의약품상세정보

린버크서방정15밀리그램(유파다시티닙반수화물)

린버크서방정15밀리그램(유파다시티닙반수화물)

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기본정보

의약품정보 - 성상, 모양, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드 , 기타식별표시
제품명 린버크서방정15밀리그램(유파다시티닙반수화물)
성상 한 면에 "a15"가 새겨진 보라색의 양면이 볼록한 장방형 서방성 필름코팅정
모양 타원형
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품
허가일 2020-06-04
품목기준코드 202004222
표준코드 8806249003701, 8806249003718
기타식별표시 식별표시 : KA020009 장축크기 : 14.2mm 단축크기 : 8.2mm 두께 : 4.9mm

생동성 시험 정보

생동성시험정보가 확인되지 않는 경우 '의약품상세정보'를 참조하시기 바랍니다.

원료약품 및 분량

유효성분 : 유파다시티닙반수화물

총량 : 1정(494.5 밀리그램) 중-  |  성분명 : 유파다시티닙반수화물  |  분량 : 15.4  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 : 유파다시티닙(으)로서 15 밀리그램  |  비고 :

첨가제 : 히프로멜로오스2208,만니톨,오파드라이II보라 (85F100091),타르타르산,미결정셀룰로오스,미결정셀룰로오스,콜로이드성이산화규소,스테아르산마그네슘

효능효과

1. 류마티스 관절염

하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증의 활동성 류마티스 관절염의 치료

이 약은 단독투여 또는 메토트렉세이트나 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용투여할 수 있다. 이 약은 생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 또는 다른 야누스키나제(JAK) 억제제와는 병용투여하지 않는다.

2. 건선성 관절염

하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선성 관절염의 치료

이 약은 단독투여 또는 비생물학적 DMARD와 병용투여할 수 있다.

3. 강직성 척추염

기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 성인의 활동성 강직성 척추염의 치료

4. 아토피 피부염

전신 요법 대상인 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피 피부염의 치료

용법용량

1. 권장 용량

1) 류마티스 관절염

이 약의 권장 용량은 15 mg을 1일 1회 투여하는 것이다.

2) 건선성 관절염

이 약의 권장 용량은 15 mg을 1일 1회 투여하는 것이다.

3) 강직성 척추염

이 약의 권장 용량은 15 mg을 1일 1회 투여하는 것이다.

16주간의 치료 후에도 임상 반응이 나타나지 않는 강직성 척추염 환자의 경우 치료 중단을 고려해야 한다. 초기에 부분적인 반응을 보인 일부 환자의 경우 16주 이상의 지속적인 치료 후에 개선될 수 있다.

4) 아토피 피부염

성인

이 약의 권장 용량은 15mg을 1일 1회 투여하는 것이다. 개별 환자의 증상을 토대로 30 mg을 1일 1회 투여할 수 있다.

● 질병 부담이 높은 환자에서는 30mg 1일 1회가 적절할 수 있다.

● 지속 투여 용량은 가장 낮은 유효한 용량이 고려되어야 한다.

만 65세 이상의 환자에서의 권장 용량은 15mg을 1일 1회 투여하는 것이다.

청소년 (만 12~17세)

이 약의 권장 용량은 40kg 이상의 청소년에서 15 mg을 1일 1회 투여하는 것이다.

이 약은 40kg 미만의 청소년에서는 연구되지 않았다.

병용 국소 요법

이 약은 국소 코르티코스테로이드와 관계없이 사용할 수 있다. 얼굴, 목, 간찰진(intertriginous) 부위 및 생식기 부위 등 민감한 부위에는 국소 칼시뉴린 억제제를 사용할 수 있다.

2. 투여

이 약의 정제는 식사와 관계없이 경구로 투여해야 한다.

이 약의 정제는 통째로 삼켜야 한다. 이 약을 분할하거나, 부수거나, 씹어서는 안 된다.

3. 복용 시작

절대 림프구 수(Absolute Lymphocyte Count, ALC)가 500 cells/mm3 미만이거나, 절대 중성구 수(Absolute Neutrophil Count, ANC)가 1000 cells/mm3미만이거나, 또는 헤모글로빈 수치가 8 g/dL 미만인 환자에 대해서는 투여를 시작하지 않는다(경고, 이상반응 항 참조).

4. 약물 복용을 놓친 경우

이 약의 복용을 누락한 경우, 가능한 빨리 복용해야 한다. 이후 용량은 예정된 시간에 규칙적으로 복용한다.

5. 복용 중지

환자에게 중대한 감염이 발생한 경우에는 감염이 조절될 때까지 이 약 치료를 중지해야 한다(경고 항 참조).

표 1. 실험실 수치 이상이 있는 경우 투여 중지 권장 사항

실험실 수치

조치

절대 중성구 수(ANC)

ANC가 <1000 cells/mm3인 경우에는 치료를 중지해야 하며 ANC가 이 수치 이상으로 회복되면 치료를 재개할 수 있다.

절대 림프구 수(ALC)

ALC가 <500 cells/mm3인 경우에는 치료를 중지해야 하며 ALC가 이 수치 이상으로 회복되면 치료를 재개할 수 있다.

헤모글로빈(Hb)

Hb가 <8 g/dL인 경우에는 치료를 중지해야 하며 Hb가 이 수치 이상으로 회복되면 치료를 재개할 수 있다.

간 트랜스아미나제

약인성 간 손상이 의심되는 경우에는 치료를 일시적으로 중지해야 한다.

6. 특수 집단에서의 투여

1) 소아

아토피 피부염

체중이 40kg 미만인 청소년 및 만 12세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이용가능한 자료는 없다.

류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염

만 18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

2) 고령자

다섯 건의 3상 임상시험에서 치료 받은 4,381명의 환자 중, 총 906명의 류마티스 관절염 환자가 만 65세 이상이었다. 두 건의 3상 건선성 관절염 임상시험에서 치료 받은 1,827명의 환자 중, 총 274명의 환자가 만 65세 이상이었다. 이러한 환자들과 젊은 환자들 간 효과 면에서의 차이는 관찰되지 않았다; 그러나, 고령 환자에서 중대한 감염을 포함한 전체적인 이상반응의 발생률이 더 높았다. 만 65세 이상의 아토피 피부염 환자에서의 제한적인 자료를 기반으로 이 약의 15mg 용량에 비해 30mg 용량에서 전반적인 이상사례 비율이 높았다

3) 신장애

경증 또는 중등증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에서의 권장 용량은 1일 1회 15 mg이다. 말기 신질환 환자에 대한 이 약의 투여는 연구되지 않았다. 이 약은 주로 신장 이외의 경로로 배설되기 때문에, 혈액투석이 이 약의 혈장 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미칠 것으로 예상되지는 않는다(10. 전문가 정보 중 2) 약동학적 정보 항 참조).

4) 간장애

경증 (Child Pugh A) 또는 중등증 (Child Pugh B) 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh C)에 대한 이 약의 투여는 권장되지 않는다(10. 전문가 정보 중 2) 약동학적 정보 항 참조).

사용상의주의사항

1. 경고

1) 중대한 감염

이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 감염과 드물게 치명적인 감염이 보고된 바 있다. 이 약 투여 시 가장 흔하게 보고된 중대한 감염에는 폐렴과 연조직염이 포함되었다 (이상반응 항 참조). 이 약 투여 시 기회 감염 중 결핵, 다발피부절 (multidermatomal) 대상포진, 구강/식도 칸디다증 및 크립토코쿠스증이 보고되었다.

국소 감염을 포함한 중대한 활동성 감염이 있는 환자에서는 이 약 사용을 피한다. 다음과 같은 환자에서는 이 약 투여를 시작하기 전에 치료의 위험성과 유익성을 고려한다:

- 만성 또는 재발성 감염 환자.

- 결핵에 노출된 적이 있는 환자.

- 중대한 감염 또는 기회 감염의 병력이 있는 환자.

- 결핵이나 진균증이 풍토병인 지역에 거주했거나 여행한 적이 있는 환자; 또는

- 감염되기 쉬운 기저질환이 있는 환자.

이 약으로 치료하는 동안과 치료 후에도 감염의 증상 및 징후 발생에 대하여 환자를 면밀히 모니터링한다. 환자에게 중대한 감염이나 기회 감염이 발생한 경우에는 이 약을 중지한다. 이 약으로 치료하는 동안 새로운 감염이 발생한 환자는 면역저하 환자에 대해 적합한 신속하고 완전한 진단 검사를 받아야 한다; 적절한 항생제 치료를 시작해야 하며, 환자를 면밀히 모니터링해야 하고, 환자가 항생제 치료에 반응하지 않으면 이 약을 중지해야 한다. 감염이 조절되면 이 약을 재투여할 수 있다.

2) 결핵

이 약 치료를 시작하기 전에 환자들은 결핵(tuberculosis, TB)에 대하여 스크리닝 되어야 한다. 활동성 결핵 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. 이전에 치료받지 않은 잠복 결핵이 있는 환자에서는 이 약을 시작하기 전에 항-결핵 치료를 고려해야 한다.

개별 환자에 항-결핵 치료를 시작하는 것이 적합할지 결정을 내리는 데에 도움이 되도록 결핵 치료 전문의와 상의하는 것이 권고된다.

치료를 시작하기 전에 잠복 결핵 감염 결과가 음성이었던 환자들도 포함하여 결핵의 증상 및 징후 발생에 대하여 환자를 면밀히 모니터링 한다.

3) 바이러스 재활성화

임상시험에서 헤르페스 바이러스 재활성화(예, 대상포진) 사례를 포함한 바이러스 재활성화가 보고되었다(이상반응 항 참조). 환자에게 대상포진이 발생하면, 대상포진이 나을 때까지 이 약을 일시적으로 중지하는 것을 고려한다.

이 약 치료를 시작하기 전과 치료하는 동안 임상 지침에 따라 바이러스성 간염에 대한 선별검사와 바이러스 재활성화에 대한 모니터링을 실시해야 한다. C형 간염 항체 및 C형 간염 바이러스 RNA 양성인 환자는 임상시험에서 제외되었다. B형 간염 표면 항원이나 B형 간염 바이러스 DNA 양성인 환자는 임상시험에서 제외되었다. 이 약을 투여 받는 동안 B형 간염 바이러스 DNA가 검출되면, 간 분야 전문의와 상의해야 한다.

4) 예방 접종

이 약을 투여 받는 환자에서의 생백신이나 불활화 백신 접종에 대한 반응에 관한 자료는 없다. 이 약으로 치료하는 동안 또는 치료 직전에 약독화 생백신을 접종하는 것은 권장되지 않는다. 이 약을 시작하기 전에, 환자가 최신 예방접종 지침에 따라 대상포진 예방 접종을 포함한 모든 예방 접종을 완료하는 것이 권장된다.

5) 악성종양

류마티스 관절염 환자에서는 림프종을 비롯한 악성종양 위험이 증가되어 있다. 면역조절 약물은 림프종을 비롯한 악성종양 위험을 증가시킬 수 있다. 악성종양에 대한 이 약 치료의 영향은 알려져 있지 않다.

이 약에 관한 임상시험에서 악성종양이 관찰되었다(이상반응 항 참조). 성공적으로 치료된 비-흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer, NMSC) 이외에 알려진 악성종양이 있는 환자에서 치료를 시작하기 전에, 또는 악성종양이 발생한 환자에서 이 약을 계속 투여할 것을 고려할 때는 이 약 치료의 위험성과 유익성을 고려한다.

비-흑색종 피부암(NMSC)

이 약으로 치료받은 환자에서 NMSC가 보고된 바 있다. 피부암에 대한 위험이 높은 환자의 경우, 정기적인 피부 검사가 권장된다.

6) 정맥 혈전색전증

이 약을 포함한 JAK 억제제를 투여 받은 환자에서 심부정맥 혈전증(Deep venous thrombosis, DVT) 및 폐 색전증(Pulmonary embolism, PE) 사례가 보고되었다. 환자가 DVT/PE의 임상적 특징을 나타내면, 즉시 평가하여 적절한 치료를 받도록 한다.

7) 심혈관계 위험성

류마티스 관절염 환자에서 심혈관계 질환의 위험성이 증가할 수 있다. 이 약을 치료받은 환자는 심혈관계의 위험인자(고혈압, 고지혈증, 당뇨, 비만 등)에 대한 표준 관리를 실시해야 한다.

8) 실험실 수치

① 혈액학적 이상

임상시험에서는 1% 미만의 환자에서 절대 중성구 수(Absolute Neutrophil Count, ANC) 1 x 109cells/L미만, 절대 림프구 수(Absolute Lymphocyte Count, ALC) 0.5 x 109cells/L미만 및 헤모글로빈 8 g/dL미만이 보고되었다. 일상적인 환자 관리 동안에 ANC 1 x 109cells/L미만, ALC 0.5 x 109cells/L미만 또는 헤모글로빈 8 g/dL미만이 관찰된 환자에서는 치료를 시작해서는 안 되며, 치료를 일시 중단해야 한다(용법 • 용량 항 참조).

② 지질

이 약 치료는 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백(low-density lipoprotein, LDL) 콜레스테롤, 고밀도 지단백(high-density lipoprotein, HDL) 콜레스테롤을 비롯한 지질 변수 상승과 관련이 있었다(이상반응 항 참조). LDL 콜레스테롤 상승은 스타틴 치료에 반응하여 치료-전 수치로 감소되었다. 이러한 지질 수치 상승이 심혈관계 이환률 및 사망률에 미치는 영향은 아직 밝혀지지 않았다.

치료 시작 후 12주째 및 그 이후에 고지질혈증에 대한 국제 임상 지침에 따라 환자를 모니터링해야 한다.

③ 간효소 상승

이 약 치료는 위약군에 비해 간효소 상승 발생률이 증가한 것과 관련이 있었다.

베이스라인에서, 그리고 그 후에 일상적인 환자 관리에 따라 평가한다. 잠재적인 약인성 간손상 사례를 확인하기 위해서 간효소 상승에 대한 신속한 원인 조사가 권장된다.

일상적인 환자 관리 중 ALT나 AST 상승이 관찰되었고 약인성 간손상이 의심되는 경우에는, 이러한 진단이 배제될 때까지 이 약을 중지해야 한다.

9) 면역억제제

생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 또는 다른 야누스 키나제(JAK) 억제제를 병용하지 않는다. 강력한 면역억제제(예, 아자티오프린, 타크로리무스, 사이클로스포린)와의 병용은 임상시험에서 평가되지 않았으며, 추가적인 면역억제 위험을 배제할 수 없으므로 이는 권장되지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 중대한 감염(예, 패혈증) 또는 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자

3) 활동성 결핵이 있는 환자

4) 중증 간장애 환자

5) 절대 중성구수(ANC) 1000 cells/mm3 미만인 환자

6) 절대 림프구수(ALC) 500 cells/mm3 미만인 환자

7) 헤모글로빈 수치 8g/dL 미만인 환자

8) 임부 또는 임신가능성이 있는 여성, 수유부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염이 의심되는 환자

2) 결핵 병력이 있는 환자

3) 면역력이 약화된 환자

4) 고령자

5) 위장관 게실환자(위장관 천공가능성이 있다.)

6) 중성구 수 또는 림프구 수 감소 환자, 헤모글로빈 수치감소 환자

7) 중등도 간장애 환자

8) 간질성폐렴 병력이 있는 환자

9) 정맥 혈전색전증의 위험이 있는 환자

4. 이상반응

1) 임상시험 경험

(1) 류마티스 관절염

총 4,443명의 류마티스 관절염 환자가 임상시험에서 이 약으로 치료를 받았고, 이는 5,263.5환자-년 노출을 나타냈으며, 이 중 2,972명이 48주 이상 이 약에 노출되었다. 다섯 건의 3상 임상시험에서, 2,630명의 환자가 이 약 15 mg을 1회 이상 투여 받았고, 이 중 1,607명은 48주 이상 노출되었다.

세 건의 위약-대조 임상시험을 통합하여(이 약 15 mg 1일 1회 투여 환자 1,035명과 위약 환자 1,042명) 이 약 15 mg의 안전성을 치료 시작 후 최대 12-14주 동안 위약과 비교하여 평가했다.

(2) 건선성 관절염

총 1,827명의 건선성 관절염 환자가 임상시험에서 이 약으로 치료를 받았고, 이는 1639.2환자-년 노출을 나타냈으며, 이 중 722명이 1년 이상 이 약에 노출되었다. 3상 임상시험에서, 907명의 환자가 이 약 15 mg을 1회 이상 투여 받았고, 이 중 359명은 1년 이상 노출되었다.

두 건의 위약-대조 임상시험을 통합하여(이 약 15 mg 1일 1회 투여 환자 640명과 위약 환자 635명) 이 약 15 mg의 안전성을 치료 시작 후 최대 24주 동안 위약과 비교하여 평가했다.

(3) 강직성 척추염

총 182명의 강직성 척추염 환자가 임상시험에서 이 약 15 mg으로 치료를 받았고, 이는 237.6환자-년 노출을 나타냈으며, 이 중 160명이 1년 이상 이 약에 노출되었다.

이상반응 요약표

아래에 나열된 이상반응의 빈도는 다음 기준을 이용하여 정의되었다:

매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ <1/100). 표2의 빈도는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 또는 강직성 척추염 임상시험에서 이 약과 보고된 이상반응의 가장 높은 비율을 기반으로 한다. 각 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.

표 2. 약물이상반응

기관계 분류

매우 흔하게

흔하게

흔하지 않게

감염 및 기생충 감염

 

상기도 감염a

 

기관지염b

대상 포진

단순 포진c

폐렴

구강 칸디다증

혈액 및 림프계 장애

 

 

중성구 감소증

 

대사 및 영양 장애

 

 

고콜레스테롤 혈증

고중성지방 혈증

호흡기, 흉부 및 종격 장애

 

 

기침

 

각종 위장관 장애

 

 

오심

 

피부 및 피하 조직 장애

 

여드름

 

전신 장애 및 투여 부위 병태

 

발열

 

임상 검사

 

혈액 크레아틴 인산 활성 효소(CPK) 증가

ALT 증가

AST 증가

체중 증가

 

a 상기도 감염, 급성 부비동염, 후두염, 비인두염, 구인두 통증, 인두염, 인두 편도염, 비염, 부비동염, 편도염, 바이러스 상기도 감염이 포함된다.

b 기관지염, 바이러스 기관지염, 세균성 기관지염, 기관 기관지염이 포함된다.

c 단순 포진에는 구순 포진이 포함된다.

특정 약물이상반응

류마티스 관절염

① 감염

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 감염의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 27.4%였던 것에 비해, 위약군에서는 20.9%였다. MTX(메토트렉세이트)-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 감염의 빈도는 이 약 15 mg 단독요법군에서 19.5%였던 것에 비해, MTX군에서는 24.0%였다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐(환자 2630명) 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 감염의 발생률은 100 환자-년 당 93.7건이었다.

② 중대한 감염

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 중대한 감염의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 1.2%였던 것에 비해, 위약군에서는 0.6%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 중대한 감염의 빈도는 이 약 15 mg 단독요법군에서 0.6%였던 것에 비해, MTX군에서는 0.4%였다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 중대한 감염의 발생률은 100 환자-년 당 3.8건이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 폐렴과 연조직염이었다. 중대한 감염의 발생률은 장기간 노출 시 안정적으로 유지되었다.

③ 결핵

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 어느 치료군에서도 활동성 결핵 사례는 보고되지 않았다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군이나 MTX군에서 어떠한 사례도 보고되지 않았다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 활동성 결핵의 발생률은 100 환자-년 당 0.1건이었다.

④ 기회 감염(결핵 제외)

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 기회 감염의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 0.5%였던 것에 비해, 위약군에서는 0.3%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군에서는 보고된 기회 감염 사례가 없었고 MTX군에서는 0.2%였다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 기회 감염의 발생률은 100 환자-년 당 0.6건이었다.

⑤ 악성종양

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 NMSC(비-흑색종 피부암)를 제외한 악성종양의 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 <0.1%였던 것에 비해, 위약군에서는 <0.1%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 NMSC를 제외한 악성종양의 빈도는 이 약 15 mg 단독요법군에서 0.6%였던 것에 비해, MTX군에서는 0.2%였다. 임상시험 프로그램에서 이 약 15 mg 투여군에 대하여 NMSC를 제외한 악성종양의 전체적인 장기간 발생률은 100환자-년 당 0.8 건이었다.

⑥ 위장관 천공

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 위장관 천공 빈도는 이 약 15 mg 투여군에서 0.2%였던 것에 비해, 위약군에서는 0%였다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군이나 MTX군에서 위장관 천공 사례는 보고되지 않았다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 위장관 천공의 발생률은 100 환자-년 당 0.08건이었다.

⑦ 혈전증

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 이 약 15 mg 투여군에서 두 건(0.2%)의 정맥 혈전증 사례(폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증)가 발생한 것에 비해, 위약군에서는 한 건(0.1%)이 발생했다. MTX-대조 임상시험에서, 12/14주 동안 이 약 15 mg 단독요법군에서 정맥 혈전증 사례는 한 건(0.2%)이 발생했고 MTX군에서는 사례가 발생하지 않았다. 다섯 건의 3상 임상시험 모두에 걸쳐 이 약 15 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 정맥 혈전증 사례의 발생률은 100 환자-년 당 0.6건이었다.

⑧ 간 아미노전이효소 상승

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 측정치 중 한 번 이상에서 알라닌 아미노전이효소 (alanine transaminase, ALT)와 아스파르테이트 아미노전이효소 (aspartate transaminase, AST)가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례는 이 약 15 mg으로 치료받은 환자의 2.1%와 1.5%, 위약으로 치료받은 환자의 1.5%와 0.7%에서 관찰되었다. 대부분의 간 아미노전이효소 상승 사례는 무증상성이고 일과성이었다. MTX-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, ALT 및 AST 측정치가 한 건 이상 ≥ 3 x ULN으로 상승한 사례는 이 약 15 mg으로 치료받은 환자의 0.8%와 0.4%, MTX로 치료받은 환자의 1.9%와 0.9%에서 관찰되었다. ALT/AST 상승 양상과 발생률은 장기 연장 시험을 포함하여 시간이 지남에 따라 안정적으로 유지되었다.

⑨ 지질 상승

이 약 15 mg 치료는 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤을 포함한 지질 수치 상승과 관련이 있었다. LDL 및 HDL 콜레스테롤 상승은 8주차까지 최고조에 이르렀고 이후에는 안정적으로 유지되었다. 대조 임상시험들에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg으로 치료받은 환자에서 베이스라인으로부터의 지질 수치 변화가 아래에 요약되어 있다:

- 평균 LDL 콜레스테롤은 0.38 mmol/L 증가했다.

- 평균 HDL 콜레스테롤은 0.21 mmol/L 증가했다.

- 평균 LDL/HDL 비는 안정적으로 유지되었다.

- 평균 중성지방은 0.15mmol/L 증가했다.

⑩ 크레아틴 인산활성효소 상승

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 크레아틴 인산활성효소(creatine phosphokinase, CPK) 수치 상승이 관찰되었다. 12/14주 동안 이 약 15 mg 군과 위약군에서 각각 환자의 1.0%와 0.3%에서 >5 x ULN의 CPK 상승이 보고되었다. 대부분의 >5 x ULN 수치 상승은 일과성이었고 치료 중단이 필요하지 않았다. 평균 CPK 수치는 4주차까지 상승했고, 이후에는 연장 치료 후를 포함하여 증가된 수치로 안정적으로 유지되었다.

⑪ 중성구 감소증

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg 군과 위약군에서 각각 환자의 1.1%와 <0.1%에서 측정치 중 한 번 이상이 1000 cells/mm3 미만인 중성구 수 감소가 발생했다. 임상시험에서는 ANC(절대 중성구 수) <1000 cells/mm3인 경우에 치료를 중지했다. 중성구 수 감소 양상과 발생률은 연장 치료를 포함하여 시간이 지남에 따라 베이스라인보다 낮은 수치로 안정적으로 유지되었다.

⑫ 림프구 감소증

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg 군과 위약군에서 각각 환자의 0.9%와 0.7%에서 측정치 중 한 번 이상이 500 cells/mm3 미만인 림프구 수 감소가 발생했다.

⑬ 빈혈

세 건의 위약-대조 임상시험에서, 최대 12/14주 동안, 이 약 15 mg 군과 위약군 모두에서 환자의 <0.1%에서 측정치 중 한 번 이상이 8 g/dL 미만인 헤모글로빈 감소가 발생했다.

건선성 관절염 및 강직성 척추염

전반적으로, 이 약 15 mg로 활동성 건선성 관절염 또는 강직성 척추염을 치료받은 환자들에서 관찰된 안전성 프로파일은 류마티스 관절염을 치료받은 환자들에서 관찰된 것과 일치하였다.

(4) 아토피 피부염

총 2,893명의 아토피 피부염 환자가 임상시험에서 이 약으로 치료를 받았고, 이는 2,096환자-년 노출을 나타냈으며, 이 중 614명이 1년 이상 이 약에 노출되었다. 세 건의 3상 임상시험에서, 1,238명의 환자가 이 약 15 mg을 1회 이상 투여 받았고, 이 중 246명은 1년 이상 노출되었으며, 1,242명의 환자가 이 약 30 mg을 1회 이상 투여 받았고, 이 중 263명은 1년 이상 노출되었다.

네 건의 위약-대조 임상시험(2상 임상시험 1건, 3상 임상시험 3건)을 통합하여(이 약 15 mg 1일 1회 투여 환자 899명, 이 약 30 mg 1일 1회 투여 환자 906명과 위약 환자 902명) 이 약 15 mg과 30 mg의 안전성을 치료 시작 후 최대 16주 동안 위약과 비교하여 평가했다.

이상반응 요약표

아래에 나열된 이상반응의 빈도는 다음 기준을 이용하여 정의되었다:

매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ <1/100). 각 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.

표 3. 약물이상반응

기관계 분류

매우 흔하게

흔하게

흔하지 않게

감염 및 기생충 감염

 

상기도 감염a

 

단순 포진b

대상 포진

모낭염

인플루엔자

폐렴

구강 칸디다증

혈액 및 림프계 장애

 

 

중성구 감소증

빈혈

 

대사 및 영양 장애

 

 

 

고콜레스테롤 혈증

고중성지방 혈증

호흡기, 흉부 및 종격 장애

 

 

기침

 

각종 위장관 장애

 

 

오심

복통c

 

전신 장애 및 투여 부위 병태

 

발열

피로

 

임상 검사

 

혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가

체중 증가

ALT 증가

AST 증가

 

피부 및 피하 조직 장애

여드름

두드러기

 

각종 신경계 장애

 

두통

 

a 후두염, 바이러스 후두염, 비인두염, 구인두 통증, 인두 농양, 인두염, 연쇄상 구균 인두염, 인두 편도염, 기도 감염, 바이러스 기도 감염, 비염, 비후두염, 부비동염, 편도염, 세균성 편도염, 상기도 감염, 바이러스 인두염, 바이러스 상기도 감염 포함.

b 생식기 헤르페스, 생식기 단순 포진, 헤르페스 피부염, 안구 헤르페스, 단순 포진, 비포진, 안구 단순 포진, 헤르페스 바이러스 감염, 구강 헤르페스 포함.

c 복통 및 상복부 통증 포함.

이 약에 대한 장기간 치료의 안전성 프로파일은 16주에서 관찰된 것과 유사했다

특정 약물이상반응

① 감염

위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 감염의 빈도는 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 39% 및 43%였던 것에 비해, 위약군에서는 30%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 감염의 발생률은 각각 100 환자-년 당 123.7건 및 139.1건이었다.

위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 중대한 감염의 빈도는 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0.8% 및 0.4%였던 것에 비해, 위약군에서는 0.6%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 중대한 감염의 발생률은 각각 100 환자-년 당 2.4건 및 3.4건이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 폐렴이었다.

② 결핵

위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 어느 치료군에서도 활동성 결핵 사례는 보고되지 않았다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 전체적인 장기간 결핵의 발생률은 두 군 모두 100 환자-년 당 0.1건이었다.

③ 기회 감염(결핵 제외)

전세계 아토피 피부염 임상시험에서 보고된 모든 기회 감염(결핵 및 대상 포진 제외)은 헤르페스 습진이었다. 위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 헤르페스 습진의 빈도는 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0.7% 및 0.8%였던 것에 비해, 위약군에서는 0.4%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 헤르페스 습진의 발생률은 각각 100 환자-년 당 2.1건 및 2.2건이었다.

이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대한 장기간 대상 포진의 발생률은 각각 100 환자-년 당 3.8건 및 5.3건이었다.

④ 악성 종양

위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 NMSC(비-흑색종 피부암)를 제외한 악성 종양의 빈도는 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0% 및 0.4%였던 것에 비해, 위약군에서는 0%였다. 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에 대하여 NMSC를 제외한 악성 종양의 장기간 발생률은 각각 100환자-년 당 0 건 및 0.7 건이었다.

⑤ 위장관 천공

어느 치료군에서도 위장관 천공 사례는 보고되지 않았다.

⑥ 혈전증

위약-대조 임상시험에서, 16주 동안 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서는 정맥 혈전증 사례(폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증)가 발생하지 않은 것에 비해, 위약군에서는 1건(0.1%)이 발생했다. 아토피 피부염 임상시험에서 장기간 정맥 혈전증의 발생률은 100 환자-년 당 <0.1건이었다.

⑦ 간 아미노 전이효소 상승

위약-대조 임상시험에서, 최대 16주 동안, 측정치 중 한 번 이상에서 알라닌 아미노 전이효소 (alanine transaminase, ALT)가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례는 이 약 15 mg, 30 mg, 위약을 받은 환자의 각각 0.7%, 1.4%, 1.1%에서 관찰되었다. 이 임상시험에서, 아스파르테이트 아미노 전이효소 (aspartate transaminase, AST)가 정상상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례는 이 약 15 mg, 30 mg, 위약을 받은 환자의 각각 1.2%, 1.1%, 0.9%에서 관찰되었다. 대부분의 간 아미노 전이효소 상승 사례는 무증상성이고 일과성이었다. ALT/AST 상승 양상과 발생률은 장기 연장 시험을 포함하여 시간이 지남에 따라 안정적으로 유지되었다.

⑧ 지질 상승

이 약 치료는 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤을 포함한 지질 수치의 용량-관련 상승과 관련이 있었다. 대조 임상시험에서, 최대 16주 동안, 베이스라인으로부터의 지질 수치 변화가 아래에 요약되어 있다:

- 평균 LDL 콜레스테롤은 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0.21 mmol/L 및 0.34 mmol/L 증가했다.

- 평균 HDL 콜레스테롤은 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0.19 mmol/L 및 0.24 mmol/L 증가했다.

- 평균 LDL/HDL 비는 안정적으로 유지되었다.

- 평균 중성지방은 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군에서 각각 0.09 mmol/L 및 0.09 mmol/L 증가했다.

16주 이후 LDL 콜레스테롤에 작은 증가가 관찰되었다.

⑨ 크레아틴 인산 활성 효소 상승

위약-대조 임상시험에서, 최대 16주 동안, 크레아틴 인산 활성 효소(creatine phosphokinase, CPK) 수치 용량-관련 상승이 관찰되었다. 16주 동안 이 약 15 mg 투여군, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 3.3%, 4.4%와 1.7%에서 >5 x ULN의 CPK 상승이 보고되었다. 대부분의 >5 x ULN 수치 상승은 일과성이었고 치료 중단이 필요하지 않았다.

⑩ 중성구 감소증

위약-대조 임상시험에서, 최대 16주 동안, 이 약 15 mg 투여군, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 0.4%, 1.3%와 0%에서 측정치 중 한 번 이상이 1000 cells/mm3 미만인 중성구 수 용량-관련 감소가 발생했다. 임상시험에서는, ANC(절대 중성구 수) <1000 cells/mm3인 경우에 치료를 중지했다. 중성구 수 감소 양상과 발생률은 연장 치료를 포함하여 시간이 지남에 따라 베이스라인보다 낮은 수치로 안정적으로 유지되었다.

⑪ 림프구 감소증

위약-대조 임상시험에서, 최대 16주 동안, 이 약 15 mg 투여군, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 0.1%, 0.3%와 0.1%에서 측정치 중 한 번 이상이 500 cells/mm3 미만인 림프구 수 감소가 발생했다.

⑫ 빈혈

위약-대조 임상시험에서, 이 약 15 mg 투여군, 30 mg 투여군과 위약군에서 각각 환자의 0%, 0.1%와 0%에서 측정치 중 한 번 이상이 8 g/dL 미만인 헤모글로빈 감소가 발생했다.

소아 집단

총 343명의 체중이 40kg 이상인 만 12~17세의 청소년 아토피 피부염 환자가 3상 임상시험에서 치료를 받았다. 이 약 15 mg에 대한 안전성 프로파일은 청소년과 성인에서 유사했다.

5. 상호작용

1) 강력한 CYP3A4 저해제

강력한 CYP3A4 저해제(예, 케토코나졸)와 병용투여 시 이 약의 노출이 증가된다(10. 전문가 정보 중 2) 약동학적 정보 항 참조). 강력한 CYP3A4 저해제로 장기간 치료받고 있는 환자에서는 이 약 15 mg 1일 1회를 주의해서 사용해야 한다. 강력한 CYP3A4 저해제로 장기간 치료받고 있는 환자에서는 이 약 30 mg 1일 1회가 권장되지 않는다.

2) 강력한 CYP3A4 유도제

강력한 CYP3A4 유도제(예, 리팜핀)와 병용투여 시 이 약의 노출이 감소되며, 이로 인해 이 약의 치료 효과가 감소할 수 있다(10. 전문가 정보 중 2) 약동학적 정보 항 참조). 이 약을 강력한 CYP3A4 유도제와 병용투여 하는 경우에는 질병 활성도 변화에 대하여 환자를 모니터링해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부에서의 이 약에 관한 임상자료는 제한적이기 때문에 약물과 관련된 주요 선천성 기형 및 유산 위험에 관한 정보를 제공하기에 충분하지 않다.

동물 시험에 의하면, 이 약은 발달 중인 태아에게 영향을 미칠 잠재성이 있다.

이 약을 임신 중에 사용해서는 안 된다. 가임 여성은 이 약으로 치료받는 동안과 이 약을 마지막으로 투여 받은 후 4주 동안 효과적인 피임을 하여야 한다. 이 약 투여 중 환자가 임신하는 경우, 태아에 대한 잠재적 위험을 부모에게 알려야 한다.

2) 수유부

이 약/대사체가 사람의 모유로 배설되는지는 알려져 있지 않다. 동물에 대하여 이용가능한 약력학/독성학 자료는 이 약이 유즙으로 배설됨을 나타냈다.

신생아/영아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 수유하는 동안에는 이 약을 사용해서는 안 된다.

7. 과량 투여 시의 처치

임상시험에서 투여된 이 약의 최고용량은 속방형제제를 이용해 단회 투여한 48mg이었다(Cmax는 120mg 서방형제제와 유사하고 AUC는 60 mg 서방형제제와 유사). 이상반응은 더 낮은 용량들에서 관찰된 것과 유사했고 특이적인 독성은 확인되지 않았다. 체순환 중 이 약의 약 90%가 투여 후 24시간 이내에 배설된다 (임상시험에서 평가된 용량 범위 이내). 과량 투여 시, 이상반응의 증상 및 징후에 대하여 환자를 모니터링하는 것이 권장된다. 이상반응이 발생한 환자는 적절한 치료를 받아야 한다.

8. 운전 및 기계 조작에 대한 영향

이 약은 운전이나 기계 조작 능력에 아무런 영향을 미치지 않거나 무시할 정도의 영향을 미친다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약은 습기에 노출되지 않도록 원래의 포장이나 용기에 담아 25°C 이하에서 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

10. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용기전

이 약은 JAK1에 대한 선택적이고 가역적인 억제제이다. 이 약은 JAK2와 JAK3에 비해 JAK1을 더 강력하게 저해한다. 생체 내 약력학 반응과 상관관계가 있는 세포 역가 분석에서, 이 약은 JAK2에 비해 JAK1에 대한 선택성이 50-70배, JAK3에 비해 JAK1에 대한 선택성이 >100배 더 높은 것으로 나타났다. 아토피 피부염의 병인은 JAK1 경로를 통해 신호를 전달하는 전염증성 사이토카인(IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31, IFN-γ 등)에 의해 유발된다. 이 약으로 JAK1을 억제하면 습진성 피부 병변과 소양증 등의 아토피 피부염의 징후와 증상을 유발하는 많은 매개체의 신호 전달을 감소시킨다.

(2) 약력학

① IL-6 유도 STAT3 및 IL-7 유도 STAT5 인산화의 억제

건강한 지원자에서 이 약(속방성 제형) 투여 시, 전혈 중 IL-6(JAK1/JAK2)-유도 STAT3 및 IL-7(JAK1/JAK3)-유도 STAT5의 인산화가 투여량 및 농도 의존적으로 저해되었다. 투여 후 1시간째에 최대 저해가 관찰되었으며 투여 간격 종료 시까지 베이스라인에 가깝게 회복되었다.

② 림프구

류마티스 관절염 환자에서, 이 약 치료는 최대 36주차까지 베이스라인으로부터 평균 ALC(절대 림프구 수)의 일시적인 소폭 증가와 관련이 있었으며, 치료를 계속함에 따라 베이스라인 수치로 또는 그와 유사한 수치로 점차 회복되었다.

③ 면역글로불린

류마티스 관절염 환자에서, 대조 기간에서, 이 약 치료 시 평균 IgG 및 IgM 수치가 베이스라인으로부터 소폭 감소한 것이 관찰되었다; 그러나, 베이스라인과 모든 방문 시점에서의 평균 수치는 정상 참고 범위 이내였다.

④ hsCRP

류마티스 관절염 환자에서, 이 약 치료는 빠르면 1주차에 베이스라인으로터 평균 hsCRP 수치가 유의하게 감소한 것과 관련이 있었으며, 이 수치는 치료를 계속함에 따라 유지되었다.

⑤ 심장 전기생리학

이 약을 단회 및 다회 투여 받은 시험대상자들에서 QTc 간격에 대한 이 약의 영향을 평가했다. 이 약은 치료 혈장 농도 또는 치료-초과 혈장 농도에서 QTc 간격을 연장시키지 않는다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약은 서방형제제로 경구 투여 후, Tmax(중간값) 2-4시간으로 흡수된다. 이 약을 고지방 식사와 함께 투여할 시, 이 약물의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향은 없었다 (AUC 29% 증가, Cmax 39% 증가). 임상시험에서 이 약물은 식사와 상관없이 투여되었다.

(2) 분포

이 약물은 52%가 혈장 단백질에 결합된다. 이 약물은 혈액-대-혈장 비가 1.0로 나타나, 혈장과 혈액 세포 성분 사이에서 유사하게 분배된다.

(3) 대사

이 약물 대사는 CYP3A4에 의해 일어나며, CYP2D6도 잠재적으로 비주요 대사를 매개한다. 이 약에 대한 활성 대사체는 확인되지 않았다.

(4) 배설

[14C]-이 약 속방 액제의 단회 용량 투여 후, 이 약은 소변(24%) 및 대변(38%)에서 미변화 모 약물로서 주로 제거되었다. 이 약 용량의 약 34%가 대사체로서 배설되었다. 이 약의 평균 최종 반감기는 9-14시간이었다.

(5) 특수 집단에서의 약동학

① 신장애

신장애는 이 약의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않는다. 이 약의 AUC는 신기능이 정상인 시험대상자와 비교했을 때 경증, 중등증 및 중증 신장애 시험대상자에서 각각 18%, 33%, 및 44% 더 높았다. 이 약의 Cmax는 정상 신기능 시험대상자와 신장애 시험대상자들에서 유사했다. 경증 또는 중등증 신장애는 1일 1회 15 mg 또는 30 mg 용법에서 이 약의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않는다. 중증 신장애 환자에서의 권장 용량은 1일 1회 15 mg이다.

② 간장애

경증 (Child-Pugh A) 및 중등증 (Child-Pugh B) 간장애는 이 약의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않는다. 이 약의 AUC는 간기능이 정상인 시험대상자와 비교했을 때 경증 및 중등증 간장애 시험대상자에서 각각 28% 및 24% 더 높았다. 이 약의 Cmax는 간기능이 정상인 시험대상자와 비교했을 때 경증 간장애 시험대상자에서 변화가 없었고 중등증 간장애 시험대상자에서는 43% 더 높았다. 이 약은 중증 간장애 (Child-Pugh C) 시험대상자에서 연구되지 않았다.

③ 내인적 요인

연령, 성별, 체중, 인종, 및 민족은 이 약의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다. 이 약의 약동학은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 아토피 피부염 환자 간에 일관된다.

(6) 약물상호작용

① 다른 약물이 이 약의 약동학에 영향을 미칠 가능성

이 약은 생체 외에서 CYP3A4에 의해 대사되며, CYP2D6에 의해서도 약간 대사된다. 이 약의 혈장 노출에 대한 병용투여 약물의 영향이 표 4에 제공되어 있다.

표 4. 병용투여 약물 존재 시 이 약의 약동학 변화

병용투여 약물

병용투여 약물의 용법

이 약의 용법

 

N

(명)

비율

(90% CI)a

임상적 영향

 

Cmax

AUC

강력한 CYP3A4 억제제: 케토코나졸

400 mg 1일 1회 x 6일

3 mg 단회 투여b

11

1.70

(1.55-1.89)

1.75

(1.62-1.88)

이 약의 권장 용량은 1일 1회 15 mg이다. 장기간 사용 시 주의할 것.

강력한 CYP3A4 유도제: 리팜핀

600 mg 1일 1회 x 9일

12 mg 단회 투여b

12

0.49

(0.44-0.55)

0.39

(0.37-0.42)

유효성이 감소할 수 있음

CI: 신뢰구간 (Confidence interval)

a 이 약을 단독 투여한 경우와 이 약을 다른 약과 병용투여한 경우를 비교한 Cmax 및 AUC 비율.

b이 약을 속방 제형으로 투여함.

OATP1B 수송체 저해제인 메토트렉세이트, 및 pH 조절제(예, 제산제 또는 수소 펌프 저해제)는 이 약 혈장 노출에 아무런 영향을 미치지 않는다. CYP2D6 대사 표현형은 이 약 약동학에 영향을 미치지 않았으며, 이는 CYP2D6 저해제가 이 약 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않음을 나타낸다.

② 이 약이 다른 약물의 약동학에 영향을 미칠 가능성

다른 약물의 혈장 노출에 대한 이 약의 영향이 표 5에 제공되어 있다.

표 5. 이 약 존재 시 병용투여 약물의 약동학 변화

병용투여 약물

병용투여 약물의 용법

이 약의 용법

 

N

(명)

비율

(90% CI)a

임상적 영향

 

Cmax

AUC

미다졸람

5 mg 단회 투여

 

30 mg 1일 1회

x 10일

20

0.74

(0.68-0.80)

0.74

(0.68-0.80)

용량 조절이 필요하지 않음

로수바스타틴

5 mg 단회 투여

 

30 mg 1일 1회 x 10일

12

0.77

(0.63-0.94)

0.67

(0.56-0.82)

용량 조절이 필요하지 않음

아토르바스타틴

10 mg 단회 투여

 

30 mg 1일 1회

x 10일

24

0.88

(0.79-0.97)

0.77

(0.70-0.85)

용량 조절이 필요하지 않음

CI: 신뢰구간 (Confidence interval)

a 다른 약을 단독 투여한 경우와 이 약과 다른 약을 병용투여한 경우를 비교한 Cmax및 AUC 비율.

이 약은 에티닐에스트라디올, 레보노르게스트렐, 메토트렉세이트 또는 CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19, 또는 CYP2C9에 의한 대사 기질인 약물들(카페인, 부프로피온, 덱스트로메트로판, 오메프라졸, 와파린)의 혈장 노출에 관련 있는 영향을 미치지 않았다.

3) 임상시험 정보

류마티스 관절염

이 약 15 mg 1일 1회 투여의 유효성과 안전성은 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염이 있고 ACR/EULAR 2010 분류 기준에 해당하는 환자들을 대상으로 한 다섯 건의 3상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 다기관 임상시험에서 평가되었다. 만 18세 이상의 환자가 참여할 수 있었다. 베이스라인에서 최소 6개의 압통 관절 및 6개의 종창 관절이 있으며, hsCRP 상승에 근거한 전신성 염증에 대한 증거가 있어야 했다. 모든 시험에 최대 5년 동안의 장기 연장 기간이 포함되었다.

(1) 임상 반응

① ACR 반응

SELECT-BEYOND 시험에서의 ACR70을 제외하고, 모든 임상시험에서, 위약 또는 MTX에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자에서 유의하게 더 많은 환자들이 12주차에 ACR20, ACR50, 및 ACR70 반응을 달성했다(표 6, 그림 1). 유효성 발생 시점은 모든 척도들에 걸쳐 빨랐고 ACR20의 경우 빠르면 1주차에 유의하게 더 큰 반응이 나타났다. 지속적인 반응률이 관찰되었으며(MTX를 병용하거나 병용하지 않음), ACR20/50/70 반응은 1년 이상 동안 유지되었다.

이 약 15 mg을 단독으로 또는 csDMARDs와 병용하여 치료한 경우, 위약 또는 MTX 단독요법에 비해 압통 관절 수 및 종창 관절 수, 환자 및 의사의 전반적 평가, HAQ-DI, 통증 평가, 및 hsCRP를 포함한 개별 ACR 구성 요소 면에서 유의하게 개선되었다.

SELECT-COMPARE에서, 아달리무맙에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자 중 유의하게 더 높은 비율이 12주차부터 48주차까지 ACR20/50/70을 달성했다. 또한, 개별 ACR 구성 요소들에 대하여 더 큰 개선이 관찰되었다.

그림 1. SELECT-COMPARE에서 ACR20을 달성한 환자의 비율

② 관해 및 낮은 질병 활성

모든 임상시험에서, 위약, MTX, 또는 아달리무맙에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자 중 유의하게 더 높은 비율이 낮은 질병 활성(DAS28-CRP ≤3.2) 및 임상적 관해(DAS28-CRP <2.6) 모두를 달성했다 (표 6). 아달리무맙과 비교했을 때, 빠르면 8주차에 유의하게 더 높은 반응을 달성했으며 이는 48주차까지 유지되었다 (그림 2). CDAI ≤2.8, SDAI ≤3.3, 및 Boolean 관해를 포함한 다른 질병 활성 결과에 대해서도 유의하게 더 높은 반응이 관찰되었다. 전반적으로, 낮은 질병 활성과 임상적 관해율 모두 MTX를 병용하거나 병용하지 않은 환자 집단에 걸쳐 일관적이었다.

그림 2. SELECT-COMPARE에서 시간에 따른 임상적 관해 (DAS28-CRP)

표 6. 반응 및 관해

임상시험

SELECT

EARLY

MTX-Naive

SELECT

MONO

MTX-IR

SELECT

NEXT

csDMARD-IR

SELECT

COMPARE

MTX-IR

SELECT

BEYOND

bDMARD-IR

 

MTX

UPA

15mg

MTX

UPA

15mg

PBO

UPA

15mg

PBO

UPA

15mg

ADA

40mg

PBO

UPA

15mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

주차

ACR20 (환자 중 %)

12a/14b

54

76e

41

68e

36

64e

36

71e,j

63

28

65e

24c/26d

59

79e

 

 

 

 

36

67e,i

57

 

 

48

57

74e

 

 

 

 

 

65i

54

 

 

ACR50 (환자 중 %)

12a/14b

28

52e

15

42e

15

38e

15

45e,h

29

12

34e

24c/26d

33

60e

 

 

 

 

21

54e,h

42

 

 

48

43

63e

 

 

 

 

 

49i

40

 

 

ACR70 (환자 중 %)

12a/14b

14

32e

3

23e

6

21e

5

25e,h

13

7

12

24c/26d

18

44e

 

 

 

 

10

35e,h

23

 

 

48

29

51e

 

 

 

 

 

36h

23

 

 

LDA DAS28-CRP ≤3.2 (환자 중 %)

12a/14b

28

53e

19

45e

17

48e

14

45e,h

29

14

43e

24c/26d

32

60e

 

 

 

 

18

55e,h

39

 

 

48

39

59e

 

 

 

 

 

50h

35

 

 

CR DAS28-CRP <2.6 (환자 중 %)

12a/14b

14

36e

8

28e

10

31e

6

29e,h

18

9

29e

24c/26d

18

48e

 

 

 

 

9

41e,h

27

 

 

48

29

49e

 

 

 

 

 

38i

28

 

 

약어: ACR20 (또는 50 또는 70) = 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology) ≥20% (또는 ≥50% 또는 ≥70%) 개선; ADA = 아달리무맙(adalimumab); CR = 임상적 관해(Clinical Remission); CRP = c-반응성 단백질(c-reactive protein), DAS28 = 28개 관절에 대한 질병 활성 점수(Disease Activity Score 28 joints); LDA = 낮은 질병 활성(Low Disease Activity); MTX = 메토트렉세이트(methotrexate); PBO = 위약(placebo); UPA= 이 약(upadacitinib)

a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

b SELECT-MONOTHERAPY

c SELECT-EARLY

d SELECT-COMPARE

e p≤0.001, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교

f p≤0.01, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교

g p<0.05, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교

h p≤0.001, 이 약 vs 아달리무맙 비교

i p≤0.01, 이 약 vs 아달리무맙 비교

j p<0.05, 이 약 vs 아달리무맙 비교

(2) 방사선학적 반응

26주 및 48주차(SELECT-COMPARE)와 24 주차 (SELECT-EARLY)에서, 수정된 전체 샤프 점수(Total Sharp Score; mTSS) 및 그 구성 요소, 골 미란 점수 및 관절강 협착 점수를 이용하여 구조적 관절 손상 진행 억제를 평가했다.

이 약 15 mg 치료는 SELECT-COMPARE에서는 26주 및 48주차에 위약에 비해, SELECT-EARLY에서는 24주차에 이 약 단독요법이 MTX에 비해, 구조적 관절 손상 진행을 유의하게 더 크게 억제했다 (표 7). 방사선학적 진행이 없는(mTSS 변화 ≤ 0) 환자의 비율은 26주 및 48주차에 위약에 비해 (SELECT-COMPARE), 그리고 24주차에 MTX에 비해 (SELECT-EARLY) 이 약 15 mg으로 치료한 경우에 유의하게 더 높았다.

표 7. 방사선학적 변화

임상시험

SELECT

EARLY

MTX-Naive

SELECT

COMPARE

MTX-IR

치료군

MTX

UPA

15 mg

PBOa

UPA

15 mg

ADA

40 mg

수정된 전체 샤프 점수, 베이스라인으로부터의 평균 변화

24b/26c주차

0.7

0.1f

0.9

0.2e

0.1

48주차

1.0

0.03e

1.7

0.3e

0.4

방사선학적 진행이 없는 환자의 비율d

24b/26c주차

77.7

87.5f

76.0

83.5f

86.8

48주차

74.3

89.9e

74.1

86.4e

87.9

약어: ADA = 아달리무맙(adalimumab); IR = 부적절한 반응자(inadequate responder); MTX = 메토트렉세이트(methotrexate); PBO = 위약(placebo); UPA= 이 약(upadacitinib)

a 48주차에서의 모든 위약 자료는 선형 외삽을 이용하여 도출됨

b SELECT-EARLY

c SELECT-COMPARE

d 진행 없음은 mTSS 변화가 ≤0인 경우로 정의됨

e p≤0.001, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교

f p≤0.01, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교

g p<0.05, 이 약 vs 위약 또는 MTX 비교

(3) 신체 기능 반응 및 건강-관련 결과

이 약 15 mg을 단독으로 또는 csDMARDs와 병용 투여한 경우, HAQ-DI로 측정했을 때 모든 대조약(위약, MTX, 아달리무맙)에 비해 신체 기능이 유의하게 개선되었다. SELECT-NEXT 및 SELECT-BEYOND에서 위약과 비교했을 때 개선은 빠르면 1주차에 관찰되었고, 최대 60주 동안 유지되었다. SELECT-COMPARE에서, 이 약 15 mg으로 치료받은 환자들은 빠르면 8주차에 아달리무맙에 비해 유의하게 더 큰 신체 기능 개선을 나타냈고 이는 48주에 걸쳐 유지되었다.

모든 임상시험에서, 이 약 15 mg을 단독으로 또는 csDMARDs와 병용 투여한 경우, 0-100 시각 아날로그 척도로 측정했을 때 12/14주차에 모든 대조약에 비해 통증이 유의하게 더 크게 개선되었고, 이는 최대 48-60주 동안 유지되었다. 위약과 비교한 경우 빠르면 1주차에, 아달리무맙과 비교한 경우 빠르면 4주차에 유의하게 더 큰 통증 감소가 관찰되었다.

모든 임상시험에서, 이 약 15 mg 치료는 위약 또는 MTX에 비해 아침 관절 강직의 평균 지속 시간과 중증도를 유의하게 더 크게 개선시켰다. SELECT-COMPARE에서, 이 약 15 mg으로 치료받은 환자들은 아달리무맙에 비해 아침 관절 강직 증증도가 유의하게 더 크게 개선되었다.

모든 임상시험에 걸쳐, 이 약 15 mg을 투여 받은 환자들은 간략형 건강 조사(SF-36) 중 신체적 구성 요소 요약(physical component summary; PCS) 점수 면에서 위약, 아달리무맙, 또는 MTX에 비해 베이스라인으로부터 유의하게 더 큰 개선을 경험했다. SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY, 및 SELECT-COMPARE에서 이 약 15 mg을 투여 받은 환자들은 위약 또는 MTX에 비해 정신적 구성 요소 요약 (mental component summary; MCS) 점수와 SF-36의 8개 영역 모두에서 베이스라인으로부터 유의하게 더 큰 개선을 경험했다.

SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, 및 SELECT-COMPARE 시험들에서 만성 질환 치료의 기능적 평가-피로 점수(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score; FACIT-F)를 이용하여 피로를 평가했다. 이 약 15 mg 치료는 위약, MTX, 또는 아달리무맙에 비해 피로를 유의하게 개선시켰다.

SELECT-NEXT와 SELECT-COMPARE에서 고용 상태의 환자들에서 류마티스 관절염-고용 불안정성 척도(Rheumatoid Arthritis-Work Instability Scale; RA-WIS)를 이용하여 류마티스 관절염-관련 고용 불안정성을 평가했다. 이 약 15 mg 치료는 위약에 비해 고용 불안정성을 유의하게 더 크게 감소시켰다.

건선성 관절염

이 약 15 mg 1일 1회 투여의 유효성과 안전성은 중등도에서 중증의 활동성 건선성 관절염이 있는 만 18세 이상의 환자들을 대상으로 한 두 건의 3상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 다기관, 위약-대조 임상시험에서 평가되었다 (표 8). 모든 환자들은 건선성 관절염에 대한 분류 기준(Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR)을 토대로 6개월 이상 활동성 건선성 관절염이 있고, 최소 3개의 압통 관절 및 최소 3개의 종창 관절이 있으며, 활동성 판상 건선 또는 판상 건선의 과거력을 가졌다. 시험들은 최대 5년까지 (SELECT-PsA 1), 그리고 3년까지 (SELECT-PsA 2)의 장기 연장을 포함했다.

표 8. 임상시험 요약

시험명

 

시험 집단

(명)

치료군

 

주요 결과 측정

 

SELECT-PsA 1

비생물학적 DMARD-IRa

(1,705)

이 약 15 mg

이 약 30 mg

위약

아달리무맙 40mg

일차 결과변수:

제12주에서 ACR20

주요 이차 결과변수:

제24주에서 MDA

제24주에서 골근부착부염(LEI=0) 및 손발가락염(LDI=0)의 해결

제16주에서 PASI75

제16주에서 sIGA

제16주에서 SAPS

제24주에서 방사선학적 진행(ΔmTSS)

제12주에서 Δ 신체 기능(HAQ-DI)

제12주에서 SF-36 PCS

제12주에서 FACIT-F

제12주에서 아달리무맙 대비 ACR20, 통증, 및

Δ 신체 기능(HAQ-DI)

SELECT-PsA 2

bDMARD-IRb

(642)

이 약 15 mg

이 약 30 mg

위약

 

일차 결과변수:

제12주에서 ACR20

주요 이차 결과변수:

제24주에서 MDA

제16주에서 PASI75

제16주에서 sIGA

제16주에서 SAPS

제12주에서 Δ 신체 기능(HAQ-DI)

제12주에서 SF-36 PCS

제12주에서 FACIT-F

약어: ACR20 = 미국 류마티스 학회 ≥20% 개선, bDMARD = 생물학적 질병-조절 항-류마티스 약물; FACIT-F = 만성 질환 치료-피로의 기능적 평가 점수; HAQ-DI = 건강 평가 설문-장애 지수; IR = 불충분한 반응자; MDA = 최소 질병 활동; mTSS = 수정된 전체 샤프 점수; PASI = 건선 부위 및 중증도 지수; SAPS = 건선 증상의 자가-평가; SF-36 PCS = 간략형(36) 건강 조사(SF-36) 신체적 구성 요소 요약; sIGA = 정적 건선 연구자 전반적 평가

a 1개 이상의 비생물학적 DMARD에 부적절한 반응을 보였거나 불내성이었던 환자

b 1개 이상의 bDMARD에 부적절한 반응을 보였거나 불내성이었던 환자

(1) 임상 반응

두 시험 모두에서, 위약에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자에서 유의하게 더 많은 비율이 12주차에 ACR 20 반응을 달성했다 (표 9, 그림 3). SELECT-PsA 1에서, 이 약 15 mg은 아달리무맙에 비해 12주차에 ACR20 반응을 달성한 환자 비율이 비열등했다. 위약에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자에서 더 높은 비율로 12주차에 ACR50 및 ACR70 반응에 도달하였다. 유효성 발생 시점은 모든 측정들에 걸쳐 빨랐고 ACR20은 빠르면 2주차에 더 큰 반응이 나타났다.

이 약 15 mg으로 치료한 경우 위약에 비해 압통/통증 및 종창 관절 수, 환자 및 의사의 전반적 평가, HAQ-DI, 통증 평가, 및 hsCRP를 포함한 개별 ACR 구성 요소 면에서 개선되었다 (표 10). 이 약 15 mg으로 치료한 경우 아달리무맙에 비해 24주차에 통증이 크게 개선되었다.

두 시험 모두에서, 일차 및 주요 이차 평가변수에 대하여 단독 및 비생물학적 DMARD와의 병용에서 일관된 반응이 관찰되었다.

이 약 15 mg의 유효성은 베이스라인 BMI, 베이스라인 hsCRP, 및 이전 비생물학적 DMARD 수(≤ 1 또는 >1)를 포함해 평가된 하위군과 관계없이 입증되었다.

그림 3. SELECT-PsA 1에서 ACR20을 달성한 환자의 비율

표 9. 임상 반응

임상시험

SELECT-PsA 1

비생물학적 DMARD-IR

SELECT-PsA 2

bDMARD-IR

치료군

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

PBO

UPA

15 mg

N

423

429

429

212

211

ACR20 (환자의 %)

제12주

36

71e

65

24

57e

제24주

45

73f,i

67

20

59f

제56주

 

74

69

 

60

ACR50(환자의 %)

제12주

13

38f

38

5

32f

제24주

19

52f,i

44

9

38f

제56주

 

60i

51

 

41

ACR70 (환자의 %)

제12주

2

16f

14

1

9f

제24주

5

29f,i

23

1

19f

제56주

 

41h

31

 

24

MDA (환자의 %)

제12주

6

25f

25

4

17f

제24주

12

37e

33

3

25e

제56주

 

45

40

 

29

골근부착부염의 해결(LEI=0; 환자의 %)a

제12주

33

47f

47

20

39f

제24주

32

54e

47

15

43f

제56주

 

59

54

 

43

손발가락염의 해결(LDI=0; 환자의 %)b

제12주

42

74f

72

36

64g

제24주

40

77f

74

28

58g

제56주

 

75

74

 

51

PASI75(환자의 %)c

제16주

21

63e

53

16

52e

제24주

27

64f

59

19

54f

제56주

 

65

61

 

52

PASI90 (환자의 %)c

제16주

12

38f

39

8

35f

제24주

17

42f

45

7

36f

제56주

 

49

47

 

41

PASI100 (환자의 %)c

제16주

7

24f

20

6

25f

제24주

10

27f

28

5

22f

제56주

 

35

31

 

27

sIGA 0/1 (환자의 %)d

제16주

11

42e

39

9

37e

제24주

12

45f

41

10

33f

제56주

 

52

47

 

33

약어: ACR20 (또는 50 또는 70) = 미국 류마티스 학회 ≥20% (또는 ≥50% 또는 ≥70%) 개선; ADA = 아달리무맙; bDMARD = 생물학적 질병-조절 항-류마티스 약물; IR = 불충분한 반응자; MDA = 최소 질병 활동; PASI75 (또는 90 또는 100) = 건선 부위 및 중증도 지수에서 ≥75% (또는 ≥90% 또는 100%) 개선; PBO = 위약; sIGA = 정적 의사 전반적 평가; UPA= 이 약(upadacitinib)

 

무작위 배정된 치료를 중단하거나 평가 주 당시 자료가 결측인 환자들은 분석에서 비반응자로 대체됨. MDA와 제24/56주에서 골근부착부염 및 손발가락염의 해결, 제16주에서 구제 약물을 쓴 환자들은 분석에서 비반응자로 대체됨.

a 베이스라인에서 골근부착부염이 있는 환자들 중 (SELECT-PsA 1에서 각각 n=241, 270, 265, 그리고 SELECT-PsA 2에서 각각 n=144, 133)

b 베이스라인에서 손발가락염이 있는 환자들 중 (SELECT-PsA 1에서 각각 n=126, 136, 127, 그리고 SELECT-PsA 2에서 각각 n=64, 55)

c 베이스라인에서 ≥3% BSA 건선이 있는 환자들 중 (SELECT-PsA 1에서 각각 n=211, 214, 211, 그리고 SELECT-PsA 2에서 각각 n=131, 130)

d베이스라인에서 sIGA ≥2 인 환자들 중 (SELECT-PsA 1에서 각각 n=313, 322, 330, 그리고 SELECT-PsA 2에서 각각 n=163, 171)

e 다중성-조절 p≤0.001이 약 vs 위약 비교

f 명목 p≤0.001 이 약 vs 위약 비교

g 명목 p≤0.01 이 약 vs 위약 비교

h 명목 p≤0.01 이 약 vs 아달리무맙 비교

i 명목 p<0.05 이 약 vs 아달리무맙 비교

표 10. ACR 반응의 구성요소 (베이스라인 대비 평균 변화)

임상시험

SELECT-PsA 1

비생물학적 DMARD-IR

SELECT-PsA 2

bDMARD-IR

치료군

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

PBO

UPA

15 mg

N

423

429

429

212

211

압통/통증 관절 수 (0-68)

제12주

-7.1

-11.3d

-10.3

-6.2

-12.4d

제24주

-9.2

-13.7d

-12.5

-6.6

-14.0d

제56주

 

-16.2

-15.8

 

-18.0

종창 관절 수 (0-66)

제12주

-5.3

-7.9d

-7.6

-4.8

-7.1d

제24주

-6.3

-9.0d

-8.6

-5.6

-8.3d

제56주

 

-10.1

-10.2

 

-9.4

환자의 통증 평가a

제12주

-0.9

-2.3d

-2.3

-0.5

-1.9d

제24주

-1.4

-3.0d,f

-2.6

-0.7

-2.2d

제56주

 

-3.5g

-3.0

 

-2.8

환자 전반적 평가a

제12주

-1.2

-2.7d

-2.6

-0.6

-2.3d

제24주

-1.6

-3.4d,e

-2.9

-0.8

-2.6d

제56주

 

-3.8f

-3.2

 

-3.1

장애 지수(HAQ-DI)b

제12주

-0.14

-0.42c,g

-0.34

-0.10

-0.30c

제24주

-0.19

-0.51d,e

-0.39

-0.08

-0.33d

제56주

 

-0.56f

-0.44

 

-0.38

의사 전반적 평가a

제12주

-2.1

-3.6d

-3.4

-1.4

-3.1d

제24주

-2.8

-4.3d

-4.1

-1.8

-3.8d

제56주

 

-5.0

-4.8

 

-4.7

hsCRP (mg/L)

제12주

-1.3

-7.1d

-7.6

0.3

-6.6d

제24주

-2.1

-7.6d

-7.3

-0.9

-6.3d

제56주

 

-7.8

-7.2

 

-6.5

약어: ACR = 미국 류마티스 학회; ADA = 아달리무맙; hsCRP = c 반응성 단백질; HAQ-DI =건강 평가 설문-장애 지수; IR = 불충분한 반응자; PBO = 위약; UPA = 이 약(upadacitinib)

a 숫자 평가 척도(NRS): 0 = 최고, 10 = 최악

b 건강 평가 설문-장애 지수: 0= 최고, 3= 최악; 20개 설문; 8개 범주: 옷입기와 몸 치장하기, 일어서기, 식사, 걷기, 위생, 손뻗기, 쥐기, 및 일상활동.

c 다중성-조절 p≤0.001 이 약 vs 위약 비교

d 명목p≤0.001 이 약 vs 위약 비교

e 명목 p≤0.001 이 약 vs 아달리무맙 비교

f 명목p≤0.01 이 약 vs 아달리무맙 비교

g 명목 p<0.05 이 약 vs 아달리무맙 비교

두 시험 모두에서, 이 약15 mg으로 치료받은 환자에서 ACR20/50/70, MDA, PASI75/90/100, sIGA, 골근부착부염 해결, 그리고 손발가락염 해결에 대한 반응률은 제56주까지 유지되었다.

(2) 방사선학적 반응

SELECT-PsA 1에서, 구조적 손상 진행의 억제를 방사선학적으로 평가하였고, 제24주에서 수정된 전체 샤프 점수(mTSS) 및 그 구성 요소인 미란 점수 및 관절강 협착 점수의 베이스라인 대비 변화로 표현하였다.

이 약 15 mg 치료는 제24주에서 위약 대비 구조적 관절 손상 진행을 유의한 정도로 크게 억제하였다(표 11). 미란 및 관절강 협착 점수는 전체 점수와 일관적이었다.

제24주에서 방사선학적 진행이 없는 환자(mTSS 변화 ≤ 0.5)의 비율은 위약에 비해 이 약 15 mg에서 높았다.

표 11. SELECT-PsA 1에서 방사선학적 변화

치료군

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

수정된 전체 샤프 점수, 베이스라인 대비 평균 변화

제24주

0.25

-0.04c

0.01

제56주a

0.44

-0.05d

-0.06

미란 점수, 베이스라인 대비 평균 변화

제24주

0.12

-0.03d

0.01

제56주a

0.30

-0.03d

-0.05

관절강 협착 점수, 베이스라인 대비 평균 변화

제24주

0.10

-0.00f

-0.02

제56주a

0.14

-0.03e

-0.03

방사선학적 진행이 없는 환자 비율a

제24주

92

96f

95

제56주a

89

97d

94

약어: ADA = 아달리무맙; PBO = 위약; UPA= 이 약(upadacitinib)

a 제56주차에서의 모든 위약 자료는 선형 외삽을 이용하여 도출됨

b mTSS 변화 ≤0.5로 정의한 진행 없음

c 다중성-조절 p≤0.001 이 약 vs 위약 비교

d 명목 p≤0.001 이 약 vs 위약 비교

e 명목 p≤0.01 이 약 vs 위약 비교

f 명목 p<0.05 이 약 vs 위약 비교

(3) 신체 기능 반응 및 건강-관련 결과

두 시험 모두에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제12주에서 HAQ-DI로 평가한 신체 기능에서, 베이스라인 대비 유의한 개선을 보였으며 (표 10), 이는 제56주까지 유지되었다.

SELECT-PsA 1과 SELECT-PsA 2에서 제12주에서의 HAQ-DI 반응자(HAQ-DI 점수에서 베이스라인 대비 ≥ 0.35 개선)의 비율은 이 약 15 mg을 투여받은 환자에서 각각 58%와 45%였으며, 위약을 투여받은 환자에서는 각각 33%와 27%였으며, 아달리무맙을 투여받은 환자에서는 47%였다(SELECT-PsA 1).

건강-관련 삶의 질은 SF-36으로 평가하였다. 두 시험 모두에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은, 제12주에서 위약에 비해 신체적 구성 요소 요약 점수에서 베이스라인 대비 유의하게 더 큰 개선이 있었다. 아달리무맙에 비해서도 더 큰 개선이 관찰되었다. 정신적 구성 요소 요약 점수와 SF-36의 8개의 모든 영역(신체 기능, 신체 통증, 활력, 사회적 기능, 신체 역할, 일반 건강, 감정 역할, 및 정신 건강)에서도 위약에 비해 더 큰 개선이 관찰되었다. 베이스라인 대비 개선은 두 시험 모두에서 제56주까지 유지되었다.

두 시험 모두에서 이 약 15 mg을 투여받은 환자는 위약에 비해 제12주에서 FACIT-F 점수로 측정한 피로에서 베이스라인 대비 유의하게 큰 개선이 있었다. 베이스라인 대비 개선은 두 시험 모두에서 제56주까지 유지되었다.

두 시험 모두에서, 건선 증상의 자가-평가(SAPS)로 측정한 환자-보고 건선 증상은 제16주에서 위약과 아달리무맙에 비해 이 약 15 mg을 투여받은 환자에서 큰 개선이 관찰되었다. 베이스라인 대비 개선은 두 시험 모두에서 제56주까지 유지되었다.

건선성 척추염 환자들 중, 두 시험 모두에서 위약에 비해 이 약 15 mg을 투여받은 환자들이 제24주에서 Bath 강직성 척추염 질병 활성도 지수(BASDAI)와 강직성 척추염 질병 활성도 점수(ASDAS)에서 베이스라인 대비 개선을 보였다. 베이스라인 대비 개선은 두 시험 모두에서 제56주까지 유지되었다.

강직성 척추염

이 약 15 mg 1일 1회 투여의 유효성과 안전성은 Bath 강직성 척추염 질병 활성도 지수(BASDAI)≥4 및 전체 등허리 통증의 환자 평가 점수≥4에 근거하여, 활동성 강직성 척추염이 있는 만 18세 이상의 환자들을 대상으로 한 무작위 배정, 이중-눈가림, 다기관, 위약-대조 임상시험에서 평가되었다 (표 12). 시험은 최대 2년까지의 장기 연장을 포함했다.

표 12. 임상시험 요약

시험명

 

시험 집단

(명)

치료군

 

주요 결과 측정

 

SELECT-AXIS 1

NSAID-IR a,b

bDMARD-naive

(187)

 

 

이 약 15 mg

위약

 

일차 결과변수:

제14주에서 ASAS40

제14주에서 주요 이차 결과변수:

ASAS 부분 관해

BASDAI 50

ASDAS-CRP

BASFI

SPARCC MRI 점수 (척추)

약어: ASAS40 = 국제 척추 관절염 학회 평가≥40% 개선; ASDAS-CRP = 강직성 척추염 질병 활성도 점수 C-반응성 단백질; BASDAI = Bath 강직성 척추염 질병 활성도 지수; BASFI = Bath 강직성 척추염 기능 지수; bDMARD = 생물학적 질병-조절 항-류마티스 약물; IR = 불충분한 반응자; NSAID = 비스테로이드성 항염증제; SPARCC MRI = 캐나다 척추 관절염 자기공명영상 연구회

a 두 개 이상의 NSAID에 불충분한 반응이 있었거나 NSAID에 불내성이었거나 금기인 환자

b 베이스라인에서, 환자의 약 16%가 병용 csDMARD를 복용하고 있었음.

(1) 임상 반응

SELECT-AXIS 1에서, 위약에 비해 이 약 15 mg을 투여받은 유의하게 더 많은 환자들이 제14주에서 ASAS40 반응을 달성했다(표 13, 그림 4). 유효성 발생 시점은 모든 측정들에 걸쳐 빨랐고 ASAS40은 빠르면 제2주에 더 큰 반응이 관찰되었으며, 이는 제64주까지 유지되었다.

이 약 15 mg 치료한 경우 위약에 비해 환자의 질병 활성도 전반적 평가, 전체 등허리 통증 평가, 염증, 기능을 포함한 개별 ASAS 구성 요소 면에서 개선되었다(표 14).

이 약 15 mg의 유효성은 성별, 베이스라인 BMI, 강직성 척추염(AS)의 증상 기간 및 베이스라인 hsCRP를 포함해 평가된 하위군과 관계없이 입증되었다.

그림 4. ASAS40을 달성한 환자의 비율

표 13. SELECT-AXIS 1에서의 임상 반응

치료군

PBO

UPA 15 mg

N

94

93

ASAS40 (환자의 %)

제14주

25.5

51.6a

제52주

 

80.2

ASAS20 (환자의 %)

제14주

40.4

64.5c

제52주

 

87.7

ASAS 부분 관해 (환자의 %)

제14주

1.1

19.4a

제52주

 

50.0

BASDAI 50 (환자의 %)

제14주

23.4

45.2b

제52주

 

77.8

ASDAS-CRP베이스라인 대비 변화

제14주

-0.54

-1.45a

제52주

 

-2.05

ASDAS 비활동성 질환 (환자의 %)

제14주

0

16.1c

제52주

 

46.2

ASDAS 낮은 질병 활성도 (환자의 %)d

제14주

10.6

49.5c

제52주

 

85.9

ASDAS 주요 개선 (환자의 %)

제14주

5.3

32.3c

제52주

 

55.8

약어: ASAS20 (또는 40) = 국제 척추 관절염 학회 평가≥20% (또는 ≥40%) 개선; ASDAS-CRP = 강직성 척추염 질병 활성도 점수 C-반응성 단백질; BASDAI = Bath 강직성 척추염 질병 활성도 지수; PBO = 위약; UPA= 이 약(upadacitinib)

a 다중성-조절 p≤0.001이 약 vs 위약 비교

b 다중성-조절 p≤0.01 이 약 vs 위약 비교

c 명목 p≤0.001 이 약 vs 위약 비교

d 사후 분석

이분형 평가변수의 경우, 제14주 결과는 비반응자 대체 분석을 토대로 함. 연속형 평가변수의 경우, 제14주 결과는 반복 측정 분석에 대한 혼합 모델을 사용하여 베이스라인 대비 최소 제곱 평균 변화를 토대로 함. 이분형과 연속형 평가변수의 경우, 제52주 결과는 관찰된 자료 그대로를 토대로 함.

표 14. ASAS 반응의 구성 요소 (베이스라인 대비 평균 변화)

치료군

PBO

UPA 15 mg

N

94

93

환자의 질병 활성도 전반적 평가a

제14주

-1.31

-2.96e

제52주

 

-4.54

전체 등허리 통증a

제14주

-1.68

-3.21e

제52주

 

-4.75

BASFIb

제14주

-1.30

-2.29d

제52주

 

-3.71

염증c

제14주

-1.90

-3.15e

제52주

 

-4.80

약어: ASAS = 국제 척추 관절염 학회 평가; BASFI = Bath 강직성 척추염 기능 지수; PBO = 위약; UPA= 이 약(upadacitinib)

제14주 결과는 반복 측정 분석에 대한 혼합 모델을 사용하여 베이스라인 대비 최소 제곱 평균 변화를 토대로 함; 제52주 결과는 관찰된 자료 그대로를 토대로 함.

a 숫자 평가 척도(NRS): 0 = 최고, 10 = 최악

b BASFI: 0 = 최고, 10 = 최악

c 아침 강직성 중증도와 기간을 평가하는 BASDAI 질문 5와 6의 평균: 0 = 최고, 10 = 최악

d 다중성-조절 p≤0.001 이 약 vs 위약 비교

e 명목 p≤0.001 이 약 vs 위약 비교

(2) 신체 기능 반응 및 건강-관련 결과

이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 제14주에서 BASFI로 평가한 베이스라인 대비 신체 기능에서 위약에 비해 유의한 개선을 보였다 (표 14). 이러한 개선은 제64주까지 유지되었다.

이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제14주에서 ASAS 반응의 전체 등허리 통증 구성 요소로 평가한 등허리 통증에서 더 큰 개선을 보였다. 목, 등, 또는 고관절 통증의 전반적 수준의 개선이 BASDAI 질문 2를 사용하여 입증되었다. 말초 통증과 부종(목, 등 또는 고관절 외의 관절에서 전반적 통증에 대해 BASDAI 질문 3으로 평가)과 야간 등허리 통증에서도 개선이 입증되었다. 전체 및 야간 등허리 통증의 개선은 빠르면 제2주에서 관찰되었다. 통증 개선은 제64주까지 유지되었다.

(3) 염증의 객관적 측정

염증의 징후는 MRI로 평가되었으며, 척추 및 천장 관절에 대한 SPARCC 점수의 베이스라인 대비 변화로 표현되었다. 제14주에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자에서 위약에 비해 척추 염증 징후의 유의한 개선이 관찰되었다. 또한, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 천장 관절 염증 징후의 큰 개선을 입증하였다.

제14주에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 hsCRP로 측정했을 때 염증 징후의 큰 개선을 입증하였다. hsCRP의 감소는 제64주까지 유지되었다.

아토피 피부염

이 약 15 mg 및 30 mg 1일 1회 투여의 유효성과 안전성은 총 2,584명(만 12세 이상)의 환자에서의 세 건의 3상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 다기관 임상시험에서 평가되었다 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 및 AD UP)(표 15). 이 약은 국소 약물로 적절히 조절되지 않는 중등증에서 중증 아토피 피부염(AD)이 있는 만 12세 이상의 청소년 344명 및 만 18세 이상의 성인 2,240명에서 평가되었다. 베이스라인에서, 환자들은 다음이 모두 있어야 했다: 0에서 4로 증가하는 중증도 척도로 AD를 전반적으로 평가하는(홍반, 경화/구진형성 및 삼출/가피) 연구자 종합 평가(vIGA-AD) 점수≥3, 습진 부위 및 중증도 지수(EASI) 점수≥16 (4개의 다른 신체 부위에 걸쳐 홍반, 부종/구진형성, 긁힘 및 태선화의 정도와 중등도를 평가하는 종합 점수), 최소 체표면적(BSA) 침범≥10%, 그리고 주간 평균 최악의 소양증 평가 척도(NRS) ≥4.

세 임상시험 모두에서, 환자는 16주간 이 약 15 mg 또는 30 mg, 또는 상응하는 위약을 1일 1회 투여 받았다. AD UP 시험에서, 환자들은 병용 국소 코르티코스테로이드(TCS) 또한 투여받았다. 이중-눈가림 기간 완료 후, 원래 이 약으로 무작위 배정된 환자들은 제136주까지 동일한 용량을 계속해서 투여받았다. 위약군 환자들은 제136주까지 이 약 15 mg 또는 30 mg을 투여받도록 1:1 비율로 재무작위 배정되었다.

표 15. 임상시험 요약

시험명

치료군

주요 결과 측정

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

이 약 15 mg

이 약 30 mg

위약

제16주에서 공동 일차 평가변수:

EASI 75

vIGA-AD 0/1

 

주요 이차 평가변수 (따로 명시되지 않은 한 제16주에서)

EASI 90/100

제2주에서 EASI 75

EASI의 %변화

SCORAD의 %변화

제1주 및 제16주에서 최악 소양증 NRS 개선≥ 4

제2일(30 mg), 제3일(15 mg)에서 최악 소양증 NRS 개선≥ 4

최악 소양증 NRS의 %변화

이중-눈가림 기간 동안 EASI 상승≥ 6.6점(급성 악화[flare])

ADerm-SS TSS-7 개선≥ 28

ADerm-SS 피부 통증 개선≥ 4

ADerm-IS 수면 개선≥ 12

ADerm-IS 정서적 상태 개선≥ 11

ADerm-IS 일일 활동 개선≥ 14

POEM 개선 ≥ 4

HADS-A< 8 및 HADS-D< 8

DLQI 0/1

DLQI 개선≥ 4

AD UP

이 약 15 mg

이 약 30 mg

위약

제16주에서 공동 일차 평가변수:

EASI 75

vIGA-AD 0/1

 

주요 이차 평가변수(따로 명시되지 않은 한 제16주에서)

제2주와 제4주에서 EASI 75

제4주와 제16주에서 EASI 90

EASI 100 (30 mg)

EASI의 %변화

제1주, 제4주, 제16주에서 최악 소양증 NRS 개선≥ 4

최악 소양증 NRS의 % 변화

약어: SCORAD = 아토피 피부염 점수, POEM = 환자 중심 습진 측정, DLQI = 피부과 삶의 질 지수, HADS = 병원 불안 및 우울증 척도, ADerm-SS = 아토피 피부염 증상 척도, ADerm-IS = 아토피 피부염 영향 척도

(1) 임상 반응

단독요법 임상시험 (MEASURE UP 1 및 MEASURE UP 2)

MEASURE UP 시험에서, 이 약 15 mg 또는 30 mg을 투여받은 환자에서 위약에 비해 유의하게 더 높은 비율이 제16주에서 vIGA-AD 0 또는 1 반응을 달성하였고 EASI 75를 달성하였다(표 16). 위약에 비해 피부 병변 소실의 빠른 개선(제2주에서 EASI 75로 정의)이 두 용량 모두에서 달성되었다(p < 0.001).

이 약 15 mg 또는 30 mg으로 투여받은 환자에서 위약에 비해 유의하게 높은 비율이 제16주에서 가려움의 임상적으로 의미 있는 개선(최악 소양증 NRS에서 ≥ 4점 감소로 정의)을 달성하였다. 두 용량 모두에서 위약에 비해 가려움의 빠른 개선(제1주에서 최악 소양증 NRS에서 ≥ 4점 감소로 정의)을 달성하였으며(p < 0.001), 그 차이는 빠르면 이 약 30 mg을 시작한 후 1일(제2일, p < 0.001)과 이 약 15 mg을 시작한 후 2일(제3일, p < 0.001)에 관찰되었다.

치료 초기 16주 동안, 이 약 15 mg 또는 30 mg으로 투여받은 환자에서 위약에 비해, 질환의 임상적으로 의미 있는 악화(EASI≥ 6.6 증가)로 정의된, 질병 급성 악화(flare)를 경험한 비율이 유의하게 적었다 (p < 0.001).

그림 5와 그림 6은 최대 16주까지 EASI 75 반응에 도달하는 환자의 비율과 최악 소양증 NRS에서 ≥ 4점 개선이 있는 환자의 비율을 각각 나타내었다.

표 16. 제16주에서 이 약 단독요법 시험의 유효성 결과

시험

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

치료군

PBO

UPA

15 mg

UPA

30 mg

PBO

UPA

15 mg

UPA

30 mg

무작위 배정된 환자 수

281

281

285

278

276

282

반응자 %

vIGA-AD

0/1a,b

8.4%

48.1%f

62.0%f

4.7%

38.8%f

52.0%f

EASI 75a

16.3%

69.6%f

79.7%f

13.3%

60.1%f

72.9%f

EASI 90a

8.1%

53.1%f

65.8%f

5.4%

42.4%f

58.5%f

EASI 100a

1.8 %

16.7%f

27.0%f

0.7%

14.1%f

18.8%f

최악 소양증 NRSc

(≥ 4점 개선)

11.8%

N=272

52.2%f

N=274

60.0%f

N=280

9.1%

N=274

41.9%f

N=270

59.6%f

N=280

최악 소양증 NRS 0 또는 1d

5.5%

N=275

36.6%g

N=279

47.5%g

N=282

4.3%

N=277

26.9%g

N=275

44.1%g

N=281

평균 백분율 변화(SE)e

EASI

-40.7%

(2.28)

-80.2%f

(1.91)

-87.7%f

(1.87)

-34.5%

(2.59)

-74.1%f

(2.20)

-84.7%f

(2.18)

SCORAD

-32.7%

(2.33)

-65.7%f

(1.78)

-73.1%f

(1.73)

-28.4%

(2.50)

-57.9%f

(2.01)

-68.4%f

(2.04)

최악 소양증 NRS

-26.1%

(5.41)

-62.8%f

(4.49)

-72.0%f

(4.41)

-17.0%

(2.73)

-51.2%f

(2.34)

-66.5%f

(2.31)

약어: UPA= 이 약(upadacitinib); PBO = 위약

a 무작위 배정된 시험대상자 수를 토대로 함

b 반응자는 vIGA-AD 0 또는 1 (“깨끗” 또는 “거의 깨끗”)이며 0-4 순서 척도에서 ≥ 2점 감소가 있는 환자로 정의함

c N = 베이스라인 최악 소양증 NRS가 ≥ 4인 환자 수

d N =베이스라인 최악 소양증 NRS가 > 1인 환자 수

e % 변화 = 베이스라인 대비 최소 제곱 평균 백분율 변화

f 다중성-조절 p < 0.001 이 약 vs 위약 비교

g 명목 p<0.001 이 약 vs 위약 비교

그림 5. 단독요법 시험에서 EASI 75 반응을 달성한 환자의 비율

MEASURE UP 1

 

 

MEASURE UP 2

 

그림 6. 단독요법 시험에서 최악 소양증 NRS≥ 4점인 환자의 비율

MEASURE UP 1

 

 

MEASURE UP 2

 

두 시험 모두에서, 이 약 15 mg 또는 30 mg을 투여받은 환자에서 제16주 결과는 제52주까지 계속해서 관찰되었다.

두 시험 모두에서, 하위군(체중, 나이, 성별, 인종, 및 면역억제제를 사용한 이전의 전신 치료) 내 치료 효과는 전체 시험 집단의 결과와 일치하였다.

병용 국소코르티코스테로이드(TCS) 시험(AD UP)

AD UP에서, 이 약 15 mg + TCS 또는 30 mg + TCS를 투여받은 환자에서 위약 + TCS를 투여받은 환자에 비해 유의하게 높은 비율이 제16주에 vIGA-AD 0 또는 1 반응을 달성하였고 EASI 75를 달성하였다(표 17). 위약 + TCS에 비해 피부 병변 소실의 빠른 개선(제2주에서 EASI 75로 정의함)이 두 용량 모두에서 달성되었다(p < 0.001). 또한, 제4주에서 두 용량 모두에서 위약 + TCS에 비해 더 높은 EASI 90 반응 비율을 달성하였다(p < 0.001).

이 약 15 mg + TCS 또는 30 mg + TCS를 투여받은 환자에서 위약 + TCS를 투여받은 환자에 비해 유의하게 더 높은 비율이 제16주에서 가려움의 임상적으로 의미 있는 개선(최악 소양증 NRS에서 ≥ 4점 감소로 정의함)에 도달하였다. 위약 + TCS에 비해 가려움의 빠른 개선 (제1주에서 최악 소양증 NRS의 ≥ 4점 감소로 정의함)이 두 용량 모두에서 달성되었다(p < 0.001).

그림 7과 그림 8은 최대 16주까지 EASI 75 반응을 달성한 환자의 비율과 최악 소양증 NRS에서 ≥ 4점 개선이 있는 환자의 비율을 각각 나타낸다.

표 17. 제16주에서 이 약 + 병용 TCS의 유효성 결과

치료군

위약 + TCS

UPA 15 mg + TCS

UPA 30 mg + TCS

무작위 배정된 시험대상자 수

304

300

297

반응자 %

vIGA-AD 0/1a,b

10.9%

39.6%f

58.6%f

EASI 75a

26.4%

64.6%f

77.1%f

EASI 90a

13.2%

42.8%f

63.1%f

EASI 100a

1.3%

12.0%g

22.6%f

최악 소양증 NRSc

(≥ 4점 개선)

15.0%

N=294

51.7%f

N=288