1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

4. 이상반응

5. 일반적 주의

6. 상호작용

7. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

8. 고령자 및 소아에 대한 투여

9. 과량투여시의 처치

10. 적용상의 주의

11. 보관 및 취급상의 주의사항

12. 기타

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

페람파넬은 시냅스 후 뉴런(post-synaptic neuron)에 있는 통로형 AMPA(α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산) 글루탐산수용체의 선택적이고 비경쟁적인 길항제이다. 글루탐산은 중추신경계에서 주요 흥분성 신경전달물질이며 뉴런의 과흥분으로 유발되는 여러 신경질환과 관련되어 있다. 글루탐산으로 인한 AMPA 수용체의 활성화는 뇌에서 가장 빠른 흥분성 시냅스 간 전달의 원인으로 사료된다. 시험관 내에서 페람파넬은 AMPA가 유도하는 세포 내 칼슘의 증가를 저해하였으나, NMDA가 유도하는 증가는 저해하지 않았다. 생체 내에서 페람파넬은 AMPA가 유도하는 발작 모델에서 발작의 잠복기를 유의하게 연장시켰다. 다만 페람파넬이 사람에서 항뇌전증 효과를 나타내는 정확한 기전은 충분히 밝혀지지 않았다.

2) 약동학적 정보

만 18 세부터 79 세까지 건강한 성인 시험대상자, 성인, 청소년 및 소아의 부분발작 및 일차성 전신 강직-간대발작 환자, 성인 파킨슨병 환자, 성인 당뇨병성신경병증 환자, 성인 다발경화증 환자, 간장애 환자를 통해 이 약의 약동학을 연구하였다.

(1) 흡수: 이 약은 경구 투여 후 신속히 흡수되며 뚜렷한 초회 통과 대사를 보인다는 근거는 없다. 공복 상태에서 현탁액제는 정제와 mg 당 mg 기준으로 생물학적으로 동등하다. 고지방 식사와 함께 두 제형의 12mg 을 단회 투여하였을 때, 현탁액제는 정제와 비교하여 AUC_0-inf는 동등하였으나, C_max는 약 23% 낮았고, t_max는 2 시간 연장되었다. 그러나 시뮬레이션된 정상상태 노출 조건하의 집단 약동학 분석에서 공복 및 식후 조건 모두에서 현탁액제는 정제와 생물학적으로 동등하였다. 고지방 식사와 함께 투여할 때, 현탁액제 12mg 단회 투여시 C_max 및 AUC_0-inf는 공복상태와 비교하여 각각 약 22%, 13% 낮았다.

(2) 분포: 시험관 내 연구 결과, 이 약은 혈장 단백질에 약 95% 정도 결합하며 유기 음이온 운반 폴리펩티드(OATP) 1B1 및 1B3, 유기 음이온 운반체(OAT) 1, 2, 3, 4, 유기 양이온 운반체(OCT) 1, 2, 3, 배출 운반체인 P-당단백질 및 유방암저항 단백질(BCRP)의 기질 또는 유의한 저해제가 아니었다.

(3) 대사: 이 약은 주로 산화 후 글루크론산화 반응을 통해 광범위하게 대사된다. 방사성 표지한 이 약을 건강한 지원자에게 투여한 임상시험 결과, 이 약의 대사는 주로 CYP3A에 의해 매개된다. 이는 재조합 사람 CYP 및 사람 간 마이크로솜을 이용한 시험관 내 연구에서도 밝혀졌다. 방사성 표지한 이 약을 투여한 후 혈장에서 발견된 이 약의 대사체는 극미량이었다.

(4) 배설: 방사성 표지한 이 약을 8명의 건강한 성인 또는 노인 시험대상자에게 투여한 후 회수된 방사능의 약 30%는 소변에서, 70%는 대변에서 발견되었다. 소변과 대변에서 회수된 방사능은 주로 산화된 대사체와 포합된 대사체의 혼합물로 이루어졌다. 19건의 1상 임상시험을 통합한 자료를 집단 약동학 분석한 결과 이 약의 평균 반감기는 105시간이었다. 강력한 CYP3A 유도제인 카르바마제핀과 병용 투여한 경우, 평균 반감기는 25시간이었다.

(5) 선형/비선형: 이 약을 0.2-36mg 범위에서 단회 또는 다회 투여받은 건강한 시험대상자에 대한 20건의 1상 임상시험, 이 약을 1일 2-16mg 범위에서 투여받은 부분발작 환자에 대한 1건의 2상 임상시험과 5건의 3상 임상시험, 이 약을 1일 2-14mg 범위에서 투여받은 일차성 전신 강직-간대 발작 환자에 대한 2건의 3상 임상시험을 통합한 집단 약동학 분석에서 이 약의 투여량과 혈장 농도 사이에 선형 관계가 나타났다.

(6) 특정 환자군

① 간장애 환자: 12명의 경증 및 중등증 간장애(각각 Child-Pugh A 및 B) 환자에서 1mg 단회 투여 시 이 약의 약동학을 평가하여 인구학적으로 대등한 12명의 건강한 시험대상자와 비교하였다. 그 결과 결합하지 않은 페람파넬의 평균 겉보기 청소율(mean apparent clearance)은 경증 간장애 환자(188mL/분 vs. 338mL/분)와 중등증 간장애 환자(120mL/분 vs. 392mL/분)에서 이들의 비교 대조군보다 낮았다. 반감기는 경증 간장애 환자(306시간 vs. 125시간)와 중등증 간장애 환자(295시간 vs. 139시간)에서 이들의 비교 대조군보다 길었다.

② 신장애 환자: 이 약의 약동학은 신장애 환자에서 정식으로 평가되지 않았다. 이 약은 거의 대부분 대사로 제거되며 대사체가 빠르게 배설된다. 혈장에서 발견되는 페람파넬의 대사체는 극미량이다. 위약 통제 임상시험에서 이 약을 1일 12mg까지 투여받고 분당 39-160mL 범위의 크레아티닌 청소율을 나타낸 부분발작 환자를 집단 약동학 분석한 결과, 이 약의 청소율은 크레아티닌 청소율에 영향을 받지 않았다. 위약 통제 임상시험에서 이 약을 1일 8mg까지 투여받은 일차성 전신 강직-간대발작 환자를 집단 약동학 분석한 결과, 이 약의 청소율은 기저 크레아티닌 청소율에 영향을 받지 않았다.

③ 성별: 위약 통제 임상시험에서 1일 12mg까지 이 약을 투여받은 부분발작 환자들과 1일 8mg까지 이 약을 투여받은 일차성 전신 강직-간대발작 환자들을 집단 약동학 분석한 결과, 여성에서 이 약의 청소율(시간당 0.54L)는 남성에서의 청소율(시간당 0.66L)보다 18% 더 낮았다.

④ 고령자(만 65세 이상): 위약 통제 임상시험에서 이 약을 1일 8-12mg까지 투여받은 만 12-74세의 부분발작 환자들과 만 12-58세의 일차성 전신 강직-간대발작 환자들을 집단 약동학 분석한 결과, 연령이 이 약의 청소율에 유의적으로 영향을 미치지 않았다. 따라서 만 65세 이상 고령자에서의 용량 조절은 필요하지 않을 것으로 사료된다.

⑤ 소아: 2상 및 3상 임상시험을 통합하여 만 12세 이상의 청소년 환자 및 만 4세에서 11세의 어린이에 대한 집단 약동학 분석 결과, 이 연령군과 전체 연령군 간에 유의한 차이는 나타나지 않았다.

3) 임상시험 정보

(1) 부분발작

부분발작에 대한 이 약의 유효성은 성인 및 청소년 환자에서 19주간 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 통제, 다기관으로 실시한 3건의 부가요법 시험으로 확립하였다. 시험대상자들은 이차성 전신발작을 동반하거나 동반하지 않는 부분발작을 앓고 있었으며 1-3개의 병용 항뇌전증약으로도 충분히 조절되지 않았다. 6주간의 베이스라인 기간 동안 시험대상자들은 5건 이상의 발작을 나타내었어야 하며, 발작이 없는 기간이 25일을 넘으면 안 되었다. 본 3건의 임상시험에서 시험대상자들의 평균 뇌전증 지속기간은 약 21.06년이었다. 85.3-89.1%의 환자들이 2-3개의 병용 항뇌전증약을 복용하고 있었으며, 미주신경 자극을 받고 있거나 받고 있지 않았다.

두 건의 임상시험(304 및 305 시험)에서 이 약 1일 8, 12mg 투여용량으로 위약과 비교하였으며, 한 건의 임상시험(306 시험)에서 이 약 1일 2, 4, 8mg 용량으로 위약과 비교하였다. 3건의 임상시험에서 모두 무작위배정 전 기저 발작 빈도를 확립하기 위해 6주간의 베이스라인 기간을 보낸 이후에 시험대상자들은 무작위배정되어 약을 투여받았다. 3건의 임상시험에서, 증량 기간 동안 모두 1일 2mg에서 투여를 시작하였으며 1주 간격으로 1일 2mg씩 증량하여 목표 용량에 도달하였다. 견딜 수 없는 이상사례를 경험한 시험대상자들은 같은 용량을 계속 투여받거나 내약성이 있었던 이전 용량으로 감량할 수 있었다. 3건의 시험에서 모두 증량 기간 이후에 13주간의 유지 기간을 두었으며, 해당 기간 동안 환자들은 안정적인 용량을 유지했다.

임상시험 결과를 통합하여 분석하였을 때, 50% 반응자 비율은 위약에서 19%, 4mg에서 29%, 8mg에서 35%, 12mg에서 35%이었다. 이 약 1일 4mg(306 시험), 8mg(304, 305, 306 시험) 및 12mg(304, 305 시험) 용량에서 위약 군과 비교했을 때 베이스라인에서 투여기간까지 28일간 발작 빈도를 감소시키는 효과가 통계적으로 유의하게 나타났다. 4mg, 8mg, 12mg군에서의 50% 반응자 비율은 CYP3A 효소를 유도하는 항뇌전증약과 병용하였을 때 각각 23.0%, 31.5%, 30.0%였으며 CYP3A 효소를 유도하지 않는 항뇌전증약과 병용하였을 때 각각 33.3%, 46.5%, 50.0%이었다. 본 연구를 통해 4-12mg 용량에서 이 약을 1일 1회 투여하였을 때 이러한 환자군에서 부가요법으로서 위약보다 유의적으로 효능이 더 뛰어남을 확인하였다.

이 약 4mg 용량을 1일 1회 투여하였을 때 발작 조절이 개선되었으며 이러한 이익은 용량을 1일 8mg으로 증량하였을 때 더 향상되었다. 전체 환자군에서 12mg 용량을 8mg 용량과 비교하였을 때에 유효성 측면에서 추가적인 이익은 없었다. 8mg 용량에서 내약성이 있었지만 임상반응이 충분하지 않았던 일부 환자들에서 12mg 용량에서의 이익이 관찰되었다. 환자들이 1일 4mg 용량을 투여받게 되었을 때 투여 2주째 만에 위약에 비해 발작 빈도가 임상적으로 유의미하게 감소되는 현상이 나타났다.

임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 중 1.7-5.8%가 3개월간의 유지 기간 동안 발작을 나타내지 않게 되었으며, 위약 군에서는 해당 비율이 0-1.0%이었다.

(2) 부분발작에 대한 공개연장 시험

무작위배정 시험을 완료한 부분발작 환자들 중 97%가 공개연장 시험에 등록하였다(n=1,186). 무작위배정 시험에서 온 환자들은 16주 동안 이 약을 투여받도록 전환하였으며, 이후 1년 이상의 장기 유지 기간을 두었다. 평균 1일 투여용량은 10.05mg이었다.

(3) 일차성 전신 강직-간대발작

일차성 전신 강직-간대발작을 앓는 만 12세 이상의 특발성 전신성 뇌전증 환자에서 부가요법으로써 이 약의 유효성은 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약으로 통제된 임상시험(332 시험)으로 확립하였다. 환자들은 8주간의 베이스라인 기간 동안 3건 이상의 일차성 전신 강직-간대발작을 나타내고 1-3개의 항뇌전증약을 안정하게 투여받고 있어야 시험에 참여할 수 있었다. 이러한 환자들은 시험약 군 또는 위약 군으로 무작위배정되었으며, 총 환자수는 164명(시험약 군 82명, 위약 군 82명)이었다. 환자들은 4주에 걸쳐 목표 용량인 1일 8mg 또는 내약성이 있는 가장 높은 용량으로 증량하였으며, 증량 기간 마지막에 투여했던 용량 수준을 13주간의 추가 기간 동안 투여받았다. 총 투여 기간은 17주였으며, 시험약은 1일 1회 투여하였다.

유지 기간 동안 나타난 일차성 전신 강직-간대발작에 대한 50% 반응자 비율은 시험약 군(58.0%)에서 위약 군(35.8%)보다 유의하게 더 높았다(p=0.0059). CYP3A 효소를 유도하는 항뇌전증약과 병용하였을 때의 50% 반응자 비율은 22.2%이었으며, CYP3A 효소를 유도하지 않는 항뇌전증약과 병용하였을 때는 69.4%이었다. CYP3A 효소를 유도하는 항뇌전증약을 복용했던 환자수는 9명으로 적었다. 무작위배정 전 기간에 비해 증량 및 유지 기간에서 28일간 나타난 일차성 전신 강직-간대발작 빈도의 백분율 변화의 중앙값은 시험약 군(-76.5%)에서 위약 군(-38.4%)보다 유의하게 더 높았다(p<0.0001). 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 중 30.9%(25/81)가 3개월간의 유지 기간 동안 일차성 전신 강직-간대발작을 나타내지 않게 되었으며, 위약 군에서는 해당 비율이 12.3%(10/81)이었다.

(4) 다른 하위유형의 특발성 전신성 뇌전증

이 약은 간대성근경련발작(myoclonic seizure) 환자에서 유효성과 안전성이 확립되지 않았다. 가용한 자료로 결론을 짓기에는 아직 충분하지 않다.

소발작 치료에서 이 약의 유효성은 입증되지 않았다.

332 시험에서, 일차성 전신 강직-간대발작과 함께 간대성근경련발작을 앓고 있는 환자들에서 발작이 나타나지 않게 된 비율은 시험약 군에서 16.7%(4/24)이었으며 위약 군에서는 13.0%(3/23)이었다. 소발작을 함께 앓고 있는 환자들에서 발작이 나타나지 않게 된 비율은 시험약 군에서 22.2%(6/27), 위약 군에서 12.1%(4/33)이었다. 모든 유형의 발작이 나타나지 않게 된 비율은 시험약 군에서 23.5%(19/81), 위약 군에서 4.9%(4/81)이었다.

(5) 일차성 전신 강직-간대발작에 대한 공개연장 시험

332 시험을 완료한 140명의 환자 중 114명(81.4%)이 연장기간에 참여하였다. 무작위배정 시험에서 온 환자들은 6주 동안 이 약을 투여받도록 전환하였으며, 이후 1년 이상의 장기 유지 기간을 두었다. 연장기간 동안 73.7%의 환자에서 이 약의 최빈 용량이 1일 4mg을 넘어 8mg까지였으며, 16.7%에서 1일 8mg을 넘어 12mg이었다. 연장기간에서 1년 동안 이 약을 투여받은 후 이 약을 투여받기 전의 베이스라인 때에 비하여 일차성 전신 강직-간대발작 빈도가 50% 이상 감소한 환자의 비율은 65.9%이었다. 이러한 결과는 발작 빈도의 백분율 변화 결과와 일관되었으며, 일차성 전신 강직-간대발작에 대한 50% 반응자 비율이 투여 후 약 26주차부터 2년차 말까지 시간에 따라 대체로 안정적임을 보여주었다. 모든 유형의 발작에 대해, 그리고 소발작과 간대성근경련발작을 비교하여 시간에 따라 평가하였을 때도 유사한 결과가 나타났다.

(6) 단독요법으로의 전환

임상 진료 자료를 후향적으로 연구한 시험에서, 이 약을 부가요법으로 투여받던 51명의 뇌전증 환자가 단독요법으로 전환하였다. 이 환자들의 대다수는 부분발작의 병력을 가지고 있었으며, 이들 중 14명(27%)이 다음 달에 부가요법으로 되돌아갔다. 최소 6개월 동안 34명의 환자를 추적 관찰하였으며, 이들 중 24명(71%)이 최소 6개월 동안 이 약을 단독요법으로 투여받았다. 최소 18개월 동안 10명의 환자를 추적 관찰하였으며, 이들 중 3명(30%)이 최소 18개월 동안 이 약을 단독요법으로 투여받았다.

(7) 소아 환자

부분발작 환자를 대상으로 실시한 3건의 이중 눈가림, 위약 통제, 주요 3상 임상시험(304, 305 및 306 시험)에 만 12-18세의 청소년 환자가 143명 참여하였다. 이러한 청소년 환자에서 나타난 결과는 성인 환자에서 나타난 결과와 유사하였다.

일차성 전신 강직-간대발작 환자를 대상으로 실시한 임상시험(332 시험)에 만 12-18세의 청소년 환자 22명이 참여하였으며, 이러한 청소년 환자에서 나타난 결과는 성인 환자에서 나타난 결과와 유사하였다

부분발작이 충분히 조절되지 않는 만 12세에서 18세 미만의 청소년 환자 133명(시험약 군 85명, 위약 군 48명)에서 이 약을 1일 8-12mg을 목표 용량으로 부가요법으로 투여하였을 때 인지기능에 단기적으로 미치는 영향을 평가하기 위해, 공개 연장기간이 있는 19주간의 무작위배정, 이중 눈가림, 위약으로 통제된 임상시험(235 시험)을 실시하였다. 인지기능은 CDR(Cognitive Drug Research) System의 Global Cognition t-Score로 평가하였으며, 이는 5개의 영역(Power of Attention, Continuity of Attention, Quality of Episodic Secondary Memory, Quality of Working Memory, Speed of Memory)을 시험하여 종합 점수를 매긴 것이다. 베이스라인에서 19주간의 이중 눈가림 기간 종료 시까지 CDR System의 Global Cognition t-Score의 평균 변화치(표준편차)는 위약 군에서 1.1(7.14), 시험약 군에서 –1.0(8.86)이었으며 투여군 간 최소 제곱 평균의 차이(95% 신뢰구간)는 –2.2(-5.2, 0.8)이었다. 투여군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었으며(p=0.145), 위약 군과 시험약 군에서 CDR System의 Global Cognition t-Score는 베이스라인에서 각각 41.2(10.7) 및 40.8(13.0)이었다. 공개 연장기간에서 이 약을 투여한 환자들 112명에서, 베이스라인부터 공개연장 기간의 마지막까지 52주간 평균 변화치(표준편차)는 –1.0(9.91)이었고, 이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.96). 114명에게 52주까지 이 약을 투여한 후 뼈의 성장에 미치는 영향은 관찰되지 않았으며, 104주까지 이 약을 투여한 후 몸무게, 키, 성기능 발달에 미치는 영향 또한 관찰되지 않았다.

충분히 조절되지 않는 부분발작 또는 일차성 전신 강직-간대발작의 소아 환자(만 4-11세) 180명에서 이 약을 부가요법으로 투여하였을 때 노출-효과 관계 평가를 목표로 통제되지 않은 공개 임상시험(311 시험)을 실시하였다. CYP3A를 유도하는 항뇌전증약(페니토인, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀 등)을 투여하지 않는 환자들은 11주에 걸쳐 목표 용량인 1일 8mg 또는 내약성이 있는 가장 높은 용량(1일 12mg을 초과하지 않음)으로, CYP3A를 유도하는 항뇌전증약을 투여하는 환자들은 1일 12mg 또는 내약성이 있는 가장 높은 용량(1일 16mg을 초과하지 않음)으로 증량하였다. 시험 종료까지 증량 기간 마지막에 투여했던 용량은 12주간(총 23주간 노출) 유지되었다. 연장기간에 참여한 환자들은 추가로 29주간 투여하여 총 52주간 노출되었다.

부분발작 환자(n=148)에서, 23주간 이 약 치료 이후 총 부분발작에 대해 28일간 발작 빈도의 중앙값 변화, 50% 이상 반응자 비율, 그리고 발작이 나타나지 않게 된 비율은 각각 -40.1%, 46.6%(n=69/148), 11.5%(n=17/148) 이었다. 52주간 이 약 치료 이후 발작 빈도의 중앙값 감소(40-52주: n=108, -69.4%), 50% 반응자 비율(40-52주: 62.0%, n=67/108), 그리고 발작이 나타나지 않게 된 비율(40-52주: 13.0%, n=14/108)의 치료 효과는 유지되었다.

이차성 전신발작을 동반한 부분발작 환자(n=54)의 하위군에서, 이차성 전신 강직-강대 발작에 대해 해당 수치는 각각 -58.7%, 64.8%(n=35/54), 18.5%(n=10/54) 이었다. 52주간 이 약 치료 이후 발작 빈도의 중앙값 감소(40-52주: n=41, -73.8%), 50% 반응자 비율(40-52주: 80.5%, n=33/41), 그리고 발작이 나타나지 않게 된 비율(40-52주: 24.4%, n=10/41)의 치료 효과는 유지되었다.

일차성 전신 강직-간대발작 환자(n=22, 만 7-11세 19명, 만 4-6세 3명)에서, 28일간 발작 빈도의 중앙값 변화, 50% 이상 반응자 비율, 그리고 발작이 나타나지 않게 된 비율은 각각 -69.2%, 63.6%(n=14/22), 54.5%(n=12/22) 이었다. 52주간 이 약 치료 이후 발작 빈도의 중앙값 감소(40-52주: n=13, -100.0%), 50% 반응자 비율(40-52주: 61.5%, n=8/13), 그리고 발작이 나타나지 않게 된 비율(40-52주: 38.5%, n=5/13)의 치료 효과는 유지되었다. 이러한 결과는 환자 수가 매우 적기 때문에 신중하게 고려되어야 한다.

특발성 전신성 뇌전증 환자의 일차성 전신 강직-간대발작 환자(n=19, 만 7-11세 17명, 만 4-6세 2명)의 하위군에서도 유사한 결과였고 해당 수치는 각각 -56.5%, 63.2%(n=12/19), 52.6%(n=10/19) 이었다. 52주간 이 약 치료 이후 발작 빈도의 중앙값 감소(40-52주: n=11, -100.0%), 50% 반응자 비율(40-52주: 54.5%, n=6/11), 그리고 발작이 나타나지 않게 된 비율(40-52주: 36.4%, n=4/11)의 치료 효과는 유지되었다. 이러한 결과는 환자 수가 매우 적기 때문에 신중하게 고려되어야 한다.

Clinical Global Impression of Change(CGIC)로 평가하였을 때, 베이스라인과 비교해서 23주의 페람파넬 치료 후 부분발작 환자의 42.6%, 이차성 전신발작을 동반한 부분발작 환자의 하위군에서 43.7%, 일차성 전신 강직-간대발작 환자에서 34.8%, 특발성 전신성 뇌전증 환자의 일차성 전신 강직-간대발작 환자의 하위군에서 35.3%가 매우 크게 개선 또는 크게 개선되었다고 평가되었다.

(8) 단독요법

만 12세 이상의 부분발작(이차성 전신발작 포함)이 있는 치료받지 않은 뇌전증 환자 89명을 대상으로 이 약 1일 4-8mg을 단독요법으로 투여한 통제되지 않은 공개 임상시험에서, 4mg의 26주간의 유지기간 동안 발작이 나타나지 않게 된 비율은 63.0%(46/73명)이었다. 이차성 전신발작의 의학적 병력이 있는 환자에서 4mg의 26주간의 유지기간 동안 발작이 나타나지 않게 된 비율은 64.6%(31/48명)이었다. 최종 평가 용량(4 또는 8mg)의 26주간의 유지기간 동안 발작이 나타나지 않게 된 비율은 74.0%(54/73명)이었다. 이차성 전신발작의 의학적 병력이 있는 환자에서 최종 평가 용량(4 또는 8mg)의 26주간의 유지기간 동안 발작이 나타나지 않게 된 비율은 77.1%(37/48명)이었다. 이 약이 투여된 환자 89명 중 최소 1례의 치료관련 이상반응이 50명(56.2%)에서 나타났다. 주요 이상반응은 어지러움 32.6%(29/89명), 졸음 11.2%(10/89명)이었다.

4) 독성시험 정보

(1) 임상시험에서는 관찰되지 않았지만, 임상에서 노출된 수준과 유사하게 동물에게 노출되었을 때 관찰되었으며 실제 임상에서 사용할 때 관련성이 있을 가능성이 있는 이상반응은 다음과 같다.

① 랫트에서의 수태능 시험에서, 암컷에 최대 내약 용량인 30mg/kg을 투여하였을 경우 발정주기가 연장되고 불규칙해짐이 관찰되었다. 그러나 이러한 변화는 수태능과 초기 배 발생에 영향을 주지 않았다. 수컷의 수태능에는 영향을 주지 않았다.

② 랫트에서 산후 10일째에 유즙으로 분비됨을 확인하였다. 유즙 내 농도는 1시간째에 최고조에 달했으며, 혈중 농도의 3.65배였다.

③ 랫트에서의 출생전·후 발생 독성 시험에서, 모체 독성 용량을 투여했을 때 비정상적인 분만 및 수유 환경이 관찰되었으며 새끼를 사산하는 수가 증가하였다. 새끼의 행동 및 생식 발달에는 영향을 주지 않았으나, 신체 발달과 관련된 일부 파라미터에서 약간 지연되는 현상이 나타났으며 이는 약리작용에 근거한 이 약의 중추신경계 효과에 부차적인 것으로 보인다. 태반통과율은 상대적으로 낮았으며, 태자에서 투여량의 0.09% 이하가 검출되었다.

④ 발육기(juvenile) 동물 시험에서, 어린 랫트에게 출생 후 7일을 시작으로 12주간 이 약(1, 3, 3/10/30mg/kg/day; 출생 후 28일과 56일에 고용량으로 증가)을 경구 투여한 결과 중간 및 고용량에서 체중 및 성장 진행 감소가 나타났고 고용량에서 성적 성숙 지연이 나타났다. 모든 용량에서 중추신경계 징후(활동 감소, 협동운동장애, 과도한 몸치장 행동(grooming)/긁기)가 관찰되었다. 발육기 개에게 출생 후 42일을 시작으로 33주간 이 약(1, 5, 5/10mg/kg/day; 출생 후 56일에 고용량으로 증가)을 경구 투여한 결과 모든 시험용량에서 중추신경계 징후(협동운동장애, 과도한 몸치장 행동(grooming)/핥기/긁기, 공간적 방향감각상실 및/또는 보행 실조)가 나타났다.

⑤ 비임상시험 결과 이 약은 유전독성이 없었으며 발암 가능성이 없는 것으로 나타났다. 랫트와 원숭이에게 최대 내약 용량을 투여한 결과 약리작용에 근거한 중추신경계 임상 증상과 체중의 감소가 나타났다. 임상병리 및 조직병리에서 이 약이 직접 원인이 되는 변화는 나타나지 않았다.