의약품상세정보

파이콤파현탁액0.5mg/mL(페람파넬)

파이콤파현탁액0.5mg/mL(페람파넬)

기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 파이콤파현탁액0.5mg/mL(페람파넬)
성상 플라스틱 용기에 든 흰색 내지 미백색의 현탁액제
업체명
전문/일반 전문의약품
허가일 2020-05-28
품목기준코드 202003991
표준코드 8806211002503, 8806211002510

원료약품 및 분량

총량 : 100밀리리터( ) 중-  |  성분명 : 페람파넬  |  분량 : 52  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 : 페람파넬무수물(으)로서 50 밀리그램  |  비고 : 3/4수화물

첨가제 : 소르비톨액,시메티콘 유제,시트르산,플록사머,벤조산나트륨,정제수,미결정셀룰로오스·카르복시메틸셀룰로오스나트륨

효능효과

1. 부분발작

간질 환자의 이차성 전신발작을 동반하거나 동반하지 않는 부분발작 치료의 부가요법 (만 4세 이상)

2. 일차성 전신 강직-간대발작

특발성 전신성 간질(Idiopathic Generalized Epilepsy) 환자의 일차성 전신 강직-간대발작 치료의 부가요법 (만 7세 이상)

용법용량

이 약은 1일 1회 취침 전에 복용한다. 이 약은 음식과 관계없이 복용할 수 있으나 가급적 매일 동일한 조건에서 복용한다.

부분발작(만 4세 이상)

이 약의 치료는 1일 2mg(4ml) 투여에서 시작한다. 환자의 임상반응과 내약성에 따라 유지 용량인 1일 4mg(8ml)에서 8mg(16ml)까지 증량하며, 필요시 최대 1일 12mg(24ml)까지 증량할 수 있다.

일차성 전신 강직-간대발작(만 7세 이상)

이 약의 치료는 1일 2mg(4ml) 투여에서 시작한다. 환자의 임상반응과 내약성에 따라 유지용량인 1일 8mg(16ml)까지 증량하며, 필요시 최대 1일 12mg(24ml)까지 증량할 수 있다.

페람파넬의 반감기를 감소시키지 않는 약물을 병용 투여받고 있는 환자의 경우에는 최소 2주 간격으로 1일 2mg(4ml)씩 용량을 조절한다.

페람파넬의 반감기를 감소시키는 약물(페니토인, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀 등)을 병용 투여받고 있는 환자의 경우에는 최소 1주 간격으로 1일 2mg(4ml)씩 용량을 조절한다(‘6. 상호작용’항 참조).

이 약의 투여를 중단할 때에는 용량을 서서히 감소시킨다(‘5. 일반적 주의’항 참조).

치료기간 중 이 약을 복용하지 못한 경우에는 그 기간에 따라 다음과 같이 복용한다.

ㆍ1회 복용하지 못한 경우: 페람파넬의 긴 반감기를 고려하여, 추가 복용하지 않고 다음의 예정된 투여 시기에 복용한다.

ㆍ2회 이상 연속하여 복용하지 못하였지만 그 기간이 반감기의 5배 미만인 경우: 최종 투여 용량에서 치료를 재시작하는 것을 고려한다.

ㆍ연속하여 반감기의 5배 이상의 기간 동안 복용하지 못한 경우: 초기 투여용량에서 용량을 재적정한다.

반감기의 5배에 해당하는 기간은 페람파넬의 대사를 유도하는 항간질약을 복용하지 않는 경우 3주, 이러한 약물을 복용하는 경우 1주에 해당한다.

신장애 환자

경증의 신장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않다. 중등증 또는 중증의 신장애 환자 또는 혈액투석을 받고 있는 환자에게는 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

간장애 환자

경증 및 중등증 간장애 환자의 경우 반감기가 길어지고 노출이 증가하므로 용량 조절이 필요하다. 초회 투여 용량은 1일 2mg(4ml)으로 하고, 최소 2주 간격으로 1일 2mg(4ml)씩 증량한다. 최대 권장 용량은 경증 간장애 환자의 경우 1일 6mg(12ml), 중등증 간장애 환자의 경우 1일 4mg(8ml)으로 하며, 다른 환자와 마찬가지로 환자의 임상반응과 내약성에 따라 용량을 조절한다.

중증의 간장애 환자에게는 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

사용상의주의사항

1. 경고

1) 자살충동과 자살행동

항간질약을 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항간질약으로 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링되어야 한다. 항간질약을 처방받는 간질과 다른 많은 질병은 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서 처방자는 항간질약 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다(‘5. 일반적 주의’항 참조).

2) 정신계 및 행동 장애

공격성, 적대감, 과민성, 분노, 살해충동과 위협을 포함한 정신계 및 행동 장애가 보고되었으며, 이러한 반응은 정신과 병력, 공격성 행동 이력이나 적대감 및 공격성과 관계된 약물의 병용투여와 무관하게 발생하였다. 이 약을 복용하는 동안 및 복용을 중단한 후 환자에게서 이러한 반응이나 기분, 행동, 인격 변화가 관찰되는 경우에는 즉시 의사와 상의하도록 보호자나 간병인을 교육하여야 한다(‘5. 일반적 주의’항 참조).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 페람파넬 또는 이 약의 구성 성분에 과민반응 환자

2) 이 약은 소르비톨을 함유하고 있으므로, 과당 불내증(fructose intolerance)의 드문 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 고령자에게 투여시 낙상의 위험성이 증가하므로 주의한다.

2) 약물남용력이 있는 환자의 경우에는 이 약 사용에 주의하며, 이 약의 남용 징후에 대하여 환자를 모니터링한다.

3) CYP3A를 유도하거나 억제하는 약물의 병용 투여를 시작하거나 중단하는 경우, 환자의 내약성과 임상반응을 면밀히 모니터링한다. 특히, CYP3A를 유도하는 항간질약(페니토인, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀 등)의 병용 투여시 주의한다(‘6. 상호작용’항 참조).

4) 소르비톨을 함유한 다른 항간질약과 이 약을 병용하는 경우, 합쳐서 1g을 넘어서는 소르비톨의 투여는 일부 약물의 흡수에 영향을 줄 수 있으므로 주의한다.

4. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

부분발작 환자를 대상으로 실시한 모든 통제되거나 통제되지 않은 임상시험에서 1,639명의 피험자가 이 약을 투여 받았으며, 이 중 1,147명은 6개월 동안, 703명은 12개월 이상 이 약을 투여 받았다.

일차성 전신 강직-간대발작 환자를 대상으로 실시한 통제되거나 통제되지 않은 임상시험에서 114명의 환자가 이 약을 투여 받았으며, 이 중 68명은 6개월 동안, 36명은 12개월 이상 이 약을 투여 받았다.

투여중단의 원인이 된 이상반응:

부분발작에 대한 통제된 3상 임상시험에서 이상반응으로 인한 투여 중단율은 위약 및 이 약 1일 4mg, 8mg, 12mg 투여군에서 각각 1.4%, 1.7%, 4.2%, 13.7%로 나타났다. 투여중단의 원인이 된 가장 흔한 이상반응(전체 페람파넬 투여군의 1% 이상에서 발생하고 위약군보다 더 많이 나타난 경우)은 어지러움과 졸음이었다.

일차성 전신 강직-간대발작에 대한 통제된 3상 임상시험에서 이상반응으로 인한 투여 중단율은 위약 및 이 약 8mg 투여군에서 각각 1.2% 및 4.9%로 나타났다. 투여중단의 원인이 된 가장 흔한 이상반응(전체 페람파넬 투여군의 2% 이상에서 발생하고 위약군보다 더 많이 나타난 경우)은 어지러움이었다.

2) 이상반응 일람표

아래 표에는 이 약의 모든 임상시험 안전성 데이터베이스를 바탕으로 확인된 이상반응들을 신체 기관 분류 및 빈도에 따라 기술하였다. 간질 환자를 대상으로 한 이중눈가림, 3상 임상시험에서 2% 이상인 투여 후 발생한 이상사례 중, 위약의 발생율, 중증도, 중대성 및 해당 사례로 인한 중단율, 약물 노출과의 관계, 약리작용과의 일관성 등을 고려하였다. 발생율이 2% 미만인 투여 후 발생한 이상사례라 하더라도 이러한 고려사항에 해당하는 이상사례는 추가로 기술하였다. 이상반응의 빈도는 다음과 같이 표현하였다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 빈도불명(가용한 자료로부터 추정할 수 없음).

이 평가에 1일 2mg 투여군은 포함되지 않았는데, 이는 1일 2mg이 유효 용량이 아니며 이 용량군에서 나타난 투여 후 발생한 이상사례 발생율이 위약군과 유사하거나 더 낮았기 때문이다.

각 빈도 범주에서는 중대성이 감소하는 순으로 이상반응들을 나열하였다.

신체 기관 분류

매우 흔하게

흔하게

흔하지 않게

빈도불명

대사 및 영양 장애

 

식욕 감소

식욕 증가

 

 

정신계 장애

 

공격성

분노

불안

혼돈상태

자살충동

자살시도

 

신경계 장애

어지러움

졸음

운동실조

구음장애

평형장애

과민성

 

 

눈 장애

 

복시

흐린시야

 

 

귀 및 미로 장애

 

현훈

 

 

위장관 장애

 

오심

 

 

피부 및 피하조직 장애

 

 

 

호산구증가와 전신증상을 동반한 약물발진 증후군 (DRESS 증후군)*

근 골격 및 결합조직 장애

 

등통증

 

 

전신 장애

 

보행장애

피로

 

 

검사

 

체중 증가

 

 

부상, 중독 및 시술 후 합병증

 

낙상

 

 

*: ‘5. 일반적 주의’항 참조

3) 소아 환자

이 약에 노출된 부분발작 및 일차성 전신 강직-간대발작 환자 196명의 청소년에 대한 임상시험 데이터베이스를 바탕으로 판단할 때 청소년에서의 전반적인 안전성 프로파일은 공격성(성인보다 청소년에게 조금 더 빈번하게 관찰됨)을 제외하고 성인과 유사하였다.

다기관, 공개 연구에서 페람파넬에 노출 된 180 명의 소아 대상의 임상시험 데이터베이스를 기반으로, 소아에서의 전반적인 안전성 프로파일은 청소년 및 성인의 연구와 비교하여 소아 연구에서 졸음, 과민성, 공격성 및 초조가 자주 관찰된 것을 제외하고는 청소년과 성인에서 확립된 것과 유사하였다.

소아에서 가용한 자료에서 성장과 몸무게, 키, 갑상선 기능, 인슐린유사성장인자-1(insulin-like growth factor-1(IGF-1)) 수준, 인지(Aldenkamp-Baker neuropsychological assessment schedule[ABNAS]로 평가), 행동(Child Behavior Checklist [CBCL]로 평가), 정교한 손조작기능(Lafayette Grooved Pegboard Test [LGPT]로 평가)을 포함한 발달 파라미터에 임상적으로 유의한 영향을 시사하지 않았다. 그러나 학습, 지능, 성장, 내분비 기능, 사춘기 및 가임기 소아에 대한 장기적 영향[1년 이상]은 아직 알려지지 않았다.

4) 외국의 시판 후 사용경험

다음의 이상반응은 이 약의 시판 후 사용에서 보고되었다.

· 호산구증가와 전신증상을 동반한 약물 반응(DRESS 증후군)을 포함한 중증 피부 이상반응(SCARs)(‘5. 일반적 주의’항 참고)

5. 일반적 주의

1) 자살충동

여러 적응증으로 인해 항간질약을 투여받는 환자들에서 자살충동 및 자살행동이 보고되었다. 항간질약의 무작위배정, 위약대조 임상시험에 대한 메타 분석 결과, 자살충동 및 자살행동의 위험성이 약간 증가하였다. 이 위험성에 대한 메커니즘은 아직 알려지지 않았으며, 관련 자료들에서 이 약의 위험성 증가에 대한 가능성을 배제할 수 없다.

따라서 환자들의 자살충동 및 자살행동의 징후를 모니터링하고, 징후에 따라 적절한 치료를 고려하여야 한다. 자살충동, 자살행동의 징후가 나타나는 경우 의사와 상의하도록 환자 및 간병인을 교육하여야 한다.

2) 공격성

이 약을 투여받은 환자들에서 공격적이고 적대적인 행동이 보고되었다. 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자들의 경우, 투여용량이 증가함에 따라 공격성, 분노, 과민성이 더 빈번하게 보고되었다. 보고된 사례들의 대부분은 경증 또는 중등증이었으며, 자연스럽게 또는 용량 조절을 통하여 회복되었다. 그러나 일부 환자(페람파넬 임상시험에서 1% 미만)에서 타인을 해하려는 생각, 신체적 폭력 또는 위협적인 행위가 보고되었다. 이러한 증상들이 발생할 경우 이 약의 용량을 감량하고, 증상이 심각할 경우 이 약의 투여를 즉시 중지해야 한다. 환자와 보호자는 기분이나 행동 양상에서 현저한 변화가 감지될 경우 즉시 의사와 상의하도록 교육받아야 한다.

3) 다른 약물과의 병용

(1) 경구피임제

1일 12mg 투여시 이 약은 프로게스테론을 함유한 호르몬 피임제의 효과를 감소시킬 수 있으므로, 비호르몬성 피임법을 추가하는 것이 권장된다(‘6. 상호작용’항 참조).

(2) CYP3A를 유도하는 항간질약

CYP3A 효소를 유도하는 항간질약(페니토인, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀)을 병용하는 환자들의 경우 그렇지 않은 항간질약을 병용하는 환자에 비하여 반응률이 낮을 수 있으므로, 효소를 유도하는 항간질약과 그렇지 않은 항간질약을 전환하는 경우 환자의 반응을 면밀히 모니터링하여 개인의 임상적 반응 및 내약성에 따라 용량을 2mg씩 증량 또는 감량이 필요할 수 있다.(‘6. 상호작용’항 참조)

(3) 기타 cytochrome P450 유도제 또는 억제제

Cytochrome P450 유도제 또는 억제제를 부가하거나 중단하는 경우, 페람파넬의 혈중 농도가 감소하거나 증가할 수 있으므로 환자들의 내약성과 임상적 반응을 면밀히 모니터링 하여 용량을 조절한다.(‘6. 상호작용’항 참조)

4) 치료 종료

이 약은 반동성 발작 가능성을 최소화하기 위하여 서서히 중단하는 것이 바람직하다. 그러나 반감기가 길고 이로 인하여 혈중 농도가 느리게 감소하므로, 이상반응 등 반드시 필요한 경우에는 이 약을 감량 없이 중단할 수 있다.

5) 신경계 장애

이 약은 어지러움이나 졸음을 유발할 수 있으므로, 운전이나 기계 조작 능력에 영향을 줄 수 있다. 이 약이 운전, 복잡한 기계 조작, 또는 기타 위험할 수 있는 활동에 영향을 미치는지 확인되기 전까지 이러한 활동을 피하는 것이 권장된다.

6) 호산구증가와 전신증상을 동반한 약물반응 (DRESS 증후군)을 포함한 중증 피부 이상반응(SCARs)

이 약의 치료와 관련되어 생명을 위협하거나 또는 치명적일 수 있는 호산구증가와 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS 증후군)을 포함한 중증 피부 이상반응(SCARs)이 보고되었다(빈도 불명; ‘4. 이상반응’항 참조).

처방시 환자는 피부 반응에 대한 증상 및 징후에 대해 교육받아야 하며, 면밀히 모니터링되어야 한다. 호산구증가와 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS 증후군)의 증상은 전형적으로 발열, 다른 장기 침범과 관련된 발진, 림프절 병증, 간 기능 검사 이상, 호산구증가가 포함되나 이에 국한되지는 않는다.

발진이 분명하지 않더라도 발열이나 림프절 병증과 같은 과민증의 조기 증상이 나타날 수 있음을 알아 두는 것이 중요하다. 이러한 반응을 암시하는 징후와 증상이 나타나면, 이 약은 즉시 중단하여야 하며 적절한 대체 치료가 고려되어야 한다.

6. 상호작용

이 약은 cytochrome P450 또는 UGT 효소의 강력한 유도제 또는 억제제로 간주되지 않는다. 상호작용 연구는 성인에서만 수행되었다.

1) 경구피임제

건강한 여성에게 이 약을 1일 12mg, 21일간 반복투여한 후 복합 경구피임제(에티닐에스트라디올 0.03mg, 레보노르게스트렐 0.15mg)를 투여하였을 때, 레보노르게스트렐의 Cmax 및 AUC 수치가 각각 40%만큼 감소되었다. 에티닐에스트라디올의 AUC는 이 약 12mg의 영향을 받지 않은 반면, Cmax는 18%만큼 감소하였다. 따라서 이 약 12mg/일 용량을 필요로 하는 여성들에 있어 프로게스테론을 함유한 경구피임제의 유효성이 감소될 가능성을 모니터링하여야 하며, 신뢰할 만한 다른 피임법(자궁 내 피임기구(IUD), 콘돔)을 추가적으로 사용하여야 한다.

이 약 4mg 및 8mg 투여시에는 경구피임제의 노출도에 영향을 미치지 않았고, 경구피임제가 이 약의 노출에 미치는 영향도 없었다.

2) 다른 항간질약

부분발작 및 일차성 전신 강직-간대발작 환자에 대한 4건의 3상 임상시험을 통합한 집단약동학 시험에서 이 약(1일 최대 12mg)과 다른 항간질약 사이의 잠재적인 상호작용을 평가하였다. 이러한 상호작용이 약물의 평균 정상 상태 농도에 미치는 효과를 아래 표에 요약하였다. 이 약의 투여용량은 다른 항간질약과의 병용투여와 관계없이 임상효과와 내약성에 따라 조절한다.

병용한 항간질약

병용한 항간질약이 이 약의 농도에 미치는 영향

이 약이 병용한 항간질약의 농도에 미치는 영향

카르바마제핀

2.75배 감소

10% 미만의 감소

클로바잠

영향 없음

10% 미만의 감소

클로나제팜

영향 없음

영향 없음

라모트리진

영향 없음

10% 미만의 감소

레비티라세탐

영향 없음

영향 없음

옥스카르바제핀

1.9배 감소

35% 증가1)

페노바르비탈

영향 없음

영향 없음

페니토인

1.7배 감소

영향 없음

토피라메이트

19% 감소

영향 없음

발프로산

영향 없음

10% 미만의 감소

조니사미드

영향 없음

영향 없음

1) 활성 대사체인 모노히드록시카르바제핀은 평가하지 않았다.

(1) CYP3A 효소 유도제로 알려진 일부 항간질약들(카르바마제핀, 페니토인, 옥스카르바제핀)은 페람파넬의 청소율을 증가시켰으며, 그 결과 페람파넬의 혈중 농도를 감소시켰다. 반대로, 병용하는 CYP3A 효소 유도제의 투여를 중단할 경우 페람파넬의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로 이 약의 투여용량을 감소시켜야 할 수도 있다.

(2) 강력한 효소 유도제로 알려진 카르바마제핀의 경우, 건강한 성인을 대상으로 한 상호작용 연구에서 이 약과 병용투여시 이 약의 노출도(AUC)를 67% 감소시켰다.

(3) 위약대조 임상시험에서 이 약을 1일 최대 12mg까지 투여받은 부분발작 환자들 및 1일 최대 8mg까지 투여받은 일차성 전신 강직-간대발작 환자들에 대하여 집단약동학 분석을 실시하였을 때에도 비슷한 결과가 나타났다. 대사 효소의 유도제로 알려진 카르바마제핀, 페니토인 및 옥스카르바제핀과 병용 투여하였을 때 이 약의 청소율(total clearance)은 각각 2.75배, 1.7배 및 1.9배 증가하였다. 치료시 상기의 약물을 새롭게 병용하거나 병용 투여를 중단할 때에는 이러한 영향을 고려하여야 한다.

(4) 위약대조 임상시험에서 이 약을 1일 최대 12mg까지 투여받은 부분발작 환자들에 대해 집단약동학 분석을 실시했을 때, 이 약은 평가된 가장 높은 용량(1일 12mg)에서 클로나제팜, 레비티라세탐, 페노바르비탈, 페니토인, 토피라메이트, 조니사미드, 카르바마제핀, 클로바잠, 라모트리진 및 발프로산의 청소율에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았다.

(5) 간질환자에서의 집단 약동학 분석에서 페람파넬은 옥스카르바제핀의 청소율을 26% 감소시켰다. 옥스카르바제핀은 세포질 환원효소에 의해 활성 대사체인 모노히드록시카르바제핀으로 빠르게 대사되는데, 페람파넬이 모노히드록시카르바제핀의 농도에 미치는 영향은 확인되지 않았다.

(6) 다른 항간질약을 투여받고 있는 환자에게 페람파넬을 고정 용량으로 추가로 투여하였을 때, CYP3A효소를 유도하는 항간질약(페니토인, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀)을 병용하는 환자들의 경우 유도하지 않는 항간질약을 병용한 환자들보다 반응률이 더 낮았다.

3) 이 약이 CYP3A 기질에 미치는 영향

건강한 성인에게 이 약을 1일 1회 6mg씩 20일간 반복투여한 후 미다졸람을 투여하였을 때, 미다졸람의 노출도(AUC)가 13% 감소되었다. 이 약의 고용량 투여시 미다졸람 또는 더 민감한 CYP3A 기질의 노출이 더 많이 감소할 수 있는 가능성을 배제할 수 없다.

4) Cytochrome P450 유도제가 이 약에 미치는 영향

리팜피신, 성요한풀(St. John's wort)과 같은 강력한 cytochrome P450 유도제는 이 약의 농도를 감소시킬 수 있으므로 유의한다.

5) Cytochrome P450 억제제가 이 약에 미치는 영향

건강한 성인에게 CYP3A4 억제제인 케토코나졸을 1일 1회 400mg씩 10일간 반복투여한 후 이 약 1mg을 투여하였을 때, 이 약의 노출도(AUC)는 20% 증가하였고, 반감기가 58.4시간에서 67.8시간으로 15% 연장되었다.

케토코나졸보다 반감기가 긴 CYP3A 억제제와 병용투여되거나, 억제제가 더 긴 치료기간 동안 투여되었을 경우에는 이 약에 미치는 영향이 증가할 가능성을 배제할 수 없다. 다른 cytochrome P450 아형의 강한 억제제들 또한 이 약의 농도를 증가시킬 가능성이 있다.

6) 레보도파

건강한 성인에게 이 약을 1일 1회 4mg씩 19일간 반복투여한 후 레보도파를 투여하였을 때, 이 약이 레보도파의 AUC 및 Cmax에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.

7) 알코올

건강한 성인을 대상으로 하는 약력학적 상호작용시험에서 이 약이 운전 능력과 같은 각성 및 주의가 필요한 작업에 미치는 영향이 알코올 자체의 영향에 부가적 또는 상가적으로 나타났다.

이 약을 1일 12mg씩 반복 투여하였을 때 분노, 혼돈, 우울증의 정도가 증가되었고(Profile of Mood State 5-point rating scale을 사용하여 평가), 이러한 영향은 이 약을 다른 중추신경계 억제제와 병용했을 경우에도 나타날 수 있다.

8) 소아 환자

상호작용 시험은 성인에서만 수행되었다. 만12세 이상의 청소년 환자와 만4세에서 11세의 어린이에 대한 집단 약동학 분석 결과, 성인과 비교하여 유의한 차이는 나타나지 않았다.

7. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

1) 가임여성

명백하게 필요하지 않는 한 피임하지 않는 가임여성에게 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

2) 임부

임신 중 이 약을 복용하는 것은 권장되지 않는다. 비임상시험에서 최기형성은 나타나지 않았으나 랫트의 모체 독성 용량에서 배아독성이 관찰되었으나 임부에게 이 약을 투여한 사례는 제한적이다.

3) 수유부

수유 중인 랫트에 대한 연구에서 이 약 및/또는 그 대사체가 유즙으로 분비되었다. 이 약이 사람에서도 모유로 분비되는지 여부는 확인되지 않았으나, 신생아 및 영아에 대한 위험을 배제할 수 없다.

따라서, 수유가 신생아 및 영아에게 주는 유익성과 이 약 치료가 수유부에게 주는 유익성을 고려하여, 수유 중단 또는 이 약 치료 중단 여부를 결정해야 한다.

4) 생식능력

이 약이 사람의 생식능력에 영향을 미치는지 여부는 확인되지 않았다.

랫트에 대한 생식능력 연구에서 암컷의 경우 고용량(30mg/kg)에서 발정주기가 연장되거나 불규칙함이 관찰되었다. 그러나 이러한 변화는 생식능력과 초기 배아발생에 영향을 미치지 않았다. 수컷의 생식능력에는 영향을 미치지 않았다.

8. 고령자 및 소아에 대한 투여

1) 고령자

간질에 대한 이 약의 임상시험에서 만65세 이상의 시험대상자가 충분히 포함되지 않아, 고령자에서의 반응이 만65세 미만의 성인과 유사한지 여부를 판단할 수 없다.

간질이 아닌 다른 적응증에 대한 이중눈가림 임상시험에서 이 약을 투여받은 만65세 이상의 시험대상자 905명에 대한 안전성 정보를 분석한 결과, 이 약의 안전성 프로파일에는 연령으로 인한 차이가 없는 것으로 나타났다.

고령자의 경우 여러 종류의 약을 투여받을 가능성이 높으므로, 약물 상호작용을 고려하여 신중하게 투여한다.

2) 소아

부분발작의 부가요법에 대해서 만4세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 입증되지 않았다. 특발성 전신성 간질 환자의 전신성 강직-간대발작의 부가요법에 대해서 만 7세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 입증되지 않았다.

9. 과량투여시의 처치

1) 증상

사람에게서 이 약의 과량투여에 대한 임상 경험은 제한되어 있다. 의도적 과량 투여로 264mg까지 복용한 사례에서, 환자는 정신 상태 변화, 초조, 공격적 행동을 경험하였으나 후유증 없이 회복되었다.

2) 과량투여시 처치

이 약의 과량투여시 사용할 수 있는 특정한 해독제는 없다. 과량투여시의 치료는 활력 징후 모니터링과 임상 경과 관찰을 포함한 일반적인 지지요법이 권장된다. 신장 청소율이 낮으므로 강제이뇨, 투석 또는 혈액관류와 같은 특정 중재적 시술은 유용하지 않을 것으로 보인다.

이 약의 긴 반감기를 고려할 때, 과량투여로 인한 영향은 연장될 수 있다.

10. 적용상의 주의

1) 사용방법

그림입니다.

원본 그림의 이름: image1.emf

원본 그림의 크기: 가로 1100pixel, 세로 243pixel

(1) 사용 전에 최소 5초간 흔든다.

(2) 마개를 누른 후 병을 돌려서 개봉한다.

(3) 병목에 어댑터(adaptor)를 삽입하여 단단히 끼운다.

(4) 경구용시린지의 플런저(plunger)를 완전히 끝까지 누른다.

(5) 최대한 깊숙이 경구용시린지를 어댑터의 입구에 삽입한다.

(6) 병을 거꾸로 하여 이 약의 처방된 양만큼을 병에서 뽑아낸다.

(7) 병을 똑바로 하고 경구용시린지를 제거한다.

(8) 어뎁터를 그대로 둔 채로 병의 마개를 닫는다. 경구용 시린지를 깨끗한 물로 세척하고 완전히 건조한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 시야 및 손에 닿지 않는 곳에 보관하여야 한다.

2) 사용기한이 지난 제품은 사용하지 않아야 한다.

3) 개봉 후 3개월 이내에 복용한다.

12. 기타

1) 남용 가능성: 약물 남용 이력이 있는 성인에게 이 약 8, 24, 36mg 대비 알프라졸람(1.5, 3mg) 및 케타민(100mg 경구투여)과 남용가능성을 비교하는 임상시험이 수행되었다(이 약의 치료용량범위: 4-12mg). 이 약 24 및 36mg 투여시 ‘이상행복감’(euphoria)이 케타민 100mg 및 알프라졸람 3mg과 유사하게 보고되었고, ‘감정고조’(high)는 알프라졸람에 비하여 유의적으로 높고 케타민과는 유사하였다. 케타민 100mg에 비하여 이 약은 모든 용량에서 약물 선호도(drug liking)나 재복용 의사(take drug again)는 유의적으로 낮았고, 24 및 36mg에서 음성반응(bad drug effect)은 높았다. ‘진정’(sedation)은 이 약 24 및 36mg 투여시 알프라졸람 3mg과 유사하고 케타민 100mg보다 높게 나타났다.

2) 의존성: 이 약이 금단 증상을 일으킬 가능성은 충분히 평가되지 않았다.

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

페람파넬은 시냅스 후 뉴런(post-synaptic neuron)에 있는 통로형 AMPA(α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산) 글루탐산수용체의 선택적이고 비경쟁적인 길항제이다. 글루탐산은 중추신경계에서 주요 흥분성 신경전달물질이며 뉴런의 과흥분으로 유발되는 여러 신경질환과 관련되어 있다. 글루탐산으로 인한 AMPA 수용체의 활성화는 뇌에서 가장 빠른 흥분성 시냅스 간 전달의 원인으로 사료된다. 시험관 내에서 페람파넬은 AMPA가 유도하는 세포 내 칼슘의 증가를 저해하였으나, NMDA가 유도하는 증가는 저해하지 않았다. 생체 내에서 페람파넬은 AMPA가 유도하는 발작 모델에서 발작의 잠복기를 유의하게 연장시켰다. 다만 페람파넬이 사람에서 항간질 효과를 나타내는 정확한 기전은 충분히 밝혀지지 않았다.

2) 약동학적 정보

만 18 세부터 79 세까지 건강한 성인 지원자, 성인 및 청소년 부분발작 및 일차성 전신 강직-간대발작 환자, 성인 파킨슨병 환자, 성인 당뇨병성신경병증 환자, 성인 다발경화증 환자, 간장애가 있는 시험대상자를 통해 이 약의 약동학을 연구하였다.

(1) 흡수: 이 약은 경구 투여 후 신속히 흡수되며 뚜렷한 초회 통과 대사를 보인다는 근거는 없다. 공복 상태에서 현탁액제는 정제와 mg 당 mg 기준으로 생물학적으로 동등하다. 고지방 식사와 함께 두 제형의 12mg 을 단회 투여하였을 때, 현탁액제는 정제와 비교하여 AUC0-inf는 동등하였으나, Cmax는 약 23% 낮았고, tmax는 2 시간 연장되었다. 그러나 시뮬레이션된 정상상태 노출 조건하의 집단 약동학 분석에서 공복 및 식후 조건 모두에서 현탁액제는 정제와 생물학적으로 동등하였다. 고지방 식사와 함께 투여할 때, 현탁액제 12mg 단회 투여시 Cmax 및 AUC0-inf 는 공복상태와 비교하여 각각 약 22%, 13% 낮았다.

(2) 분포: 시험관 내 연구 결과, 이 약은 혈장 단백질에 약 95% 정도 결합하며 유기 음이온 운반 폴리펩티드(OATP) 1B1 및 1B3, 유기 음이온 운반체(OAT) 1, 2, 3, 4, 유기 양이온 운반체(OCT) 1, 2, 3, 배출 운반체인 P-당단백질 및 유방암저항 단백질(BCRP)의 기질 또는 유의한 저해제가 아니었다.

(3) 대사: 이 약은 주로 산화 후 글루크론산화 반응을 통해 광범위하게 대사된다. 방사성 표지한 이 약을 건강한 지원자에게 투여한 임상시험 결과, 이 약의 대사는 주로 CYP3A에 의해 매개된다. 이는 재조합 사람 CYP 및 사람 간 마이크로솜을 이용한 시험관 내 연구에서도 밝혀졌다. 방사성 표지한 이 약을 투여한 후 혈장에서 발견된 이 약의 대사체는 극미량이었다.

(4) 배설: 방사성 표지한 이 약을 8명의 건강한 성인 또는 노인 시험대상자에게 투여한 후 회수된 방사능의 약 30%는 소변에서, 70%는 대변에서 발견되었다. 소변과 대변에서 회수된 방사능은 주로 산화된 대사체와 포합된 대사체의 혼합물로 이루어졌다. 19건의 1상 임상시험을 통합한 자료를 집단 약동학 분석한 결과 이 약의 평균 반감기는 105시간이었다. 강력한 CYP3A 유도제인 카르바마제핀과 병용 투여한 경우, 평균 반감기는 25시간이었다.

(5) 선형/비선형: 건강한 시험대상자에서 이 약의 혈장 농도는 2-12mg 범위에서 투여 용량에 정비례하여 증가하였다. 위약 통제 임상시험에서 1일 12mg까지 이 약을 투여받은 부분발작 환자들과 1일 8mg까지 이 약을 투여받은 일차성 전신 강직-간대발작 환자들을 집단 약동학 분석한 결과 이 약의 투여량과 혈장 농도 사이에 선형 관계가 나타났다.

(6) 특정 환자군

① 간장애 환자: 12명의 경증 및 중등증 간장애(각각 Child-Pugh A 및 B) 환자에서 1mg 단회 투여 시 이 약의 약동학을 평가하여 인구학적으로 대등한 12명의 건강한 시험대상자와 비교하였다. 그 결과 결합하지 않은 페람파넬의 평균 겉보기 청소율(mean apparent clearance)은 경증 간장애 환자(188mL/분 vs. 338mL/분)와 중등증 간장애 환자(120mL/분 vs. 392mL/분)에서 이들의 비교 대조군보다 낮았다. 반감기는 경증 간장애 환자(306시간 vs. 125시간)와 중등증 간장애 환자(295시간 vs. 139시간)에서 이들의 비교 대조군보다 길었다.

② 신장애 환자: 이 약의 약동학은 신장애 환자에서 정식으로 평가되지 않았다. 이 약은 거의 대부분 대사로 제거되며 대사체가 빠르게 배설된다. 혈장에서 발견되는 페람파넬의 대사체는 극미량이다. 위약 통제 임상시험에서 이 약을 1일 12mg까지 투여받고 분당 39-160mL 범위의 크레아티닌 청소율을 나타낸 부분발작 환자를 집단 약동학 분석한 결과, 이 약의 청소율은 크레아티닌 청소율에 영향을 받지 않았다. 위약 통제 임상시험에서 이 약을 1일 8mg까지 투여받은 일차성 전신 강직-간대발작 환자를 집단 약동학 분석한 결과, 이 약의 청소율은 기저 크레아티닌 청소율에 영향을 받지 않았다.

③ 성별: 위약 통제 임상시험에서 1일 12mg까지 이 약을 투여받은 부분발작 환자들과 1일 8mg까지 이 약을 투여받은 일차성 전신 강직-간대발작 환자들을 집단 약동학 분석한 결과, 여성에서 이 약의 청소율(시간당 0.54L)는 남성에서의 청소율(시간당 0.66L)보다 18% 더 낮았다.

④ 고령자(만65세 이상): 위약 통제 임상시험에서 이 약을 1일 8-12mg까지 투여받은 만12-74세의 부분발작 환자들과 만12-58세의 일차성 전신 강직-간대발작 환자들을 집단 약동학 분석한 결과, 연령이 이 약의 청소율에 유의적으로 영향을 미치지 않았다. 따라서 만65세 이상 고령자에서의 용량 조절은 필요하지 않을 것으로 사료된다.

⑤ 소아: 2 상 및 3 상 임상시험을 통합하여 만 12 세 이상의 청소년 환자 및 만 4세에서 11 세의 어린이에 대한 집단 약동학 분석 결과, 이 연령군과 전체 연령군 간에 유의한 차이는 나타나지 않았다.

3) 임상시험 정보

(1) 부분발작

부분발작에 대한 이 약의 유효성은 성인 및 청소년 환자에서 19주간 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 통제, 다기관으로 실시한 3건의 부가요법 시험으로 확립하였다. 시험대상자들은 이차성 전신발작을 동반하거나 동반하지 않는 부분발작을 앓고 있었으며 1-3개의 병용 항간질약으로도 충분히 조절되지 않았다. 6주간의 베이스라인 기간 동안 시험대상자들은 5건 이상의 발작을 나타내었어야 하며, 발작이 없는 기간이 25일을 넘으면 안 되었다. 본 3건의 임상시험에서 시험대상자들의 평균 간질 지속기간은 약 21.06년이었다. 85.3-89.1%의 환자들이 2-3개의 병용 항간질약을 복용하고 있었으며, 미주신경 자극을 받고 있거나 받고 있지 않았다.

두 건의 임상시험(304 및 305 시험)에서 이 약 1일 8, 12mg 투여용량으로 위약과 비교하였으며, 한 건의 임상시험(306 시험)에서 이 약 1일 2, 4, 8mg 용량으로 위약과 비교하였다. 3건의 임상시험에서 모두 무작위배정 전 기저 발작 빈도를 확립하기 위해 6주간의 베이스라인 기간을 보낸 이후에 시험대상자들은 무작위배정되어 약을 투여받았다. 3건의 임상시험에서, 증량 기간 동안 모두 1일 2mg에서 투여를 시작하였으며 1주 간격으로 1일 2mg씩 증량하여 목표 용량에 도달하였다. 견딜 수 없는 이상사례를 경험한 시험대상자들은 같은 용량을 계속 투여받거나 내약성이 있었던 이전 용량으로 감량할 수 있었다. 3건의 시험에서 모두 증량 기간 이후에 13주간의 유지 기간을 두었으며, 해당 기간 동안 환자들은 안정적인 용량을 유지했다.

임상시험 결과를 통합하여 분석하였을 때, 50% 반응자 비율은 위약에서 19%, 4mg에서 29%, 8mg에서 35%, 12mg에서 35%이었다. 이 약 1일 4mg(306 시험), 8mg(304, 305, 306 시험) 및 12mg(304, 305 시험) 용량에서 위약 군과 비교했을 때 베이스라인에서 투여기간까지 28일간 발작 빈도를 감소시키는 효과가 통계적으로 유의하게 나타났다. 4mg, 8mg, 12mg군에서의 50% 반응자 비율은 CYP3A 효소를 유도하는 항간질약과 병용하였을 때 각각 23.0%, 31.5%, 30.0%였으며 CYP3A 효소를 유도하지 않는 항간질약과 병용하였을 때 각각 33.3%, 46.5%, 50.0%이었다. 본 연구를 통해 4-12mg 용량에서 이 약을 1일 1회 투여하였을 때 이러한 환자군에서 부가요법으로서 위약보다 유의적으로 효능이 더 뛰어남을 확인하였다.

이 약 4mg 용량을 1일 1회 투여하였을 때 발작 조절이 개선되었으며 이러한 이익은 용량을 1일 8mg으로 증량하였을 때 더 향상되었다. 전체 환자군에서 12mg 용량을 8mg 용량과 비교하였을 때에 유효성 측면에서 추가적인 이익은 없었다. 8mg 용량에서 내약성이 있었지만 임상반응이 충분하지 않았던 일부 환자들에서 12mg 용량에서의 이익이 관찰되었다. 환자들이 1일 4mg 용량을 투여받게 되었을 때 투여 2주째 만에 위약에 비해 발작 빈도가 임상적으로 유의미하게 감소되는 현상이 나타났다.

임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 중 1.7-5.8%가 3개월간의 유지 기간 동안 발작을 나타내지 않게 되었으며, 위약 군에서는 해당 비율이 0-1.0%이었다.

(2) 부분발작에 대한 공개연장 시험

무작위배정 시험을 완료한 부분발작 환자들 중 97%가 공개연장 시험에 등록하였다(n=1,186). 무작위배정 시험에서 온 환자들은 16주 동안 이 약을 투여받도록 전환하였으며, 이후 1년 이상의 장기 유지 기간을 두었다. 평균 1일 투여용량은 10.05mg이었다.

(3) 일차성 전신 강직-간대발작

일차성 전신 강직-간대발작을 앓는 만12세 이상의 특발성 전신성 간질 환자에서 부가요법으로써 이 약의 유효성은 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약으로 통제된 임상시험(332 시험)으로 확립하였다. 환자들은 8주간의 베이스라인 기간 동안 3건 이상의 일차성 전신 강직-간대발작을 나타내고 1-3개의 항간질약을 안정하게 투여받고 있어야 시험에 참여할 수 있었다. 이러한 환자들은 시험약 군 또는 위약 군으로 무작위배정되었으며, 총 환자수는 164명(시험약 군 82명, 위약 군 82명)이었다. 환자들은 4주에 걸쳐 목표 용량인 1일 8mg 또는 내약성이 있는 가장 높은 용량으로 증량하였으며, 증량 기간 마지막에 투여했던 용량 수준을 13주간의 추가 기간 동안 투여받았다. 총 투여 기간은 17주였으며, 시험약은 1일 1회 투여하였다.

유지 기간 동안 나타난 일차성 전신 강직-간대발작에 대한 50% 반응자 비율은 시험약 군(58.0%)에서 위약 군(35.8%)보다 유의하게 더 높았다(p=0.0059). CYP3A 효소를 유도하는 항간질약과 병용하였을 때의 50% 반응자 비율은 22.2%이었으며, CYP3A 효소를 유도하지 않는 항간질약과 병용하였을 때는 69.4%이었다. CYP3A 효소를 유도하는 항간질약을 복용했던 환자수는 9명으로 적었다. 무작위배정 전 기간에 비해 증량 및 유지 기간에서 28일간 나타난 일차성 전신 강직-간대발작 빈도의 백분율 변화의 중간값은 시험약 군(-76.5%)에서 위약 군(-38.4%)보다 유의하게 더 높았다(p<0.0001). 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 중 30.9%(25/81)가 3개월간의 유지 기간 동안 일차성 전신 강직-간대발작을 나타내지 않게 되었으며, 위약 군에서는 해당 비율이 12.3%(10/81)이었다.

(4) 다른 하위유형의 특발성 전신성 간질

이 약은 간대성근경련발작(myoclonic seizure) 환자에서 유효성과 안전성이 확립되지 않았다. 가용한 자료로 결론을 짓기에는 아직 충분하지 않다.

소발작 치료에서 이 약의 유효성은 입증되지 않았다.

332 시험에서, 일차성 전신 강직-간대발작과 함께 간대성근경련발작을 앓고 있는 환자들에서 발작이 나타나지 않게 된 비율은 시험약 군에서 16.7%(4/24)이었으며 위약 군에서는 13.0%(3/23)이었다. 소발작을 함께 앓고 있는 환자들에서 발작이 나타나지 않게 된 비율은 시험약 군에서 22.2%(6/27), 위약 군에서 12.1%(4/33)이었다. 모든 유형의 발작이 나타나지 않게 된 비율은 시험약 군에서 23.5%(19/81), 위약 군에서 4.9%(4/81)이었다.

(5) 일차성 전신 강직-간대발작에 대한 공개연장 시험

332 시험을 완료한 140명의 환자 중 114명(81.4%)이 연장기간에 참여하였다. 무작위배정 시험에서 온 환자들은 6주 동안 이 약을 투여받도록 전환하였으며, 이후 1년 이상의 장기 유지 기간을 두었다. 연장기간 동안 73.7%의 환자에서 이 약의 최빈 용량이 1일 4mg을 넘어 8mg까지였으며, 16.7%에서 1일 8mg을 넘어 12mg이었다. 연장기간에서 1년 동안 이 약을 투여받은 후 이 약을 투여받기 전의 베이스라인 때에 비하여 일차성 전신 강직-간대발작 빈도가 50% 이상 감소한 환자의 비율은 65.9%이었다. 이러한 결과는 발작 빈도의 백분율 변화 결과와 일관되었으며, 일차성 전신 강직-간대발작에 대한 50% 반응자 비율이 투여 후 약 26주차부터 2년차 말까지 시간에 따라 대체로 안정적임을 보여주었다. 모든 유형의 발작에 대해, 그리고 소발작과 간대성근경련발작을 비교하여 시간에 따라 평가하였을 때도 유사한 결과가 나타났다.

(6) 단독요법으로의 전환

임상 진료 자료를 후향적으로 연구한 시험에서, 이 약을 부가요법으로 투여받던 51명의 간질 환자가 단독요법으로 전환하였다. 이 환자들의 대다수는 부분발작의 병력을 가지고 있었으며, 이들 중 14명(27%)이 다음 달에 부가요법으로 되돌아갔다. 최소 6개월 동안 34명의 환자를 추적 관찰하였으며, 이들 중 24명(71%)이 최소 6개월 동안 이 약을 단독요법으로 투여받았다. 최소 18개월 동안 10명의 환자를 추적 관찰하였으며, 이들 중 3명(30%)이 최소 18개월 동안 이 약을 단독요법으로 투여받았다.

(7) 소아 환자

부분발작 환자를 대상으로 실시한 3건의 이중 눈가림, 위약 통제, 주요 3상 임상시험(304, 305 및 306 시험)에 만12-18세의 청소년 환자가 143명 참여하였다. 이러한 청소년 환자에서 나타난 결과는 성인 환자에서 나타난 결과와 유사하였다.

일차성 전신 강직-간대발작 환자를 대상으로 실시한 임상시험(332 시험)에 만12-18세의 청소년 환자 22명이 참여하였으며, 이러한 청소년 환자에서 나타난 결과는 성인 환자에서 나타난 결과와 유사하였다.

부분발작이 충분히 조절되지 않는 만12세에서 18세 미만의 청소년 환자 133명(시험약 군 85명, 위약 군 48명)에서 이 약을 1일 8-12mg을 목표 용량으로 부가요법으로 투여하였을 때 인지기능에 단기적으로 미치는 영향을 평가하기 위해, 공개 연장기간이 있는 19주간의 무작위배정, 이중 눈가림, 위약으로 통제된 임상시험(235 시험)을 실시하였다. 인지기능은 CDR(Cognitive Drug Research) System의 Global Cognition t-Score로 평가하였으며, 이는 5개의 영역(Power of Attention, Continuity of Attention, Quality of Episodic Secondary Memory, Quality of Working Memory, Speed of Memory)을 시험하여 종합 점수를 매긴 것이다. 베이스라인에서 19주간의 이중 눈가림 기간 종료 시까지 CDR System의 Global Cognition t-Score의 평균 변화치(표준편차)는 위약 군에서 1.1(7.14), 시험약 군에서 –1.0(8.86)이었으며 투여군 간 최소 제곱 평균의 차이(95% 신뢰구간)는 –2.2(-5.2, 0.8)이었다. 투여군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었으며(p=0.145), 위약 군과 시험약 군에서 CDR System의 Global Cognition t-Score는 베이스라인에서 각각 41.2(10.7) 및 40.8(13.0)이었다. 공개 연장기간에서 이 약을 투여한 환자들 112명에서, 베이스라인부터 공개연장 기간의 마지막까지 52주간 평균 변화치(표준편차)는 –1.0(9.91)이었고, 이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.96). 114명에게 52주까지 이 약을 투여한 후 뼈의 성장에 미치는 영향은 관찰되지 않았으며, 104주까지 이 약을 투여한 후 몸무게, 키, 성기능 발달에 미치는 영향 또한 관찰되지 않았다.

충분히 조절되지 않는 부분발작 또는 일차성 전신 강직-간대발작의 소아 환자(만 4-11세) 180명에서 이 약을 부가요법으로 투여하였을 때 노출-효과 관계 평가를 목표로 통제되지 않은 공개 임상시험(311 시험)을 실시하였다. CYP3A를 유도하는 항간질약(페니토인, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀 등)을 투여하지 않는 환자들은 11주에 걸쳐 목표 용량인 1일 8mg 또는 내약성이 있는 가장 높은 용량(1일 12mg을 초과하지 않음)으로, CYP3A를 유도하는 항간질약을 투여하는 환자들은 1일 12mg 또는 내약성이 있는 가장 높은 용량(1일 16mg을 초과하지 않음)으로 증량하였다. 시험 종료까지 증량 기간 마지막에 투여했던 용량은 12주간(총 23주간 노출) 유지되었다. 연장기간에 참여한 환자들은 추가로 29주간 투여하여 총 52주간 노출되었다.

부분발작이 있는 환자에서, 총 부분발작 환자의 경우 28일간 발작 빈도의 중간값 변화, 50% 이상 반응자 비율, 그리고 발작이 나타나지 않게 된 비율은 각각 -40.1%, 46.6%, 11.5% 이었다. 이차성 전신발작을 동반한 부분발작 환자의 하위군에서의 값은 각각 -58.7%, 64.8%, 18.5% 이었다. 일차성 전신 강직-간대발작 환자에서, 28일간 발작 빈도의 중간값 변화, 50% 이상 반응자 비율, 그리고 발작이 나타나지 않게 된 비율은 각각 -69.2%, 63.6%, 54.5% 이었다. 특발성 전신성 간질환자의 일차성 전신 강직-간대발작 환자의 하위군에서도 유사한 결과였고 해당 수치는 각각 -56.5%, 63.2%, 52.6% 이었다. Clinical Global Impression of Change(CGIC)로 평가하였을 때, 베이스라인과 비교해서 23주의 페람파넬 치료 후 부분발작 환자의 42.6%, 이차성 전신발작을 동반한 부분발작 환자의 하위군에서 43.7%, 일차성 전신 강직-간대발작 환자에서 34.8%, 특발성 전신성 간질환자의 일차성 전신 강직-간대발작 환자의 하위군에서 35.3%가 매우 크게 개선 또는 크게 개선되었다고 평가되었다.

4) 독성시험 정보

(1) 임상시험에서는 관찰되지 않았지만, 임상에서 노출된 수준과 유사하게 동물에게 노출되었을 때 관찰되었으며 실제 임상에서 사용할 때 관련성이 있을 가능성이 있는 이상반응은 다음과 같다.

① 랫트에서의 수태능 시험에서, 암컷에 최대 내약 용량인 30mg/kg을 투여하였을 경우 발정주기가 연장되고 불규칙해짐이 관찰되었다. 그러나 이러한 변화는 수태능과 초기 배 발생에 영향을 주지 않았다. 수컷의 수태능에는 영향을 주지 않았다.

② 랫트에서 산후 10일째에 유즙으로 분비됨을 확인하였다. 유즙 내 농도는 1시간째에 최고조에 달했으며, 혈중 농도의 3.65배였다.

③ 랫트에서의 출생전·후 발생 독성 시험에서, 모체 독성 용량을 투여했을 때 비정상적인 분만 및 수유 환경이 관찰되었으며 새끼를 사산하는 수가 증가하였다. 새끼의 행동 및 생식 발달에는 영향을 주지 않았으나, 신체 발달과 관련된 일부 파라미터에서 약간 지연되는 현상이 나타났으며 이는 약리작용에 근거한 이 약의 중추신경계 효과에 부차적인 것으로 보인다. 태반통과율은 상대적으로 낮았으며, 태자에서 투여량의 0.09% 이하가 검출되었다.

④ 발육기(juvenile) 동물 시험에서, 어린 랫트에게 출생 후 7일을 시작으로 12주간 이 약(1, 3, 3/10/30mg/kg/day; 출생 후 28일과 56일에 고용량으로 증가)을 경구 투여한 결과 중간 및 고용량에서 체중 및 성장 진행 감소가 나타났고 고용량에서 성적 성숙 지연이 나타났다. 모든 용량에서 중추신경계 징후(활동 감소, 협동운동장애, 과도한 몸치장 행동(grooming)/긁기)가 관찰되었다. 발육기 개에게 출생 후 42일을 시작으로 33주간 이 약(1, 5, 5/10mg/kg/day; 출생 후 56일에 고용량으로 증가)을 경구 투여한 결과 모든 시험용량에서 중추신경계 징후(협동운동장애, 과도한 몸치장 행동(grooming)/핥기/긁기, 공간적 방향감각상실 및/또는 보행 실조)가 나타났다.

⑤ 비임상시험 결과 이 약은 유전독성이 없었으며 발암 가능성이 없는 것으로 나타났다. 랫트와 원숭이에게 최대 내약 용량을 투여한 결과 약리작용에 근거한 중추신경계 임상 증상과 체중의 감소가 나타났다. 임상병리 및 조직병리에서 이 약이 직접 원인이 되는 변화는 나타나지 않았다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 기밀용기, 실온(1∼30℃)보관
사용기간 제조일로부터 24 개월
재심사대상 재심사대상(6년잔여) [2020-05-28 - 2021-07-09]
RMP대상
RMP대상
포장정보 340 밀리리터/병
보험약가

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순번1 특허권등재자한국에자이(주) 특허권자에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 특허번호 10-0850728-0000 등재일자2020-08-21 존속기간만료일자2023-10-13 상세보기 상세보기
순번2 특허권등재자한국에자이(주) 특허권자에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 특허번호 10-0939743-0000 등재일자2020-08-21 존속기간만료일자2026-10-14 상세보기 상세보기
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