, 정맥내 투여는 경구투여와 상호 전환될 수 있다.

표 4. 경구 및 정맥주사 용량의 약동학적 비교(평균)

<음식물이 흡수에 미치는 영향>

고지방 식이와 함께 이 약(이사부코나졸로서 400 mg)을 경구투여했을 때, 이사부코나졸의 C_max를 9% 감소시켰고, AUC를 9% 증가시켰다. 이 약은 음식물과 상관없이 복용할 수 있다.

(2) 분포

이사부코나졸은 대략 450L의 평균 항정상태 분포용적(Vss)으로 광범위하게 분포된다. 이사부코나졸은 사람 혈장단백질(대부분 알부민)에 매우높게 결합(> 99%)한다.

(3) 생체내 변환

In vitro/in vivo 연구들은 CYP3A4, CYP3A5 및 그 후로는 UGT가 이사부코나졸의 대사에 관여함을 나타낸다.

[cyano-¹⁴C] 이사부코나조늄 및 [pyridinylmethyl-¹⁴C] 이사부코나조늄 황산염을 성인에게 단회투여한 후, 활성성분(이사부코나졸) 및 비활성 분해산물뿐만 아니라 다양한 부수적인 대사체가 확인되었다. 활성성분 이사부코나졸을 제외하고는, 총 방사성표지물질의 10%를 초과하는 AUC를 보인 개별 대사체가 관찰되지 않았다.

(4) 배설

건강한 성인에게 방사성표지된 이사부코나조늄 황산염을 경구투여했을때, 방사성투여량의 평균 46.1%는 대변에서 회수되었고, 45.5%는 소변에서 회수되었다.

대사되지 않은 이사부코나졸의 신장 배출은 투여한 용량의 1% 미만이었다.

비활성 분해산물은 주로 대사되어 대사체의 신장 배출로 제거된다.

(5) 선형성/비선형성

건강한 성인을 대상으로 한 시험에서 이사부코나졸의 약동학은 1일 최대 600 mg투여까지 용량비례적이었다.

(6) 특수 모집단의 약동학

<소아 환자>

만18세 미만 소아환자에서 약동학은 평가되지 않았다.

<신장애>

정상 신기능을 가진 대상자들과 비교시 경증, 중등도 또는 중증의 신장애가 있는 대상자들의 이사부코나졸 총 C_max 및 AUC에서 임상적으로 연관된 변화는 관찰되지 않았다. 제3상 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 403명 중, 추정 사구체여과율 (GFR)이 60 mL/min/1.73 m² 미만인 환자는 79명 (20%)이었다. 말기 신질환 환자를 포함하여, 신장애가 있는 환자에서 투여용량 조절은 필요치않다. 이사부코나졸은 투석이 용이하지 않다(‘용법·용량’항 참조).

<간장애>

이사부코나졸 단회용량 100 mg을 경증 간장애환자(Child-Pugh 등급 A) 32명과 중등도 간장애환자(Child-Pugh 등급 B) 32명에게 투여한 후(Child-Pugh 등급에 따라 정맥주사 16명, 경구투여 16명), 정상 간기능을 가진 건강한 대상자(체중 및 연령 조건을 일치시킨)와 비교했을 때, 최소제곱평균 전신약물노출(AUC)은 Child-Pugh 등급 A 그룹에서 64% 증가했고, Child-Pugh 등급 B 그룹에서 84% 증가했다. 평균 혈장농도(C_max)는 Child-Pugh 등급 A 그룹에서 2%가 낮았고 Child-Pugh 등급 B 그룹에서 30%가 낮았다. 건강한 대상자들과 경증 또는 중등도 간기능 장애 환자들에서 이사부코나졸의 집단약동학 평가는 경증 및 중등도 간기능 장애군이 건강한 대상자군보다 각각 40%, 48% 낮은 이사부코나졸 청소율(CL)을 보였다.

경증 또는 중등도 간장애 환자에게는 용량조절이 필요치 않다.

이 약은 중증 간장애 환자(Child-Pugh 등급 C)를 대상으로 시험되지 않았다. (‘용법·용량’ 및 ‘3. 일반적 주의사항’항을 참조).

3) 임상적 유효성 및 안전성

<침습성 아스페르길루스증에 대한 치료>

침습성 아스페르길루스증 환자 치료에 대한 이사부코나졸의 안전성 및 유효성이 Aspergillus종이나 다른 사상성 진균에 의한 침습성 진균질환 환자 516명을 대상으로 한 이중맹검, 활성-대조 임상시험에서 평가되었다. 전체집단(ITT, intent-to-treat) 모집단에서 258명의 환자는 이사부코나졸을 투여받았고 258명의 환자는 보리코나졸을 투여받았다. 처음 48시간 동안에는 이 약을 8시간마다 정맥주사로(이사부코나졸로서 200 mg) 투여했고, 그 이후에는 1일 1회(이사부코나졸로서 200 mg) 정맥주사 또는 경구투여 하였다. 환자 연령 중앙값은 51세(범위 17-87세)였으며 대부분 코카시아인(78%)이었고, 남성은 60%였으며 폐를 포함한 진균감염 환자가 95%였다. 최소 한 가지 이상 아스페르길루스 종은 환자의 약 30%에서 확인되었다. 가장 흔한 감염종은 Asp. fumigatus, Asp. flavus였다. 임상시험계획서에 정의된 최대 치료투여기간은 84일이었다. 투여기간의 중앙값은 45일이었다. 정맥주사로 투여된 기간 중앙값은 5일이었다.

전체집단에서 42일째 모든 원인에 의한 사망률은 이사부코나졸 투여군에서 18.6%(48명/258명), 보리코나졸 투여군에서 20.2%(52명/258명)이었고 두 군 사이 보정된 치료 차이(이사부코나졸-보리코나졸)는 –1.0%(95% 신뢰구간 –8.0, 5.9)이었다.

myITT 모집단(세포학, 조직학, 배양 또는 갈락토만난 검사로 침습성 아스페르길루스증이 입증되거나, 감염 가능성이 높은 환자)에서 치료종료 시(EOT)의 전반적인 반응은 독립된 맹검자료 검토위원회에 의해 평가되었다. myITT 모집단은 이사부코나졸을 투여받은 환자 123명과 보리코나졸을 투여받은 환자 108명으로 구성되었다. 이 모집단에서 42일째의 모든원인에 의한 사망률은 이사부코나졸의 경우 18.7%였고 보리코나졸의 경우 22.2%였다. 보정된 치료 차이(이사부코나졸−보리코나졸)는 −2.7%였다(95% 신뢰 구간: -12.9; 7.5). 이 모집단의 전반적인 반응은 이사부코나졸의 경우 43명(35%)이었고, 보리코나졸의 경우 42명(38.9%)이었다. 보정된 치료 차이(보리코나졸−이사부코나졸)는 4.0%이었다(95% 신뢰 구간: −7.9; 15.9).

<털곰팡이증의 치료>

공개라벨 비대조 임상시험에서 털곰팡이증이 입증되거나, 감염 가능성이 높은 환자 37명이 침습성 아스페르길루스증 치료에 사용된 것과 동일용량의 이사부코나졸을 투여 받았다. 환자 연령 중앙값은 만 49세(범위 22-79세)였으며 환자의 59%가 폐질환(하기도 감염)이 있었으며 이 중 반이 다른 기관 감염도 있었다. 가장 흔한 감염종은 Rhizopus oryzae와 Mucormycetes였다. 투여기간 중앙값은 전체 털곰팡이증 환자 모집단의 경우 84일이었고, 이전에 털곰팡이증에 대한 치료를 받지 않은 21명의 환자의 경우 102일이었고 이전 치료에 불응인 11명 환자의 경우 33일, 이전 치료에 불내성인 5명 환자의 경우 85일이었다. 전체 털곰팡이증 환자에서 정맥주사 투여기간 중앙값은 10일이었다.  독립된 자료검토위원회의 정의에 따른 털곰팡이증이 입증되거나, 감염 가능성이 높은 환자의 경우, 42일째의 모든 원인에 의한 사망률은 전체 털곰팡이증 모집단(37명)에서 38%(14명)이었고, 일차 치료제로 이사부코나졸을 투여받은 털곰팡이증 환자에서 33%(7명), 이전 항진균요법(주로 암포테리신 B 기반 치료(14명))에 불응성 또는 내약성이 없던 환자에서는 각각 46%(5명), 40%(2명)이었다. 84일째의 모든원인에 의한 사망률은 전체 모집단에서 43.2%(16/37)였고, 일차 치료제로 이사부코나졸을 투여받은 털곰팡이증 환자에서 42.9%(9/21), 이전 항진균요법(주로 암포테리신B 기반의 치료(14명))에 불응성이거나 내약성이 없었으며 이사부코나졸을 투여받은 털곰팡이증 환자들에서는 43.8%(7/16)이었다. 치료종료시에 자료검토위원회에서 평가한 전반적인 성공률은 31.4%(11/35명)으로 완전치유로 간주된 환자 5명과 부분치유 환자 6명이었다. 안정적인 반응이 추가로 28.6%(10/35명)에서 관찰되었다. 전반적 성공률은 일차 치료제로 이사부코나졸을 투여받은 털곰팡이증 환자에서 32%(6명/19명), 이전 항진균요법(주로 암포테리신 B 기반 치료(14명))에 불응성 또는 내약성이 없던 환자에서는 각각 36%(4명/11명), 20%(1명/5명)이었다. Rhizopus spp.로 인한 털곰팡이증 환자 9명 중 4명은 이사부코나졸에 양호한 반응을 보였고, Rhizomucor spp. 로 인한 털곰팡이증 환자 5명에게서는 양호한 반응이 관찰되지 않았다. 다른종에서의 임상경험은 매우 제한적이다(Lichtheimia spp. 2명, Cunninghamella spp. 1명, Actinomucor elegans 1명).

4) 비임상 안전성 자료

랫드 및 토끼를 대상으로한 시험에서, 사람에서의 치료농도보다 낮은 전신 약물노출(랫드에서 사람에서의 200mg 유지용량에서의 노출도의 0.2배, 토끼에서 사람에서의 200mg 유지용량에서의 노출도의 0.1배 해당)에서 이사부코나졸은 자손의 골격계기형(흔적과잉늑골) 발생률의 용량관련 증가와 연관성이 있었다. 랫드에서는 자손에서 광대활융합 발생의 용량관련 증가도 발견되었다(랫드에서 사람에서의 200mg 유지용량에서의 노출도의 0.2배 해당).

임신기간부터 이유기까지 이사부코나조늄 황산염90 mg/kg/day(사람 임상 유지용량인 이 약200 mg 전신노출의 약 1배 해당)을 랫드에 투여했을 때 새끼의 출산전후기사망률이 상승했다. 활성성분 이사부코나졸의 자궁내 노출은 생존한 새끼의 출산률에 영향을 미치지 않았다.

¹⁴C 표지된 이사부코나조늄 황산염을 수유중인 랫드에 정맥투여했을 때 모유에서 방사성동위원소가 발견되었다.

이사부코나졸은 최대 90 mg/kg/day(사람 임상 유지용량인 이 약 200 mg 전신노출의  약 1배 해당)로 경구 투여된 수컷 또는 암컷 랫드의 수태능에 영향을 주지 않았다.

이사부코나졸은 뚜렷한 돌연변이성 또는 유전독성 가능성이 없다. 이사부코나졸은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이 시험에서 음성이었고, L5178Y tk+/- 마우스 림프종 염색체이상분석의 세포독성 농도에서 약하게 염색체이상을 유발했다. 또한 in vivo 랫드의 소핵시험에서 생물학적으로 연관되거나 통계적으로 유의미한 소핵빈도 증가를 보이지 않았다.

2년 간의 설치류 발암성시험에서 이 약은 발암 가능성을 나타냈다. 간 및 갑상선 종양은 사람과 관련없는 설치류 특이적 기전에의해 발생할 가능성이 높다. 수컷 랫드에서 피부 섬유종과 섬유육종이 관찰되었으며, 이에 대한 기전은 알려져있지 않다. 자궁내막 선종과 자궁암종이 암컷 랫드에서 관찰되었으며, 이는 호르몬장애 때문일 가능성이 높다. 이러한 영향들에 대한 안전역(safety margin)은 없다. 사람에게서 피부와 자궁종양의 관련성을 배제할 수 없다.

이사부코나졸은 hERG 칼륨채널과 L-형 칼슘채널을 각각 IC₅₀ 5.82µM 및 6.57µM 로 억제했다(최대권장 사람용량(MRHD)에서 사람 비단백질결합 C_max의 각각 34배 및 38배). 원숭이에 대한 in vivo 39주 반복투여 독성시험에서 최대 40 mg/kg/day(사람 임상 유지용량인 이 약200 mg의 약 1배 해당)까지의 용량은 QTcF 연장을 보이지 않았다.