1) 울혈성 심부전

이 약의 임상시험 전반에서 울혈성 심부전(CHF)이 보고되었다. 이러한 반응은 심장 질환의 과거력이 있거나 없는 환자에서 관찰되었으며 이뇨제 투여 및/또는 이 약의 용량 감량/투여 일시 중지 시에 해결되었다.

울혈성 심부전의 증상 또는 알려진 위험 인자가 있는 환자는 이 약 치료를 시작하기 전에 좌심실박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 평가해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자들을 면밀히 모니터링해야 하고, 숨참 또는 부종을 포함한 울혈성 심부전의 임상적 징후 및 증상이 있는 환자들은 임상적으로 적절히 평가하고 치료해야 한다. 울혈성 심부전의 중증도에 따라, 용법용량 항의 표4에 기술된 대로 용량을 조절한다.

2) 인지 장애

이 약의 임상시험에서 혼돈, 정신 상태 변화, 기억 장애, 환각을 포함한 인지 장애가 보고되었다. 환자들은 인지 변화의 징후에 대해 모니터링을 받아야 한다. 인지 장애의 중증도에 따라, 용법용량 항의 표4에 기술된 대로 용량을 조절한다. 환자는 이 약의 투여 시 인지 변화 가능성에 대해 조언을 받아야 한다. 환자가 인지 장애 증상을 경험하는 경우에는 증상이 해결될 때까지 운전 또는 기계 조작을 하지 않도록 환자를 교육해야 한다.

3) 골절

이 약은 골절의 위험을 증가시킨다(특정 약물이상반응에 대한 기술 참조). 골절의 징후 또는 증상(예: 통증, 움직임 변화, 변형)이 있는 환자는 즉시 평가해야 한다. 성인 환자의 경우 낙상이나 환부에 대한 기타 외상 시에 일부 골절이 발생했고, 소아 환자의 경우 외상이 최소화되거나 없는 환자에서 골절이 발생했다. 이 약이 알려진 골절의 치유에 미치는 영향과 향후 골절 발생 위험에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 대다수의 환자는 이 약으로 치료를 계속했고 골절은 회복 되었다.

4) QTc 간격 연장

임상시험에서 이 약을 투여 받는 환자에서 QT 간격 연장이 관찰되었다. 선천성 QT 연장 증후군 환자 및 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 투여하는 환자는 이 약의 사용을 피해야 한다. 베이스라인 시점의 ECG 평가와 ECG 및 전해질의 주기적 모니터링이 권장된다. QTc 연장의 중증도에 따라, 용법용량 항의 표4에 기술된 대로 용량을 조절한다.

5) 배태자 독성

동물 시험에서의 결과에 근거할 때, 이 약을 임신부에게 투여하는 경우에는 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 임신한 랫드에게 투여했을 때, 이 약은 권장 용량에서의 AUC에 의거한 인간 노출의 2.3배에 해당하는 노출에서 모체 독성 및 발달 독성을 유발하였다. 이 약을 투여 받는 여성 환자들은 태아에 대한 잠재적 위해에 관하여 조언을 받아야 한다. 생식 능력이 있는 여성 환자들은 반드시 투여 기간 및 이 약의 최종 투여 후 5주 동안 효과적인 피임법을 이용해야 한다.

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

1) 안전성 프로파일 요약

이 약에 대한 임상 개발 프로그램에서, 총 504명의 환자가 4건의 임상시험(ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG)에서 이 약을 투여 받았다. 이러한 임상시험 4건의 통합 분석으로써 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약에 대한 노출 기간의 중앙값은 5.5개월이었다.

성인 환자에서 이 약의 안전성은 ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 시험에서 NTRK 융합 양성, ROS1 양성 또는 ALK 양성 고형암 환자 총 475명을 대상으로 평가하였다.

이 약의 안전성은 29명의 고형암 소아 환자에서 평가하였다(STARTRK-NG 시험에서 27명 등록, STARTRK-2 시험에서 2명 등록). 이 중 1명은 1세 미만, 21명은 2-11세, 7명은 12-17세였다.

2) 임상시험의 약물이상반응에 대한 요약 표

표 5는 이 약을 투여 받은 성인 및 소아 환자에서 발생한 약물이상반응(ADR)을 요약한 것이다. 임상시험의 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 목록으로 작성한다. 다음의 빈도 범주를 이용하였다: 매우 흔함 (≥1/10), 흔함(≥1/100, <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000, <1/100), 드묾(≥1/10,000, < 1/1000), 매우 드묾(<1/10,000).

표5. 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자에게 발생한 약물이상반응의 요약(통합 안전성 집단)

3) 특정 약물이상반응에 대한 기술

① 인지 장애

임상시험 전반에서 다양한 인지 증상이 보고되었다. 여기에는 인지 장애(6.3%), 혼돈 상태(7.3%), 주의력 장애(3.8%), 기억 장애(4.2%), 기억상실(2.8%), 정신상태 변화(1.2%), 환각(1.0%), 섬망(0.8%), 환시(0.4%), 정신 장애(0.2%)로 보고된 사건이 포함되었다. 3등급 사건은 4.4%의 환자에서 보고되었다. 소아 집단에서, 3.4%(1/29명)의 소아 환자가 1등급 중증도의 주의력 장애를 경험하였다. 성인 집단에서, 베이스라인 시점에 중추신경계 질환이 있었던 환자의 경우에는 중추신경계 질환이 없었던 환자(23.1%)와 비교하여 이러한 사건의 빈도가 더 높았다(29.7%).

② 골절

골절은 성인 환자의 5.3%(25/475명)와 소아 환자의 20.7%(6/29명)가 경험했다. 일반적으로, 골절 부위의 종양 관여에 대한 불충분한 평가가 있었지만, 일부 환자에서 종양 관여를 나타내는 가능성이 있는 방사선 이상이 보고 되었다. 성인 및 소아 환자 모두에서 대부분의 골절은 고관절 또는 기타 하지 골절(예: 대퇴골 또는 경골축)이었다. 2명의 소아 환자에서 양측 대퇴골 경부 골절이 발생했다. 골절로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다.

성인 환자의 경우, 낙상이나 환부에 대한 기타 외상 시에 일부 골절이 발생했다. 골절까지의 중앙 시간은 성인에서 3.42개월(범위: 0.26~18.5개월)이었다. 골절을 경험한 성인 환자의 36.0%는 이 약의 사용이 중지되었다.

소아 환자의 경우, 모든 골절은 외상이 최소화되거나 없는 환자에서 발생했다. 골절까지의 중앙 시간은 소아 환자에서 3.38개월(범위: 1.77~7.39개월)이었다. 골절을 경험한 소아 환자의 33.3%는 이 약의 사용이 중지되었다.

③ 운동 실조

운동실조(운동실조, 평형장애, 보행장애 사례를 포함)는 15.7%의 환자에서 보고됐다. 운동실조 발병까지의 중앙 시간은 0.36개월(범위: 0.03~28.19개월)이었고, 지속기간 중간값은 0.66개월(범위: 0.03~11.99개월)이었다. 대다수의 환자(67.1%)가 운동실조에서 회복했다. 운동실조 관련 이상사례는 65세 미만 환자(12.8%)에 비해 고령 환자(23.8%)에서 더 자주 관찰됐다.

④ 실신

실신 사례는 4.6%의 환자에서 보고됐다. 일부 환자의 경우에는 저혈압, 탈수, 또는 QTc 연장을 동반하는 실신이 보고됐으며, 다른 환자의 경우에는 동반 관련 상태들이 보고되지 않았다.

⑤ QTc 간격 연장

임상시험 전반에서 이 약을 투여 받은 504명의 환자 중, 1회 이상의 베이스라인 이후 ECG 평가를 받은 환자 17명(4.0%)은 이 약 시작 후 >60 ms의 QTcF 간격 연장을 경험했고, 12명(2.8%)의 환자는 >500ms의 QTcF 간격을 경험했다.

⑥ 말초 감각 신경병증

말초 감각 신경병증은 15.7%의 환자에서 보고됐다. 발병까지의 중앙 시간은 0.49개월(범위: 0.03~20.93개월)이었고, 지속기간 중간값은 0.76개월(범위: 0.07~6.01개월)이었다. 대다수의 환자(55.7%)가 말초 신경병증에서 회복했다.

⑦ 안구 장애

임상시험 전반에서 보고된 안구 장애에는 시야흐림(8.5%), 복시(2.6%), 시각장애(1.6%)가 포함됐다. 안구 장애 발병까지의 중앙 시간은 1.87개월(범위: 0.03~21.59개월)이었다. 안구 장애의 지속기간 중간값은 1.02개월(범위: 0.03~14.49개월)이었다. 대다수의 환자(61.7%)는 안구 장애 사례에서 회복했다.

4) 실험실적 이상

아래의 표는 4건의 임상시험 전반에서 이 약을 투여 받은 환자에 대해, 투여 후에 발생한 실험실적 이상의 베이스라인 대비 변동을 제시한 것이다.

표6 이 약 투여 후 발생한, 주요 실험실적 이상의 베이스라인 대비 변동

1) 종양 유형 전반에 걸친 유효성

이 약의 유익성은 비교적 적은 수의 NTRK 유전자 융합암 환자 또는 ROS1 양성 비소세포폐암 환자들이 포함된 단일군 시험에서 확립되었다. 이 약의 긍정적인 효과는 제한된 종양 유형에서의 객관적 반응률(overall response rate)과 반응 기간에 기반하여 증명되었다. 이 효과는 종양 유형 그리고 동반된 유전적 변이에 따라 정량적으로 다를 수 있다. 이러한 이유로 이 약은 임상적 유익성이 확립된 치료옵션이 없거나, 이러한 치료옵션이 소진된 경우에만 사용해야 한다 (예. 만족스러운 치료옵션이 없는 경우).

2) 운전 및 기계조작에 미치는 영향

이 약은 운전 및 기계조작에 영향을 줄 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 환자들이 인지 관련 약물이상반응, 실신, 시야 혼탁 또는 현기증을 경험하는 경우에는 증상이 해결될 때까지 운전이나 기계조작을 하지 않도록 환자들을 교육해야 한다.

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

In vitro 자료에 근거할 때, CYP3A4는 이 약의 대사 및 그 주요 활성 대사체 M5의 형성을 매개하는 주요 효소이다.

① CYP3A 유도제

강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀의 반복 경구 용량을 이 약의 단회 경구 용량과 병용 투여했을 때, 이 약의 전신 노출이 77% 감소하였다. 리팜핀 병용/비병용 시의 기하평균비(GMR)은 AUC_inf(90% CI)에 대해 23.3%(18.4%, 29.5%)였고 C_max(90% CI)에 대해 44.4%(35.3%, 55.9%)였다. 이 약과 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.

② CYP3A 억제제

이 약의 단회 경구 용량을 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸의 반복 경구 용량과 함께 투여했을 때에는 이 약의 전신 노출이 500% 증가하였다. 이트라코나졸 병용/비병용 시의 GMR은 AUC_inf(90% CI)에 대해 604%(454%, 804%)였고 C_max(90% CI)에 대해 173%(137%, 218%)였다. 강력한 CYP3A 억제제 및 중등도 CYP3A 억제제(항진균제, 항레트로바이러스제를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 이 약과 병용 투여하는 것은 피하거나 14일로 제한해야 한다. 병용 투여가 불가피한 경우, 용법용량 항에 기술된 대로 이 약의 용량 조절이 요구된다.

③ 위의 pH를 증가시키는 의약품

In vitro에서 이 약의 물에 대한 용해도는 pH 의존적이다. 임상시험에서 이약과 란소프라졸(양성자 펌프 억제제(PPI))의 병용 투여 시에는 이 약의 전신 노출이 25% 감소하였으며, 이는 임상적으로 관련성이 없다. 란소프라졸 병용/비병용 시의 GMR은 AUC_inf(90% CI)에 대해 74.5%(64.7%, 85.9%)였고 C_max(90% CI)에 대해 76.5%(67.6%, 86.6%)였다. 따라서, 이 약을 PPI 또는 위 pH를 증가시키는 다른 약물(예, H₂ 수용체 길항제 또는 제산제)과 병용 투여하는 경우에는 용량 조절이 요구되지 않는다.

④ 수송체가 이 약의 분포에 미치는 영향

In vivo에서 랫드 및 개의 항정상태 뇌:혈장 농도 비(≥0.6)와 in vitro P-gp 발현 세포 분석에서 P-gp 억제제에 대한 민감도가 없었던 점에 근거할 때, 이 약은 P-gp의 불량 기질로 간주된다. 이 약의 주요 활성 대사체인 M5는 P-gp의 기질이다. 이 약은 BCRP의 기질이 아니지만, M5는 BCRP의 기질이다. 이 약과 M5는 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP) 1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아니다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

① CYP 기질

인체 간 마이크로좀에 대한 in vitro 시험에 근거할 때, 이 약은 CYP3A에 대해 억제 가능성을 나타낸다. In vitro 시험에 따르면, 이 약과 그 주요 활성 대사체인 M5는 임상적으로 관련성 있는 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6을 억제하지 않는 것으로 보인다. In vitro 결과는 이 약이 CYP3A 및 CYP2C8/9에 대해 약한 유도 가능성을 갖는다는 것을 보여준다. 임상시험에서 이 약의 반복 용량을 민감한 CYP3A 기질인 미다졸람과 병용 투여한 경우에는 미다졸람의 전신 노출이 약 50% 증가하였으며, 이는 미다졸람의 대사에 대한 이 약의 억제 효과가 약하다는 것을 시사한다(이 약 병용/비병용 시 AUC_inf에 대한 기하평균비(GMR) (90% CI)는 150% (129%, 173%)였다). 따라서 이 약을 CYP3A 기질과 함께 투여하는 경우에는 용량 조절이 요구되지 않는다.

② P-gp 기질

In vitro 자료는 이 약이 P-gp에 대해 억제 가능성을 갖는다는 것을 시사한다. 임상시험에서, 이 약의 단회 경구 용량을 민감한 P-gp 기질인 디곡신과 병용 투여했을 때에는 디곡신의 C_max가 약 28% 증가하였고 전체 노출이 약 18% 증가하였다(이 약 병용/비병용 시 GMR은 C_max(90% CI)에 대해 128%(98.2%, 167%)였고 AUC_inf(90% CI)에 대해 118%(106%, 132%)였다). 디곡신의 신장 청소율은 디곡신을 단독 투여한 경우와 디곡신 및 이 약을 병용 투여한 경우에 비슷했으며, 이는 이 약이 디곡신의 신장 청소율에 미미한 영향을 준다는 것을 시사한다. 이러한 결과는 이 약이 약한 P-gp 억제제라는 점과 P-gp 기질인 디곡신과 이 약 간에 임상적으로 유의한 상호작용이 존재하지 않는다는 것을 시사한다. 따라서 이 약을 P-gp 기질과 함께 투여하는 경우에는 용량 조절이 요구되지 않는다.

③ BCRP 기질

P-gp와 마찬가지로, in vitro 시험에서 BCRP의 약한 억제가 관찰되었다. P-gp 기질인 디곡신과의 임상적으로 유의한 상호작용이 관찰되지 않았다는 점을 고려할 때, BCRP와의 상호작용은 예상되지 않는다. 이 약을 BCRP 기질과 함께 투여하는 경우에는 용량 조절이 요구되지 않는다.

④ 기타 수송체 기질

In vitro 자료는 이 약이 유기 음이온 수송 폴리펩티드(organic anion transporting polypeptide; OATP) 1B1과 다약제 및 독소배출 수송체 1(multidrug and toxin extrusion protein 1; MATE1)에 대해 약한 억제 가능성을 갖는다는 것을 시사한다.

⑤ 경구용 피임제

이 약의 반복 경구 용량을 경구용 피임제인 에티닐에스트라디올과 병용 투여하는 경우의 영향에 대한 생리학 기반의 약동학 시뮬레이션에서는 약물간 상호작용이 없을 것으로 예측되었다. 이 약 병용/비병용 시의 GMR은 AUC_inf(90% CI)에 대해 112%(111%, 113%)였고 C_max(90% CI)에 대해 112%(111%, 113%)였다. 따라서 이 약을 경구용 피임제와 함께 투여할 수 있다.

1) 임부

생식 능력이 있는 여성 환자에게는 이 약을 투여 받는 동안 반드시 임신을 피하도록 조언해야 한다. 임부에서 이 약의 사용에 대해 이용 가능한 자료는 없다. 이 약의 동물 시험 및 작용기전에 근거할 때, 임부에게 투여 시 이 약은 태아에 대한 위해를 유발할 수 있다. 이 약을 투여 받는 환자들은 태아에 대한 잠재적 위해에 대해 조언을 받아야 한다. 임신이 발생하는 경우에는 의사에게 연락하도록 여성 환자들에게 조언해야 한다.

분만 및 출산을 하는 동안의 안전한 이 약의 사용은 확립된 바 없다.

2) 수유부

이 약 또는 그 대사체가 인간의 모유로 배출되는지 여부는 알려지지 않았다. 이 약이 모유 생성에 미치는 영향 또는 모유 내 존재를 평가하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 모유수유 영아에게 위해를 미칠 가능성을 알 수 없으므로, 이 약을 투여하는 동안에는 모유수유를 중단하도록 수유부에게 조언해야 한다.

3) 수태능

이 약의 영향을 평가하기 위한 동물에서의 수태능 시험은 수행되지 않았다.  랫드와 개를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서, 인체 권장 용량의 AUC에 의거한 인체 노출 대비 약 2.4배 및 0.6배에 해당하는 이 약이 생식기관에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.

4) 가임/피임 여성

① 임신검사

생식 능력이 있는 여성 환자들은 이 약 치료을 개시하기 전에 의학적 감독 하에 임신검사를 받아야 한다.

② 피임

생식 능력이 있는 여성 환자들은 반드시 이 약의 투여 기간 및 최종 투여 후 5주 동안 매우 효과적인 피임법을 이용해야 한다.

유전독성 가능성에 근거하여, 가임 여성 파트너를 둔 남성 환자들은 반드시 이 약의 투여 기간 및 최종 투여 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 이용해야 한다.

이 약의 안전성 및 유효성은 소아를 대상으로 연구가 진행 중이다. 성인 및 소아 환자에서 비슷한 약물 노출을 나타낸 집단 약동학 자료에 근거하여 성인을 대상으로 한 임상시험의 증거를 소아 집단에 외삽한 것 또한 만 12세 이상 소아 환자에서의 이 약의 사용을 뒷받침한다.

≥ 65세 환자와 그보다 낮은 연령의 환자 사이에 안전성 또는 유효성의 차이는 관찰되지 않았다. ≥ 65세 환자에서 용량 조절은 요구되지 않는다.

집단 약동학 분석에 근거할 때, 경증 또는 중등증의 신장애가 있는 환자에서는 용량 조절이 요구되지 않는다. 중증 신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

간장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

간장애 환자에서 이 약 투여 전 위험성과 유익성을 고려하여 이 약 투여 여부를 고려해야 한다. 간장애 환자에서 이상반응에 대한 위험성이 증가할 수 있으므로 더 자주 이상반응에 대한 모니터링을 해야한다(15. 약동학적 정보의 ⑤ 특수 집단에서의 약동학 (4) 간장애 환자 참조).

이 약의 임상시험에서 과량투여의 경험은 없다. 과량투여를 경험하는 환자들에 대해서는 면밀한 감독이 이루어져야 하고 보조치료가 도입되어야 한다. 이 약에 대해 알려진 해독제는 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 원래 용기에 보관하고 습기를 피하기 위해 병을 단단히 닫아 보관한다.

이 약은 수용체 티로신 키나제 TRKA, TRKB, TRKC(각각 신경영양 티로신 수용체 키나제[NTRK] 유전자 NTRK1, NTRK2, NTRK3에 의해 암호화), 원종양유전자 티로신 단백질 키나제 ROS(ROS1; ROS1 유전자에 의해 암호화), 역형성 림프종 키나제(ALK; ALK 유전자에 의해 암호화)의 강력한 억제제이다. 이 약의 주요 활성 대사체인 M5는 비슷한 in vitro 효력 및 활성을 나타내었다.

TRK, ROS1 또는 ALK 키나제 영역을 포함하는 융합 단백질은 제한되지 않는 세포 증식을 초래하는 하류 신호전달 경로의 과활성화를 통해 종양원성 가능성을 제공한다. 이 약은 TRK 키나제, ROS1, ALK를 강력히 억제하여, 하류 신호전달 경로와 세포 증식의 억제, 그리고 종양 세포의 세포자멸사 유도를 초래한다. 이 약은 종양 유형과 상관없이 NTRK, ROS1, ALK 융합 유전자가 있는 암 세포주의 강력한 억제를 나타낸다. 이 약은 NTRK 및 ROS1 융합에 의해 유도된 종양 모델에서 항종양 효력을 나타냄으로써 육종, 두경부암종, 비소세포폐암종(NSCLC), 대장암(CRC), 급성 골수성 백혈병(AML), 교종을 포함한 다양한 종양 유형 전반에서 종양의 퇴행을 유발한다.

이 약은 다양한 동물 종(마우스, 랫드, 개)에서 0.4-2.2의 뇌:혈장 농도 비를 나타내는 CNS 투과 분자다. 이 약은 TRKA에 의해 유도된 두개 내 종양 모델 3가지와 ALK에 의해 유도된 두개 내 종양 모델 1가지에서 강력한 항종양 활성을 나타내었다. 이러한 자료는 이 약의 투여가 충분한 뇌 노출을 초래하여 항정상태 및 임상적으로 관련성 있는 전신 노출에서 목표 약리학적 활성을 달성한다는 점에 부합한다.

NTRK 양성 고형암 및 ROS1 양성 비소세포폐암 환자와 건강한 시험대상자에서 이 약 및 그 주요 활성 대사체(M5)에 대한 약동학 매개변수의 특징을 규명하였다. 이 약 600 mg 단회 용량을 투여한 후에, 추정된 이 약의 평균(± SD) C_max는 1990 (± 1050) nM이고 AUC_0-24는 33900 (± 15800) nM·h였으며 M5의 Cmax는 765 (± 598) nM이고 AUC_0-24는 13300 (± 10200) nM·h였다. 항정상태에서 추정된 이 약의 평균 C_max는 3490 (± 1600) nM이고 AUC_0-24는 62800 (± 29100) nM·h였으며 M5의 Cmax는 1340 (± 934) nM이고 AUC_0-24는 25500 (± 29100) nM·h였다. 이 약을 1일 1회 600 mg 투여 후 항정상태에서 집단 PK 모델에 의해 추정된 평균 축적은 1.89 (±0.381)였고 M5의 경우에는 2.01 (± 0.437)이었다.

① 흡수

식후 상태에서 NTRK 융합 양성 및 ROS1 양성 비소세포폐암 환자에게 이 약 600 mg을 단회 경구 투여한 후에, 이 약은 신속히 흡수되어 약 4-6시간 후에 최고혈중농도 도달시간(T_max)에 도달하였다. 집단 약동학 분석에 근거할 때, 1일 1회 600 mg 투여 시 5일 이내에 이 약의 항정상태에 도달하였다. 생리학 기반 약동학적 모델링(PBPK modeling)에 근거하여 추정된 이 약의 절대 생체이용률은 55%였다. 음식이 이 약의 생체이용률에 미치는 임상적으로 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 공복 상태 및 고지방 고열량 식사 후 조건에서 건강한 시험대상자에게 이 약 600 mg을 단회 경구 투여한 후, 식후/공복 상태에서의 GMR은 AUC_inf (90%CI)에 대해 115% (107, 124)였고 C_max (90%CI)에 대해 106%(98.9, 115)였다. 이 약은 식사와 상관없이 투여할 수 있다.

② 분포

이 약 및 그 주요 활성 대사체인 M5는 약물 농도와 상관없이 인간 혈장 단백에 높은 비율로 결합한다. 인간 혈장에서, 이 약과 M5는 비슷한 단백 결합을 나타내었으며, 임상적으로 관련성 있는 농도에서 >99%의 결합을 나타내었다. [¹⁴C]-표지 이 약의 단회 경구 투여 후에 분포용적(Vz/F)의 기하평균은 860 L였으며, 이는 광범위한 조직 내 분포를 시사하였다. 집단 약동학 분석에서, 이 약과 M5에 대해 각각 551 L 및 81.1 L의 분포용적이 추정되었다.

③ 대사

이 약은 주로 CYP3A4에 의해 대사된다(~76%). 몇 가지 기타 CYP 및 UGT1A4의 기여는 총 <25%로 미미한 것으로 추정되었다. 활성 대사체 M5(CYP3A4에 의해 형성) 및 직접 N-글루쿠로니드 포합체 M11(UGT1A4에 의해 형성)은 확인된 주요 순환 대사체 2가지이다.

④ 소실

건강한 시험대상자에게 [¹⁴C]-표지된 이 약의 단회 용량을 경구 투여한 후에, 방사능의 대다수가 대변으로 배설되었고(82.9%) 소변으로의 배설은 미미하였다(3.06%). 대변에서 용량의 35.7% 및 22.1%가 각각 미변화체 및 M5로 배설되었으며, 이는 간을 통한 소실이 주요 소실 경로임을 시사한다. 이 약과 M5는 C_max에서 전신 순환 방사능의 약 73%를 차지하고 총 방사능 AUC_inf의 약 절반을 차지한다. 집단 PK 분석에서, 이 약과 M5에 대해 각각 19.6 L/h 및 52.4 L/h의 CL/F가 추정되었다. 이 약과 M5의 소실 반감기는 각각 20시간 및 40시간으로 추정되었다.

⑤ 특수 집단에서의 약동학

(1) 소아

비구획 분석 및 집단 약동학 모델링 방법에 따르면, 이 약 및 M5의 약동학이 성인과 소아에서 비슷하여 성인에서의 자료를 소아 환자에게 외삽할 수 있는 것으로 입증되었다. 집단 약동학 분석에서 입수된 자료는 소아 환자에서 이 약 1일 1회 300 mg/m²의 용량이 이 약 1일 1회 600 mg을 투여 받은 성인에서 달성된 것과 비슷한 전신 노출을 초래한다는 것을 보여준다. 집단 약동학 분석 자료는 BSA ≥ 1.5 m²의 소아 환자에서 이 약 1일 1회 600 mg 투여를 뒷받침한다.

(2) 고령자

약동학 분석에 근거할 때, >65세 환자와 그보다 연령이 낮은 성인에서 이 약의 노출 차이는 발견되지 않았다.

(3) 신장애 환자

미변화 상태로 소변으로 배설되는 이 약 및 활성 대사체 M5의 양은 무시할 만한 수준이며(용량의 ~3%), 이는 신장을 통한 소실이 이 약의 소실에서 미미한 역할을 한다는 것을 시사한다. 경증 및 중등증 장애가 있는 환자에서 입수된 집단 약동학 자료는 신장애가 있는 경우에 이 약의 약동학에 유의한 영향이 없다는 것을 보여준다. 공식적인 약동학 시험은 수행된 적이 없으며, 중증 신장애 환자에서 수집된 집단 약동학 자료는 없었다.

(4) 간장애 환자

간기능이 정상인 시험대상자와 경증(Child-Pugh A), 중등증(Child-Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C) 간장애가 있는 시험대상자에서 이 약의 약동학을 평가하였다. 이 약 100mg 단회 경구 투여 후 엔트렉티닙의 AUC_inf GMR(90% CI)은 간기능이 정상인 시험대상자와 비교하여 경증의 경우 1.57(1.03, 2.41), 중등증의 경우 1.54(1.06, 2.24), 중증의 경우 1.80(1.22, 2.66)이었다. 비결합 엔트렉티닙의 AUC_inf GMR(90% CI)은 간기능이 정상인 시험대상자와 비교하여 경증의 경우 2.13(1.32, 3.42), 중등증의 경우 1.91(1.26, 2.91), 중증의 경우 2.86(1.85, 4.42)이었다. 엔트렉티닙 및 M5의 AUC_last GMR(90% CI)은 간기능이 정상인 시험대상자와 비교하여 경증의 경우 1.30(0.889, 1.89), 중등증의 경우 1.24(0.886, 1.73), 중증의 경우 1.39(0.988, 1.95)이었다. 비결합 엔트렉티닙 및 M5의 AUC_last GMR(90% CI)은 간기능이 정상인 시험대상자와 비교하여 경증의 경우 1.91(1.21, 3.02), 중등증의 경우 1.57(1.06, 2.31), 중증의 경우 2.34(1.57, 3.48)이었다.

(5) 민족

건강한 일본인 및 백인 자원자에게 이 약의 단회 경구 용량을 투여한 후, 이 약의 노출에서 임상적으로 관련성 있는 차이는 관찰되지 않았다. 집단 약동학 분석에 근거할 때, 이 약의 전신 노출과 인종/민족(아시아인, 일본인, 백인, 기타 민족) 간의 관련성은 없었다. 상이한 인종/민족의 환자들에 대한 용량 조절은 요구되지 않는다.

① NTRK 융합 양성 고형암

(1) 성인 환자에서의 유효성

성인 환자에서 NTRK 융합 양성 고형암 치료 시 이 약의 유효성은 사전에 명시된 통합 분석을 통해 3건의 단일군 공개 임상시험(ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) 결과를 통합함으로써 평가하였다.

ALKA 시험은 최대 내약 용량을 결정하기 위해 NTRK1/2/3, ROS1 또는 ALK 분자적 변이가 동반된 고형암이 있는 ≥ 18세 환자를 대상으로 한 제1상 단일군 공개 시험이었다. STARTRK-1 시험은 NTRK1/2/3, ROS1 또는 ALK 분자적 변이가 동반된 고형암이 있는 ≥ 18세 환자를 대상으로 한 제1상 다기관, 단일군, 공개 시험이었다. 이 시험은 용량 증량 부분 및 용량 확장 부분을 포함하였다. 용량 확장 부분에서, 환자들은 4주의 반복 주기로 600 mg을 매일 투여 받았으며 일차 목적은 제2상 권장 용량을 평가하는 것이었다. STARTRK-2 시험은 NTRK1/2/3, ROS1 또는 ALK 유전자 재배열이 있는 고형암 환자를 대상으로 한 다기관, 국제 제2상 단일군 바스켓 시험이었다. 환자들은 4주 주기로 이 약 600 mg을 1일 1회 투여 받았다.

통합 분석에서 일차 유효성 결과 척도는 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1에 따라 눈가림 상태의 독립적 중앙 검토(BICR)를 통해 평가한 객관적 반응률(ORR) 및 반응 지속기간(DOR)이었다. 이차 유효성 결과 척도는 임상적 이득률(CBR), 무진행 생존(PFS), 중추신경계(CNS) 진행까지 걸린 시간, 전체 생존(OS), 베이스라인 시점에 CNS 전이를 나타낸 환자에서 - 두개 내(IC) ORR, IC-DOR, IC-PFS(마찬가지로 RECIST v1.1을 이용하여 BICR에 의해 평가)를 포함하였다.

유효성 평가 가능 분석군은 이 약을 투여 받았으며 확진된 NTRK 융합 양성 고형암이 있고 이전에 TRK 억제제를 투여 받지 않았고 베이스라인 시점에 시험자의 평가에 따라 측정 가능 질병이 존재하였고 6개월 이상의 추적관찰을 받은 성인 환자 총 74명으로 구성되었다. NTRK 융합 양성 상태는 시험에 등록되기 전에 Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 인증 또는 동등한 인증을 받은 실험실에서 수행되었던 밸리데이션된 핵산 기반 검사를 통해 확인되었다.

유효성 평가 가능 집단의 베이스라인 인구학적 정보 및 질병 특성은 다음과 같았다: 남성 47.3%, 연령 중앙값 57세(범위: 21-83세), 백인 70.0%, 아시아인 17.6%, 히스패닉 또는 라틴계 5.5%, 흡연 무경험자 59.7%. 베이스라인 시점의 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행능력 상태는 0 (40.5%), 1 (45.9%) 또는 2 (13.5%)였다. 대부분의 환자(97.3%)가 전이성 질병[가장 흔한 부위는 폐(60.8%), 림프절(52.7%), 뇌(25.7%)였음]을 가지고 있었고, 2.7%의 환자가 국소 진행성 질병을 가지고 있었고, 27%의 환자는 이전에 전신 요법을 받은 적이 없었다. 전체 추적관찰 기간 중앙값은 14.2개월이었다.

NTRK 융합 양성 고형암 환자의 유효성 결과가 표7에 요약되어 있다.

표7. NTRK 융합 양성 고형 종양이 있는 성인에서 BICR에 의한 전체 유효성

그림1에 제시된 것처럼, NTRK 융합 양성 고형 종양이 있는 대부분의 성인 환자가 RECIST 1.1에 따른 BICR 평가에서 종양 축소를 경험하였다.

그림1. NTRK 융합 양성 고형 종양이 있는 성인에서 표적 병변의 합에 대한 베이스라인 대비 최상의 변화율(BICR 평가), 베이스라인 시점의 CNS 전이에 따라 음영 표시

유효성 평가 가능 분석군에서 NTRK 융합 양성 고형 종양이 있는 성인 환자 74명 중 19명은 시험자에 의해 베이스라인 시점에 CNS 전이가 있는 것으로 확인되었다. 베이스라인 시점에 CNS 전이가 있는 이러한 환자 하위군에서 RECIST v1.1에 따른 BICR에 의거한 유효성 결과가 표8에 요약되어 있다.

표8. 베이스라인 시점에 CNS 전이가 동반된 NTRK 융합 양성 고형 종양이 있는 성인에서의 유효성

NTRK 융합 양성 고형암이 있는 유효성 평가 가능 성인 환자 모두에서 종양 유형에 따른 객관적 반응률과 반응 지속기간이 표9에 제시되어 있다.

표9. NTRK 융합 양성 고형 종양이 있는 성인에서 종양 유형에 따른 유효성

두개 내 반응

유효성 평가 가능 분석군에서 NTRK 융합 양성 고형 종양이 있는 성인 환자 74명 중 16명은 BICR에 의해 베이스라인 시점에 CNS 전이가 있는 것으로 평가되었으며, 여기에는 측정 가능한 CNS 병변이 있는 환자 8명이 포함되었다. 베이스라인 시점에 측정 가능한 CNS 전이가 있는 이러한 환자 하위군에서 RECIST 버전 1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 두개 내 ORR, DOR, PFS가 표10에 요약되어 있다.

표10. 베이스라인 시점에 BICR에 의거 CNS 전이가 있는 NTRK 융합 양성 고형암 성인에서 두개 내 유효성

원발성 CNS 종양

3건의 시험 전반에서, CNS 원발성 종양이 있는 성인 환자 7명이 이 약을 투여 받았고 최소 6개월의 추적관찰을 받았다. IC-ORR, DOR, PFS는 Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria(RANO)에 따라 BICR에 의해 평가되었다. 환자 1명은 객관적 반응을 경험하였으며, DOR은 2.79개월이고 PFS는 6.34개월이었다.

환자 보고 결과

STARTRK-2 시험은 EORTC QLQ-C30(European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core questionnaire), 폐암 모듈 (QLQ-LC13), 대장암 모듈 (QLQ-CR29)에 근거하여 치료가 증상, 기능, 건강 관련 삶의 질(HRQoL)에 미치는 영향에 관한 환자 보고 결과(PRO)를 평가하였다. 대부분의 안전성 평가 가능 환자는 이 약 투여와 흔히 관련된 증상(식욕부진, 오심, 설사, 구토)이 있더라도 중증도가 낮았다는 것을 보여주었다. NTRK 융합 양성 NSCLC가 있는 유효성 평가 가능 환자(n = 12)는 이 약을 투여 받는 동안 베이스라인 시점에 중등도의 폐 관련 증상을 보고하였고, 정성적으로 개선되는 경향이 있었다. mCRC 환자(n = 7)는 베이스라인 시점에 낮은 복부 증상 부담을 보고하였고, 일반적으로 시간이 지남에 따라 낮게 유지되었다. NTRK 융합 양성 고형암 환자에서 이 약을 투여 받는 동안 EORTC QLQ-C30의 신체 기능, 역할 기능, 전반적 건강 상태로 측정했을 때에 기능(베이스라인 시점에 중등도 - 높음) 및 HRQoL(베이스라인 시점에 높음)의 유지에 대한 정성적으로 개선되는 양상이 관찰되었다.

(2) 소아 환자에서의 유효성

STARTRK-NG (ST-NG) 시험에서 NTRK 융합 양성 고형암이 있는 소아 환자에 대해 이 약의 유효성을 평가하였다. 이 시험은 원발성 CNS 종양을 포함하여 NTRK, ROS1 또는 ALK 분자적 변이가 동반되거나 동반되지 않은 재발성 또는 불응성 고형암이 있는 소아 환자를 대상으로 한 다기관 제1/2상, 공개 용량 증량 및 확장 시험이다. 환자들은 4주 주기로 이 약 250mg/m² - 750mg/m²을 1일 1회 투여 받았다. 생존 추적 관찰 기간의 범위는 6.9-18.0개월 이었다.

두개외 종양에 대해서는 RECIST 버전 1.1에 따라, 원발성 CNS 종양에 대해서는 RANO에 따라 BICR에서 평가한 NTRK 융합 양성 고형암이 있는 7명의 소아 환자(18세 미만)에서 이 약의 유효성은 표11에 요약되어 있다. NTRK 융합 양성 고형암의 소아 환자에 대한 유효성 자료는 또한 각 성인 집단의 결과로부터 외삽하여 뒷받침된다.

표11. BICR에 의해 평가된 NTRK 융합 양성 고형암 소아에서 유효성

② ROS1 양성 NSCLC

ROS1 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC의 치료 시 이 약의 유효성은 사전에 명시된 통합 분석을 통해 위에 기술한 3건의 단일군 공개 임상시험(ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) 결과를 통합함으로써 평가하였다.

통합 분석에서 일차 유효성 결과 척도는 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 ORR 및 DOR이었다. 이차 유효성 결과 척도는 CBR, PFS, CNS 진행까지 걸린 시간, OS, 베이스라인 시점에 CNS 전이를 나타낸 환자에서 - IC-ORR, IC-DOR, IC-PFS(마찬가지로 RECIST v1.1을 이용하여 BICR에 의해 평가)를 포함하였다.

유효성 평가 가능 분석군은 이 약을 투여 받았으며 조직학적으로 확진된 ROS1 양성 NSCLC가 있고 이전에 ROS1 억제제를 투여 받지 않았고 베이스라인 시점에 시험자에 의해 평가된 측정 가능 질병이 존재하였고 12개월 이상의 추적관찰을 받은 환자 총 94명으로 구성되었다. ROS1 양성 상태는 시험에 등록되기 전에 CLIA 인증 또는 동등한 인증을 받은 실험실에서 수행된 밸리데이션된 핵산 기반 검사를 통해 확인되었다.

유효성 평가 가능 집단의 베이스라인 인구학적 정보 및 질병 특성은 다음과 같았다: 남성 36.2%, 연령 중앙값 53세(범위: 27-86세), <65세 환자 79.8%, 백인 48.9%, 아시아인 43.6%, 흑인 5.3%, 히스패닉 또는 라틴계 2.4%, 흡연 무경험자 59.6%. 베이스라인 시점의 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행능력 상태는 0 (37.2%), 1 (51.1%) 또는 2 (11.7%)였다. 대부분의 환자(98.9%)가 전이성 질병을 가지고 있었고 42.6%는 뇌 전이를 가지고 있었으며[다른 흔한 부위는 폐(57.4%)와 림프절(75.5%)이었음], 1.1%의 환자가 국소 진행성 질병을 가지고 있었고, 33%의 환자는 이전에 전신 요법을 받은 적이 없었다. 전체 추적관찰 기간 중앙값은 20.9개월이었다.

ROS1 양성 NSCLC 환자의 유효성 결과가 표 12에 요약되어 있다.

표12. ROS1 양성 NSCLC 환자에서 BICR에 의한 전반적 유효성

RECIST 1.1에 따른 BICR 평가에서 이 약을 투여 받은 대부분의 ROS1 양성 NSCLC 환자들은 규정된 표적 병변의 종양 축소를 경험하였다. 그림2를 참조한다.

그림2. ROS1 양성 NSCLC 환자에서 표적 병변 합에 대한 베이스라인 대비 최상의 변화율(BICR 평가), 베이스라인 시점의 CNS 전이에 따라 음영 표시

유효성 평가 가능 분석군에서 ROS1 양성 NSCLC 환자 94명 중 40명은 시험자에 의해 베이스라인 시점에 CNS 전이가 있는 것으로 확인되었다. 베이스라인 시점에 CNS 전이가 있는 이러한 환자 하위군에서 RECIST v1.1에 따른 BICR에 의거한 유효성 결과가 표13에 요약되어 있다.

표13. 베이스라인 시점에 CNS 전이가 있는 ROS1 양성 NSCLC 환자에서의 유효성

두개 내 반응

유효성 평가 가능 분석군에서 ROS1 양성 NSCLC 환자 94명 중 34명은 BICR에 의해 베이스라인 시점에 CNS 전이가 있는 것으로 평가되었으며, 여기에는 측정 가능한 CNS 병변이 있는 환자 18명이 포함되었다. 베이스라인 시점에 측정 가능한 CNS 전이가 있는 이러한 환자 하위군에서 RECIST 버전 1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 두개 내 ORR, DOR, PFS가 아래의 표14 및 그림3에 요약되어 있다.

표14. 베이스라인 시점에 CNS 전이가 있는 ROS1 양성 NSCLC 환자에서 BICR에 의거한 두개 내 유효성

그림3. 두개 내 활성 - BICR에 의거했을 때, 베이스라인 시점에 측정 가능한 CNS 전이가 있는 ROS1 양성 NSCLC 환자에서 종양 합계의 베이스라인 대비 최상의 변화율

환자 보고 결과

ROS1 양성 NSCLC 환자는 EORTC QLQ LC13을 통해 측정한 폐암 증상(기침, 호흡곤란, 흉통)의 신속하고 지속적이며 임상적으로 의미있는 개선(0-100의 척도에서 베이스라인 대비 ≥10점의 변화)을 보고하였다. 환자들이 이 약을 투여 받는 동안 자신의 일일 기능을 유지함에 따라 HRQoL의 개선이 일어났다(EORTC QLQ-C30의 신체 기능, 역할 기능, 전반적 건강 상태로 평가). 또한 대부분의 환자는 이 약 투여와 흔히 관련된 증상(식욕부진, 오심, 설사, 구토)이 있더라도 중증도가 낮았다는 것을 보여주었다.

① 발암성

이 약의 발암 가능성을 확인하기 위한 발암성 시험은 수행된 적이 없다.

② 유전독성

In vitro에서 세균 복귀 돌연변이(Ames) 분석 시에 이 약은 돌연변이원성이 없었다. 이 약은 랫드를 대상으로 한 in vivo 소핵시험에서 염색체 이상을 유발하지 않았으며 랫드를 대상으로 한 comet 분석에서 DNA 손상을 유도하지 않았다. 비정상 염색체 분리 가능성(이수체 유발성)은 in vitro 조건에서 배양된 인간 말초 혈액 림프구(HPBL)에 대해 확인되었으나, 랫드를 대상으로 한 in vivo 소핵시험에서는 확인되지 않았다.

③ 생식발생독성시험,

(1) 수태능 손상

이 약의 영향을 평가하기 위한 동물에서의 수태능 시험은 수행되지 않았다. 수컷 개에서 용량 의존적인 전립선 무게 감소를 제외하고, 랫드와 개를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서, 인체 권장 용량의 AUC에 의거한 인체 노출 대비 약 2.4배 및 0.6배에 해당하는 이 약이 생식기관에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.

(2) 생식 독성

랫드를 대상으로 한 배태자 발달시험에서, 권장 용량에서의 AUC에 의한 인체 노출의 약 2배에 해당하는 이 약 200 mg/kg/day에서 모체 독성(체중 증가량 감소 및 사료 섭취 감소)과 태자 기형(신체 폐쇄 결함과 척추 및 늑골의 기형 포함)이 관찰되었다. 권장 용량에서의 AUC에 의거한 인체 노출의 0.7배에 해당하는 노출에서 낮은 태자 체중과 골격의 골화 감소가 관찰되었다.

④ 기타독성

생후 7일부터 97일까지(인간에서 신생아부터 16세까지의 시기와 대략 동등) 새끼 랫드를 대상으로 한 13주 독성시험의 투여 및 회복 단계에서 성장 및 발달에 대한 영향이 관찰되었으며, 여기에는 체중 증가량 감소 및 성적 성숙 지연(권장 용량에서의 AUC에 의거한 인체 노출의 약 0.1배에 해당하는 ≥ 4 mg/kg/day에서 나타남), 기능 관찰 종합 평가와 학습 및 기억을 포함한 신경행동 평가 상의 결함(권장 용량에서의 AUC에 의거한 인체 노출의 약 0.2배에 해당하는 ≥ 8 mg/kg/day에서 나타남), 대퇴골 길이 감소(권장 용량에서의 AUC에 의거한 인체 노출의 약 0.3배에 해당하는 16 mg/kg/day에서 나타남)가 포함되었다.

이 약은 CNS를 통과하며, 반복 경구 일일 투여 후 뇌:혈장 농도 비는 마우스에서 ~0.4, 랫드에서 0.6-1.5, 개에서 1.4-2.2이다. 약한 P-gp 기질이라는 점과 일관되게, 이 약은 랫드에서 IV 주입 후에 높은 CNS 내 정체를 나타냄에 따라 임상적으로 관련성 있는 전신 노출에서 목표 약리학적 활성을 포함하기에 충분한 뇌 내 항정상태 농도를 달성하였다. 이 약을 단회 경구 투여 또는 IV 주입으로 투여한 후에 랫드의 뇌 균질액에서 5-6시간 동안 M5도 검출되었으나, 랫드의 혈장과 뇌 모두에서 M5의 노출은 이 약 보다 낮았다.