1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 이상반응

4. 일반적 주의

5. 상호작용

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

7. 소아에 대한 투여

8. 고령자에 대한 투여

9. 과량투여시의 처치

10. 보관 및 취급상의 주의사항

11. 약리작용

1) 작용기전

돌루테그라비르는 인테그레이스의 활성 부위에 결합하고 HIV-1 복제 주기에 필수적인 레트로바이러스의 디옥시리보핵산(DNA) 인테그레이션 단계의 나선(strand) 이동을 차단함으로써 HIV-1 인테그레이스를 억제한다. 라미부딘은 강력한 선택적 HIV-1 및 HIV-2 억제제이다. 라미부딘은 세포 내 키나아제에 의해 5’-삼인산염(triphosphate; TP)로 대사되며, 이는 세포 내 반감기를 연장시켜 1일 1회 용법을 가능하게 하는 활성 잔기(active moiety)이다. 라미부딘-TP(시티딘 유사체(analogue))는 HIV-1 역전사효소(RT)의 기질이자 경쟁적 저해제이다. 그러나 라미부딘의 주요 항바이러스 활성은 바이러스의 DNA 사슬에 일인산염형의 통합하여 사슬 종결을 일으키는 데 있다. 라미부딘삼인산염은 숙주 세포의 DNA 중합효소에 대해서는 매우 낮은 친화성을 보인다.

2) 약력학적 효과

① 세포 배양에서 항바이러스 활성

돌루테그라비르 및 라미부딘은 실험실주(laboratory strain) 및 형질전환 T-세포주, 단핵구/대식세포(macrophage) 유래 세포주 및 활성 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC) 및 단핵구/대식세포의 1차 배양을 포함하는 다수의 세포 유형에 존재하는 HIV-1의 임상적 분리주의 복제를 억제하는 것으로 나타났다. 바이러스 복제를 50%로 억제하는데 필요한 약물의 농도는(IC₅₀ – 최대 억제 농도의 50%) 바이러스 및 숙주 세포 유형에 따라 다양했다.

말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)를 이용한 다양한 실험실주에 대한 돌루테그라비르의 IC₅₀은 0.5 nM이었고, MT-4 세포를 이용했을 때는 0.7-2 nM이었다. 임상적 분리주에서도 아형 간 큰 차이 없이 비슷한 IC₅₀를 보였다; 클레이드(clade) A, B, C, D, E, F, G 중 24개의 HIV-1 분리주 및 O군(group) 패널에서 평균 IC₅₀은 0.2 nM(범위 0.02-2.14)였다. 3개의 HIV-2 분리주에 대한 평균 IC₅₀은 0.18 nM(범위 0.09-0.61)이었다.

HIV-1 실험실주에 대한 라미부딘의 IC₅₀의 중앙값 또는 평균은 0.007-2.3 μM의 범위였다. HIV-2 실험실주(LAV2 및 EHO)에 대한 라미부딘의 IC₅₀ 평균은 0.16-0.51 μM이었다. HIV-1 아형(A-G)에 대한 라미부딘의 IC₅₀은 0.001-0.170 μM, O군에 대해서는 0.030-0.160 μM, 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)에서 분리된 HIV-2에 대해서는 0.002-0.120 μM이었다.

아프리카 및 아시아에서 치료하지 않은 환자 37명으로부터 얻은 HIV-1 분리주(CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 및 아형 C 또는 CRF_AC, n=13)는 라미부딘에 감수성이 있었다(IC₅₀ fold change < 3.0). 항바이러스제를 투여한 경험이 없는 환자에서 분리한 O군 분리주에 대한 라미부딘 활성은 매우 민감하였다.

② 다른 항바이러스제와 병용 시 항바이러스 활성

In vitro에서 돌루테그라비르와 다른 항바이러스제(실험 약물: 스타부딘, 아바카비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 로피나비르, 암프레나비르, 엔푸비르티드, 마라비록, 아데포비어 및 랄테그라비르)에서 길항 효과는 관찰되지 않았다. 리바비린은 돌루테그라비르 활성에 명백한 영향을 미치지 않았다.

In vitro에서 라미부딘과 다른 항바이러스제(실험 약물: 아바카비르, 디다노신, 네비라핀, 잘시타빈, 지도부딘)에서 길항 효과는 관찰되지 않았다.

③ 사람 혈청의 영향

100% 사람 혈청에서 돌루테그라비르의 평균 단백질 fold shift는 75배였고, 결과적으로 단백질 보정 IC₉₀ 은 0.064 μg/mL이었다. 라미부딘은 치료용량 범위에서 선형 약동학을 보였고 낮은 혈장 단백 결합을 나타낸다(36% 미만).

3) 내성

① in vitro 내성: 연속 배양을 이용하여 in vitro 내성 진화를 연구하였다. HIV-1 IIIB 실험실주를 112일에 거쳐 계대하는 동안 돌루테그라비르에 대해 선별된 돌연변이는 천천히 나타났고, S153Y 및 F 위치에 치환이 있었다. NL432주를 이용하여 돌연변이 E92Q(fold change 3) 및 G193E(fold change 3)가 선별되었다. 돌루테그라비르 존재 하에서 야생형 클레이드 B, C 및 A/G 바이러스의 추가 계대하여 G118R(fold change 10), S153T 및 R263K(fold change 1.5)에 대해 선별되었다.

랄테그라비르/엘비테그라비르에 대한 1차 돌연변이(Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I)는 단일 돌연변이로서 돌루테그라비르에 대한 in vitro 감수성에 영향을 미치지 않는다. 위치 돌연변이 실험에서 인테그레이스 억제제(랄테그라비르/엘비테그라비르에 대한) 관련 2차 돌연변이에 포함된 돌연변이가 1차 돌연변이에 가해지면(Q148 위치 제외), 돌루테그라비르 감수성은 여전히 야생형과 같거나 유사한 수준을 유지한다. Q148-돌연변이 바이러스의 경우에는 2차 돌연변이의 수가 증가함에 따라 돌루테그라비르 FC가 증가하는 것으로 보인다.

라미부딘에 대한 HIV-1 내성은 바이러스 역전사효소의 활성 부위에 가까운 M184I 또는 M184V 아미노산 변경 발생이 관련된다. 이러한 변이는 in vitro 및 라미부딘을 포함하는 항레트로바이러스제 요법으로 치료받은 HIV-1 감염 환자에서 발생한다. M184V 돌연변이는 라미부딘에 대한 감수성이 상당히 감소되고 in vitro에서 바이러스 복제능이 감소된다.

② in vivo 내성: GEMINI-1(204861)와 GEMINI-2(205543) 임상시험에서 144주 동안, 또는 TANGO 임상에서 144주 동안 바이러스학적 철회 기준에 부합한 돌루테그라비르+라미부딘 투여군 12명 또는 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여군 9명의 시험 대상자 중 치료로 인해 발생한 인테그레이스 저해제 또는 NRTI 계열 내성은 없었다.

제2b상 및 제3상 임상시험에서, 이전에 치료받지 않았던 돌루테그라비르+2가지 NRTI를 투여받은 환자에서 인테그레이스 계열 또는 NRTI 계열에 대해서 내성 발생은 나타나지 않았다(n=1118, 48-96주 추척 관찰).

4) 교차 내성

① Site-directed INI 돌연변이 바이러스: 돌루테그라비르의 활성은 60개의 INI-내성 부위에 직접적인 돌연변이 HIV-1 바이러스(단일 치환 28 및 2개 이상의 치환 32) 패널을 대상으로 측정되었다. 단일 INI 내성 치환 T66K, I151L, S153Y은 돌루테그라비르 감수성을 2배 이상 감소시켰다(범위: 기준으로부터 2.3~3.6배). 다수 치환 T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R 또는 K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 및 E138/G140/Q148의 복합 치환은 돌루테그라비르 감수성을 2배 이상 감소시켰다(범위: 기준에서 2.5~21배).

② 재조합 임상 분리주: 랄테그라비르를 투여한 적이 있는 환자에서 분리된 705개의 랄테그라비르 내성 분리주에 대하여 돌루테그라비르 감수성을 분석하였다; 돌루테그라비르는 705개의 임상 분리주의 94%에 대해 FC<10를 나타냈다.

③ 역전사효소에서 M184V에 의한 교차 내성: M184V에 의한 교차 내성은 항레트로바이러스 약물 중 NRTI 계열 내에 한정된다. 지도부딘 및 스타부딘은 라미부딘-저항성 HIV-1에 대해 항바이러스 활성을 유지한다. 아바카비르 및 테노포비르는 M184V 돌연변이만 갖는 라미부딘-저항성 HIV-1에 대해서 항바이러스 활성을 유지한다.

12. 약동학적 정보

이 약은 공복에 투여하였을 때 돌루테그라비르 50mg와 라미부딘 300mg의 병용투여와 비교하여 돌루테그라비르의 AUC 및 C_max에 대한 생물학적 동등성이 달성되었다. 이 약은 공복에 투여하였을 때 돌루테그라비르 50mg와 라미부딘 300mg의 병용투여와 비교하여 라미부딘의 AUC에 대한 생물학적 동등성이 달성되었다. 이 약의 라미부딘에 대한 C_max는 라미부딘 300mg을 돌루테그라비르 50mg과 병용투여할 때보다 32% 높았으나, 이는 임상적으로 유의하다고 간주되지 않는다. HIV 감염된, 치료 경험이 있는 환자를 대상으로 한 TANGO 3상 연구에서 이 약을 다회 투여한 후 정상 상태에 도달했을 때 돌루테그라비르와 라미부딘의 AUC와 C_max는 과거 노출과 유사하였다.

① 흡수: 돌루테그라비르 및 라미부딘은 경구 투여 후 빠르게 흡수된다. 돌루테그라비르의 절대 생체이용률은 확립되지 않았다. 성인에서 라미부딘의 절대 생체이용률은 약 80-85%이다. 이 약을 공복에 투여하였을 때, 최고 혈장 농도 도달시간(T_max) 중앙값은 돌루테그라비르에 대해 2.5시간, 라미부딘에 대해 1.0시간이다.

돌루테그라비르에 대한 노출은 건강한 시험 대상자와 HIV-1 감염 시험 대상자에서 유사하였다. HIV-1 감염 성인 시험 대상자에 돌루테그라비르를 50mg 1일 1회 투여하였을 때, 정상상태의 약동학 파라미터(기하평균 [%CV])들은 집단 약동학 분석에 근거할 때 AUC_(0-24) 53.6 (27) μg∙h/mL, C_max 3.67 (20) μg/mL, 및 C_min 1.11 (46) μg/mL이었다. 라미부딘 300mg을 1일 1회 7일간 경구투여한 후, 평균 (CV) 정상상태 C_max는 2.04 μg/mL(26%) 및 평균 (CV) AUC_(0-24)는 8.87 μg∙h/mL(21%)이다.

이 약 한 정을 고지방 식이와 함께 복용할 때, 공복 상태와 비교하여 돌루테그라비르의 AUC_(0-∞) 및 C_max가 각각 33% 및 21% 증가하였고 라미부딘의 C_max가 30% 감소하였다. 라미부딘의 AUC_(0-∞)는 고지방 식이에 영향을 받지 않았다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않다. 이 약은 음식물 섭취와 상관없이 복용할 수 있다.

② 분포: 돌루테그라비르의 겉보기 분포 용적(현탁제 경구 투여 후, Vd/F)은 12.5L로 추산된다. 라미부딘의 정맥 투여 연구에서 겉보기 분포 용적 평균이 1.3 L/kg으로 나타났다. in vitro 자료에 근거할 때 돌루테그라비르는 사람의 혈장 단백질에 높은 비율로 결합한다(>99%). 돌루테그라비르의 혈장 단백 결합은 돌루테그라비르 농도와 무관하다. 총 혈액 및 혈장 약물-관련 방사능 농도 비율은 평균 0.441-0.535였고, 이는 혈액 세포 구성 요소와 방사능 간의 최소 결합을 나타낸다. 혈장 돌루테그라비르의 비결합 분율은 중등증의 간장애 시험 대상자에서 관찰된 바와 같이 혈청 알부민 농도가 낮을 때(<35 g/L) 증가하였다. 라미부딘은 치료 용량 범위에서 선형 약동학을 나타내며 in vitro에서 제한적인 혈장 단백 결합을 보인다(<36%). 돌루테그라비르와 라미부딘은 뇌척수액(CSF)에 존재한다. 치료 경험이 없었던 돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘을 요법을 안정적으로 받고 있는 13명의 시험 대상자에서, 뇌척수액의 돌루테그라비르 농도는 평균 18 ng/mL 였다(비결합 혈장 농도와 동등하고 IC₅₀보다 높음). CSF/혈청 라미부딘 농도비의 평균은 경구 투여 후 2-4시간 후에 약 12%였다. 라미부딘의 CNS 침투의 정확한 규모 및 라미부딘의 CNS 침투와 임상적 유효성과의 관계는 알려져 있지 않다. 돌루테그라비르는 여성과 남성 생식관에 존재한다. 자궁경질액(cervicovaginal fluid), 자궁경부 조직 및 질 조직에서 AUC는 정상상태에서 혈장 AUC의 6-10% 였다.

③ 생체 내 변화: 돌루테그라비르는 주로 UGT1A1에 의한 글루쿠로니드화를 통해 대사되고, 소량 CYP3A로 대사된다(인체 mass balance 연구에서 총 투여 용량의 9.7%). 돌루테그라비르는 혈장을 순환하는 주요 화합물이다; 미변화 활성 물질의 신장 제거는 낮다(용량의 1% 미만). 총 경구 용량의 53%는 변하지 않은 상태로 대변으로 배설된다. 이 배설의 모든 또는 일부가 흡수되지 않은 활성 물질에 의한 것인지, 소화관 내에서 추가로 분해되어 모화합물을 형성할 수 있는 글루쿠로니데이트 포합체의 담즙 배설에 의한 것인지는 알려지지 않았다. 총 경구 용량의 32%는 소변으로 배설되고 대표적인 물질은 돌루테그라비르의 글루쿠로니드(총 경구 용량의 18.9%), N-탈알킬화 대사체(총 경구 용량의 3.6%), 및 벤질탄소의 산화에 의해 생성된 대사체(총 경구 용량의 3.0%)이다. 대사는 라미부딘의 주요 제거 경로가 아니다. 라미부딘은 주로 신장 배설을 통해 미변화체로 제거된다. 간 대사 규모가 작기 때문에(5-10%) 라미부딘 대사에 의한 상호작용 가능성은 낮다.

④ 약물 상호작용: In vitro에서 돌루테그라비르는 효소인 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1, 또는 UGT2B7, 또는 수송체인 P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, 또는 MRP4에 대해 직접 억제를 나타내지 않거나 약한 억제(IC₅₀>50 μM)를 나타냈다. In vitro에서 돌루테그라비르는 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4를 유도하지 않았다. 이러한 자료에 근거할 때, 돌루테그라비르는 주요 효소나 수송체의 기질인 약물의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

In vitro에서 돌루테그라비르는 사람 OATP 1B1, IATP 1B3 또는 OCT 1의 기질이 아니었다.

In vitro에서 라미부딘은 CYP 효소(CYP3A4, CYP2C9, 또는 CYP2D6와 같은)를 억제하거나 유도하지 않았고 OATP1B1, OATP1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 또는 MATE2-K를 억제하지 않거나 약하게 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 라미부딘은 이러한 효소 또는 수송체의 기질이 되는 약물의 혈장 농도에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 라미부딘은 CYP 효소에 의해 유의하게 대사되지 않는다.

⑤ 소실: 돌루테그라비르의 최종 반감기는 ~14시간이다. 집단 약동학 분석에 근거할 때, HIV-1 감염 환자에서 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 약 1 L/hr이다. 라미부딘의 반감기는 18-19시간으로 관찰되었다. 라미부딘 300mg을 1일 1회 투여받은 환자에 대한 라미부딘-TP의 세포 내 최종 반감기는 16-19시간이었다. 주로 유기 양이온 수송체계를 통한 신장 배설(>70%)에 의한 라미부딘의 평균 전신 청소율은 약 0.32 L/h/kg이다. 신장애 환자를 대상으로 한 연구에서 라미부딘 제거는 신기능 장애의 영향을 받는 것으로 나타났다. 크레아티닌 청소율 < 30 mL/min인 환자에서 용량 감소가 필요하다.

⑥ 약동학/약력학의 관계: 무작위 배정, 용량-설정 연구 결과, 돌루테그라비르 단일 요법 치료를 한 HIV-1 감염 시험 대상자에서(ING111521) 신속하고 용량-의존적인 항바이러스 활성이 입증되었고, HIV-1 RNA 평균 감소는 50mg 투여에 대해 제 11일에 2.5 log₁₀였다. 이 항바이러스 반응은 50mg 투여군에서 마지막 용량 투여 후 3-4일 동안 유지되었다.

⑦ 특수 환자군

• 소아: 10명의 항레트로바이러스 치료 경험이 있는 HIV-1 감염 청소년(12-17세)에서 돌루테그라비르의 약동학은 돌루테그라비르 50mg을 1일 1회 투여에 대한 노출량은 동일 용량을 투여받은 성인에서 관찰된 것과 동등한 것으로 나타났다. 라미부딘 300mg을 1일 1회 투여한 청소년에 대한 자료는 제한적이다. 약동학적 파라미터는 성인과 동등하다.

• 고령자: HIV-1 감염 성인의 자료를 사용한 집단 약동학 분석에서 돌루테그라비르 노출에 임상적으로 유의한 연령의 영향은 없는 것으로 나타났다. 65세를 초과하는 시험 대상자의 약동학 자료는 제한적이다.

• 신장애: 약동학 자료는 돌루테그라비르와 라미부딘에 대해 별도로 수집되었다. 미변화 활성 물질의 신장 배설은 돌루테그라비르의 주요 소실 경로가 아니다. 돌루테그라비르의 약동학 연구는 중증 신장애(CLcr <30 mL/min) 시험 대상자에서 수행되었다. 건강한 시험 대상자와 중증 신장애 시험 대상자 사이에 임상적으로 중요한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. 돌루테그라비르는 투석 환자에서 연구되지 않았으나 노출량의 차이는 예상되지 않는다. 라미부딘 연구에서, 신기능 장애 환자에서 청소율 감소로 인해 혈장 농도(AUC)가 증가하는 것으로 나타났다. 라미부딘 자료를 바탕으로, 이 약은 크레아티닌 청소율 <30 mL/min인 환자에게 권장되지 않는다.

• 간장애: 약동학 자료는 돌루테그라비르와 라미부딘에 대해 별도로 수집되었다. 돌루테그라비르는 주로 간을 통해 대사되고 제거된다. 중등증 간장애(Child-Pugh score B) 시험 대상자 8명과 대조군으로 건강한 성인 8명에 돌루테그라비르 50 mg 단회 투여했을 때, 총 혈장 돌루테그라비르 농도는 유사한 반면, 돌루테그라비르에 대한 비결합 노출은 중등증 간장애 시험 대상자에서 대조군과 비교하여 1.5-2배 증가하였다. 경증에서 중등증 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애가 돌루테그라비르의 약동학에 미치는 영향은 연구된 바 없다.

중등증에서 중증 간장애 환자에 대한 자료에 따르면, 간기능 장애는 라미부딘 약동학에 유의하게 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

• 성별: 성인에게 돌루테그라비르 또는 라미부딘을 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 임상시험에서 얻은 통합 분석 자료를 사용한 집단 약동학 분석 결과, 성별은 돌루테그라비르 또는 라미부딘의 노출량에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 약동학 파라미터에 대한 성별의 영향을 근거로, 돌루테그라비르 또는 라미부딘의 용량 조절이 필요하다는 근거는 없다.

• 인종: 성인에게 돌루테그라비르 또는 라미부딘을 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 임상시험에서 얻은 통합 분석 자료를 사용한 집단 약동학 분석 결과, 인종은 돌루테그라비르 또는 라미부딘의 노출량에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 일본 시험 대상자에 대한 경구 단회 투여에 따른 돌루테그라비르의 약동학은 서양(미국)의 시험 대상자에서 관찰된 파라미터와 유사했다. 약동학 파라미터에 대한 인종의 영향을 근거로, 돌루테그라비르 또는 라미부딘의 용량 조절이 필요하다는 근거는 없다.

• B형 간염 또는 C형 간염과의 동시 감염: 집단 약동학 분석 결과, C형 간염 바이러스와 동시 감염은 돌루테그라비르 노출에 임상적으로 유의한 영향이 없는 것으로 나타났다. B형 간염 동시 감염 시험 대상자에 대한 약동학 자료는 제한적이다.

13. 임상시험 정보

1) 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 피험자

이 약의 유효성은 2개의 동일한 제3상 임상시험 GEMINI-1(204861) 및 GEMINI-2(205543)로 뒷받침된다. 이 임상시험은 148주, 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 평행군, 비열등 입증 임상시험이다. 이 임상시험들에서 항레트로바이러스 요법 치료 경험이 없는 HIV-1에 감염된 성인 시험 대상자 총 1443명이 시험약을 투여받았다. 스크리닝 때 혈장 HIV-1 RNA가 1,000 c/mL – 500,000 c/mL인 시험 대상자가 등록되었다. 시험 대상자는 돌루테그라비르+라미부딘을 1일 1회 투여하는 2제 요법군 또는 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제를 1일 1회 투여군에 무작위 배정되었다. GEMINI 임상시험의 1차 유효성 평가 변수는 제48주에서 혈청 HIV-1 RNA < 50 copies/mL인 시험대상자 비율이었다(ITT-E 모집단 스냅샷 알고리즘).

통합 분석 결과, 베이스라인에서 시험 대상자의 연령 중앙값은 33세였고, 15%는 여성, 69%는 백인, 9%는 CDC Stage 3 (AIDS)였고, 20%의 HIV-1 RNA는 >100,000 c/mL이었으며, 8%의 CD4⁺ 세포 수는 200 cells/mm³ 미만이었다; 이러한 특징들은 임상시험과 투여군 간에 유사하였다.

GEMINI-1 및 GEMINI-2 임상시험 1차 48주 분석에서 돌루테그라비르+라미부딘은 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제에 비해 비열등하였고, 이는 통합 분석 결과로 뒷받침된다 (표 4).

표 4. 제48주에서 GEMINI 임상의 무작위 배정 투여군의 바이러스 결과(스냅샷 알고리즘)

GEMINI-1 및 GEMINI-2 연구에서 제96주에 돌루테그라비르 + 라미부딘 투여군(86%가 혈장 HIV-1 RNA <50 copies/mL  [통합 데이터])은 돌루테그라비르 + 테노포비르/엠트리시타빈 고정 용량 복합제 투여군 (90%가 혈장 HIV-1 RNA copies/mL [통합 데이터]) 대비 비열등함을 보였다. 비율과 95% CI의 보정 차이는 -3.4%(-6.7, 0.0)이었다. 통합 분석 결과는 개별 연구의 결과와 일치했으며, 2차 평가변수(제96주에 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 고정 용량 복합제 대비 돌루테그라비르+라미부딘에 대한 스냅샷 알고리즘을 기반으로 한 혈장 HIV-1 RNA 비율 차이 <50 copies/mL)가 충족되었다. 보정 차이는 GEMINI-1의 경우 -4.9(95% CI: -9.8, 0.0), GEMINI-2의 경우 -1.8(95% CI: -6.4, 2.7)로, 미리 지정된 비열등성 한계인 -10% 이내였다.

제96주에 CD4+ T-세포 수의 평균 증가는 돌루테그라비르+라미부딘(DTG+3TC) 투여군에서 269 cells/mm³, 돌루테그라비르+테노포비르디소프록실푸마르산염/엠트리시타빈(DTG+FTC/TDF) 투여군에서 259 cells/mm³이었다.

GEMINI-1 및 GEMINI-2 연구에서 제144주에 돌루테그라비르+ 라미부딘 투여군(82%가 혈장 HIV-1 RNA <50 copies/mL [통합 데이터])은 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 고정 용량 복합제 투여군 (84%가 혈장 HIV-1 RNA <50 copies/mL [통합 데이터]) 대비 비열등함을 유지하였다. 통합 분석 결과는 개별 연구의 결과와 일치했으며, 2차 평가변수(제144주에 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 고정 용량 복합제 대비 돌루테그라비르+라미부딘에 대한 스냅샷 알고리즘을 기반으로 한 혈장 HIV-1 RNA 비율 차이 <50 copies/mL)가 충족되었다. 통합 분석에 대한 비율과 95% CI의 보정 차이는  ‑1.8%(‑5.8, 2.1)이었다. 보정 차이는 GEMINI-1의 경우 -3.6(95% CI: ‑9.4, 2.1), GEMINI-2의 경우 0.0(95% CI: ‑5.3, 5.3)로, 미리 지정된 비열등성 한계인 -10% 이내였다.

제144주에 CD4+ T-세포 수의 평균 증가는 DTG+3TC 투여군에서 302 cells/mm³, DTG+FTC/TDF 투여군에서 300 cells/mm³이었다.

2) 바이러스가 억제된 피험자

항레트로바이러스 요법을 받은 경험이 있으며 바이러스가 억제된 HIV 감염자에서 이 약의 효과는 제3상, 200주, 무작위배정, 오픈라벨, 다기관, 평행군, 비열등 입증 임상시험 (TANGO [204862]) 데이터에 의해 뒷받침된다. 테노포비르알라페나이드 기반 요법(TBR)으로 바이러스가 안정적으로 억제된 총 741명의 HIV-1 감염자가 본 연구에서 치료를 받았다. 피험자들은 1:1의 비율로 무작위 배정되어 148주간 이 약을 1일 1회 투여받거나 TBR을 지속하였으며, TBR을 지속하도록 무작위 배정된 피험자들은 제148주에 이 약 하루 한 번 투여로 전환되었다. 모든 피험자들은 200주까지 추적 관찰되었다. 무작위배정은 기저 3차 약제(프로테아제 억제제 [PI], 인테그라제 억제제 [INSTI], 또는 비 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제 [NNRTI])로 층화하였다. 1차 유효성 평가변수는 제48주에 FDA 스냅샷 범주에 따른 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL(바이러스학적 무반응)인 피험자의 비율이었다(무작위 계층화 인자에 대한 스냅샷 알고리즘 보정: 기저 3차 약제 [INSTI, PI, NNRTI]).

기준치에서 피험자 나이의 중앙값은 39세였고, 8%는 여성, 21%는 백인이 아니었으며, 5%는 CDC Class C(AIDS)였고, 98%가 CD4+ 세포 수 ≥ 200 cells/mm³ 이었으며, 이러한 특징은 투여군 간에 유사하였다. 피험자들이 연구 참여 1일차 이전까지 항바이러스요법을 받은 기간의 중앙값은 돌루테그라비르/라미부딘 고정 용량 복합제(DTG/3TC FDC) 군은 2.8년, TBR 군은 2.9년이었다. DTG/3TC FDC 군의 78%, TBR 군의 80%에 해당하는 대부분의 피험자는 INSTI 기반 TBR으로 치료 중이었다.

제48주에 1차 분석 결과 스냅샷 알고리즘 기준 두 투여군 모두 피험자의 1% 미만이 바이러스학적 실패(HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL)를 경험하며 이 약이 TBR 대비 비열등함을 보였다(표 5).

표 5. 제48주에서 TANGO 임상의 무작위 배정 투여군의 바이러스 결과(스냅샷 알고리즘)

TANGO 연구에서 제96주에 HIV-1 RNA ≥50 c/mL인 피험자의 비율은 이 약 투여군과 TBR 투여군에서 각각 0.3%, 1.1%였다. 비열등성 한계인 4%를 기준으로, 보정 치료 차이의 95% CI의 상한값(-2.0%, 0.4%)이 ITT E 모집단에 대해 4%보다 작게 나타남으로서 이 약은 TBR보다 비열등함을 유지하였다.

제96주에 기준치로부터 CD+4 T 세포 수 변화의 중앙값은 이 약 투여군에서 61 cells/mm³, TBR 투여군에서 45 cells/mm³ 이었다.

제144주에 HIV-1 RNA ≥50 c/mL(스냅샷)인 피험자의 비율은 이 약 투여군과 TBR 투여군에서 각각 0.3%, 1.3%였다. 비열등성 한계인 4%를 기준으로, 보정 치료 차이의 95% CI의 상한값(-2.4%, 0.2%)이 ITT E 모집단에 대해 4%보다 작게 나타남으로서 이 약은 TBR보다 비열등함을 유지하였다.

제144주에 기준치로부터 CD+4 T 세포 수 변화의 중앙값은 이 약 투여군에서 36 cells/mm³, TBR 투여군에서 35 cells/mm³ 이었다.

3) 소아 환자군: 이 약 또는 돌루테그라비르와 라미부딘 단일제의 병용 투여는 소아에서 연구된 바 없다. 제1/2상 48주, 다기관, 공개 임상시험(P1093/ING112578)에서 HIV-1 감염 영아, 소아 및 청소년에 돌루테그라비르를 병용 투여했을 때 돌루테그라비르의 약동학적 파라미터, 안전성, 내약성 및 유효성이 평가되었다. 제 24주에, 돌루테그라비르 1일 1회 (35 mg n=4, 50 mg n=19) + OBR을 투여한 청소년 (12-17세) 23명 중 16명(69%)의 바이러스양은 50 c/mL 미만이었다. 제 24주에, 23명 중 20명의 청소년(87%)는 베이스라인 대비 HIV-1 RNA 감소가 1 log₁₀ c/mL를 초과하였거나 HIV-1 RNA 양이 <400 c/mL 미만이었다. 시험 대상자 4명에서 바이러스 실패가 있었으나, 바이러스 실패 시점에 INI 내성은 없었다.

4) 심전도에 대한 영향: 돌루테그라비르는 임상 용량의 약 3배 초과하는 용량까지 QTc 간격에 유의한 영향을 미치지 않았다. 라미부딘에 대한 유사한 연구는 수행되지 않았다.

5) 신장 기능에 대한 영향: GEMINI-1 및 GEMINI-2 임상시험 통합 분석 결과 치료 경험이 없는 성인 환자의 제144주 분석에서 돌루테그라비르+라미부딘 투여는 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여에 비해 신장 안전성 파라미터에 미치는 영향이 적었다. 돌루테그라비르+라미부딘 투여군에서 시스타틴 C 보정 CKD-EPI 식을 사용한 GFR 추정치가 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여군에 비해 유의하게 증가하였다(각각에 대한 보정된 베이스라인 대비 평균 변화 12.2 및 10.6 mL/min/1.73m², p = 0.008). 베이스라인 대비 변화 분석 결과, 돌루테그라비르+라미부딘 투여군의 뇨 알부민/크레아티닌 및 단백질/크레아티닌 비는 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여군과 비교하여 낮았으며, 단백질/크레아티닌 비는 통계적으로 유의한 차이를 보였다(뇨 알부민/크레아티닌의 제144주/베이스라인 비 각 1.046 및 1.104; p=0.261 및 단백질/크레아티닌의 제144주/베이스라인 비 각 0.994 및 1.193; p<0.001). 신장 기능과 관련된 이상 사례 또는 사전에 정해진 신장 독성 기준(eGFR < 50 mL/min/1.73m²)에 부합하여 임상시험을 철회한 시험 대상자는 돌루테그라비르+라미부딘 투여군보다 돌루테그라비르+테노포비르/엠트리시타빈 복합제 투여군에서 더 많이 관찰되었다.

6) 항레트로바이러스 임신 등록: 2019년 7월 기준으로 임신 중 돌루테그라비르에 노출된 후 생존 출산한 600건 이상의 보고서가 항레트로바이러스 임신 등록에 포함되었다. 이들 중 370건 이상은 제 1분기 노출이었고 230건 이상은 제 2,3분기 노출이었으며, 각각 12건, 9건의 선천적 결손을 포함했다. 제 1분기에 돌루테그라비르에 노출된 생존 출산 중 결손의 유병률은 (95% 신뢰구간) 3.2%(1.7%, 5.5%)였고, 제 2,3분기에는 3.8%(1.7%, 7.0%)였다.

2019년 7월 기준으로 임신 중 라미부딘에 노출된 후 생존 출산한 12,500건 이상의 보고서가 항레트로바이러스 임신 등록에 포함되었다. 이들 중 5,200건 이상은 제 1분기 노출이었고 7,400건 이상은 제 2,3분기 노출이었으며, 각각 161건, 216건의 선천적 결손을 포함했다. 제 1분기에 라미부딘에 노출된 생존 출산 중 결손의 유병률은 (95% 신뢰구간) 3.1%(2.6%, 3.6%)였고, 제 2,3분기에는 2.9%(2.5%, 3.3%)였다.

항레트로바이러스 임신 등록으로부터 얻을 수 있는 데이터는 두 인구 집단에 기반한 관찰 시스템에서 알려진 발생률 대비 돌루테그라비르 및 라미부딘에 대해 주요 선천적 결손의 유의한 위험성 증가를 나타내지 않았으나 돌루테그라비르에 대한 신경관 결손의 위험성을 평가하기에는 충분하지 않았다(메트로폴리탄 아틀랜타 선천성 결손 프로그램에서 나타난 생존 출산 100건당 2.72건의 결손 및 텍사스 선천성 결손 등록에서 나타난 생존 출산 100건당 4.17건의 결손).

14. 독성시험 정보

돌루테그라비르 및 라미부딘 병용 투여 영향에 대한 동물 자료는 없다.

1) 발암성 및 유전 독성 시험

돌루테그라비르는 세균 및 포유류 배양세포를 이용한 in vitro 시험 및 in vivo 설치류 소핵 시험에서 돌연변이 또는 염색체 이상을 유발하지 않았다. 라미부딘은 세균 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으나, 다른 뉴클레오시드 유사체와 같이 마우스 림포마 시험과 같은 in vitro 포유류 세포 시험에서 세포 DNA 복제를 억제하였다. 라미부딘에 대한 2개의 in vivo 랫드 소핵 시험 결과는 음성이었다. 라미부딘은 in vivo 연구에서 어떠한 유전독성 활성도 나타내지 않았다.

돌루테그라비르와 라미부딘 병용의 발암성 가능성에 대한 시험은 수행되지 않았다. 돌루테그라비르는 마우스와 랫드를 대상으로 한 장기간 연구에서 발암성 물질이 아니었다. 라미부딘은 마우스와 랫드를 대상으로 한 장기 발암성 연구에서 어떠한 발암성의 가능성도 나타내지 않았다.

2) 생식•발생 독성 시험

동물 생식•발생 독성 시험에서 돌루테그라비르와 라미부딘은 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 임신한 랫드에 임신 6일에서 17일까지 돌루테그라비르를 최대 1,000 mg/kg/day(AUC에 근거한 50 mg 사람 임상 노출의 37.9배)까지 경구 투여했을 때 모체 독성, 발생 독성 또는 최기형성을 유발하지 않았다. 임신한 토끼에 임신 6일에서 18일까지 돌루테그라비르를 최대 1,000 mg/kg/day(AUC에 근거한 50 mg 사람 임상 노출의 0.56배)까지 경구 투여했을 때 발생 독성 또는 최기형성을 유발하지 않았다. 토끼에서 모체 독성(사료 섭취 감소, 대변/소변 부족/없음, 체중 증가 억제)는 1,000 mg/kg/day(AUC에 근거한 50 mg 사람 임상 노출의 0.56배)에서 관찰되었다.

라미부딘은 동물 시험에서 최기형성을 유발하지 않았으나 토끼에서 사람에서 달성되는 노출량과 동등한, 상대적으로 낮은 전신 노출량에서 초기 배아 사망 증가의 징후가 있었다. 랫드에서는 매우 높은 전신 노출량에서조차 유사한 영향은 나타나지 않았다. 랫드 생식능 연구에서 돌루테그라비르 또는 라미부딘은 남성 또는 여성의 생식능에 영향을 미치지 않았다.

3) 반복투여 독성

고용량의 돌루테그라비르를 장기간 매일 투여할 때 영향은 토끼(최대 26주)와 원숭이(최대 38주) 반복 경구 투여 독성 시험에서 평가되었다. 랫드 및 원숭이에서 AUC에 근거하여, 사람에 대한 권장 용량인 50 mg 투여에 대한 노출보다 각각 약 30배 및 1.2배 더 높은 전신 노출을 보이는 용량에서 돌루테그라비르의 주된 영향은 위장관계 불내성 또는 자극이었다. 위장관계 불내성은 활성물질의 국소 투여에 의한 것이므로, 이 독성에 대하여 mg/kg 또는 mg/m² 측정 기준은 안전성에 대한 적절한 지표다. 원숭이에서 위장관계 불내성은 사람에서 mg/kg(50 kg 기준) 동등량보다 30배 및 사람에 대한 임상 용량인 50 mg의 mg/m² 동등량보다 11배 높은 용량에서 발생하였다.