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기본정보

의약품정보 - 성상, 모양, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드 , 기타식별표시
성상 흰색의 양면이 볼록한 타원형 필름코팅정
모양 타원형
업체명
전문/일반 전문의약품
허가일 2020-03-16
품목기준코드 202001791
표준코드 8806500032006, 8806500032013
기타식별표시 식별표시 : GS010091 장축크기 : 18.5mm 단축크기 : 9.5mm 두께 : 5.8mm

원료약품 및 분량

유효성분 : 돌루테그라비르나트륨(미분화), 라미부딘

총량 : 1정(918.0 밀리그램) 중-돌루테그라비르층  |  성분명 : 돌루테그라비르나트륨(미분화)  |  분량 : 52.6  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 : 돌루테그라비르로서 50mg  |  비고 :

총량 : 1정(918.0 밀리그램) 중-라미부딘층  |  성분명 : 라미부딘  |  분량 : 300.0  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

첨가제 : 전분글리콜산나트륨, 만니톨, 포비돈, 스테아르산마그네슘, 오파드라이 흰색 OY-S-28876, 푸마르산스테아릴나트륨, 미결정셀룰로오스

효능효과

이 약의 개별 항레트로바이러스 성분에 대하여 알려진 또는 의심되는 내성관련 치환이 없는 성인 및 12세 이상(체중 40 kg 이상) 청소년의 인체면역결핍바이러스(HIV-1) 감염 치료

용법용량

이 약은 HIV-1 감염 치료에 경험이 있는 의사에 의해 처방되어야 하며, 경구로 투여한다. 음식물의 섭취와 상관없이 투여할 수 있다.

1. 성인 및 12세 이상 청소년(체중 40 kg 이상)

권장 용량은 1일 1회, 1정이다.

이 약은 감량이 불가능한 고정용량 정제이므로, 체중이 40 kg 미만인 청소년 및 성인에게 투여해서는 안 된다.

이 약은 구성성분 중 어느 것에라도 내성이 있는 경우 권장하지 않는다.

이 약의 개별 성분 중 하나의 용량 조절이 필요한 경우, 돌루테그라비르 또는 라미부딘 개별 처방이 가능하며, 이런 경우 의사는 개별 제품 정보를 참조해야 한다.

2. 복용을 잊은 경우

환자가 이 약의 복용을 잊은 경우 다음 번 투여시점까지 4시간 이상 남아있으면 가능한 빨리 이 약을 복용한다. 만약 다음 번 투여시점이 4시간 이내이면 잊은 정제를 복용하지 않고 평소 투여 일정대로 복용을 다시 시작한다.

3. 신장애 환자

이 약은 크레아티닌 청소율이 50mL/min 미만인 환자에게는 사용이 권장되지 않는다.

4. 간장애 환자

경증 또는 중등증의 간장애 환자(Child-Pugh score A 또는 B)에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh score C)에 대한 자료는 없으므로, 중증 간장애 환자에게는 이 약을 주의하여 투여한다.

사용상의주의사항

1. 경고

1) 과민반응: 돌루테그라비르 투여 시 과민반응이 보고되었는데, 발진과 전신 소견, 때때로 중증의 간 반응을 포함한 장기 기능이상을 특징으로 하였다. 과민반응의 징후 또는 증상이 발생하면(중증의 발진이나 간 효소의 상승을 수반한 발진, 발열, 전신 권태감, 피로, 근육통, 관절통, 수포, 구강병변, 결막염, 안면부종, 호산구 증가증, 혈관부종을 포함하나 이에 국한되지는 않음), 이 약과 다른 의심되는 약물의 투여를 즉시 중단해야 한다. 간 아미노전이효소 및 빌리루빈을 포함한 임상 상태를 모니터링해야 한다. 과민반응 발현 후 이 약 또는 다른 의심되는 약물의 투여 중단이 지연되면 생명을 위협하는 알레르기 반응이 유발될 수도 있다.

2) B형 간염 바이러스 동시 감염: 이 약은 B형 간염에 대해 활성을 갖는 라미부딘을 함유한다. 돌루테그라비르는 이러한 활성이 없다. 라미부딘 단일요법은 B형 간염 내성 발생 위험이 높기 때문에 일반적으로 B형 간염에 대한 적절한 치료법으로 간주되지 않는다. 라미부딘을 포함한 항레트로바이러스 치료와 관련된 라미부딘-저항성 B형 간염 바이러스 출현이 보고되었다. 따라서 이 약을 B형 간염에 동시 감염된 환자에게 사용하는 경우에는 보통 추가적인 항바이러스제가 필요하며, 그렇지 않은 경우 대체 요법을 고려해야 한다(치료 가이드라인 참고).

B형 간염에 동시 감염된 환자에서 이 약의 치료를 중단하는 경우에는 라미부딘 투여중단으로 간염의 급성 악화가 일어날 수 있고, 이는 대상부전성 간질환(decompesated liver disease) 환자에서 더 심각한 결과를 가져올 수 있다. 따라서, B형 간염에 동시 감염된 환자가 이 약을 중단하는 경우, 간기능 검사와 HBV 복제 표지자 모두에 대해 주기적으로 모니터링할 것이 권장된다.

3) 간독성

만성 활성 간염을 포함하여 이미 간기능 장애가 있는 환자들은 항레트로바이러스 병용요법을 받는 동안 간기능 이상의 빈도가 증가하며 표준 진료에 따라 반드시 모니터링해야 한다. 만약 그러한 환자들에게서 간질환 악화의 증거가 있으면 반드시 치료의 일시적 중단 또는 치료 중지를 고려해야 한다.

돌루테그라비르를 포함하는 요법을 투여받은 기존의 간질환 또는 식별되는 다른 위험인자가 없는 환자에서 혈청 간 생화학검사치 증가, 간염, 및 급성 간부전을 포함하는 간독성 증례가 보고되었다. 트리멕(아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 함유)을 투여했을 때 간 이식을 해야 하는 약물 유발 간 손상이 보고된 바 있다.

4) 유산 산증

라미부딘을 포함한 뉴클레오시드 유사체의 단독 또는 병용 사용에 의하여 일반적으로 간비대 및 간지방증과 연관이 있는 유산산증이 보고되었다. 이들 사례의 대부분은 여성에게서 보고되었다. 초기 증상(증후성 고유산혈증)은 오심‧구토‧복통과 같은 소화기계 증상, 비특이적인 권태감, 식욕부진, 원인을 알 수 없는 급격한 체중감소, 호흡기계 증상(호흡곤란 및 빠른호흡) 또는 신경계 증상(운동쇠약 포함)을 포함한다.

유산 산증은 사망률이 높고 췌장염, 간부전, 신부전과 관련이 있다. 유산 산증은 일반적으로 투약 몇 달 후에 발생한다.

고유산혈증, 대사성/유산 산증, 진행성 간비대, 급속한 아미노전이효소의 수치 상승을 보이는 경우 뉴클레오시드 유사체의 투여를 중단해야 한다. 유산산증 또는 현저한 간독성(트랜스아미나제의 상승 없는 지방증과 간비대 포함)으로 의심되는 임상 증상이나 실험실적 검사 이상을 나타낸 환자에 대해서는 이 약의 투약을 중지한다.

간비대, 간염 또는 간질환과 간 지방증(특정 약물 또는 알코올 포함)에 대해 알려진 다른 위험인자가 있는 환자(특히 비만여성)들은 뉴클레오시드 유사체 투여시 반드시 주의를 기울여야 한다. 알파인터페론과 리바비린을 병용투여 받고 있는 C형 간염에도 감염된 환자의 경우 특별한 위험이 발생할 수 있다. 위험이 증가된 환자들은 주의 깊게 관찰해야 한다.

5) 태아 독성: 태아에 대한 신경관 결손 발생 위험이 있으므로, 이 약을 투여하는 동안 임신 계획이 있거나 임신 첫 3개월 이내인 것으로 확인된 경우, 다른 항레트로바이러스 요법으로 전환하는 것 대비 이 약의 투여 지속에 대한 위험성과 유익성을 평가해야 하며 다른 요법으로 전환하는 것을 고려해야 한다. 임부에게 수정 시점부터 임신 첫 3개월 동안 이 약에 노출된 태아의 잠재적 위험성을 조언해야 한다. 임신 중에는 임부에 기대되는 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다.

임신 가능한 여성은 이 약의 투여를 시작하기 전에 임신 검사를 해야 하며 치료하는 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 지속적으로 권고해야 한다. (6. 임부 및 수유부에 대한 투여 항목 참고).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 돌루테그라비르, 라미부딘 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 도페틸라이드, 필시카이니드, 또는 팜프리딘(달팜프리딘으로도 알려짐)을 포함하여 유기양이온수송체 2(OCT2)의 기질이고 좁은 치료역을 갖는 의약품과 병용투여해서는 안 된다.

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

이 약을 사용한 임상적 안전성 자료는 제한적이다. 3상 임상 시험에서 돌루테그라비르와 라미부딘을 병용 투여한 HIV-1 감염 환자 716명에서 돌루테그라비르와 라미부딘 병용투여와 관련되었을 가능성이 있다고 판단된 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 두통(3%), 설사(2%), 구역(2%) 및 불면증(2%)이었다.

돌루테그라비르 투여와 관련되었을 가능성이 있는 가장 중증의 이상 사례(제2b상 및 제3상 임상시험 통합)는 한 환자에서 관찰된 과민반응이었으며, 이는 발진 및 중증 간 영향을 포함하였다.

2) 이상반응

임상시험 및 시판 후 경험에서 적어도 이 약의 성분인 돌루테그라비르 및 라미부딘 투여와 관련성이 있을 것으로 판단된 이상반응을 발현계/발현기관 및 빈도에 따라 표 1에 제시하였다. 빈도에 대한 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100 및 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 및 <1/100), 드물게(≥1/10,000 및 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000).

3상 임상시험의 통합 분석 자료에서 돌루테그라비르와 라미부딘 병용요법에서 관찰된 이상반응은 돌루테그라비르, 라미부딘 개별 성분에 대한 이상반응 프로파일과 일치하였다. 관찰된 이상반응에 대한 중증도는 병용요법과 개별 성분들 간의 차이가 없었다.

표 1.이 약 및 이 약의 개별 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에 근거한 이 약에 대한 이상반응

발현계/발현기관

빈도

이상반응

혈액 및 림프계 이상

흔하지 않게

호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증

 

매우 드물게

진성적혈구무형성증

면역계 이상

흔하지 않게

과민반응, 면역재구성증후군

대사 및 영양 이상

매우 드물게

유산산증

정신계 이상

흔하게

우울증, 불안, 불면증, 비정상적 꿈,

 

흔하지 않게

자살관념, 자살시도

*특히 우울증 또는 정신질환 병력이 있는 환자

신경계 이상

매우 흔하게

두통

 

흔하게

 

어지러움, 기면

 

매우 드물게

말초신경병증, 이상감각

위장관계 이상

매우 흔하게

구역, 설사

 

흔하게

구토, 고창, 복통, 복부 불쾌감

 

드물게

췌장염

간담도 이상

흔하지 않게

간염

 

드물게

급성간부전1

피부 및 피하조직 이상

흔하게

발진, 가려움증, 탈모

 

드물게

혈관부종

근골격 및 연조직 이상

흔하게

관절통, 근육 이상(근육통 포함)

 

드물게

횡문근 융해

전신 이상 및 투여 부위 반응

흔하게

피로

검사치

흔하게

CPK 상승, ALT 및/또는 AST 상승

 

드물게

아밀라아제 상승

1 본 이상반응은 시판 후 사용경험에서 돌루테그라비르를 다른 항레트로바이러스제와 사용했을 때 확인되었다. 빈도는 시판 후 보고서를 근거로 하였다.

3) 선별된 이상반응에 대한 기술

① 실험실 생화학검사치의 변화

돌루테그라비르는 다른 항레트로바이러스제와 사용하였을 때 투여 첫 주에 발생한 혈청 크레아티닌 증가와 관련이 있었다. 돌루테그라비르와 라미부딘을 함께 투여한 후 첫 4주 이내에 혈청 크레아티닌의 상승이 관찰되었고 48주 동안 안정적으로 유지되었다. 임상시험 GEMINI의 통합 분석에서, 치료 48주 후에 관찰된 기저치로부터의 평균 변화는 10.3 μmol/L(범위: -36.3~55.7 μmol/L)이었다.

이 변화들은 사구체 여과율의 변화를 나타내지 않으므로 임상적으로 연관된 것으로 판단되지 않는다.

② B형 간염 또는 C형 간염과의 동시 감염

제3상 돌루테그라비르 단일 임상 연구에서, 베이스라인의 간 화학 수치 검사 결과가 정상 상한치(ULN)의 5배를 초과하지 않는 경우 B형 간염 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자의 등록이 허용되었다. AST 및 ALT 이상의 발생률이 모든 투여군에서 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 하위군에서 더 높았음에도 불구하고, 전반적으로 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자에서의 안전성 프로파일은 B형 또는 C형 간염에 동시 감염되지 않은 환자에서 관찰된 바와 유사하였다. 돌루테그라비르 요법 시작 시 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 일부 환자, 특히 B형 간염 치료를 중단한 일부 시험 대상자에서 면역재구성증후군에 준하는 간화학검사치 상승이 관찰되었다.

③ 대사 이상: 항레트로바이러스제 병용요법 (CART, combination antiretroviral therapy)는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 인슐린 내성, 고혈당증, 고유산혈증과 같은 대사이상과 연관되어왔다.

④ 뼈 괴사: 특히 진행성 HIV 질환 환자 또는 항레트로바이러스제 병용요법 (CART, combination antiretroviral therapy)에 장기간 노출된 환자에게서 주로 보고되었으나, 빈도수는 알려지지 않았다.

⑤ 면역재구성증후군: 항레트로바이러스제 병용요법 (CART, combination antiretroviral therapy) 시작 시점에 중증의 면역결핍증이 있는 HIV 감염 환자의 경우 무증상 또는 잔류성 기회감염에 대한 염증반응이 일어날 수 있다. 자가면역질환 (예를 들어, 그레이브스병) 이 발생했다고 보고된 바 있으나, 보고된 발병 시점이 매우 다양하고 치료 시작 수개월 후 발생할 수 있다.

4) 소아에 대한 투여

소아 환자군에서 이 약의 효과에 대한 임상시험 자료는 없다. 이 약의 개별 성분은 청소년(12~17세)에서 연구된 바 있다. 청소년(12~17세)에게 돌루테그라비르 단일제 또는 라미부딘 단일제를 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 제한적인 유효자료에 근거할 때, 성인 환자군에서 관찰된 것 이외의 추가적인 이상반응 유형은 없었다.

4. 일반적 주의

1) HIV-1 전파: 항레트로바이러스제에 의한 효과적인 바이러스 억제가 성적 접촉 또는 혈액 오염을 통한 전파 위험성을 상당히 감소시키는 것으로 나타났으나 잔여 위험성을 배제할 수는 없다. 국내 지침에 따라 전파를 예방하도록 주의해야 한다. 적절한 주의가 계속되어야 한다.

2) 약물 상호작용으로 인한 이상반응 또는 바이러스 반응 소실 위험: 이 약과 다른 약물과의 병용 투여로 알려져 있거나 잠재적으로 유의한 약물 상호작용이 일어날 수 있으며, 이 중 일부는 아래와 같은 사항을 야기할 수 있다.

• 이 약의 치료 효과 상실 및 내성 발성 가능성

• 병용 투여 약물의 노출 증가로 인한 임상적으로 유의한 이상 반응 가능성

권장 용량을 포함하여, 이러한 발생 가능성이 있고 알려져 있는 유의한 약물 상호작용을 예방하거나 관리하기 위한 조치는 표2를 참조한다. 이 약을 투여하기 전 및 투여하는 동안 잠재적인 약물 상호작용을 고려하고 이 약을 투여하는 동안 병용 투여하는 약물을 검토하고, 병용 투여되는 약물과 관련된 이상 반응을 모니터링 한다.

3) 체중 및 대사 파라미터: 항레트로바이러스제 요법 중 체중과 혈중 지질 및 혈당 수치가 증가할 수 있다. 이러한 변화는 부분적으로 질병 관리 및 생활 습관과 연결될 수 있다. 지질의 경우 일부 사례에서 치료 효과에 대한 증거가 있는 반면, 체중 증가의 경우 특정 치료와의 연관성에 대한 확실한 근거는 없다. 혈중 지질 및 혈당 모니터링에 대해서는 확립된 HIV-1 치료 지침을 참조한다. 지질 장애는 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다.

4) 면역재구성증후군: 항레트로바이러스제 병용요법(CART, combination antiretroviral therapy)을 시행할 때 HIV-1에 감염된 중증의 면역결핍 환자들은 무증상 혹은 잔류성 기회감염 병원체에 대한 염증반응이 일어날 수 있고 이는 중대한 임상 상태 또는 증상의 악화를 유발할 수 있다. 이러한 반응들은 전형적으로 CART를 시작한 후 첫 몇 주 또는 첫 몇 달 이내에 관찰되었다. 관련 예로는 거대세포바이러스 망막염, 전신 및/또는 국소 마이코박테리아 감염, 및 폐포자충 폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia, 종종 PCP로 불림)이 있다. 어떠한 염증성 증상일지라도 지체없이 평가하고, 필요시 치료를 시작하여야 한다. 면역재구성증후군 환자에서 자가면역장애(그레이브스병, 다발근육염, 길랭-바레증후군과 같은)의 발생 또한 보고되었으나, 보고된 발병 시기는 다양하며 치료 시작 몇 달 후 발생 할 수도 있고 때때로 비정형적 일 수 있다.

B형 및/또는 C형 간염에 동시감염된 일부 환자에서 돌루테그라비르 요법 시작 시 면역재구성증후군에 준하는 간화학검사치 상승이 관찰되었다. B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자에서는 간화학 검사치를 모니터링할 것이 권장된다(‘1. 경고 2) B형 간염 바이러스 동시 감염’ 항 및 ‘2. 이상반응‘ 항 참조).

5) 미토콘드리아 기능 장애: 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체는 in vitro 와 in vivo 상에서 미토콘드리아 기능에 다양한 정도로 영향을 미칠 수 있으며, 이는 스타부딘, 디다노신 및 지도부딘에서 가장 두드러진다. 자궁 내 및/또는 출생 후에 뉴클레오시드 유사체에 노출되었던 HIV-음성인 유아에게서 미토콘드리아 기능 장애가 나타났다는 보고가 있었고, 이는 주로 지도부딘을 포함하는 요법과 관련되었다. 보고된 주요 이상반응은 혈액학적 이상(빈혈, 호중구감소증) 및 대사 이상(고유산혈증, 고리파아제혈증)이며 이들 반응은 종종 일과성이었다. 몇몇 후기 발병 신경학적 이상(과다근육긴장증, 경련, 비정상적 행동)도 드물게 보고되었다. 이러한 신경학적 장애가 일시적인 것인지, 영구적인 것인지는 아직까지 알려진 바 없다.

병인이 알려지지 않은 중증의 임상적 소견, 특히 신경학적 소견을 나타내는, 자궁 내에서 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체에 노출된 소아에 대해서는 이러한 소견이 고려되어야 한다. HIV-1 음성 일지라도 자궁 내에서 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체에 노출된 소아는 임상적, 실험실적 추적 검사를 받아야 하며 관련 증상 또는 징후가 있을 경우 미토콘드리아 기능 이상 가능성 여부에 대해 철저히 검사 받도록 해야 한다. 이러한 소견은 HIV-1의 수직감염을 예방하기 위하여 임부에게 현재 권고하고 있는 항레트로바이러스 치료요법에 영향을 미치지 않는다.

6) 뼈괴사: 비록 병인은 다인성(코르티코스테로이드 사용, 비스포스포네이트, 음주, 중증 면역 억제, 높은 신체 질량 지수를 포함)으로 여겨지고 있으나, 진행성 HIV-1 질환 환자 및/또는 항레트로바이러스제 병용요법(CART, combination antiretroviral therapy)에 장기간 노출된 환자에서 뼈괴사의 사례가 보고된 바 있다. 관절통, 관절 경직을 경험하거나 움직임이 어려운 경우 의사와 상의할 것을 환자에게 알려야 한다.

7) 기회감염: 돌루테그라비르, 라미부딘, 또는 다른 항레트로바이러스제가 HIV-1 감염을 치유하는 것은 아니며 기회감염이나 HIV-1 감염에 의한 다른 합병증이 발생할 수도 있음을 환자에게 알려야 한다. 따라서 관련 HIV-1 질환 치료에 경험이 있는 의사가 계속해서 환자의 임상상태를 면밀하게 관찰해야 한다.

8) 이 약은 약물 상호작용으로 인해 돌루테그라비르의 용량 조절이 필요할 때를 제외하고, 돌루테그라비르 또는 라미부딘을 함유하는 약물과 함께 복용해서는 안된다.

9) 돌루테그라비르를 투여하는 동안 어지러움이 보고되었음을 환자에게 알려야 한다. 환자의 운전 또는 기계조작 능력을 고려할 때는 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 프로파일을 염두에 두어야 한다.

5. 상호작용

이 약을 사용한 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 돌루테그라비르와 라미부딘을 함유하므로, 이들 약물에 대해 개별적으로 확인된 상호작용은 이 약과도 관련이 있다. 돌루테그라비르와 라미부딘 간의 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 예상되지 않는다.

1) 다른 약물이 돌루테그라비르와 라미부딘의 약동학에 미치는 영향

① 돌루테그라비르는 UGT (Uridine diphosphate glucuronosyl transferase) 1A1에 의한 대사를 통해 주로 소실된다. 돌루테그라비르는 UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-당단백질(Pgp), 유방암저항단백질(BCRP)의 기질이기도 하다. 따라서 이들 효소 또는 수송체를 저해하는 약물은 돌루테그라비르의 혈장농도를 증가시킬 수 있다. 이들 효소 또는 수송체를 유도하는 약물과 이 약의 병용은 돌루테그라비르의 혈장농도를 감소시켜 돌루테그라비르의 치료효과를 감소시킬 수 있다.

② In vitro에서, 돌루테그라비르는 사람 유기음이온수송운반체(OATP)1B1, OATP1B3, 또는 유기음이온수송체1(OCT1)의 기질이 아니므로, 단독으로 이러한 수송체를 조절하는 약물들이 돌루테그라비르 혈장농도에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

③ 금속 양이온을 함유하는 특정 제산제 및 보충제는 돌루테그라비르의 흡수를 감소시킨다(표 2 참조).

④ 라미부딘은 신장으로 제거된다. 라미부딘의 뇨 중 능동적 신장분비는 유기 양이온 수송체(OCT)2 및 다중약물 및 독소 배출 수송체(MATE-1 및 MATE-2K)를 통해 매개된다. 라미부딘을 OCT 및 MATE 억제제와 병용투여하면 라미부딘 노출량이 증가될 수 있다. 트리메토프림(이러한 수송체의 저해제)은 라미부딘의 혈장 농도를 증가시키는 것으로 나타났으나 이로 인한 증가는 임상적으로 유의하지 않았다(표 2 참조). 돌루테그라비르는 OCT 및 MATE1의 저해제이다. 그러나 교차연구 분석에 기초할 때 라미부딘 농도는 돌루테그라비르와 병용투여한 경우와 병용투여하지 않은 경우에 유사하였고, 이는 돌루테그라비르가 in vivo에서 라미부딘의 노출량에 영향을 미치지 않음을 나타낸다.

⑤ 라미부딘은 CYP효소에 의해 주요하게 대사되지 않는다. 라미부딘의 대사 및 혈장 단백결합이 제한적이고 거의 대부분이 신장으로 배설되므로, 대사로 상호작용이 있을 가능성은 낮다. 라미부딘은 능동 유기 양이온 분비에 의해 우세하게 배설된다. 병용투여하는 다른 약물과의 상호작용, 특히 주 배설경로가 신장인 약물과의 상호작용의 가능성을 고려해야 한다.

2) 돌루테그라비르와 라미부딘이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

① In vitro에서 돌루테그라비르는 효소인 시토크롬 P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A와, uridine diphosphate glucuronosyl 전이효소 (UGT)1A1 또는 UGT2B7, 또는 수송체인 Pgp, BCRP, 담즙산염배출펌프(BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2, MRP4에 대해 직접 억제를 나타내지 않거나 약한 억제 (IC50>50μM)를 나타내었다. In vitro에서 돌루테그라비르는 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4를 유도하지 않았다. In vivo에서 돌루테그라비르는 CYP3A4의 probe인 미다졸람에 영향을 미치지 않는 것으로 보였으나, 약한 억제를 일으킴을 배제할 수 없다. 이러한 자료에 근거할 때, 돌루테그라비르는 이들 효소나 수송체의 기질이 되는 의약품의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

② In vitro에서 돌루테그라비르는 신장 수송체 OCT2(IC50 = 1.93μM) 및 MATE-1(IC50 = 6.34μM) 및 MATE-2K(IC50 = 24.8μM)을 억제하였다. In vivo에서 돌루테그라비르의 노출 시, in vivo에서 MATE-2K 기질의 수송에 영향을 미칠 가능성은 낮았다. In vivo에서는 환자에서 크레아티닌 청소율이 10~14% 감소(분비율은 OCT2 및 MATE-1 수송에 의존적임)하는 것으로 관찰되었다. In vivo에서 돌루테그라비르는 배설이 OCT2 또는 MATE1에 의존적인 약물(예를 들어, 도페틸라이드, 필시카이니드, 메트포르민)의 혈장농도를 증가시킬 수 있다 (표2 및 ‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조).

③ In vitro에서 돌루테그라비르는 신장재흡수 유기음이온수송체 (OAT)1(IC50 = 2.12μM) 및 OAT3(IC50 = 1.97μM)를 억제하였다. OAT의 기질인 테노포비르 및 파라아미노히퓨레이트의 in vivo 약동학에 영향을 미치지 않았음에 근거할 때, OAT 수송체 억제를 통한 약물 상호작용을 일으킬 가능성은 낮다. In vivo에서 OAT3의 억제는 연구된 바 없다. 돌루테그라비르는 배설이 OAT3에 의존적인 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있다.

④ 라미부딘은 CYP 효소 (CYP3A4, CYP2C9 또는 CYP2D6 등)를 억제하거나 유도하지 않는다. In vitro에서 라미부딘은 OCT1 및 OCT2의 저해제로 임상적 결과는 알려져 있지 않다.

3) 상호작용 표

선별된 항레트로바이러스제 및 비-항레트로바이러스제와 확립되거나 이론적인 상호작용을 표에 제시하였다. 돌루테그라비르, 라미부딘, 및 병용약물 간의 상호작용의 목록을 표에 제시하였다(↑=증가; ↓=감소, ↔=변화 없음; AUC=농도-시간 곡선하 면적; Cmax=최고 농도 관측치; Cmin=최저 농도 관측치; Cτ=투여 간격 종료 시의 농도; NA 평가되지 않음). 아래 표가 모든 약물 상호작용을 제시하는 것은 아니지만, 연구된 계열 약물을 대표하는 것이다. 이 약은 다른 HIV-1 항바이러스제와 병용하는 약물이 아니며 해당 정보는 참고용으로 제공한다.

표 2. 약물 상호작용

치료영역별 약물

상호작용

기하평균변화(%)

병용투여 관련 권장사항

항레트로바이러스제

비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제

에트라비린/돌루테그라비르

돌루테그라비르 ↓

AUC ↓71%

Cmax ↓52%

Cτ ↓88%

에트라비린 ↔

(UGT1A1 및 CYP3A 효소 유도)

에트라비린은 돌루테그라비르의 혈장농도를 감소시켰다. 이는 바이러스 반응의 소실이나 돌루테그라비르에 대한 내성 가능성을 유발할 수도 있다. 이 약을 에트라비린과 병용투여해서는 안 된다.

에파비렌즈/돌루테그라비르

돌루테그라비르↓

AUC ↓57%

Cmax ↓39%

Cτ ↓75%

에파비렌즈 ↔ (역대 대조군)

(UGT1A1 및 CYP3A 효소를 유도)

에파비렌즈와 병용투여 시 돌루테그라비르의 권장용량은 1회 50mg, 1일 2회 투여이다. 이 약은 고정 용량 복합 정제이므로, 에파비렌즈와 병용투여하는 기간 동안에는 이 약을 투여하고 약 12시간 후에 돌루테그라비르 50 mg 1정을 추가로 복용해야 한다.

네비라핀/돌루테그라비르

돌루테그라비르 ↓

(연구되지 않음. 유도에 의해 에파비렌즈에서 관찰된 바와 유사한 노출량 감소가 나타날 것으로 예측됨.)

네비라핀과 병용투여 시 돌루테그라비르의 권장용량은 1회 50mg, 1일 2회 투여이다. 이 약은 고정 용량 복합 정제이므로, 에파비렌즈와 병용투여하는 기간 동안에는 이 약을 투여하고 약 12시간 후에 돌루테그라비르 50 mg 1정을 추가로 복용해야 한다.

 

릴피비린/돌루테그라비르

돌루테그라비르↔

AUC ↑12%

Cmax ↑13%

Cτ ↑22%

릴피비린↔

용량 조절은 필요하지 않다.

뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTIs)

테노포비르

 

 

 

 

 

 

엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 지도부딘

돌루테그라비르 ↔

AUC ↑1%

Cmax ↓3%

Cτ ↓8%

테노포비르 ↔

 

상호작용이 연구되지 않음.

이 약은 테노포비르, 디다노신, 스타부딘 또는 지도부딘과 병용투여할 때 용량조절이 필요하지 않다.

라미부딘(이 약의 성분)과 엠트리시타빈은 모두 시티딘 유사체로서(즉, 세포내 상호작용 위험성이 있음), 라미부딘과 엠트리시타빈의 내성 기전은 같은 바이러스 역전사 효소 유전자(M184V)의 변이를 통한 것이므로, 이 약과 엠트리시타빈을 함유하는 제제와의 병용 투여는 권장되지 않는다.

단백분해효소 억제제(PIs)

아타자나비르/돌루테그라비르

돌루테그라비르 ↑

AUC ↑91%

Cmax ↑50%

Cτ ↑180%

아타자나비르 ↔ (역대 대조군)

(UGT1A1 및 CYP3A 효소를 유도)

용량 조절은 필요하지 않다.

아타자나비르+리토나비르/돌루테그라비르

돌루테그라비르 ↑

AUC ↑62%

Cmax ↑34%

Cτ ↑121%

아타자나비르 ↔

리토나비르 ↔

용량 조절은 필요하지 않다.

티프라나비르+리토나비르/돌루테그라비르

돌루테그라비르 ↓

AUC ↓59%

Cmax ↓47%

Cτ ↓76%

티프라나비르 ↔

리토나비르 ↔

(UGT1A1 및 CYP3A 효소를 유도)

티프라나비르/리토나비르와 병용투여 시 돌루테그라비르의 권장용량은 1회 50mg, 1일 2회 투여이다. 이 약은 고정 용량 복합 정제이므로, 티프라나비르/리토나비르와 병용투여하는 기간 동안에는 이 약을 투여하고 약 12시간 후에 돌루테그라비르 50 mg 1정을 추가로 복용해야 한다.

포삼프레나비르+리토나비르/돌루테그라비르

돌루테그라비르 ↓

AUC ↓35%

Cmax ↓24%

Cτ ↓49%

포삼프레나비르 ↔

리토나비르 ↔

(UGT1A1 및 CYP3A 효소를 유도)

포삼프레나비르/리토나비르는 돌루테그라비르의 농도를 감소시키나, 제한된 자료에 근거하여 제3상 연구에서 유효성 감소를 일으키지 않았다.

용량 조절은 필요하지 않다.

로피나비르+리토나비르/돌루테그라비르

돌루테그라비르 ↔

AUC ↓4%

Cmax ↔0%

C24↓6%

로피나비르 ↔

리토나비르 ↔

용량 조절은 필요하지 않다.

다루나비르+리토나비르/돌루테그라비르

돌루테그라비르 ↓

AUC ↓22%

Cmax ↓11%

C24↓38%

다루나비르 ↔

리토나비르 ↔

(UGT1A1 및 CYP3A 효소를 유도)

용량 조절은 필요하지 않다.

기타 항바이러스 활성 약물

보세프레비르/돌루테그라비르

돌루테그라비르↔

AUC↑7%

Cmax↑5%

Cτ↑8%

보세프라비르↔

(과거대조군)

용량 조절은 필요하지 않다.

다클라타스비르/돌루테그라비르

 

돌루테그라비르↔

AUC↑33%

Cmax↑29%

Cτ↑45%

다클라타스비르 ↔

다클라타스비르는 돌루테그라비르의 혈장농도를 임상적 연관이 있는 범위까지 변화시키지 않았다. 돌루테그라비르는 다클라타스비르의 혈장농도를 변화시키지 않았다. 용량 조절은 필요하지 않다.

레디파스비르/소포스부비르/라미부딘(아바카비르 병용)

라미부딘↔

레디파스비르 ↔

소포스부비르↔

용량 조절은 필요하지 않다.

소포스부비르/벨파타스비르/돌루테그라비르

돌루테그라비르↔

소포스부비르↔

벨파타스비르↔

용량 조절은 필요하지 않다.

리바비린

 

상호작용 연구되지 않음.

임상적으로 유의한 상호작용이 일어날 가능성이 낮음.

용량 조절은 필요하지 않다.

항감염제

트리메토프림/설파메톡사졸 (코-트리목사졸)/라미부딘 (160mg/800mg 1일 1회 5일간 / 300mg 단회)

라미부딘:

AUC ↑43%

Cmax ↑7%

트리메토프림:

AUC ↔

설파메톡사졸:

AUC ↔

(유기 양이온 수송체를 억제)

환자에게 신장애가 있는 경우가 아니라면 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. 라미부딘은 트리메토프림 또는 설파메톡사졸의 약동학에 영향을 미치지 않는다. 폐포자충(Pneumocystis jiroveci) 폐렴과 톡소플라스마병의 치료를 위하여 라미부딘을 고용량의 트리메토프림-설파메톡사졸과 병용투여하는 것은 연구되지 않았다. 이 약은 CrCl < 50 ml/min 인 환자에게는 권장되지 않는다.

항-마이코박테리아제

리팜피신/돌루테그라비르

돌루테그라비르 ↓

AUC ↓54%

Cmax ↓43%

Cτ ↓72%

(UGT1A1 및 CYP3A 효소의 유도)

리팜피신과 병용투여 시 돌루테그라비르의 권장용량은 1회 50mg, 1일 2회 투여이다. 이 약은 고정 용량 복합 정제이므로, 리팜피신과 병용투여하는 기간 동안에는 이 약을 투여하고 약 12시간 후에 돌루테그라비르 50 mg 1정을 추가로 복용해야 한다.

리파부틴/돌루테그라비르

돌루테그라비르 ↔

AUC ↓5%

Cmax ↑16%

Cτ ↓30%

(UGT1A1 및 CYP3A 효소를 유도)

용량 조절은 필요하지 않다.

항경련제

카르바마제핀/돌루테그라비르

돌루테그라비르↓

AUC↓49%

Cmax↓33%

Cτ↓73%

카르바마제핀과 병용투여 시 돌루테그라비르의 권장용량은 1회 50mg, 1일 2회 투여이다. 이 약은 고정 용량 복합 정제이므로, 카르바마제핀과 병용투여하는 기간 동안에는 이 약을 투여하고 약 12시간 후에 돌루테그라비르 50 mg 1정을 추가로 복용해야 한다.

페노바르비탈/돌루테그라비르

페니토인/돌루테그라비르

옥스카르바제핀/돌루테그라비르

돌루테그라비르↓

(연구되지 않음, UGT1A1 및 CYP3A 효소 유도에 의해 감소가 예상됨. 카르바마제핀에서 관찰된 것과 유사한 노출 감소가 예상됨)

이러한 대사 유도제들과의 병용투여는 효소유도로 인하여 돌루테그라비르의 혈장농도를 감소시킬 가능성이 있으나 연구된 바 없다. 이들 효소유도제와의 병용투여는 피해야 한다.

항히스타민제 (히스타민 H2 수용체 길항제)

라니티딘

상호작용 연구되지 않음.

임상적으로 유의한 상호작용이 일어날 가능성이 낮음.

용량 조절은 필요하지 않다.

시메티딘

상호작용 연구되지 않음.

임상적으로 유의한 상호작용이 일어날 가능성이 낮음.

용량 조절은 필요하지 않다.

세포독성제

클라드리빈/라미부딘

상호작용 연구되지 않음.

In vitro에서 라미부딘은 클라드리빈의 세포내 인산화를 억제하여 임상조건에서   병용투여하는 경우 클라드리빈의 유효성이 소실될 위험을 초래한다. 일부 임상소견도 라미부딘과 클라드리빈 간의 상호작용 가능성이 있음을 뒷받침한다.

이 약과 클라드리빈의 병용투여는 권장되지 않는다.

기타

팜프리딘(달팜프리딘으로도 알려짐)

팜프리딘↑

 

돌루테그라비르와의 병용투여는 OCT2 수송체 억제에 의한 팜프리딘의 혈장농도의 증가로 인해 발작을 일으킬 가능성이 있다; 병용투여는 연구되지 않았다.

돌루테그라비르와 팜프리딘 병용 투여해서는 안 된다.

소르비톨
소르비톨액(3.2g, 10.2g, 13.4g)/라미부딘

라미부딘 경구투여용 액제 300mg 단회 투여

 

라미부딘

AUC ↓14%; 32%; 36%

Cmax ↓28%; 52%; 55%

가능하면 이 약과 함께 소르비톨 또는 기타 삼투압 작용을 하는 다가-알코올 또는 단당류 알코올(예: 자일리톨, 만니톨, 락티톨, 말리톨)을 함유하는 의약품을 장기간 병용투여하는 것을 피한다. 그렇지 못할 경우, HIV-1 바이러스 양을 더 자주 모니터링할 것을 고려한다.

항부정맥제

도페틸라이드/돌루테그라비르

 

 

 

필시카이니드/돌루테그라비르

도페틸라이드↑

(연구되지 않음, OCT2 수송체 저해에 의해 증가 가능성이 있음)

 

필시카이니드↑

이 약과 도페틸라이드 또는 필시카이니드의 병용투여는 고농도의 도페틸라이드 또는 필시카이니드에 의해 생명을 위협하는 독성이 유발될 가능성이 있기 때문에 병용투여해서는 안 된다.

제산제 및 보충제

다가 양이온(예: 마그네슘, 알루미늄) 함유 제산제/돌루테그라비르

돌루테그라비르↓

AUC↓74%

Cmax↓72%

(다가 이온과의 복합 결합)

다가양이온을 함유하는 제산제와의 병용투여는 돌루테그라비르의 혈장농도를 감소시켰다.

 

마그네슘/알루미늄 함유 제산제는 이 약의 복용과 충분한 시간 간격을 두고 복용해야 한다(최소한 2시간 전이나 6시간 후). 

칼슘 보충제/돌루테그라비르

돌루테그라비르↓

AUC↓39%

Cmax↓37%

C24↓39%

(다가 이온과의 복합 결합)

칼슘 보충제, 철분 보충제, 또는 종합비타민제와의 병용투여는 돌루테그라비르의 혈장농도를 감소시켰다.

칼슘 보충제, 철분 보충제, 또는 종합비타민제는 이 약의 복용과 충분한 시간 간격을 두고 복용하여야 한다(최소한 2시간 전이나 6시간 후).

음식과 함께 복용할 경우, 이 약은 칼슘 및 철분 보충제와 동시에 투여할 수 있다.

철분 보충제/돌루테그라비르

돌루테그라비르↓

AUC↓54%

Cmax↓57%

C24↓56%

(다가 이온과의 복합 결합)

종합비타민제/돌루테그라비르

돌루테그라비르↓

AUC↓33%

Cmax↓35%

C24↓32%

(다가 이온과의 복합 결합)

프로톤 펌프 저해제

오메프라졸

돌루테그라비르↔

용량 조절은 필요하지 않다.

코르티코스테로이드

프레드니손/돌루테그라비르

돌루테그라비르↔

AUC↑11%

Cmax↑6%

Cτ↑17%

용량 조절은 필요하지 않다.

당뇨병치료제

메트포르민/돌루테그라비르

메트포르민↑

돌루테그라비르↔

돌루테그라비르 50mg 1일 1회와 병용할 때:

메트포르민

AUC↑79%

Cmax↑66%

돌루테그라비르 50mg 1일 2회와 병용할 때:

메트포르민

AUC↑145%

Cmax↑111%

혈당조절을 유지하기 위하여, 메트포르민을 투여 받는 환자에게 이 약 투여를 시작 또는 중단할 때 메트포르민의 용량조절이 고려되어야 한다. 중등증 신장애 환자에서 메트포르민 농도 증가로 인한 유산 산증 위험이 증가할 수 있으므로, 이 약을 병용 투여할 때 메트포르민의 용량 조절을 고려해야 한다.

생약제제

세인트 존스 워트/돌루테그라비르

돌루테그라비르↓

(연구되지 않음, UGT1A1 및 CYP3A 효소 유도에 의해 감소가 예상됨. 카르바마제핀에서 관찰된 것과 유사한 노출 감소가 예상됨)

세인트 존스 워트와의 병용투여는 강력히 금지된다.

경구피임제

에티닐에스트라디올(EE) 및 노렐게스트로민(NGMN)/돌루테그라비르

돌루테그라비르의 영향:

에티닐에스트라디올↔

AUC↑3%

Cmax↓1%

 

노렐게스트로민↔

AUC↓2%

Cmax↓11%

돌루테그라비르는 황체형성호르몬(LH), 난포자극호르몬(FSH) 및 프로게스테론에 대한 약력학적 효과가 없다. 이 약과 병용투여 시 경구피임제의 용량 조절은 필요하지 않다.

4) 소아에 대한 투여: 상호작용 연구는 성인에서만 수행되었다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

이 약은 임신 중에 임부에 기대되는 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다. 임신 가능한 여성에게 이 약의 투여를 시작하기 전에 임신 검사를 해야 하며 치료하는 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고해야 한다.

이 약을 투여하는 동안 임신 계획이 있거나 임신 첫 3개월 이내인 것으로 확인된 경우, 다른 항레트로바이러스 요법으로 전환하는 것 대비 이 약의 투여 지속에 대한 위험성과 유익성을 평가해야 하며 다른 요법으로 전환하는 것이 고려되어야 한다.

투여 중단에 따른 바이러스 수치 증가 및 태아에 HIV-1 전파 가능성이 있으므로 임의로 항레트로바이러스 요법을 중단해서는 안 된다. B형 간염에 동시감염되어 이 약과 같이 라미부딘을 함유하는 의약품으로 치료받는 중에 임신하게 된 경우에는, 라미부딘 투여중단에 따른 간염의 재발 가능성에 대해 고려해야 한다.

보츠와나(Botswana)에서 수행된 출생 관찰 연구에서, 수정 시점부터 돌루테그라비르를 포함하는 요법에 노출된 모체에서 태어난 1,683명의 신생아 중에서 5건(0.3%), 돌루테그라비르를 포함하지 않은 요법을 투여받은 모체에서 태어난 14,792명의 신생아 중 15건(0.1%)의 신경관 결손 사례가 보고되었다(유병률 차이 0.20%; 95% 신뢰구간 0.01-0.59). 돌루테그라비르를 포함하는 요법에서 보고된 신경관 결손 5건은 뇌류 1건, 무뇌증 1건, 후두공뇌탈출기형 1건, 척수수막류 2건이었다.

동일한 연구에서, 돌루테그라비르를 임신 중에 시작한 모체에서 태어난 신생아 3,840명 중 1건(0.03%), 돌루테그라비르를 포함하지 않은 요법을 투여받은 모체에서 태어난 5,952명 중 3건(0.05%)의 신경관 결손 사례가 있었다.

이러한 사건과 돌루테그라비르의 사용과의 인과관계는 확립되지 않았다. 전체 인구에서 신경관 결손의 발생 빈도는 출생 1,000 당 0.5~1 사례의 범위를 나타낸다. 신경관 결손은 태자 발생의 첫 4주 이내(신경관이 닫히는 시점)에 일어나므로, 이 잠재적 위험은 수정되는 시점과 임신 초기에 돌루테그라비르에 노출된 여성과 관련이 있을 것이다.

현재까지 항레트로바이러스 임신 등록, 임상시험, 및 시판 후 자료를 포함하는 다른 출처의 분석 자료는 돌루테그라비르의 신경관 결손 위험을 다루기에 충분하지 않다. 임신한 여성에서 제2, 3분기에 노출로부터 얻은 1,000건 이상의 결과는 유해한 출생 결과의 위험성이 증가한다는 증거가 없음을 나타낸다. 라미부딘에 대해서는 다수의 자료(첫 삼분기에 노출된 때부터 3,000건 이상의 결과)에서 기형독성을 암시하는 바가 없다.

일반적으로, 임부의 HIV-1 감염을 치료하여 신생아에 대한 HIV-1 수직감염 위험성을 감소시키고자 항레트로바이러스제 사용을 결정할 때는 동물자료와 함께 임부에 대한 임상경험 자료를 고려해야 한다.

동물 생식독성 연구에서, 돌루테그라비르는 신경관 결손을 포함하여 유해한 발생 결과는 나타나지 않았다. 동물에서는 돌루테그라비르가 태반을 통과하는 것으로 나타났다.

라미부딘은 동물 생식독성 연구의 유소견과 관련이 있었다. 라미부딘은 세포의 DNA 복제를 억제하기도 한다. 이들 소견의 임상적 연관성은 알려져 있지 않다.

미토콘드리아 기능이상:

뉴클레오시드 유사체 및 뉴클레오티드 유사체는 in vitro 및 in vivo에서 다양한 정도의 미토콘드리아 손상을 일으키는 것으로 나타났다. HIV-1 음성이면서 자궁 내 및/또는 출생 전/후 뉴클레오시드 유사체에 노출된 신생아 및 영아에서 경미한 일시적 혈청 유산 수치 상승이 보고되었는데, 이는 미토콘드리아 기능이상에 기인한 것으로 보인다. 혈청 유산 수치의 일시적 상승의 임상적 연관성은 알려져 있지 않다. 또한 발달 지연, 발작, 기타 신경계 질환이 매우 드물게 보고되었으나, 이러한 사례들과 자궁내 혹은 분만 전후의 NRTI 노출간의 인과적 관계성은 확립되어 있지 않다. 이러한 소견은 HIV-1의 수직감염을 예방하기 위하여 임부에게 현재 권고하고 있는 항레트로바이러스 치료요법에 영향을 미치지 않는다.

2) 수유부

라미부딘은 혈청에서 발견되는 바와 유사한 농도로 사람의 유즙으로 분비된다.

돌루테그라비르가 모유로 분비되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 동물 독성 자료에서는 돌루테그라비르가 유즙으로 분비되는 것으로 관찰되었다. 분만 후 10일째에 50 mg/kg을 단회 경구투여한 수유기 랫드에서 유즙 돌루테그라비르의 농도가 혈중농도보다 일반적으로 높게 검출되었다.

HIV-1에 대해 치료를 받은 모자 200쌍 이상에 기반하여, 모유 수유한 영아의 라미부딘 혈청 농도는 매우 낮고(모체 혈청 농도의 4% 미만), 영아의 연령이 24주가 되었을 때 측정되지 않을 수준까지 점점 감소한다. 3개월 미만의 유아에 대한 라미부딘 투여의 안전성 자료는 없다.

HIV-1 전파를 방지하기 위하여 HIV-1에 감염된 수유부는 어떠한 경우에도 수유하지 않을 것이 권장된다.

3) 수태능

사람에서 돌루테그라비르 또는 라미부딘이 남성 또는 여성의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물 연구에서는 수컷 또는 암컷의 수태능에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

7. 소아에 대한 투여

만 12세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

만 65세 이상의 환자에서 이 약을 사용한 자료는 제한적이다. 고령 환자에서 젊은 성인 환자와 용량을 다르게 할 필요가 있다는 증거는 없다. 이 연령 군에서는 신장 기능 감소 및 혈액학적 파라미터의 변화와 같이 연령과 관련된 변화로 인해 주의가 필요하다.

9. 과량투여시의 처치

돌루테그라비르 또는 라미부딘의 급성 과량투여 후, 이상 반응으로 보고된 것 이외의 특정 증상이나 징후는 확인된 바 없다.

임상 증상에 따라 추가적인 조치를 취한다. 이 약 과량투여에 대한 특정 치료법은 없다. 과량투여했을 때 지지요법을 실시하고 필요한 경우 적절히 모니터링한다. 라미부딘은 투석이 가능하므로 지속적인 혈액투석이 과량 투여의 치료로 사용될 수 있다. 돌루테그라비르는 혈장 단백질과 잘 결합하기 때문에 투석으로 활성 물질이 유의하게 제거될 가능성이 적다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

11. 약리작용

1) 작용기전

돌루테그라비르는 인테그레이스의 활성 부위에 결합하고 HIV-1 복제 주기에 필수적인 레트로바이러스의 디옥시리보핵산(DNA) 인테그레이션 단계의 나선(strand) 이동을 차단함으로써 HIV-1 인테그레이스를 억제한다. 라미부딘은 강력한 선택적 HIV-1 및 HIV-2 억제제이다. 라미부딘은 세포내 키나아제에 의해 5’-삼인산염(triphosphate; TP)로 대사되며, 이는 세포내 반감기를 연장시켜 1일 1회 용법을 가능하게 하는 활성 잔기(active moiety)이다. 라미부딘-TP(시티딘 유사체(analogue))는 HIV-1 역전사효소(RT)의 기질이자 경쟁적 저해제이다. 그러나 라미부딘의 주요 항바이러스 활성은 바이러스의 DNA 사슬에 일인산염형의 통합하여 사슬 종결을 일으키는 데 있다. 라미부딘삼인산염은 숙주 세포의 DNA 중합효소에 대해서는 매우 낮은 친화성을 보인다.

2) 약력학적 효과

① 세포 배양에서 항바이러스 활성

돌루테그라비르 및 라미부딘은 실험실주(laboratory strain) 및 형질전환 T-세포주, 단핵구/대식세포(macrophage) 유래 세포주 및 활성 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC) 및 단핵구/대식세포의 1차 배양을 포함하는 다수의 세포 유형에 존재하는 HIV-1의 임상적 분리주의 복제를 억제하는 것으로 나타났다. 바이러스 복제를 50%로 억제하는데 필요한 약물의 농도는(IC50 – 최대 억제 농도의 50%) 바이러스 및 숙제 세포 유형에 따라 다양했다.

말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)를 이용한 다양한 실험실주에 대한 돌루테그라비르의 IC50은 0.5 nM이었고, MT-4 세포를 이용했을 때는 0.7-2 nM이었다. 임상적 분리주에서도 아형 간 큰 차이 없이 비슷한 IC50를 보였다; 클레이드(clade) A, B, C, D, E, F, G 중 24개의 HIV-1 분리주 및 O군(group) 패널에서 평균 IC50은 0.2 nM(범위 0.02-2.14)였다. 3개의 HIV-2 분리주에 대한 평균 IC50은 0.18 nM(범위 0.09-0.61)이었다.

HIV-1 실험실주에 대한 라미부딘의 IC50의 중앙값 또는 평균은 0.007-2.3 μM의 범위였다. HIV-2 실험실주(LAV2 및 EHO)에 대한 라미부딘의 IC50 평균은 0.16-0.51 μM이었다. HIV-1 아형(A-G)에 대한 라미부딘의 IC50은 0.001-0.170 μM, O군에 대해서는 0.030-0.160 μM, 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)에서 분리된 HIV-2에 대해서는 0.002-0.120 μM이었다.

아프리카 및 아시아에서 치료하지 않은 환자 37명으로부터 얻은 HIV-1 분리주(CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 및 아형 C 또는 CRF_AC, n=13)는 라미부딘에 감수성이 있었다(IC50 fold change < 3.0). 항바이러스제를 투여한 경험이 없는 환자에서 분리한 O군 분리주에 대한 라미부딘 활성은 매우 민감하였다.

② 다른 항바이러스제와 병용 시 항바이러스 활성

In vitro에서 돌루테그라비르와 다른 항바이러스제(실험 약물: 스타부딘, 아바카비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 로피나비르, 암프레나비르, 엔푸비르티드, 마라비록, 아데포비어 및 랄테그라비르)에서 길항 효과는 관찰되지 않았다. 리바비린은 돌루테그라비르 활성에 명백한 영향을 미치지 않았다.

In vitro에서 라미부딘과 다른 항바이러스제(실험 약물: 아바카비르, 디다노신, 네비라핀, 잘시타빈, 지도부딘)에서 길항 효과는 관찰되지 않았다.

③ 사람 혈청의 영향

100% 사람 혈청에서 돌루테그라비르의 평균 단백질 fold shift는 75배였고, 결과적으로 단백질 보정 IC90 은 0.064 μg/mL이었다. 라미부딘은 치료용량 범위에서 선형 약동학을 보였고 낮은 혈장 단백 결합을 나타낸다(36% 미만).

3) 내성

① in vitro 내성: 연속 배양을 이용하여 in vitro 내성 진화를 연구하였다. HIV-1 IIIB 실험실주를 112일에 거쳐 계대하는 동안 돌루테그라비르에 대해 선별된 돌연변이는 천천히 나타났고, S153Y 및 F 위치에 치환이 있었다. NL432주를 이용하여 돌연변이 E92Q (fold change 3) 및 G193E (fold change 3)가 선별되었다. 돌루테그라비르 존재 하에서 야생형 클레이드 B, C, 및 A/G 바이러스의 추가 계대하여 G118R(fold change 10), S153T, 및 R263K (fold change 1.5)에 대해 선별되었다.

랄테그라비르/엘비테그라비르에 대한 1차 돌연변이(Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I)는 단일 돌연변이로서 돌루테그라비르에 대한 in vitro 감수성에 영향을 미치지 않는다. 위치 돌연변이 실험에서 인테그레이스 억제제(랄테그라비르/엘비테그라비르에 대한) 관련 2차 돌연변이에 포함된 돌연변이가 1차 돌연변이에 가해지면(Q148 위치 제외), 돌루테그라비르 감수성은 여전히 야생형과 같거나 유사한 수준을 유지한다. Q148-돌연변이 바이러스의 경우에는 2차 돌연변이의 수가 증가함에 따라 돌루테그라비르 FC가 증가하는 것으로 보인다.

라미부딘에 대한 HIV-1 내성은 바이러스 역전사효소의 활성 부위에 가까운 M184I 또는 M184V 아미노산 변경 발생이 관련된다. 이러한 변이는 in vitro 및 라미부딘을 포함하는 항레트로바이러스제 요법으로 치료받은 HIV-1 감염 환자에서 발생한다. M184V 돌연변이는 라미부딘에 대한 감수성이 상당히 감소되고 in vitro에서 바이러스 복제능이 감소된다.

② in vivo 내성: GEMINI-1 (204861)와 GEMINI-2 (205543) 임상시험에서 48주 동안 바이러스학적 철회 기준에 부합한 돌루테그라비르+라미부딘 투여군 6명 또는 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여군 4명의 시험 대상자 중 치료로 인해 발생한 인테그레이스 저해제 또는 NRTI 계열 내성은 없었다.

제2b상 및 제3상 임상시험에서, 이전에 치료받지 않았던 돌루테그라비르+2가지 NRTI를 투여 받은 환자에서 인테그레이스 계열 또는 NRTI 계열에 대해서 내성 발생은 나타나지 않았다(n=1118, 48-96주 추척 관찰).

4) 교차 내성

① Site-directed INI 돌연변이 바이러스: 돌루테그라비르의 활성은 60개의 INI-내성 부위에 직접적인 돌연변이 HIV-1 바이러스(단일 치환 28 및 2개 이상의 치환 32) 패널을 대상으로 측정되었다. 단일 INI 내성 치환 T66K, I151L, S153Y은 돌루테그라비르 감수성을 2배 이상 감소시켰다(범위: 기준으로부터 2.3~3.6배). 다수 치환 T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R 또는 K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 및 E138/G140/Q148의 복합 치환은 돌루테그라비르 감수성을 2배 이상 감소시켰다(범위: 기준에서 2.5~21배).

② 재조합 임상 분리주: 랄테그라비르를 투여한적이 있는 환자에서 분리된 705개의 랄테그라비르 내성 분리주에 대하여 돌루테그라비르 감수성을 분석하였다; 돌루테그라비르는 705개의 임상 분리주의 94%에 대해 FC<10를 나타냈다.

③ 역전사효소에서 M184V에 의한 교차 내성: M184V에 의한 교차 내성은 항레트로바이러스 약물 중 NRTI 계열 내에 한정된다. 지도부딘 및 스타부딘은 라미부딘-저항성 HIV-1에 대해 항바이러스 활성을 유지한다. 아바카비르 및 테노포비르는 M184V 돌연변이만 갖는 라미부딘-저항성 HIV-1에 대해서 항바이러스 활성을 유지한다.

12. 약동학적 정보

이 약은 공복에 투여하였을 때 돌루테그라비르 50mg와 라미부딘 300mg의 병용투여와 비교하여 돌루테그라비르의 AUC 및 Cmax에 대한 생물학적 동등성이 달성되었다. 이 약은 공복에 투여하였을 때 돌루테그라비르 50mg와 라미부딘 300mg의 병용투여와 비교하여 라미부딘의 AUC에 대한 생물학적 동등성이 달성되었다. 이 약의 라미부딘에 대한 Cmax는 라미부딘 300mg을 돌루테그라비르 50mg과 병용투여할 때보다 32% 높았다. 이는 흡수율 차이가 반영된 것으로 흡수 정도에는 차이가 없었고, 과거 라미부딘의 고용량/높은 노출에서의 임상적 유효성 및 안전성 자료에 근거할 때 환자의 안전성 또는 항바이러스 유효성에는 유의한 영향을 미치지 않는다.

① 흡수: 돌루테그라비르 및 라미부딘은 경구 투여 후 빠르게 흡수된다. 돌루테그라비의 절대 생체이용률은 확립되지 않았다. 성인에서 라미부딘의 절대 생체이용률은 약 80-85%이다. 이 약을 공복에 투여하였을 때, 최고 혈장 농도 도달시간(Tmax) 중앙값은 돌루테그라비르에 대해 2.5시간, 라미부딘에 대해 1.0시간이다.

돌루테그라비르에 대한 노출은 건강한 시험대상자와 HIV-1 감염 시험대상자에서 유사하였다. HIV-1 감염 성인 시험대상자에 돌루테그라비르를 50mg 1일 1회 투여하였을 때, 정상상태의 약동학 파라미터(기하평균 [%CV])들은 집단 약동학 분석에 근거할 때 AUC(0-24) 53.6 (27) μg∙h/mL, Cmax 3.67 (20) μg/mL, 및 Cmin 1.11 (46) μg/mL이었다. 라미부딘 300mg을 1일 1회 7일간 경구투여한 후, 평균 (CV) 정상상태 Cmax는 2.04 μg/mL(26%) 및 평균 (CV) AUC(0-24)는 8.87 μg∙h/mL(21%)이다.

이 약 한정을 고지방 식이와 함께 복용할 때, 공복 상태와 비교하여 돌루테그라비르의 AUC(0-∞) 및 Cmax가 각각 33% 및 21% 증가하였고 라미부딘의 Cmax가 30% 감소하였다. 라미부딘의 AUC(0-∞)는 고지방 식이에 영향을 받지 않았다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않다. 이 약은 음식물 섭취와 상관 없이 복용할 수 있다.

② 분포: 돌루테그라비르의 겉보기 분포 용적(현탁제 경구 투여 후, Vd/F)은 12.5L로 추산된다. 라미부딘의 정맥투여 연구에서 겉보기 분포 용적 평균이 1.3 L/kg으로 나타났다. in vitro 자료에 근거할 때 돌루테그라비르는 사람의 혈장 단백질에 높은 비율로 결합한다(>99%). 돌루테그라비르의 혈장 단백 결합은 돌루테그라비르 농도와 무관하다. 총 혈액 및 혈장 약물-관련 방사능 농도 비율은 평균 0.441-0.535였고, 이는 혈액 세포 구성 요소와 방사능 간의 최소 결합을 나타낸다. 혈장 돌루테그라비르의 비결합 분율은 중등증의 간장애 시험대상자에서 관찰된 바와 같이 혈청 알부민 농도가 낮을 때(<35 g/L) 증가하였다. 라미부딘은 치료 용량 범위에서 선형 약동학을 나타내며 in vitro에서 제한적인 혈장 단백 결합을 보인다(<36%). 돌루테그라비르와 라미부딘은 뇌척수액(CSF)에 존재한다. 치료 경험이 없었던 돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘을 요법을 안정적으로 받고 있는 13명의 시험대상자에서, 뇌척수액의 돌루테그라비르 농도는 평균 18 ng/mL 였다(비결합 혈장 농도와 동등하고 IC50보다 높음). CSF/혈청 라미부딘 농도비의 평균은 경구 투여 후 2-4시간 후에 약 12%였다. 라미부딘의 CNS 침투의 정확한 규모 및 라미부딘의 CNS 침투와 임상적 유효성과의 관계는 알려져 있지 않다. 돌루테그라비르는 여성과 남성 생식관에 존재한다. 자궁경질액(cervicovaginal fluid), 자궁경부 조직 및 질 조직에서 AUC는 정상상태에서 혈장 AUC의 6-10% 였다.

③ 생체 내 변화: 돌루테그라비르는 주로 UGT1A1에 의한 글루쿠로니드화를 통해 대사되고, 소량 CYP3A로 대사된다(인체 mass balance 연구에서 총 투여 용량의 9.7%). 돌루테그라비르는 혈장을 순환하는 주요 화합물이다; 미변화 활성 물질의 신장 제거는 낮다(용량의 1% 미만). 총 경구 용량의 53%는 변하지 않은 상태로 대변으로 배설된다. 이 배설의 모든 또는 일부가 흡수되지 않은 활성 물질에 의한 것인지, 소화관 내에서 추가로 분해되어 모화합물을 형성할 수 있는 글루쿠로니데이트 포합체의 담즙 배설에 의한 것인지는 알려지지 않았다. 총 경구 용량의 32%는 소변으로 배설되고 대표적인 물질은 돌루테그라비르의 글루쿠로니드(총 경구 용량의 18.9%), N-탈알킬화 대사체(총 경구 용량의 3.6%), 및 벤질탄소의 산화에 의해 생성된 대사체(총 경구 용량의 3.0%)이다. 대사는 라미부딘의 주요 제거 경로가 아니다. 라미부딘은 주로 신장 배설을 통해 미변화체로 제거된다. 간 대사 규모가 작기 때문에(5-10%) 라미부딘 대사에 의한 상호작용 가능성은 낮다.

④ 약물 상호작용: In vitro에서 돌루테그라비르는 효소인 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1, 또는 UGT2B7, 또는 수송체인 P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, 또는 MRP4에 대해 직접 억제를 나타내지 않거나 약한 억제(IC50>50 μM)를 나타냈다. In vitro에서 돌루테그라비르는 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4를 유도하지 않았다. 이러한 자료에 근거할 때, 돌루테그라비르는 주요 효소나 수송체의 기질인 약물의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

In vitro에서 돌루테그라비르는 사람 OATP 1B1, IATP 1B3 또는 OCT 1의 기질이 아니었다.

In vitro에서 라미부딘은 CYP 효소(CYP3A4, CYP2C9, 또는 CYP2D6와 같은)를 억제하거나 유도하지 않았고 OATP1B1, OATP1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 또는 MATE2-K를 억제하지 않거나 약하게 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 라미부딘은 이러한 효소 또는 수송체의 기질이 되는 약물의 혈장 농도에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 라미부딘은 CYP 효소에 의해 유의하게 대사되지 않는다.

⑤ 소실: 돌루테그라비르의 최종 반감기는 ~14시간이다. 집단 약동학 분석에 근거할 때, HIV-1 감염 환자에서 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 약 1 L/hr이다. 라미부딘의 반감기는 18-19시간으로 관찰되었다. 라미부딘 300mg을 1일 1회 투여 받은 환자에 대한 라미부딘-TP의 세포 내 최종 반감기는 16-19시간이었다. 주로 유기 양이온 수송체계를 통한 신장 배설(>70%)에 의한 라미부딘의 평균 전신 청소율은 약 0.32 L/h/kg이다. 신장애 환자를 대상으로 한 연구에서 라미부딘 제거는 신기능 장애의 영향을 받는 것으로 나타났다. 크레아티닌 청소율 < 50 mL/min인 환자에서 용량 감소가 필요하다.

⑥ 약동학/약력학의 관계: 무작위 배정, 용량-설정 연구 결과, 돌루테그라비르 단일 요법 치료를 한 HIV-1 감염 시험대상자에서(ING111521) 신속하고 용량-의존적인 항바이러스 활성이 입증되었고, HIV-1 RNA 평균 감소는 50mg 투여에 대해 제 11일에 2.5 log10였다. 이 항바이러스 반응은 50mg 투여군에서 마지막 용량 투여 후 3-4일 동안 유지되었다.

⑦ 특수 환자군

• 소아: 10명의 항레트로바이러스 치료 경험이 있는 HIV-1 감염 청소년(12-17세)에서 돌루테그라비르의 약동학은 돌루테그라비르 50mg을 1일 1회 투여에 대한 노출량은 동일 용량을 투여 받은 성인에서 관찰된 것과 동등한 것으로 나타났다. 라미부딘 300mg을 1일 1회 투여한 청소년에 대한 자료는 제한적이다. 약동학적 파라미터는 성인과 동등하다.

• 고령자: HIV-1 감염 성인의 자료를 사용한 집단 약동학 분석에서 돌루테그라비르 노출에 임상적으로 유의한 연령의 영향은 없는 것으로 나타났다. 65세를 초과하는 시험대상자의 약동학 자료는 제한적이다.

• 신장애: 약동학 자료는 돌루테그라비르와 라미부딘에 대해 별도로 수집되었다. 미변화 활성 물질의 신장 배설은 돌루테그라비르의 주요 소실 경로가 아니다. 돌루테그라비르의 약동학 연구는 중증 신장애(CLcr <30 mL/min) 시험대상자에서 수행되었다. 건강한 시험대상자와 중증 신장애 시험대상자 사이에 임상적으로 중요한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. 돌루테그라비르는 투석 환자에서 연구되지 않았으나 노출량의 차이는 예상되지 않는다. 라미부딘 연구에서, 신기능 장애 환자에서 청소율 감소로 인해 혈장 농도(AUC)가 증가하는 것으로 나타났다. 라미부딘 자료를 바탕으로, 이 약은 크레아티닌 청소율 <50 mL/min인 환자에게 권장되지 않는다.

• 간장애: 약동학 자료는 돌루테그라비르와 라미부딘에 대해 별도로 수집되었다. 돌루테그라비르는 주로 간을 통해 대사되고 제거된다. 중등증 간장애(Child-Pugh score B) 시험대상자 8명과 대조군으로 건강한 성인 8명에 돌루테그라비르 50 mg 단회 투여했을 때, 총 혈장 돌루테그라비르 농도는 유사한 반면, 돌루테그라비르에 대한 비결합 노출은 중등증 간장애 시험대상자에서 대조군과 비교하여 1.5-2배 증가하였다. 경증에서 중등증 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애가 돌루테그라비르의 약동학에 미치는 영향은 연구된 바 없다.

중등증에서 중증 간장애 환자에 대한 자료에 따르면, 간기능 장애는 라미부딘 약동학에 유의하게 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

• 성별: 성인에게 돌루테그라비르 또는 라미부딘을 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 임상시험에서 얻은 통합 분석 자료를 사용한 집단 약동학 분석 결과, 성별은 돌루테그라비르 또는 라미부딘의 노출량에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 약동학 파라미터에 대한 성별의 영향을 근거로, 돌루테그라비르 또는 라미부딘의 용량 조절이 필요하다는 근거는 없다.

• 인종: 성인에게 돌루테그라비르 또는 라미부딘을 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 임상시험에서 얻은 통합 분석 자료를 사용한 집단 약동학 분석 결과, 인종은 돌루테그라비르 또는 라미부딘의 노출량에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 일본 시험대상자에 대한 경구 단회 투여에 따른 돌루테그라비르의 약동학은 서양(미국)의 시험대상자에서 관찰된 파라미터와 유사했다. 약동학 파라미터에 대한 인종의 영향을 근거로, 돌루테그라비르 또는 라미부딘의 용량 조절이 필요하다는 근거는 없다.

• B형 간염 또는 C형 간염과의 동시 감염: 집단 약동학 분석 결과, C형 간염 바이러스와 동시 감염은 돌루테그라비르 노출에 임상적으로 유의한 영향이 없는 것으로 나타났다. B형 간염 동시 감염 시험대상자에 대한 약동학 자료는 제한적이다.

13. 임상시험 정보

1) 이 약의 유효성은 2개의 동일한 제3상 임상시험 GEMINI-1(204861) 및 GEMINI-2(205543)로 뒷받침된다. 이 임상시험은 148주, 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 평행군, 비열등 입증 임상시험이다. 이 임상시험들에서 항레트로바이러스 요법 치료 경험이 없는 HIV-1에 감염된 성인 시험 대상자 총 1443명이 시험약을 투여 받았다. 스크리닝 때 혈장 HIV-1 RNA가 1000 c/mL – 500,000 c/mL인 시험대상자가 등록되었다. 시험대상자는 돌루테그라비르+라미부딘을 1일 1회 투여하는 2제 요법군 또는 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제를 1일 1회 투여군에 무작위 배정되었다. GEMINI 임상시험의 1차 유효성 평가 변수는 제48주에서 혈청 HIV-1 RNA < 50 copies/mL인 시험대상자 비율이었다(ITT-E 모집단 스냅샷 알고리즘).

통합 분석 결과, 베이스라인에서 시험대상자의 연령 중앙값은 33세였고, 15%는 여성, 68%는 백인, 9%는 CDC Stage 3 (AIDS)였고, 20%의 HIV-1 RNA는 >100,000 c/mL이었으며, 8%의 CD4+ 세포 수는 200 cells/mm3 미만이었다; 이러한 특징들은 임상시험과 투여군 간에 유사하였다.

GEMINI-1 및 GEMINI-2 임상시험에서 제48주에 돌루테그라비르+라미부딘은 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제에 비해 비열등하였고, 이는 통합 분석 결과로 뒷받침된다 (표 3).

표 3. 제48주에서 무작위 배정 투여군의 바이러스 결과(스냅샷 알고리즘)

 

GEMINI-1 및 GEMINI-2

통합 분석 결과*

DTG + 3TC

N=716

DTG+TDF/FTC

N=717

HIV-1 RNA <50 copies/mL

91%

93%

치료적 차이(95% 신뢰 구간)

-1.7 (-4.4, 1.1)

바이러스 비반응

이유

기간(window) 중 자료 ≥50 copies/mL

유효성 부족으로 중단

≥ 50 copies/mL및 기타 사유로 중단

ART 변경

3%

 

1%

<1%

<1%

<1%

2%

 

<1%

<1%

<1%

<1%

제48주 기간(window)에서 바이러스 결과 없음

이유

유해사례 또는 사망으로 인한 임상시험 중단

기타 사유로 임상시험 중단

임상시험에는 참여하였으나 기간(window) 중 자료 소실

6%

 

1%

4%

<1%

5%

 

2%

3%

0%

베이스라인 공변량 별 HIV-1 RNA <50 copies/mL

 

n/N (%)

n/N (%)

베이스라인 혈장 바이러스 (copies/mL)

≤100,000

>100,000

 

526 / 576 (91%)

129 / 140 (92%)

 

531 / 564 (94%)

138 / 153 (90%)

베이스라인 CD4+ (cells/ mm3)

≤200

>200

 

50 / 63 (79%)

605 / 653 (93%)

 

51 / 55 (93%)

618 / 662 (93%)

성별

남성

여성

 

555 / 603 (92%)

100 / 113 (88%)

 

580 / 619 (94%)

89 / 98 (91%)

인종

백인

아프리카계-미국인/아프리카 민족/기타

 

449 / 480 (93%)

208 / 236 (88%)

 

471 / 497 (95%)

198 / 220 (90%)

연령(년)

<50

≥50

 

597 / 651 (92%)

58 / 65 (89%)

 

597 / 637 (94%)

72 / 80 (90%)

* 통합분석 결과는 개별 임상시험 결과와 일치하였고, 1차 유효성 평가변수(돌루테그라비르+라미부딘 투여 대 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여에 대한 스냅샷 알고리즘을 기반으로 한 제48주 혈장 HIV-1 RNA < 50 copies/mL인 시험대상자 비율 차이)를 만족하였다. 비열등성 한계 기준은 10%로, 보정된 차이는 GEMINI-1에서 -2.6 (95% CI: -6.7, 1.5) 및 GEMINI-2에서 -0.7(95% CI: -4.3, 2.9)였다.

† 다음의 베이스라인 계층화 인자 보정을 위한 CMH-계층화 분석에 근거함: 혈장 HIV-1 RNA (≤100,000 c/mL 대 >100,000 c/mL) 및 CD4+ 세포수(≤200 cells/ mm3 대 >200 cells/ mm3). 통합 분석은 임상시험별로도 계층화 함. 비열등성 한계 10%를 사용하여 분석함.

N = 각 투여군의 시험대상자 수

2) 소아 환자군: 이 약 또는 돌루테그라비르와 라미부딘 단일제의 병용 투여는 소아에서 연구된 바 없다. 제1/2상 48주, 다기관, 공개 임상시험(P1093/ING112578)에서 HIV-1 감염 영아, 소아 및 청소년에 돌루테그라비르를 병용 투여했을 때 돌루테그라비르의 약동학적 파라미터, 안전성, 내약성 및 유효성이 평가되었다. 제 24주에, 돌루테그라비르 1일 1회 (35 mg n=4, 50 mg n=19) + OBR을 투여한 청소년 (12-17세) 23명 중 16명(69%)의 바이러스양은 50 c/mL 미만이었다. 제 24주에, 23명 중 20명의 청소년(87%)는 베이스라인 대비 HIV-1 RNA 감소가 1 log10 c/mL를 초과하였거나 HIV-1 RNA 양이 <400 c/mL 미만이었다. 시험대상자 4명에서 바이러스 실패가 있었으나, 바이러스 실패 시점에 INI 내성은 없었다.

3) 심전도에 대한 영향: 돌루테그라비르는 임상 용량의 약 3배 초과하는 용량까지 QTc 간격에 유의한 영향을 미치지 않았다. 라미부딘에 대한 유사한 연구는 수행되지 않았다.

4) 신장 기능에 대한 영향: GEMINI-1 및 GEMINI-2 임상시험 통합 분석 결과 치료 경험이 없는 성인 환자의 제48주 분석에서 돌루테그라비르+라미부딘 투여는 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여에 비해 신장 안전성 파라미터에 미치는 영향이 적었다. 돌루테그라비르+라미부딘 투여군에서 시스타틴 C 보정 CKD-EPI 식을 사용한 GFR 추정치가 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여군에 비해 유의하게 증가하였다(각각에 대한 보정된 베이스라인 대비 평균 변화 6.3 및 4.1 mL/min/1.73m2, p < 0.001). 베이스라인 대비 변화 분석 결과, 돌루테그라비르+라미부딘 투여군의 뇨 알부민/크레아티닌 및 단백질/크레아티닌 비는 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여군과 비교하여 유의하게 낮았다(뇨 알부민/크레아티닌의 제48주/베이스라인 비 각 0.914 및 0.996; p=0.032 및 단백질/크레아티닌의 제48주/베이스라인 비 각 0.869 및 1.029; p<0.001). 신장 기능과 관련된 이상 사례 또는 사전에 정해진 신장 독성 기준(eGFR < 50 mL/min/1.73m2)에 부합하여 임상시험을 철회한 시험 대상자는 돌루테그라비르+라미부딘 투여군(1명)보다 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여군(6명)에서 더 많이 관찰되었다.

14. 독성시험 정보

돌루테그라비르 및 라미부딘 병용 투여 영향에 대한 동물 자료는 없다.

1) 발암성 및 유전 독성 시험

돌루테그라비르는 세균 및 포유류 배양세포를 이용한 in vitro 시험 및 in vivo 설치류 소핵 시험에서 돌연변이 또는 염색체 이상을 유발하지 않았다. 라미부딘은 세균 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으나, 다른 뉴클레오시드 유사체와 같이 마우스 림포마 시험과 같은 in vitro 포유류 세포 시험에서 세포 DNA 복제를 억제하였다. 라미부딘에 대한 2개의 in vivo 랫드 소핵 시험 결과는 음성이었다. 라미부딘은 in vivo 연구에서 어떠한 유전독성 활성도 나타내지 않았다.

돌루테그라비르와 라미부딘 병용의 발암성 가능성에 대한 시험은 수행되지 않았다. 돌루테그라비르는 마우스와 랫드를 대상으로 한 장기간 연구에서 발암성 물질이 아니었다. 라미부딘은 마우스와 랫드를 대상으로 한 장기 발암성 연구에서 어떠한 발암성의 가능성도 나타내지 않았다.

2) 생식•발생 독성 시험

동물 생식•발생 독성 시험에서 돌루테그라비르와 라미부딘은 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 임신한 랫드에 임신 6일에서 17일까지 돌루테그라비르를 최대 1,000 mg/kg/day (AUC에 근거한 50 mg 사람 임상 노출의 37.9배)까지 경구 투여했을 때 모체 독성, 발생 독성 또는 최기형성을 유발하지 않았다. 임신한 토끼에 임신 6일에서 18일까지 돌루테그라비르를 최대 1,000 mg/kg/day (AUC에 근거한 50 mg 사람 임상 노출의 0.56배)까지 경구 투여했을 때 발생 독성 또는 최기형성을 유발하지 않았다. 토끼에서 모체독성(사료 섭취 감소, 대변/소변 부족/없음, 체중 증가 억제)는 1,000 mg/kg/day (AUC에 근거한 50 mg 사람 임상 노출의 0.56배)에서 관찰되었다.

라미부딘은 동물 시험에서 최기형성을 유발하지 않았으나 토끼에서 사람에서 달성되는 노출량과 동등한, 상대적으로 낮은 전신 노출량에서 초기 배아 사망 증가의 징후가 있었다. 랫드에서는 매우 높은 전신 노출량에서 조차 유사한 영향은 나타나지 않았다. 랫드 생식능 연구에서 돌루테그라비르 또는 라미부딘은 남성 또는 여성의 생식능에 영향을 미치지 않았다.

3) 반복투여 독성

고용량의 돌루테그라비르를 장기간 매일 투여할 때 영향은 토끼(최대 26주)와 원숭이(최대 38주) 반복 경구 투여 독성 시험에서 평가되었다. 랫드 및 원숭이에서 AUC에 근거하여, 사람에 대한 권장 용량인 50 mg 투여에 대한 노출보다 각각 약 30배 및 1.2배 더 높은 전신 노출을 보이는 용량에서 돌루테그라비르의 주된 영향은 위장관계 불내성 또는 자극이었다. 위장관계 불내성은 활성물질의 국소 투여에 의한 것이므로, 이 독성에 대하여 mg/kg 또는 mg/m2 측정 기준은 안전성에 대한 적절한 지표다. 원숭이에서 위장관계 불내성은 사람에서 mg/kg(50 kg 기준) 동등량보다 30배 및 사람에 대한 임상 용량인 50 mg의 mg/m2 동등량보다 11배 높은 용량에서 발생하였다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 기밀용기, 실온(1~30℃) 보관
사용기간 제조일로부터 24 개월
재심사대상 재심사대상(6년) [2020-03-16 - 2026-03-15]
RMP대상
RMP대상
포장정보 30 정/병
보험약가 650003200 ( 18528원-2020.06.01)

특허정보

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