1) 이 약 혹은 이 약에 포함된 첨가제 성분에 대하여 과민 반응을 나타내는 환자

2) 임신 중이거나 임신할 가능성이 있는 여성 또는 수유부

3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1)  이 약은 일부 의약품과의 상호작용이 관찰되었기 때문에, 다음의 환자들에게 투여 시 주의를 기울여야 한다.

- BCRP 기질인 의약품을 복용하는 환자(5. 상호작용 항 참조)

1) 고위험 비전이성 거세저항성 전립선암(ARAMIS)

무작위 배정(2:1), 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상시험인 ARAMIS는 비전이성 거세저항성 전립선암(nmCRPC) 환자를 대상으로 하였다. 이 연구에서는 환자에게 이 약 또는 위약을 1일 2회, 600mg 투여했다. 이 연구에 참여한 모든 환자들은 성선자극호르몬 분비호르몬(GnRH) 작용제를 병용하거나 이전에 양측 고환절제술을 받았다. 이 약을 투여받은 환자의 노출 기간 중앙값은 14.8개월(범위: 0-44.3개월)이었다.

이 약을 투여받은 환자의 25%, 위약을 투여받은 환자의 20%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자 1% 이상에서의 중대한 이상반응은 소변 정체, 폐렴 및 혈뇨였다. 이 약을 투여받은 환자의 3.9%, 위약을 투여받은 환자의 3.2%에서 치명적인 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자의 치명적인 이상반응은 사망(0.4%), 심부전(0.3%), 심정지(0.2%), 일반적인 육체적 건강 악화(0.2%), 폐색전증(0.2%)이었다.

이 약 또는 위약을 투여받은 환자의 9%가 이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 영구 중단을 유발한 가장 흔한 이상반응은 심부전(0.4%) 및 사망(0.4%)이었다.

이 약을 투여받은 환자의 13%가 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 투여 중단을 유발한 가장 흔한 이상반응은 고혈압(0.6%), 설사(0.5%) 및 폐렴(0.5%)이었다.

이 약을 투여받은 환자의 6%가 이상반응으로 인해 용량을 감량했다. 이 약을 투여받은 환자에서 용량 감량을 유발한 가장 흔한 이상반응은 피로(0.7%), 고혈압(0.3%) 및 구역(0.3%)이었다.

아래 표 1은 ARAMIS에서 위약 대비 이 약 투여군의 절대 빈도가 2% 이상 증가한 가장 흔한(>2%) 이상반응을 보여준다.

표 1. ARAMIS 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자에서 보고된(>2%) 이상반응

¹ 피로 및 무력증 포함

² 발진, 습진, 반점구진발진, 피부염, 다형홍반, 황반발진, 구진발진, 농포발진, 피부박리 포함

또한 이 약을 투여받은 환자 중 2% 이상에서 발생한 임상적으로 유의미한 이상반응은 허혈성 심질환(4%) 및 심부전(2.1%)이었다.

표 2. ARAMIS 임상시험에서 이 약의 투여와 관련이 있고 위약 치료 대비 이 약을 투여한 환자에게서 더 자주 보고된 실험실 검사 이상

¹ 특정 실험실 파라미터별로 검사받은 환자 수는 다를 수 있다. 이에 따라 각 실험실 검사 이상의 발생률을 계산하였다.

2) 호르몬 반응성 전이성 전립선암(ARASENS)

무작위 배정(1:1), 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상시험인 ARASENS는 호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC) 환자를 대상으로 하였다. 이 연구에서는 환자에게 이 약 또는 위약을 1일 2회, 600mg 투여했다. 이 연구에 참여한 모든 환자들은 6주기 동안 매 21일마다 75mg/㎡ 용량의 도세탁셀을 투여받았고, 성선자극호르몬 분비호르몬(GnRH) 작용제를 병용하거나 이전에 양측 고환절제술을 받았다. 발작 병력이 있는 환자도 연구에 참여할 수 있었다. 이 약을 투여받은 환자의 노출 기간 중앙값은 41.0개월(범위: 0.1-56.5개월)이었다. 이 약을 투여받은 환자군의 88%와 위약을 투여받은 환자군의 86%는 계획된 도세탁셀의 6주기 병용투여를 받았다.

이 약을 투여받은 환자의 45%, 위약을 투여받은 환자의 42%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자 2% 이상에서의 중대한 이상반응은 열성 호중구감소증(6%), 호중구수 감소(2.8%), 근골격계 통증(2.6%) 및 폐렴(2.6%)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 4%, 위약을 투여받은 환자의 4%에서 치명적인 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자의 치명적인 이상반응은 COVID-19/COVID-19 폐렴(0.8%), 심근경색(0.3%) 및 급사(0.3%)였다.

이 약을 투여받은 환자의 14%가 이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 영구 중단을 유발한 가장 흔한 이상반응은 발진(1.1%), 근골격계 통증(0.9%), AST 증가(0.9%)였다.

이 약을 투여받은 환자의 23%가 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 투여 중단을 유발한 가장 흔한(>2%) 이상반응은 ALT 증가(3.2%), AST 증가(3.1%) 및 열성 호중구감소증(2.1%)이었다.

이 약을 투여받은 환자의 9%가 이상반응으로 인해 용량을 감량했다. 이 약을 투여받은 환자에서 용량 감량을 유발한 가장 흔한(>2%) 이상반응은 ALT 증가(2.8%), AST 증가(2.5%)였다.

아래 표 3은 ARASENS에서 위약 대비 이 약 투여군의 절대 빈도가 2% 이상 증가한 가장 흔한(≥10%) 이상반응을 보여준다.

표 3. ARASENS 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자에서 보고된(≥10%) 이상반응

¹ 발진, 반구진 발진, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 습진, 피부염, 피부 박리, 여드름형 피부염, 약물 발진, 소양성 발진, 홍반성 발진, 다형 홍반, 황반 발진, 박리성 전신 피부염, 음경 발진, 발한성 습진, 구진성 발진, 수포성 피부염, 여포성 발진, 농포성 발진, 수포성 발진, 독성 피부 발진 포함

² 혈뇨, 비출혈, 항문출혈, 치질출혈, 직장출혈, 상부위장관출혈, 객혈, 요로출혈, 뇌졸중, 지주막하출혈, 하부위장관출혈, 방광염출혈, 위장관출혈, 피하출혈, 복강내출혈, 손발톱출혈, 경막하출혈 포함

³ 고혈압, 혈압 상승, 고혈압 응급, 고혈압 위기 포함

또한 이 약을 투여받은 환자 중 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의미한 이상반응은 골절(8%), 허혈성 심질환(2.9%) 및 발작(0.6%) 및 약물 유발성 간 손상(0.3%)이었다.

표 4. ARASENS 임상시험에서 보고된(≥30%) 실험실 검사 이상

¹ 특정 실험실 파라미터별로 검사받은 환자 수는 다를 수 있다. 이에 따라 각 실험실 검사 이상의 발생률을 계산하였다.

² 이 약을 투여받은 환자의 5.3%에서 ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN) ≥5배 증가했다. 이 약을 투여받은 환자의 0.3%에서 ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN) ≥20배 증가했다. 모든 등급의 ALT 또는 AST 증가가 시작되기까지의 시간 중앙값은 2.8개월이었다(범위: 0.03-46.9).

또한 30% 미만에서 발생한 임상적으로 유의미한 실험실적 검사 이상으로 혈중 빌리루빈 증가가 이 약을 투여받은 환자에서 20%(3-4등급 0.5% 포함), 위약을 투여받은 환자에서 10%(3-4등급 0.3% 포함) 발생하였다.

1) 허혈성 심질환

이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 사례를 포함한 허혈성 심질환이 발생하였다.

nmCRPC 환자의 임상시험(ARAMIS)에서 이 약을 투여받은 환자의 3.2%(3-4등급 사건 1.7%, 5등급 사건 0.3% 포함), 위약을 투여받은 환자의 2.5%(3-4등급 사건 0.4%, 5등급 사건 0.2% 포함)에서 허혈성 심질환이 발생하였다.

mHSPC 환자의 임상시험(ARASENS)에서 이 약을 투여받은 환자의 2.9%(3-4등급 1.3%, 5등급 0.3% 포함), 위약을 투여받은 환자의 2%(3-4등급 1.1%, 5등급 0.1% 포함)에서 허혈성 심질환이 발생하였다.

이 약을 투여받는 환자는 허혈성 심질환의 징후 및 증상을 모니터링하고 고혈압, 당뇨 또는 이상지질혈증과 같은 심혈관 위험 요인의 관리를 최적화해야 한다. 3-4 등급의 허혈성 심질환이 발생할 경우 이 약의 투여를 중단한다.

2) 발작

이 약을 투여받은 환자에서 발작이 발생하였다.

nmCRPC 환자의 임상시험(ARAMIS)에서 이 약을 투여받은 환자의 0.2%, 위약을 투여받은 환자의 0.2%에서 1-2등급의 발작이 발생하였다. 발작은 이 약의 투여 시작 261일 및 456일 이후에 발생하였다.

mHSPC 환자의 임상시험(ARASENS)에서 이 약을 투여받은 환자의 0.6%(3등급 1건 포함), 위약을 투여받은 환자의 0.2%에서 발작이 발생하였다. 발작은 이 약의 투여 시작 38-340일 이후에 발생하였다.

항경련제가 이 약으로 인한 발작을 예방하는지는 여부는 알려지지 않았다. 이 약을 투여받는 환자는 발작의 발생 위험과 갑작스러운 의식 상실의 가능성 등을 인지해야 한다. 치료 중 발작이 발생한 환자의 경우 이 약의 투여 중단을 고려한다.

3) 간독성

이 약의 임상시험에서 알라닌 아미노 전이효소(ALT)가 정상 상한치의 5배 이상 증가 및/또는 아스파르트산 아미노 전이효소(AST)가 정상 상한치(ULN)의 20배 이상 증가하며, 동시에 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)의 2배 이상 상승하는 특이적 약물-유발 간 손상 사례가 보고되었다.

발생 시점은 이 약의 투여 시작 후 대략 1개월에서 12개월 사이였다. 간 기능 수치 이상은 이 약의 투여 중단 후 회복되었다. 특이적 약물-유발 간 손상을 암시하는 간 기능 수치 이상이 있는 경우, 이 약을 영구적으로 중단한다.

4) 배태자 독성

여성에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 작용기전을 고려할 때 임신한 여성에게 이 약을 투여 시 태아 손상을 유발할 수 있다. 가임 여성 파트너가 있는 남성은 이 약의 치료 중 및 마지막 투여 후 1주일 간 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향

① 이 약에 대한 CYP3A, P-gp 유도제의 영향

이 약은 CYP3A4 및 P-glycoprotein(P-gp)의 기질이다.

강력한 CYP3A4 및 P-gp 유도제인 리팜피신(600mg)을 반복 투여한 후 이 약 1회 용량(600mg)을 음식과 함께 투여한 결과, 이 약의 평균 노출[AUC(0-72)]이 72% 감소하였고, C_max가 52% 감소하였다.

대체 의약품이 없는 한 이 약을 복용하는 동안 강력한 CYP3A4 유도제 및 P-gp 유도제(예: 카바마제핀, 페노바르비탈, 세인트 존스 워트)의 복용은 권장되지 않는다. CYP3A4 또는 P-gp 유도 가능성이 없거나 약한 대체 의약품의 선택을 고려해야 한다.

② 이 약에 대한 도세탁셀의 영향(mHSPC에 한함)

이 약과 도세탁셀을 병용 투여하였을 때 mHSPC 환자에서 이 약의 약동학에 있어 임상적으로 관련있는 변화는 없었다(임상시험 정보 항 참조).

2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향

① BCRP, OATP1B1, OATP1B3 기질에 대한 이 약의 영향

이 약은 유방암 내성 단백질(BCRP)과 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP) 1B1과 1B3의 억제제이다. 음식과 함께 로수바스타틴 1회 용량(5mg)을 병용 투여하기 전에 이 약(5일 간 600mg을 1일 2회 투여)을 투여한 결과, 로수바스타틴의 평균 노출(AUC) 및 C_max가 약 5배 증가하였다. 이는 이 약의 병용투여가 다른 BCRP, OATP1B1 또는 OATP1B3 기질(예: 메토트렉세이트, 설파살라진, 플루바스타틴, 아토르바스타틴)의 혈장 농도를 증가시킬 수 있음을 나타낸다. 따라서 이 약과 병용투여 시 이러한 기질 의약품의 제품 정보 중 관련 권고사항을 따라야 한다.

② 도세탁셀에 대한 이 약의 영향(mHSPC에 한함)

이 약과 도세탁셀을 병용 투여하였을 때 mHSPC 환자에서 도세탁셀의 약동학에 있어 임상적으로 관련있는 변화는 없었다(임상시험 정보 항 참조).

1) 임부 및 수유부

이 약은 여성에게 투여하지 않는다. 이 약은 임신했거나 임신가능성이 있는 여성 또는 수유 중인 여성에게 사용하지 않는다.

2) 수태능

동물 연구에서 이 약이 수컷 쥐와 개의 생식계에 영향을 미치는 것으로 나타났다.

3)  피임

이 약을 복용하는 환자가 가임 여성과 성행위를 하는 경우, 임신 방지를 위해 이 약의 치료기간과 최종 투약 후 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하여 피임해야 한다.

이 약을 복용하는 환자가 임신부와 성행위를 하는 경우, 이 약의 치료기간과 이 약의 치료를 완료한 후 1주일 간 콘돔을 사용해야 한다. 태아의 발달에 영향을 미칠 수 있으므로 임신부에게 안드로겐 수용체 억제제의 정액을 통한 노출을 피해야 한다.

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

ARAMIS 임상시험에서 이 약을 투여받은 954명의 환자 중, 88%는 65세 이상이었으며 49%는 75세 이상이었다. ARASENS 임상시험에서 이 약을 투여받은 652명의 환자 중, 63%가 65세 이상이었으며 16%는 75세 이상이었다. 고령자와 젊은 환자들 사이에 전반적인 안전성과 유효성의 차이는 확인되지 않았다.

혈액투석(hemodialysis)을 받지 않는 중증의 신장애 환자(eGFR 15–29 mL/min/1.73 m2)는 이 약에 대한 노출이 높아 시작 용량을 감량하는 것이 권장된다.

경증 또는 중등도의 신장애 환자(eGFR 30–89 mL/min/1.73 m2)에서는 용량 감량이 필요하지 않다. 말기 신장애 환자(eGFR ≤15 mL/min/1.73 m2)에 대한 이 약의 약동학은 알려져 있지 않다.

중등도의 간장애 환자(Child-Pugh Class B)는 이 약에 대한 노출이 높아 시작 용량을 감량하는 것이 권장된다.

경증의 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자(Child-Pugh Class C)에 대한 이 약의 약동학은 알려져 있지 않다.

임상에서 연구된 이 약의 최대 투여량은 900mg씩 1일 2회 투여(1일 총 투여량 1800mg)이다. 이 투여량에서 용량제한 독성반응이 관찰되지 않았다.

포화 흡수와 급성 독성에 대한 근거가 없다는 점을 고려할 때, 이 약을 권장용량보다 초과하여 투여하더라도 독성을 유발하지 않을 것으로 예상된다.

이 약 권장 용량을 초과하여 투여한 경우, 예정된 대로 다음 용량을 투여할 수 있다.

이 약에 대한 특별한 해독제는 없으며 과량 투여의 증상은 확립되지 않았다.

1) 임신 중이거나 가임기의 여성은 이 약을 취급해서는 안 된다.

2) 어린이 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

1) 약리학적 정보

ARAMIS 연구에서 이 약을 투여 받은 환자는 위약군과 비교하여 확인된 PSA 반응률(베이스라인으로부터 50% 이상 감소로 정의)이 84.0 vs 7.9% (차이=76.1%, p<0.000001)로 유의하게 높은 것으로 입증되었다. 베이스라인으로부터 PSA 감소 중앙값은 91.9%였다.

ARASENS 연구에서 이 약과 도세탁셀을 투여받은 환자는 위약과 도세탁셀을 투여받은 환자와 비교하여 무작위 배정 후 12개월 시점에 PSA 반응률(베이스라인으로부터 50% 이상 감소로 정의)이 89.6 vs 80.4% (p<0.0001)로 유의하게 높았다. 이 약과 도세탁셀의 병용투여 결과 모든 시점에서 베이스라인으로부터 PSA 중앙값이 최대 99.7% 감소했다.

제 3상 연구(ARAMIS)의 하위군 환자 500명에게 이 약 1회 600mg을 1일 2회, 경구 투여했을 때, 위약과 비교하여 평균 QTcF 간격의 연장(예: 10ms 초과)은 관찰되지 않았다.

① 작용기전

다로루타마이드는 유연한 극성 치환 피라졸 구조를 가진 비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제로, 수용체 리간드 결합 도메인에 높은 친화력으로 직접 결합하여 안드로겐 수용체(AR)에 대한 강한 길항작용을 보유하고 있다.

다로루타마이드는 안드로겐 결합, 안드로겐 수용체 핵 전위 및 안드로겐 수용체 매개 전사를 경쟁적으로 억제한다.

다로루타마이드는 강한 생체 내 항종양 효능(종양 세포 증식 감소)를 가지고 있어 안드로겐 수용체를 과발현하는 거세 저항성 모델을 포함한 전립선 암의 이종이식 모델에서 종양의 부피를 감소시킨다.

② 약력학적 효과

ARAMIS 연구에서 이 약을 투여 받은 환자는 위약군과 비교하여 확인된 PSA 반응률(베이스라인으로부터 50% 이상 감소로 정의)이 83.6 vs 7.6% (차이=76%, p<0.000001)로 유의하게 높은 것으로 입증되었다.

③ QT 간격에 미치는 영향

제 3상 연구(ARAMIS)의 하위군 환자 500명에게 이 약 1회 600mg을 1일 2회, 경구 투여했을 때, 위약과 비교하여 평균 QTcF 간격의 연장(예: 10ms 초과)은 관찰되지 않았다.

2) 약동학적 정보

다로루타마이드는 keto-darolutamide라는 주요 순환 대사체를 통해 상호 전환되는 두 개의 부분 입체 이성질체 [(S,R)-darolutamide와 (S,S)-darolutamide]로 이루어진다. 시험관 내에서 세 가지 성분 모두 약리학적 활성이 유사했다.

다로루타마이드는 넓은 pH 범위에 걸쳐 수용성 용매에서 잘 녹지 않으며 일반적으로 유기 용매에 잘 용해된다.

① 흡수

이 약 600mg (300mg 2정)을 경구 투여 후 최고 혈중 농도는 4.79 mg/L로, 대개 투여 약 4시간 후에 도달한다. 이 약 정제 중 부분 입체 이성질체인 (S,R)-darolutamide와 (S,S)-darolutamide의 비율은 1:1인데 정상 상태(steady-state)의 AUC(0–12) 자료에 따르면 이 비율이 약 1 : 9로 바뀌었다. 음식과 함께 이 약 1일 2회 경구 투여를 2 - 5일 간 반복하면 정상 상태에 도달한다.

공복 상태에서 이 약(다로루타마이드 300mg) 경구투여 후 절대적 생체이용률은 정맥내 주사 대비 약 30%이다. 이 약의 생체이용률은 음식과 함께 투여 시 2.0 ~ 2.5배까지 향상되었다. 주요 대사체인 keto-darolutamide에 대해서도 노출이 유사하게 증가하였다.

② 분포

이 약의 정맥내 투여 후 겉보기 분포용적은 119L로, 이는 이 약이 세포 내 및 세포 외 유동 공간에 광범위하게 분포되어 있음을 나타낸다.

이 약은 사람의 혈장 단백질에 중간 수준으로 결합하며(92%) 두 개의 부분 입체 이성질체 간에는 차이가 없다. 주요 대사체인 keto-darolutamide는 혈장 단백질에 높은 수준으로 결합한다(99.8%).

이 약이 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하는 지에 대해서는 임상적으로 연구되지 않았다. 그러나 이 약의 뇌 노출은 AUC(0-24) 면에서 랫드에서 단회 투여 후 혈장 노출이 4.5%, 마우스에서 반복 투여 후 1.9–3.9%로 매우 낮다. 이는 이 약이 랫드와 마우스의 손상되지 않은 혈액뇌장벽 통과가 적으며 사람의 손상되지 않은 혈액뇌장벽을 임상적으로 유의한 정도로 통과할 가능성이 낮음을 나타낸다.

③ 대사

부분 입체 이성질체인 (S,R)-darolutamide와 (S,S)-darolutamide는 대사체인 keto-darolutamide를 통해 상호 전환 가능하나, (S,S)-darolutamide로 대부분 존재한다. 14C로 표지된 이 약 300mg을 용액 상태로 단회 경구 투여하자, 유일한 대사체인 keto-darolutamide의 혈장 내 총 노출량이 이 약에 비해 약 2배 더 높았다. 14C로 표지된 이 약과 keto-darolutamide는 혈장 14C-방사능의 87.4%를 차지했으며, 이는 나머지 모든 대사체의 중요성은 낮음을 나타낸다.

이 약은 UGT1A9 및 UGT1A1에 의해 우선적으로 매개되는 직접 글루쿠로니화(glucuronidation) 뿐만 아니라 주로 CYP3A4에 의해 매개되는 산화에 의해 주로 대사된다. 또한 주로 AKR1C 동종형이 keto-darolutamide의 부분 입체 이성질체로의 환원을 촉매하는 것으로 나타났다.

④ 제거 / 배설

환자의 혈장 내 이 약과 keto-darolutamide의 유효한 반감기는 약 20시간이다. 다로루타마이드를 구성하는 두 개의 부분 입체 이성질체 중 유효 반감기 22시간인 (S,S)-darolutamide에 비해 (S,R)-darolutamide의 유효 반감기는 9시간으로 더 짧다.

이 약을 정맥내 투여한 후의 청소율은 116mL/min(CV: 39.7%)였다. 약물 관련 물질의 총 63.4%가 소변으로 배출되고(약 7%는 미변화), 32.4%는 대변으로 배설된다. 투여 후 7일 이내 복용량의 95% 이상이 회수되었다.

⑤ 선형성 / 비선형성

용량 100 ~ 700mg 범위(정상 상태에서 단회 투여 후)에서 두 부분 입체 이성질체 및 주요 대사체인 keto-darolutamide에 대한 노출은 거의 용량 관련한 형태로 선형 증가한다. 흡수의 포화(saturated absorption)에 따라 이 약 1회 900mg을 1일 2회 투여 시 더 이상의 노출 증가는 관찰되지 않았다.

⑥ 특정 집단에 대한 투여

소아 : 이 약의 안전성과 유효성은 18세 미만의 소아 및 청소년에서 연구되지 않았다

고령자 : 이 약의 약동학에서 연령(48~95세)에 따른 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

간장애 환자 : 임상 약동학 연구에서 이 약의 C_max와 AUC는 건강한 지원자에 비해 중증도 간장애(Child-Pugh B) 환자에서 각각 1.5배, 1.9배 높았다. 중증의 간장애 환자(Child-Pugh C)에 대한 자료는 없다.

신장애 환자 : 임상 약동학 연구에서 이 약의 AUC와 C_max는 건강한 지원자에 비해 중증의 신장애 환자(estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) 15 ~ 29mL/min/1.73m²)에서 2.5배, 1.6배 높았다.

집단 약동학 분석 결과에 따르면 이 약의 노출(AUC)은 정상적인 신기능을 가진 환자에 비해 경증 및 중등도의 신장 손상(eGFR 30~89mL/min/1.73m2)을 가진 환자에서 1.1배 및 1.3배 높다.

이 약의 약동학은 투석을 받는 말기 신장애 환자(eGFR<15mL/min/1.73m2)에서 연구되지 않았다.

인종 : 이 약의 약동학에서 민족성에 따라 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다(백인, 일본인, 비일본 아시아인, 흑인, 아프리카계 미국인)

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성 및 안전성은 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 제 3상 임상시험 2건(nmCRPC 환자 대상 임상시험(ARAMIS) 및 mHSPC 환자 대상 임상시험(ARASENS))을 통해 확립되었다. 모든 환자들은 성선자극호르몬 분비호르몬(GnRH) 작용제를 병용하거나 양측 고환절제술을 받았다.

① 비전이성 거세저항성 전립선암(nmCRPC)

이 약의 유효성 및 안전성은 고위험인 비전이성 거세 저항성 전립선암 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조, 다기관 제3상 임상시험(ARAMIS)을 통해 평가되었다. 고위험은 스크리닝 시 전립선 특이 항원 배가 시간(prostate-specific antigen doubling time, 이하 PSADT)이 10개월 이내인 환자로 정의되었다. 총 1,509명의 환자들이 이 약 600mg을 1일 2회 경구 투여하는 치료군(n=955)과 위약 600mg을 1일 2회 투여하는 치료군(n=554)에 2:1의 비율로 무작위 배정되었다.

대동맥 분기점 아래 골반 림프절 단축 2cm 미만인 환자는 이 연구에 참여할 수 있었다. 전이 여부는 독립적 중앙 방사선 검토에 의해 평가되었다. 이러한 분석에는 베이스라인 전이가 후향적으로 확인된 환자 89명이 포함되었다. 환자들은 무작위배정 시 파골 세포 표적 치료 여부(무작위 배정 당시 기준. 예 또는 아니오) 및 PSADT(6 개월 이상 또는 6 개월 미만)를 기준으로 층화되었다.

인구 통계 및 질병 특성은 치료군 간에 균형을 이뤘다. 평균 연령은 74세(48~95세)였고 85세 이상은 9%였다. 인종 분포는 백인 79%, 아시아 13%, 흑인 3%였다. 대다수의 환자는 진단 당시 글리슨 점수(Gleason score)가 7점 이상이었다(73%). PSADT 중앙값은 4.5개월이었다. 이전에 고환 절제술을 받은 환자는 9%, 전립선 절제술을 받은 환자는 25%, 이전에 방사선 치료를 적어도 1회 이상 받은 환자는 50%였다. 이전에 1회 이상의 항호르몬 치료를 받은 환자는 76%였다. 환자 대부분은 연구 등록 시 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 활동도(performance status)가 0(69%)이었다.

발작 병력이 있는 환자는 이 연구에 참여할 수 있었으며, 12명의 환자(0.21%)가 이 약 투여군에 등록하였다.

이 약의 치료는 일반적 영상 진단(CT, MRI, Tc99m 골 스캔)을 눈가림 된 중앙 검토에 의해 평가한 방사선적 질병 진행, 수용할 수 없는 독성이 나타나거나 투약이 중지될 때까지 계속되었다.

일차 유효성 평가변수는 무전이 생존기간(MFS)이었다. 이차 평가변수는 전체 생존기간(OS), 통증 진행까지의 시간, 전립선 암으로 인한 세포독성 화학요법 처음 개시까지의 시간 및 최초의 증상성 골격 사건 발생까지의 시간(다음 중 어느 하나의 발생으로 정의된다; 골격 증상을 완화시키기 위한 외부 빔 방사선 치료, 새로운 증상성 병리학적 골절, 척수 압박 또는 종양 관련 정형외과 수술)이었다.

이 약으로 치료한 결과 위험비(HR)가 0.413, p값이 <0.000001 로 무전이 생존기간(MFS)이 위약에 비해 통계적으로 유의하게 향상되었다(표 5 및 그림 1 참조).

무전이 생존기간(MFS) 결과는 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT), 골격 표적 약제 사용 또는 국소 질환(loco-regional disease) 여부에 관계없이 일관된 양상을 보여주었다. 무전이 생존기간(MFS) 결과가 일관적이었던 하위군으로는 베이스라인 전립선 특이 항원(PSA) 수치, 진단 시 Gleason 점수, 연령, 지리적 지역, 베이스라인 ECOG 활동도, 인종 및 이전 호르몬 요법의 횟수가 포함되었다.

MFS 일차 분석 후 위약 투여 환자에게는 맹검 해제 후 공개 시험으로 이 약으로 치료받을 수 있도록 했다(교차 투여 옵션). 위약 투여군에 무작위 배정된 환자 554명 중 170명(31%)이 교차되어 이 약을 투여 받았다. OS 분석 결과는 교차로 인한 혼동 효과에 대해 조정되지 않았다.

최종 분석 결과 이 약의 투여로 전체 생존기간이 위약 대비 통계적으로 유의하게 개선되었다(HR=0.685, p=0.003048 두 군 모두 중앙값에 도달하지 않음, 표 5 및 그림 2 참조).

이 약의 투여는 또한 위약 대비 통증 진행까지의 시간(HR=0.647, p=0.000008), 세포독성 화학요법 처음 개시까지의 시간(HR=0.579, p=0.000044) 및 증상성 골격 사건 처음 발생까지의 시간(HR=0.484, p=0.005294)을 지연시켰다(표 5 참조). 분석은 모두 모든 분석 대상자군(full analysis set)에 대해 수행되었다.

표 5. 임상시험 ARAMIS 유효성 결과

^a 공개 시험으로 다로루타마이드를 교차 투여받은 환자 170명을 포함

^b 위험비 <1은 이 약이 유익함을 의미함

^c MFS와 통증 진행까지의 시간에 대해서는 일차 종료 시 수행된 분석이 최종 분석으로 간주된다.

^d 환자는 간이 통증 조사지(Brief Pain Inventory Short Form)에 따라 평가된 결과를 보고하였다.

NR 도달하지 못함(Not Reached)

이 약의 치료로 무진행 생존기간(PFS, 중앙값 36.8개월 대비 14.8개월, HR=0.380, p<0.000001) 및 전립선 특이 항원(PSA) 진행 시간(중앙값 29.5개월 대비 7.2개월, HR=0.164, p<0.000001)이 연장되었다. 생존의 모든 척도(MFS, OS, PFS)에 있어 효과의 일관성이 관찰되었다.

그림 1. 무전이 생존기간(MFS)에 대한 카플란-마이어 곡선(ARAMIS)

그림 2. 전체 생존기간(OS)에 대한 카플란-마이어 곡선(ARAMIS)

② 호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC)

이 약과 도세탁셀 병용요법의 유효성 및 안전성은 호르몬 반응성 전이성 전립선암 환자를 대상으로 한 이중맹검, 위약 대조, 다기관 제3상 임상시험(ARASENS)을 통해 평가되었다. 총 1,306명의 환자들이 75 mg/m²의 도세탁셀과 병용하여 6주기 동안 이 약 600mg을 1일 2회 경구 투여하는 치료군(n=651) 또는 위약 600mg을 1일 2회 투여하는 치료군(n=655)에 1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 이 약 또는 위약의 투여는 증상성 진행성 질환, 항종양요법의 변경, 허용할 수 없는 독성, 사망 또는 참여중단이 있을 때까지 계속하였다.

전이 여부는 독립적 중앙 방사선과 검토에 의해 평가되었다. 국소 림프절 침범만 있는 환자(M0)는 시험에서 제외되었다. 무작위배정은 시험 시작 시 질병의 정도(비국소 림프절 전이만 있는 경우(M1a), 림프절 전이가 있거나 없는 뼈 전이(M1b), 또는 림프절 전이가 있거나 없는 또는 뼈 전이가 있거나 없는 내장 전이(M1c)) 및 알칼리성 인산분해효소 수치(정상치 상한 미만 또는 정상치 상한 이상)를 기준으로 층화되었다.

인구 통계 및 질병 특성은 치료군 간에 균형을 이뤘다. 평균 연령은 67세(41~89세)였고 85세 이상은 0.5%였다. 인종 분포는 백인 52%, 아시아인 36%, 흑인 4%였다. 대다수의 환자는 진단 당시 글리슨 점수(Gleason score)가 8점 이상이었다(78%). 환자의 71%는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 활동도(performance status)가 0이었고, 환자의 29%는 ECOG 활동도가 1이었다.

신규(de novo) 환자는 86.1%였고, 재발 환자는 12.9%였다. 연구 등록 시 환자의 3%는 M1a, 79.5%는 M1b, 17.5%는 M1c였으며, 알칼리 인산분해효소 수치가 정상 상한치 미만인 환자는 44.5%, 정상 상한치 이상인 환자는 55.5%였고, 베이스라인 전립선 특이항원(PSA) 수치 중앙값은 이 약 30.3 μg/L, 위약 24.2 μg/L였다.

발작 병력이 있는 환자는 이 시험에 참여할 수 있었으며, 이 약과 도세탁셀 병용 투여군에 4명(0.6%) 등록하였다.

일차 유효성 평가변수는 전체 생존기간(OS)이었다. 이차 평가변수는 거세 저항성 전립선암까지의 시간, 통증 진행까지의 시간, 증상성 골격 사건 미발생 생존기간(SSE-FS; Symptomatic Skeletal Event Free Survival), 최초의 증상성 골격 사건(SSE; Symptomatic Skeletal Event) 발생까지의 시간, 후속 항종양요법 개시까지의 시간, 질병 관련 신체 증상의 악화까지의 시간, 최초의 연속 7일 이상 아편유사제(opioid) 사용까지의 시간이었다.

이 약과 도세탁셀 병용 투여군 및 위약과 도세탁셀 병용 투여군에서 도세탁셀 전체 6주기를 투여받은 환자는 각각 87.6% 및 85.5%였고, 도세탁셀을 투여받지 않은 환자는 각각 1.5%, 2.0%였다.

이 약과 도세탁셀 병용 투여군에서 위약과 도세탁셀 병용 투여군 대비 사망 위험이 32.5% 감소하여(HR=0.675, p<0.0001), 전체 생존기간(OS)이 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있게 개선되었다(표 6 및 그림 3 참조).

전체 생존기간(OS) 결과는 층화 하위군(질병 정도 및 알칼리성 인산분해효소 수치)을 포함한 모든 환자 하위군에서 일관적이었다.

이차 유효성 평가변수인 거세 저항성 전립선암까지의 지연 시간(HR=0.357, p<0.0001), 최초의 증상성 골격 사건 발생까지의 시간(HR=0.712, p=0.0081), 후속 항종양요법 개시까지의 지연시간(HR=0.388, p<0.0001), 증상성 골격 사건 미발생 생존기간(HR=0.609, p<0.0001)에서 통계적으로 유의한 이점이 나타났다(표 6 및 그림 4 참조).

통증 진행은 통증이 가장 낮을 때 대비 최소 2점 악화로 정의되는 환자 보고 결과(PRO) 간이 통증 조사지(Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) 및 7일 이상 연속되는 통증에 대한 속효성 또는 장기지속형 아편유사제(opioid) 사용 개시로 평가하였다. 위약과 도세탁셀 병용 투여군에 비해 이 약과 도세탁셀 병용 투여군 환자에서 통계적으로 유의한 통증 진행까지의 시간의 지연이 관찰되었다(HR=0.792, p=0.0058).

표 6. 임상시험 ARASENS 유효성 결과

^a 위약군 환자 1명이 모든 분석에서 제외됨

^b 위험비 <1은 이 약이 유익함을 의미함

^c 층화 로그 순위 검정(stratified log-rank test)에 기반

^d 간이 통증 조사지(Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) 및 7일 이상 연속되는 통증에 대한 속효성 또는 장기지속형 아편유사제(opioid) 사용 개시로 평가하였다.

CRPC 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer)

NR 도달하지 못함(Not Reached)

건강 관련 삶의 질(HRQoL)은 NCCN-FACT FPSI-17(National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate Symptom Index 17) 설문지로 평가한 바에 따라 투여기간 동안 두 투여군에서 유지되었다.

이 약과 도세탁셀을 병용투여했을 때 7일 이상 연속 아편유사제(opioid) 사용 개시까지의 시간이 임상적으로 유의하게 지연되었다(HR=0.688, 95% CI, 0.523~0.906).

이 약과 도세탁셀 병용 투여군에서는 위약과 도세탁셀 병용 투여군 대비 환자의 전립선 특이 항원(PSA) 진행 시간(중앙값에 도달하지 않음 vs. 22.4개월, HR=0.255)이 연장되었다.

그림 3. 전체 생존기간(OS)에 대한 카플란-마이어 곡선, mHSPC 모집단(ARASENS)^a

^a 36개월 시점의 전체 생존율은 이 약 투여군에서 72.3% (95% CI, 68.8~75.8), 위약 투여군에서 63.8% (95% CI, 60.1~67.6)였다. 48개월 시점의 전체 생존율은 이 약 투여군에서 62.7% (95% CI, 58.7~66.7), 위약 투여군에서 50.4% (95% CI, 46.3~54.6)였다.

그림 4. CRPC까지의 시간에 대한 카플란-마이어 곡선, mHSPC 모집단(ARASENS)

4) 비임상시험 정보

독성시험 정보

모든 동물 독성 시험에서 나타난 생식 기관 변화를 제외하고, 비임상시험 자료에 근거하면 기존의 안전성 약리, 반복투여 독성 및 유전독성 시험 결과 인간에 대한 특별한 위험성은 나타나지 않았다.

① 전신독성

랫드와 개를 대상으로 한 반복 투여 독성시험에서 수컷 생식기에서의 변화(전립선 및 부고환 위축으로 인한 장기 중량 감소)가 발견되었다. 이러한 영향은 인체예상 노출 범위 이하의 전신 노출에서 발생했다(AUC 비교에 근거함). 생식 조직에 대한 추가 변화는 개에서 고환의 정액과소증, 정세관 확장 및 퇴화 뿐 아니라 랫드에서 뇌하수체 전엽의 공포화(vacuolation) 소폭 증가, 랫드의 정낭 및 유선 위축이 포함되었다. 두 종에서의 수컷 생식기 변화는 이 약의 약리학적 활성과 일관되었으며 4 - 8주 간의 회복기 후에는 되돌아오거나 부분적으로 회복되었다. 랫드와 개의 암컷 생식기에서는 어떠한 영향도 보이지 않았다. 간을 포함해 다른 기관계에서는 관찰된 임상 병리나 조직 병리에 있어 유의미한 변화가 없었다.

② 태아독성 / 최기형성

발달 독성에 대한 연구는 수행되지 않았다.

③ 생식독성

생식 독성 연구는 수행되지 않았다. 그러나 랫드와 개를 대상으로 한 반복 투여 독성시험에서 수컷 생식계의 위축과 정액과소증이 관찰되었고 이는 이 약의 약리학적 활성과 일치한다.

④ 유전독성 및 발암성

이 약은 복귀 돌연변이 시험(Ames)에서 돌연변이를 유도하지 않았다. 이 약은 고농도에서 배양된 인체 림프구의 체외 염색체 이상을 유도했다. 그러나 랫드에서의 체내 골수 소핵시험 및 간과 십이지장에서의 체내 코멧시험 조합에서는 유전독성이 관찰되지 않았다. 종합적으로 이 약은 인체 사용에 대한 유의미한 잠재적 유전독성을 나타내지 않았다.

이 약의 잠재 발암성을 평가하기 위한 장기 동물시험은 수행되지 않았다. 수컷 rasH2 형질전환 마우스에 1,000mg/kg/일 까지의 용량에서다로루타마이드를 6개월간 경구투여한 결과 발암가능성이 나타나지 않았다.

⑤ 안전성 약리

안전성 약리 연구에 근거하여 비임상시험 데이터는 사람에게 특별한 위험성을 보이지 않는다.