이 약 또는 이 약의 첨가제에 대해 중대한 과민성이 있는 환자

1) 과민 반응

임상시험 및 시판 후 환경에서 이 약에 대해 호흡 곤란, 두드러기 및 발진을 포함한 과민 반응이 발생하였다. 아나필락시스 및 혈관 부종의 경우도 시판 후 환경에서 보고되었다. 중대하거나 중증인 과민 반응이 발생할 경우, 이 약 투여를 중지하고 적절한 치료를 시작한다. 과민 반응은 투여 며칠 후에 발생할 수 있으며 지속될 수 있다.

1) 임상시험에서의 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 시험에서 관찰된 약물이상반응 비율은 다른 약물의 임상 시험에서의 비율과 직접 비교 될 수 없으며 임상 실무에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.

간헐적 군발 두통

이 약은 간헐적 군발 두통 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험 1건에서 최대 2개월간 연구되었다(임상시험 4). 총 106명의 환자가 연구되었다(이 약 투여 49명 및 위약 투여 57명). 이 약을 투여 받은 환자 중에서 약 84%가 남성이었고 88%가 백인이었으며 시험 참가 시점의 평균 연령은 47세였다. 이 약을 투여 받은 환자 2명은 이상사례로 인해 이중 눈가림 투여를 중단하였다.

주사 부위 반응의 빈도는 16%로 보고되었다.

<2%로 발생한 추가 약물이상반응은 변비, 소양증, 주사 부위 경결, 현훈, 두드러기였다.

전반적으로, 이 약 300mg을 월 1회로 투여 받은 간헐적 군발 두통 환자에서 관찰된 안전성 프로파일은 갈카네주맙을 투여한 편두통 환자에서의 안전성 프로파일과 일관성이 있었다.

2) 면역원성

모든 치료 단백질과 마찬가지로, 면역원성 가능성이 있다. 항체 형성의 확인은 분석의 민감도 및 특이성에 크게 의존한다. 또한, 분석에서 관찰된 항체 양성의 발생률은(중화 항체 포함) 분석 방법, 검체 취급, 검체 채취 시점, 병용 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인의 영향을 받을 수 있다.

이러한 이유로, 아래에 기술된 시험에서 이 약에 대한 항체 발생률을 다른 시험에서의 항체 발생률 또는 다른 제품에 대한 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.

이 약의 면역원성은 항 갈카네주맙 항체 결합을 검출하기 위한 시험관 내(in vitro) 면역분석을 이용하여 평가하였다. 스크리닝 면역분석에서 혈청 양성으로 평가된 환자의 경우, 중화 항체를 검출하기 위해 시험관 내(in vitro) 리간드 결합 면역분석을 수행하였다.

최대 6개월간 갈카네주맙을 투여한 대조 시험(임상시험 1, 임상시험 2, 임상시험 3)의 경우, 갈카네주맙을 월 1회 투여 받은 환자(in vitro 중화 활성을 평가받은 33명 중 32명)에서 항 갈카네주맙 항체의 발생률은 4.8%(33명/688명)였다. 12개월 투여한 공개 시험에서, 이 약 투여 환자의 최대 12.5%(16명/128명)에서 항 갈카네주맙 항체가 나타났으며, 이 중 대부분이 중화 항체에 대해 양성으로 평가되었다.

3) 심혈관계 위험

특정 주요 심혈관계 위험이 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 이들 환자에 대한 이용가능한 안전성 자료는 없다.

4) 시판 후 경험

이 약의 시판 후 사용 중에 다음과 같은 약물이상반응들이 확인되었다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 빈도를 확실하게 추정하거나 이 약 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

·면역계 장애 - 아나필락시스, 혈관 부종(2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참조)

·피부 및 피하 조직 장애-발진

1) 임부

임부에서 이 약 사용과 관련된 발생(development) 측면의 위험성에 관한 충분한 자료가 없다. 임상적으로 예상되는 것보다 높은 혈장 노출의 이 약을 장기형성 기간 동안 랫드 및 토끼에게 투여한 경우와 임신 및 수유 기간 내내 랫드에게 투여한 경우에, 발생(development)에 대한 유해 영향은 초래되지 않았다.

미국의 일반 인구집단에서, 임상적으로 인정된 임부에 대한 중대한 출생 결손(birth defects) 및 유산의 배경 위해성(background risk)은 각각 2%-4% 및 15%-20%로 추정된다. 편두통이 있는 여성의 분만에서 중대한 출생 결손(2.2%-2.9%) 및 유산(17%)의 추정 발생률은 편두통이 없는 여성에서 보고된 발생률과 비슷하다.

2) 수유부

인간 모유 내 이 약의 존재, 모유 수유 영아에 대한 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향에 관한 자료는 없다. 모유수유의 발달 및 건강상 유익성과 함께, 모체의 이 약 투여에 대한 임상적 필요성 및 모유를 수유하는 영아에서 이 약 또는 수유부의 기저 상태로 인한 잠재적인 이상반응을 함께 고려하여야 한다.

3) 소아

소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

4) 고령자

이 약에 대한 임상시험은 만 65세 이상 환자가 젊은 환자와 다른 반응을 보이는지 여부를 확인하기에 충분한 수의 만 65세 이상 환자를 포함하지 않았다.

1) 이 약은 피하 주사로만 사용한다.

2) 이 약은 환자가 자가 투여하도록 계획된 것이다. 사용하기 전, 환자 및/또는 보호자에게 무균 기법(aseptic technique)을 포함하여 단회 투여용 프리필드 시린지를 사용해서 이 약을 준비하고 투여하는 방법에 관하여 적절한 교육을 제공한다.

3) 이 약을 직사광선으로부터 보호한다.

4) 피하 투여하기 전, 이 약을 30분간 실온에 방치한다. 온수나 전자레인지 같은 열원을 이용하여 데우지 않는다.

5) 제품을 흔들지 않는다.

6) 용액 및 용기를 가능한 사용할 때마다, 투여 전 이 약의 미립자 및 변색을 육안으로 검사한다. 용액이 뿌옇거나 육안으로 관찰되는 이물이 있는 경우 이 약을 사용하지 않는다.

7) 복부, 허벅지, 상완 뒤쪽 또는 엉덩이에 이 약을 피하 투여한다. 압통 또는 멍이 있거나 붉은색을 띠거나 단단한 피부 부위에는 주사하지 않는다.

8) 프리필드 시린지는 단회 투여용이고 전체 함량을 제공한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 사용 전까지 이 약을 차광 보관하기 위해 원래 제공된 상자에 담은 채로 2℃∼8℃에 냉장 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.

4) 이 약을 얼리지 않는다.

5) 이 약을 흔들지 않는다.

6) 이 약은 원래 제공된 상자에 담은 채로 냉장고 밖에서 30℃까지의 온도에서 보관 시 7일까지 보관 가능하다. 일단 냉장고 밖에 보관했다면, 다시 냉장고에 넣지 않도록 한다.

7) 2), 4), 5), 6)항의 조건들을 벗어났을 경우, 이 약은 반드시 폐기해야 한다.

8) 이 약 단회 투여용 시린지는 사용 후 의약품 전용 폐기 용기(puncture-resistant container)에 폐기한다.

1) 작용기전

이 약은 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide, CGRP) 리간드에 결합하여 수용체와의 결합을 차단하는 인간화 단일클론 항체이다.

2) 약력학

이 약의 약력학적 효과에 관한 관련 자료는 존재하지 않는다.

3) 약동학

이 약은 1-600mg 범위에서 용량에 비례적으로 증가하는 선형 약동학 및 노출을 나타낸다.

240mg의 부하 용량은 첫 투여 후에 이 약의 정상 상태 혈청 농도를 달성하였다. 300mg 월 1회 용량은 4회 투여 후에 정상 상태 농도에 도달할 것이다. 최대 농도에 도달하기까지 걸린 시간은 5일이며, 소실 반감기는 27일이다.

건강한 자원자와 간헐적 또는 만성 편두통 환자 및 간헐적 군발 두통 환자 간에 약동학 매개변수의 차이는 없었다.

흡수

이 약의 피하투여 후, 최대 농도에 도달하기까지 걸린 시간은 약 5일이었다.

주사 부위 위치는 이 약의 흡수에 유의한 영향을 미치지 않았다.

분포

이 약의 겉보기 분포 용적(volume of distribution, V/F)은 7.3L(개체 간 변동성[Inter Individual Variability, IIV] 34%)였다.

대사 및 제거

이 약은 내인성 IgG와 같은 방식으로 이화 경로를 통해 작은 펩타이드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.

이 약의 겉보기 청소율(apparent clearance, CL/F)은 0.008L/h이며 이 약의 반감기는 약 27일이었다.

특정 집단

① 연령, 성별, 체중, 인종, 민족

집단 약동학 분석에 따르면, 이 약의 약동학은 연령, 성별, 인종, 편두통 범주의 아형(간헐적 또는 만성 편두통) 또는 두통 진단(편두통 vs 간헐적 군발 두통)에 의해 영향을 받지 않았다. 체중은 이 약의 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 주지 않는다.

② 신장애 또는 간장애가 있는 환자

신장애 및 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다. 이 약 임상시험의 통합 자료에 대한 집단 약동학 분석은 경증 또는 중등증 신장애가 있는 환자에서 크레아티닌 청소율이 이 약의 약동학에 영향을 주지 않았다는 것을 보여주었다. 중증 신장애(크레아티닌 청소율 <30 mL/min)가 있는 환자에서는 연구된 바 없다. 집단 PK 분석에 근거하면, 빌리루빈 농도는 이 약의 CL/F에 유의한 영향을 주지 않았다.

이 약의 약동학에 대한 간장애 또는 신장애의 영향을 평가하기 위한 목적의 임상시험은 수행되지 않았다.

약물 상호작용 시험

① P450 효소

이 약은 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않는다. 따라서 사이토크롬 P450 효소의 기질, 유도제 또는 억제제에 해당하는 병용 약물과의 상호작용 가능성은 낮다.

4) 비임상 독성학

발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 장애

발암성

이 약의 발암 가능성은 평가하지 않았다.

돌연변이 유발성

이 약의 유전독성시험은 수행되지 않았다.

생식능력 장애

교미 전과 교미 기간에 수컷 랫드에게 이 약(0, 30 또는 250 mg/kg)을 피하주사로 투여했을 때, 생식 능력에 대한 유해 영향은 관찰되지 않았다. 시험한 고용량에서의 혈장 노출(C_{ave, ss})은 편두통 인체 권장 투여량(RHD)(120 mg)인 또는 간헐적 군발성 두통 인체 권장 투여량(RHD)(300 mg)을 각각 투여했을 때 인간에서 나타난 값의 8배 또는 4배에 해당하였다. 2건의 시험에서 (0, 30 또는 100 mg/kg; 0 또는 250 mg/kg) 교미 전 및 교미 기간과 장기형성 기간 동안 지속적으로 암컷 랫드에게 이 약을 피하주사로 투여했을 때, 생식 능력에 대한 유해효과는 관찰되지 않았다. 시험한 최고 용량(250 mg/kg)에서의 혈장 C_{ave, ss}는 120 mg 또는 300 mg을 각각 투여했을 때 인간에서 나타난 값의 38배 또는 18배에 해당하였다.

5) 임상시험

간헐적 군발 두통

이 약의 유효성은 간헐적 군발 두통 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 8주, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서 평가하였다.

임상시험 4(간헐적 군발 두통)(NCT02397473)는 간헐적 군발 두통에 대한 ICHD-3(International Classification of Headache Disorders-3판)(베타 버전) 진단 기준을 충족하였으며 1일당 최대 8회의 두통 발작, 이틀에 최소 1회의 두통 발작, 7일의 전향적 베이스라인 기간 동안 4회 이상의 두통 발작을 경험한 성인을 포함하였다. 모든 환자는 이 약 300 mg 또는 위약의 월 1회 피하 주사를 투여 받도록 1:1 비율로 무작위 배정되었다. 환자들은 임상시험 기간 동안 트립탄, 산소, 아세트아미노펜 및 NSAIDs를 포함하여 명시된 특정 급성기(acute)/발작기(abortive) 군발 두통 치료를 사용하는 것이 허용되었다.

군발 두통에 대해 군발성 두통 발작의 빈도를 줄이기 위한 다른 예방적 치료를 받는 환자, 약물 과용 두통 환자, 급성 심혈관 사건이나 전도 지연에 부합하는 ECG 비정상이 동반된 환자; 그리고 스크리닝으로부터 6개월 이내에 심근경색, 불안정 협심증, 경피적 관상동맥 중재술, 관상동맥 우회로술, 심부정맥 혈전증 또는 폐 색전증의 과거력이 있는 환자는 시험에서 제외되었다. 또한 뇌졸중, 두 개내 동맥류 또는 경동맥 동맥류, 두 개 내 출혈, 또는 혈관경축성 협심증의 과거력이 있는 환자, 말초 혈관 질환의 임상적 증거가 있는 환자, 또는 레이노병을 진단받은 환자는 제외되었다.

임상시험 4의 일차 유효성 평가변수는 제1주부터 3주까지 주간 군발 두통 발작 빈도의 베이스라인에 비교한 평균 변화였다. 핵심 이차 평가변수는 제3주에 반응(주간 군발 두통 발작 빈도가 베이스라인과 비교해서 50% 이상 감소한 경우로 정의)을 달성한 환자의 백분율이었다.

임상시험 4에서는 만 19-65세 연령 범위의 환자 총 106명(남성 88명, 여성 18명)이 무작위 배정되어 투여를 받았다. 총 90명의 환자가 8주간의 이중 눈가림 단계를 완료하였다. 전향적 베이스라인 단계에서, 주간 군발 두통 발작의 평균 횟수는 17.5회였고 투여군 간에 비슷하였다.

표1에 요약된 것처럼, 이 약 300 mg은 위약과 비교하여 유효성 평가변수의 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다.

표1: 임상시험 4에서의 유효성 평가변수

그림1: 임상시험 4에서 제1-3주 동안 주간 군발 두통 발작 빈도의 평균 변화^a

^a 약어: BL=베이스라인; LS=최소 제곱; SE=표준오차.

그림2는 임상시험 4에서 투여군별로 제1-3주 동안 주간 군발 두통 발작 빈도를 베이스라인과 비교한 평균 변화율 분포를 25% 구간 단위로 나타낸 것이다.

그림2: 임상시험 4에서 제 1-3주 동안 주간 군발 두통 발작 빈도를 베이스라인과 비교한 평균 변화율 분포^a

^a N=제 1-3주 동안 주간 군발 두통 발작 빈도를 베이스라인과 비교해서 평균 변화율이 결측 되지 않은, 치료 의향(intent to treat) 환자의 수.

다만, 간헐적 군발 두통 환자 대상 임상시험에서 월 1회 이 약을 투여 시 3회 이상의 투여에서 위약 대비 이 약의 유효성은 확립된 바 없다.