1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

4. 이상반응

5. 상호작용

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

7. 과량 투여 시의 처치

8. 운전 및 기계 조작에 대한 영향

9. 보관 및 취급상의 주의사항

10. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용기전

이 약은 JAK1에 대한 선택적이고 가역적인 억제제이다. 이 약은 JAK2와 JAK3에 비해 JAK1을 더 강력하게 저해한다. 생체 내 약력학 반응과 상관관계가 있는 세포 역가 분석에서, 이 약은 JAK2에 비해 JAK1에 대한 선택성이 50-70배, JAK3에 비해 JAK1에 대한 선택성이 >100배 더 높은 것으로 나타났다. 아토피 피부염의 병인은 JAK1 경로를 통해 신호를 전달하는 전염증성 사이토카인(IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31, IFN-γ 등)에 의해 유발된다. 이 약으로 JAK1을 억제하면 습진성 피부 병변과 소양증 등의 아토피 피부염의 징후와 증상을 유발하는 많은 매개체의 신호 전달을 감소시킨다. 전염증성 사이토카인(주로 IL-6, IL-7, IL-15, IFN-γ)은 JAK1 경로를 통해 신호를 전달하고, 염증성 장질환의 병리에 관여한다. 이 약으로 JAK1을 억제하면 염증성 장질환의 염증 부담과 징후 및 증상을 유발하는 JAK 의존성 사이토카인들의 신호 전달을 조절한다.

(2) 약력학

① IL-6 유도 STAT3 및 IL-7 유도 STAT5 인산화의 억제

건강한 지원자에서 이 약(속방성 제형) 투여 시, 전혈 중 IL-6(JAK1/JAK2)-유도 STAT3 및 IL-7(JAK1/JAK3)-유도 STAT5의 인산화가 투여량 및 농도 의존적으로 저해되었다. 투여 후 1시간째에 최대 저해가 관찰되었으며 투여 간격 종료 시까지 베이스라인에 가깝게 회복되었다.

② 림프구

류마티스 관절염 환자에서, 이 약 치료는 최대 36주차까지 베이스라인으로부터 평균 ALC(절대 림프구 수)의 일시적인 소폭 증가와 관련이 있었으며, 치료를 계속함에 따라 베이스라인 수치로 또는 그와 유사한 수치로 점차 회복되었다.

③ 면역글로불린

류마티스 관절염 환자에서, 대조 기간에서, 이 약 치료 시 평균 IgG 및 IgM 수치가 베이스라인으로부터 소폭 감소한 것이 관찰되었다; 그러나, 베이스라인과 모든 방문 시점에서의 평균 수치는 정상 참고 범위 이내였다.

④ hsCRP 및 다른 염증 지표

류마티스 관절염 환자에서, 이 약 치료는 빠르면 1주차에 베이스라인으로부터 평균 hsCRP 수치가 유의하게 감소한 것과 관련이 있었으며, 이 수치는 치료를 계속함에 따라 유지되었다.

크론병 환자에서 이 약 투여 후 hsCRP 및 대변 칼프로텍틴 감소가 관찰되었다. hsCRP 및 대변 칼프로텍틴의 감소는 유지요법 시험에서 제52주까지 유지되었다.

⑤ 심장 전기생리학

이 약을 단회 및 다회 투여 받은 시험대상자들에서 QTc 간격에 대한 이 약의 영향을 평가했다. 이 약은 치료 혈장 농도 또는 치료-초과 혈장 농도에서 QTc 간격을 연장시키지 않는다.

⑥ 백신 연구

면역증강 재조합 당단백질 E 대상포진 백신 투여 후 체액면역반응에 대한 이 약의 영향은 이 약 15mg으로 안정적인 치료를 받는 류마티스 관절염 환자 93명을 대상으로 평가되었다. 환자의 98%(n=91)가 메토트렉세이트를 병용했다. 환자의 49.5%(n=46)가 베이스라인에서 경구 코르티코스테로이드를 복용했다. 일차 평가변수는 16주(두 번째 접종 4주 후)에 백신 접종 전 anti-glycoprotein E [gE]의 역가 농도가 4배 이상 증가한 환자의 비율이다. 백신접종 결과 이 약 15mg 투여 환자 중 88%(79/90, 95% CI: 81.0, 94.5)에서 두 번째 접종 4주 후에 체액면역반응이 나타났다.

불활화 폐렴구균 13가 접합백신 투여 후 체액면역반응에 대한 이 약의 영향은 이 약 15mg(n=87) 또는 30mg(n=24)으로 안정적인 치료를 받는 류마티스 관절염 환자 111명을 대상으로 평가되었다. 환자의 97%(n=108)가 메토트렉세이트를 병용했다. 백신접종 결과 이 약 15mg, 30mg 투여 환자 중 각각 67.5%(95% CI: 57.4, 77.5)와 56.5%(95% CI: 36.3, 76.8)에서 충분한 체액면역반응이 나타났다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약은 서방형제제로 경구 투여 후, T_max(중간값) 2-4시간으로 흡수된다. 이 약을 고지방 식사와 함께 투여할 시, 이 약물의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향은 없었다 (AUC 29% 증가, C_max 39%~60% 증가). 임상시험에서 이 약물은 식사와 상관없이 투여되었다.

(2) 분포

이 약물은 52%가 혈장 단백질에 결합된다. 이 약물은 혈액-대-혈장 비가 1.0로 나타나, 혈장과 혈액 세포 성분 사이에서 유사하게 분배된다.

(3) 대사

이 약물 대사는 CYP3A4에 의해 일어나며, CYP2D6도 잠재적으로 비주요 대사를 매개한다. 이 약에 대한 활성 대사체는 확인되지 않았다.

(4) 배설

[¹⁴C]-이 약 속방 액제의 단회 용량 투여 후, 이 약은 소변(24%) 및 대변(38%)에서 미변화 모 약물로서 주로 제거되었다. 이 약 용량의 약 34%가 대사체로서 배설되었다. 이 약의 평균 최종 반감기는 9-14시간이었다.

(5) 특수 집단에서의 약동학

① 신장애

신장애는 이 약의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않는다. 이 약의 AUC는 신기능이 정상인 시험대상자와 비교했을 때 경증, 중등증 및 중증 신장애 시험대상자에서 각각 18%, 33%, 및 44% 더 높았다. 이 약의 C_max는 정상 신기능 시험대상자와 신장애 시험대상자들에서 유사했다. 신장애 환자에서의 용량은 용법 • 용량 항을 참조해야 한다.

② 간장애

경증 (Child-Pugh A) 및 중등증 (Child-Pugh B) 간장애는 이 약의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않는다. 이 약의 AUC는 간기능이 정상인 시험대상자와 비교했을 때 경증 및 중등증 간장애 시험대상자에서 각각 28% 및 24% 더 높았다. 이 약의 C_max는 간기능이 정상인 시험대상자와 비교했을 때 경증 간장애 시험대상자에서 변화가 없었고 중등증 간장애 시험대상자에서는 43% 더 높았다. 이 약은 중증 간장애 (Child-Pugh C) 시험대상자에서 연구되지 않았다.

③ 내인적 요인

연령, 성별, 체중, 인종, 및 민족은 이 약의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다. 이 약의 약동학은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 비방사선학적 축성 척추관절염, 아토피 피부염, 궤양성 대장염 및 크론병 환자 간에 일관된다.

(6) 약물상호작용

① 다른 약물이 이 약의 약동학에 영향을 미칠 가능성

이 약은 생체 외에서 CYP3A4에 의해 대사되며, CYP2D6에 의해서도 약간 대사된다. 이 약의 혈장 노출에 대한 병용투여 약물의 영향이 표 7에 제공되어 있다.

표 7. 병용투여 약물 존재 시 이 약의 약동학 변화

OATP1B 수송체 저해제인 메토트렉세이트, 및 pH 조절제(예, 제산제 또는 수소 펌프 저해제)는 이 약 혈장 노출에 아무런 영향을 미치지 않는다. CYP2D6 대사 표현형은 이 약 약동학에 영향을 미치지 않았으며, 이는 CYP2D6 저해제가 이 약 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않음을 나타낸다.

② 이 약이 다른 약물의 약동학에 영향을 미칠 가능성

다른 약물의 혈장 노출에 대한 이 약의 영향이 표 8에 제공되어 있다.

표 8. 이 약 존재 시 병용투여 약물의 약동학 변화

이 약은 에티닐에스트라디올, 레보노르게스트렐, 메토트렉세이트 또는 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, 또는 CYP2C9에 의한 대사 기질인 약물들(카페인, 부프로피온, 덱스트로메트로판, 오메프라졸, 와파린)의 혈장 노출에 관련 있는 영향을 미치지 않았다. 이 약 45 mg에서 CYP2D6에 약한 억제 작용이 관찰되었지만 30 mg에서는 관찰되지 않았다.

3) 임상시험 정보

류마티스 관절염

이 약 15 mg 1일 1회 투여의 유효성과 안전성은 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염이 있고 ACR/EULAR 2010 분류 기준에 해당하는 환자들을 대상으로 한 다섯 건의 3상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 다기관 임상시험에서 평가되었다. 만 18세 이상의 환자가 참여할 수 있었다. 베이스라인에서 최소 6개의 압통 관절 및 6개의 종창 관절이 있으며, hsCRP 상승에 근거한 전신성 염증에 대한 증거가 있어야 했다. 네 건의 시험에 최대 5년 동안의 장기 연장 기간이 포함되었고, 한 건의 시험 (SELECT-COMPARE)에 최대 10년 동안의 장기 연장 기간이 포함되었다

(1) 임상 반응

① ACR 반응

SELECT-BEYOND 시험에서의 ACR70을 제외하고, 모든 임상시험에서, 위약 또는 MTX에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자에서 유의하게 더 많은 환자들이 12주차에 ACR20, ACR50, 및 ACR70 반응을 달성했다(표 9, 그림 1). 유효성 발생 시점은 모든 척도들에 걸쳐 빨랐고 ACR20의 경우 빠르면 1주차에 유의하게 더 큰 반응이 나타났다. 두 건의 장기 연장 시험(SELECT-COMPARE 와 SELECT-EARLY)의 결과로 지속적인 반응률이 관찰되었으며(MTX를 병용하거나 병용하지 않음), ACR20/50/70 반응은 3년 동안 유지되었다.

이 약 15 mg을 단독으로 또는 csDMARDs와 병용하여 치료한 경우, 위약 또는 MTX 단독요법에 비해 압통 관절 수 및 종창 관절 수, 환자 및 의사의 전반적 평가, HAQ-DI, 통증 평가, 및 hsCRP를 포함한 개별 ACR 구성 요소 면에서 유의하게 개선되었다.

SELECT-COMPARE에서, 아달리무맙에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자 중 유의하게 더 높은 비율이 12주차부터 48주차까지 ACR20/50/70을 달성했다. 또한, 개별 ACR 구성 요소들에 대하여 더 큰 개선이 관찰되었다.

그림 1. SELECT-COMPARE에서 ACR20을 달성한 환자의 비율

② 관해 및 낮은 질병 활성

모든 임상시험에서, 위약, MTX, 또는 아달리무맙에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자 중 유의하게 더 높은 비율이 낮은 질병 활성(DAS28-CRP ≤3.2) 및 임상적 관해(DAS28-CRP <2.6) 모두를 달성했다 (표 9). 아달리무맙과 비교했을 때, 빠르면 8주차에 유의하게 더 높은 반응을 달성했으며 이는 48주차까지 유지되었다 (그림 2). CDAI ≤2.8, SDAI ≤3.3, 및 Boolean 관해를 포함한 다른 질병 활성 결과에 대해서도 유의하게 더 높은 반응이 관찰되었다. 전반적으로, 낮은 질병 활성과 임상적 관해율 모두 MTX를 병용하거나 병용하지 않은 환자 집단에 걸쳐 일관적이었고, 두 건의 장기 연장 시험(SELECT-COMPARE 와 SELECT-EARLY)에 따르면 3년 동안 유지되었다.

그림 2. SELECT-COMPARE에서 시간에 따른 임상적 관해 (DAS28-CRP)

표 9. 반응 및 관해

(2) 방사선학적 반응

26주 및 48주차(SELECT-COMPARE)와 24 주차 (SELECT-EARLY)에서, 수정된 전체 샤프 점수(Total Sharp Score; mTSS) 및 그 구성 요소, 골 미란 점수 및 관절강 협착 점수를 이용하여 구조적 관절 손상 진행 억제를 평가했다.

이 약 15 mg 치료는 SELECT-COMPARE에서는 26주 및 48주차에 위약에 비해, SELECT-EARLY에서는 24주차에 이 약 단독요법이 MTX에 비해, 구조적 관절 손상 진행을 유의하게 더 크게 억제했다 (표 10). 방사선학적 진행이 없는(mTSS 변화 ≤ 0) 환자의 비율은 26주 및 48주차에 위약에 비해 (SELECT-COMPARE), 그리고 24주차에 MTX에 비해 (SELECT-EARLY) 이 약 15 mg으로 치료한 경우에 유의하게 더 높았다. 이 약 15mg을 투여받은 환자에 대한 두 연구 모두에서 구조적 관절 손상 진행의 억제는 96주차까지 유지되었다.

표 10. 방사선학적 변화

(3) 신체 기능 반응 및 건강-관련 결과

이 약 15 mg을 단독으로 또는 csDMARDs와 병용 투여한 경우, HAQ-DI로 측정했을 때 모든 대조약(위약, MTX, 아달리무맙)에 비해 신체 기능이 유의하게 개선되었다. SELECT-NEXT 및 SELECT-BEYOND에서 위약과 비교했을 때 개선은 빠르면 1주차에 관찰되었고, 최대 60주 동안 유지되었다. SELECT-COMPARE에서, 이 약 15 mg으로 치료받은 환자들은 빠르면 8주차에 아달리무맙에 비해 유의하게 더 큰 신체 기능 개선을 나타냈고 이는 48주에 걸쳐 유지되었다.

모든 임상시험에서, 이 약 15 mg을 단독으로 또는 csDMARDs와 병용 투여한 경우, 0-100 시각 아날로그 척도로 측정했을 때 12/14주차에 모든 대조약에 비해 통증이 유의하게 더 크게 개선되었고, 이는 최대 48-60주 동안 유지되었다. 위약과 비교한 경우 빠르면 1주차에, 아달리무맙과 비교한 경우 빠르면 4주차에 유의하게 더 큰 통증 감소가 관찰되었다.

SELECT-COMPARE 및 SELECT-EARLY의 결과에서 이 약15mg을 투여받은 환자들의 HAQ-DI 및 통증에서의 개선은 3년 동안 유지되었다.

모든 임상시험에서, 이 약 15 mg 치료는 위약 또는 MTX에 비해 아침 관절 강직의 평균 지속 시간과 중증도를 유의하게 더 크게 개선시켰다. SELECT-COMPARE에서, 이 약 15 mg으로 치료받은 환자들은 아달리무맙에 비해 아침 관절 강직 증증도가 유의하게 더 크게 개선되었다.

모든 임상시험에 걸쳐, 이 약 15 mg을 투여 받은 환자들은 간략형 건강 조사(SF-36) 중 신체적 구성 요소 요약(physical component summary; PCS) 점수 면에서 위약, 아달리무맙, 또는 MTX에 비해 베이스라인으로부터 유의하게 더 큰 개선을 경험했다. SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY, 및 SELECT-COMPARE에서 이 약 15 mg을 투여 받은 환자들은 위약 또는 MTX에 비해 정신적 구성 요소 요약 (mental component summary; MCS) 점수와 SF-36의 8개 영역 모두에서 베이스라인으로부터 유의하게 더 큰 개선을 경험했다.

SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, 및 SELECT-COMPARE 시험들에서 만성 질환 치료의 기능적 평가-피로 점수(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score; FACIT-F)를 이용하여 피로를 평가했다. 이 약 15 mg 치료는 위약, MTX, 또는 아달리무맙에 비해 피로를 유의하게 개선시켰다.

SELECT-NEXT와 SELECT-COMPARE에서 고용 상태의 환자들에서 류마티스 관절염-고용 불안정성 척도(Rheumatoid Arthritis-Work Instability Scale; RA-WIS)를 이용하여 류마티스 관절염-관련 고용 불안정성을 평가했다. 이 약 15 mg 치료는 위약에 비해 고용 불안정성을 유의하게 더 크게 감소시켰다.

건선성 관절염

이 약 15 mg 1일 1회 투여의 유효성과 안전성은 중등도에서 중증의 활동성 건선성 관절염이 있는 만 18세 이상의 환자들을 대상으로 한 두 건의 3상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 다기관, 위약-대조 임상시험에서 평가되었다 (표 11). 모든 환자들은 건선성 관절염에 대한 분류 기준(Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR)을 토대로 6개월 이상 활동성 건선성 관절염이 있고, 최소 3개의 압통 관절 및 최소 3개의 종창 관절이 있으며, 활동성 판상 건선 또는 판상 건선의 과거력을 가졌다. 시험들은 최대 5년까지 (SELECT-PsA 1), 그리고 3년까지 (SELECT-PsA 2)의 장기 연장을 포함했다.

표 11. 임상시험 요약

(1) 임상 반응

두 시험 모두에서, 위약에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자에서 유의하게 더 많은 비율이 12주차에 ACR 20 반응을 달성했다 (표 12, 그림 3). SELECT-PsA 1에서, 이 약 15 mg은 아달리무맙에 비해 12주차에 ACR20 반응을 달성한 환자 비율이 비열등했다. 위약에 비해 이 약 15 mg으로 치료받은 환자에서 더 높은 비율로 12주차에 ACR50 및 ACR70 반응에 도달하였다. 유효성 발생 시점은 모든 측정들에 걸쳐 빨랐고 ACR20은 빠르면 2주차에 더 큰 반응이 나타났다.

이 약 15 mg으로 치료한 경우 위약에 비해 압통/통증 및 종창 관절 수, 환자 및 의사의 전반적 평가, HAQ-DI, 통증 평가, 및 hsCRP를 포함한 개별 ACR 구성 요소 면에서 개선되었다 (표 13). 이 약 15 mg으로 치료한 경우 아달리무맙에 비해 24주차에 통증이 크게 개선되었다.

두 시험 모두에서, 일차 및 주요 이차 평가변수에 대하여 단독 및 비생물학적 DMARD와의 병용에서 일관된 반응이 관찰되었다.

이 약 15 mg의 유효성은 베이스라인 BMI, 베이스라인 hsCRP, 및 이전 비생물학적 DMARD 수(≤ 1 또는 >1)를 포함해 평가된 하위군과 관계없이 입증되었다.

그림 3. SELECT-PsA 1에서 ACR20을 달성한 환자의 비율

표 12. 임상 반응

표 13. ACR 반응의 구성요소 (베이스라인 대비 평균 변화)

두 시험 모두에서, 이 약15 mg으로 치료받은 환자에서 ACR20/50/70, MDA, PASI75/90/100, sIGA, 골근부착부염 해결, 그리고 손발가락염 해결에 대한 반응률은 제56주까지 유지되었다.

(2) 방사선학적 반응

SELECT-PsA 1에서, 구조적 손상 진행의 억제를 방사선학적으로 평가하였고, 제24주에서 수정된 전체 샤프 점수(mTSS) 및 그 구성 요소인 미란 점수 및 관절강 협착 점수의 베이스라인 대비 변화로 표현하였다.

이 약 15 mg 치료는 제24주에서 위약 대비 구조적 관절 손상 진행을 유의한 정도로 크게 억제하였다(표 14). 미란 및 관절강 협착 점수는 전체 점수와 일관적이었다. 제24주에서 방사선학적 진행이 없는 환자(mTSS 변화 ≤ 0.5)의 비율은 위약에 비해 이 약 15 mg에서 높았다.

표 14. SELECT-PsA 1에서 방사선학적 변화

(3) 신체 기능 반응 및 건강-관련 결과

두 시험 모두에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제12주에서 HAQ-DI로 평가한 신체 기능에서, 베이스라인 대비 유의한 개선을 보였으며 (표 13), 이는 제56주까지 유지되었다.

SELECT-PsA 1과 SELECT-PsA 2에서 제12주에서의 HAQ-DI 반응자(HAQ-DI 점수에서 베이스라인 대비 ≥ 0.35 개선)의 비율은 이 약 15 mg을 투여받은 환자에서 각각 58%와 45%였으며, 위약을 투여받은 환자에서는 각각 33%와 27%였으며, 아달리무맙을 투여받은 환자에서는 47%였다(SELECT-PsA 1).

건강-관련 삶의 질은 SF-36으로 평가하였다. 두 시험 모두에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은, 제12주에서 위약에 비해 신체적 구성 요소 요약 점수에서 베이스라인 대비 유의하게 더 큰 개선이 있었다. 아달리무맙에 비해서도 더 큰 개선이 관찰되었다. 정신적 구성 요소 요약 점수와 SF-36의 8개의 모든 영역(신체 기능, 신체 통증, 활력, 사회적 기능, 신체 역할, 일반 건강, 감정 역할, 및 정신 건강)에서도 위약에 비해 더 큰 개선이 관찰되었다. 베이스라인 대비 개선은 두 시험 모두에서 제56주까지 유지되었다.

두 시험 모두에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자는 위약에 비해 제12주에서 FACIT-F 점수로 측정한 피로에서 베이스라인 대비 유의하게 큰 개선이 있었다. 베이스라인 대비 개선은 두 시험 모두에서 제56주까지 유지되었다.

두 시험 모두에서, 건선 증상의 자가-평가(SAPS)로 측정한 환자-보고 건선 증상은 제16주에서 위약과 아달리무맙에 비해 이 약 15 mg을 투여받은 환자에서 큰 개선이 관찰되었다. 베이스라인 대비 개선은 두 시험 모두에서 제56주까지 유지되었다.

건선성 척추염 환자들 중, 두 시험 모두에서 위약에 비해 이 약 15 mg을 투여받은 환자들이 제24주에서 Bath 강직성 척추염 질병 활성도 지수(BASDAI)와 강직성 척추염 질병 활성도 점수(ASDAS)에서 베이스라인 대비 개선을 보였다. 베이스라인 대비 개선은 두 시험 모두에서 제56주까지 유지되었다.

강직성 척추염

이 약 15 mg 1일 1회 투여의 유효성과 안전성은 Bath 강직성 척추염 질병 활성도 지수(BASDAI)≥4 및 전체 등허리 통증의 환자 평가 점수≥4에 근거하여, 활동성 강직성 척추염이 있는 만 18세 이상의 환자들을 대상으로 한 두 건의 무작위 배정, 이중-눈가림, 다기관, 위약-대조 임상시험에서 평가되었다 (표 15). 두 건의 시험은 최대 2년까지의 장기 연장을 포함했다.

표 15. 임상시험 요약

(1) 임상 반응

두 건의 임상 시험에서, 위약에 비해 이 약 15 mg을 투여받은 유의하게 더 많은 환자들이 제14주에서 ASAS40 반응을 달성했다(표 16, 그림 4 및 5). 유효성 발생 시점은 모든 측정들에 걸쳐 빨랐고 ASAS40은 빠르면 SELECT-AXIS 1에서 제2주에 SELECT-AXIS 2에서 제4주에 더 큰 반응이 관찰되었다.

이 약 15 mg 치료한 경우 위약에 비해 개별 ASAS 구성 요소(환자의 질병 활성도 전반적 평가, 전체 등허리 통증 평가, 염증, 기능) 및 제14주에서 BASDAI를 포함한 다른 질병 활성도 측정 면에서 개선되었다(표 17).

이 약 15 mg의 유효성은 성별, 베이스라인 BMI, 강직성 척추염의 증상 기간, 베이스라인 hsCRP, 이전 bDMARD의 사용을 포함해 평가된 하위군과 관계없이 입증되었다.

표 16. 임상 반응

SELECT-AXIS 1에서 유효성은 표 16에 제시된 평가변수에 의해 평가된 바와 같이 2년간 유지되었다.

표 17. ASAS 반응의 구성 요소 (베이스라인 대비 평균 변화)

(2) 신체 기능 반응 및 건강-관련 결과

두 건의 시험에서 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 제14주에서 BASFI로 평가한 베이스라인 대비 신체 기능에서 위약에 비해 유의한 개선을 보였다 (표 17).

SELECT-AXIS 1에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제14주에서 ASAS 반응의 전체 등허리 통증 구성 요소 및 야간 등허리 통증으로 평가한 등허리 통증에서 더 큰 개선을 보였다. 전체 및 야간 등허리 통증의 개선은 빠르면 제2주에서 관찰되었다.

SELECT-AXIS 2에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제14주에 전체 등허리 통증 및 야간 등허리 통증에서 유의한 개선을 보였다. 이러한 개선은 빠르면 전체 등허리 통증의 경우 제1주에, 야간 등허리 통증의 경우 제2주에 관찰되었다.

두 건의 시험에서, 목, 등, 또는 고관절 통증의 전반적 수준의 개선이 BASDAI 질문 2와 말초 통증과 부종(목, 등 또는 고관절 외의 관절에서 전반적 통증에 대해 BASDAI 질문 3으로 평가)에서 입증되었다.

SELECT-AXIS 1에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 BASFI 및 통증 개선이 2년까지 유지되었다.

SELECT-AXIS 2에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제14주에 ASQoL 및 ASAS 건강 지수로 각각 측정한 건강 관련 삶의 질 및 전반적 건강에서 유의한 개선을 보였다. SELECT-AXIS 1에서도 제14주에 위약에 비해 ASQoL 및 ASAS 건강 지수의 개선을 보였다.

SELECT-AXIS 2에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제14주에 FACIT-F 점수로 측정한 피로에서 베이스라인 대비 더 큰 개선을 경험했다.

(3) 골근부착부염

SELECT-AXIS 2에서, 이 약 15 mg을 투여받은 기존의 골근부착부염 환자들은 위약에 비해 제14주에 MASES의 베이스라인 대비 변화로 측정했을 때 골근부착부염이 유의하게 개선되었다. SELECT-AXIS 1에서도 위약에 비해 제14주에 MASES의 개선을 보였다.

(4) 척추 가동성

SELECT-AXIS 2에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 Bath 강직성 척추염 계측 지수(BASMI)의 베이스라인 대비 변화로 측정했을 때 척추 가동성이 유의하게 개선되었다. SELECT-AXIS 1에서도 위약에 비해 제14주에 BASMI의 개선을 보였다.

(5) 염증의 객관적 측정

염증의 징후는 MRI로 평가되었으며, 척추 및 천장 관절에 대한 SPARCC 점수의 베이스라인 대비 변화로 표현되었다. 두 건의 시험 제14주에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자에서 위약에 비해 척추 염증 징후의 유의한 개선이 관찰되었다. 또한, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 천장 관절 염증 징후의 큰 개선을 입증하였다. SELECT-AXIS 1에서, MRI로 평가한 염증 개선이 2년까지 유지되었다.

비방사선학적 축성 척추관절염

이 약 15 mg 1일 1회 투여의 유효성과 안전성은 Bath 강직성 척추염 질병 활성도 지수(BASDAI)≥4 및 전체 등허리 통증의 환자 평가 점수≥4에 근거하여, 활동성 비방사선학적 축성 척추관절염이 있는 만 18세 이상의 환자들을 대상으로 한 무작위 배정, 이중-눈가림, 다기관, 위약-대조 임상시험에서 평가되었다(표 18). 시험은 최대 2년까지의 장기 연장을 포함했다.

표 18. 임상시험 요약

(1) 임상 반응

SELECT-AXIS 2에서, 위약에 비해 이 약 15mg을 투여받은 환자에서 유의하게 더 많은 비율이 제14주에 ASAS40 반응을 달성했다. (표 19, 그림 6). 유효성 발생 시점은 모든 측정들에 걸쳐 빨랐고 ASAS40은 빠르면 제2주에 더 큰 반응이 관찰되었다.

이 약 15 mg으로 치료한 경우 위약에 비해 개별 ASAS 구성 요소(환자의 질병 활성도 전반적 평가, 전체 등허리 통증 평가, 염증, 기능) 및 제14주에서 BASDAI를 포함한 다른 질병 활성도 측정 면에서 개선되었다.

이 약 15 mg의 유효성은 성별, 베이스라인 BMI, 비방사선학적 축성 척추관절염의 증상 기간, 베이스라인 hsCRP, 자기공명영상 검사상 천장 관절염 및 이전 bDMARD 사용을 포함하여 하위군 전반에서 입증되었다.

그림 6. ASAS40을 달성한 환자의 비율

표 19. 제14주에 임상 반응

표 20. 제14주에서 ASAS 반응의 구성 요소(베이스라인 대비 평균 변화)

(2) 신체 기능 반응 및 건강-관련 결과

이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 제14주에서 BASFI로 평가한 베이스라인 대비 신체 기능에서 위약에 비해 유의한 개선을 보였다 (표 20).

이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제14주에서 전체 등허리 통증 및 야간 등허리 통증에서 유의한 개선을 보였다. 이러한 개선은 빠르면 전체 등허리 통증의 경우 제2주에서, 야간 등허리 통증의 경우 제4주에서 관찰되었다.

이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제14주에서 강직성 척추염 삶의 질(ASQoL) 및 ASAS 건강 지수로 각각 측정한 건강 관련 삶의 질 및 전반적 건강에서 유의한 개선을 보였다.

이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제14주에서 FACIT-F 점수로 측정한 피로에서 베이스라인 대비 더 큰 개선을 경험했다.

(3) 골근부착부염

이 약 15 mg을 투여받은 기존의 골근부착부염 환자들은 위약에 비해 14주차에 Maastricht 강직성 척추염 골근부착부염 점수(MASES)의 베이스라인 대비 변화로 측정했을 때 골근부착부염이 더 크게 개선된 것으로 나타났다.

(4) 염증의 객관적 측정

염증의 징후는 MRI로 평가되었으며 SPARCC 점수의 베이스라인 대비 변화로 표현되었다. 이 약 15 mg을 투여받은 환자에서 천장 관절 및 척추 모두 염증 징후 개선이 관찰되었다. 제14주에서, 이 약 15 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 천장 관절에서 염증 징후의 유의한 개선이 관찰되었다.

아토피 피부염

이 약 15 mg 및 30 mg 1일 1회 투여의 유효성과 안전성은 총 2,584명(만 12세 이상)의 환자에서의 세 건의 3상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 다기관 임상시험에서 평가되었다 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 및 AD UP)(표 21). 이 약은 국소 약물로 적절히 조절되지 않는 중등증에서 중증 아토피 피부염(AD)이 있는 만 12세 이상의 청소년 344명 및 만 18세 이상의 성인 2,240명에서 평가되었다. 베이스라인에서, 환자들은 다음이 모두 있어야 했다: 0에서 4로 증가하는 중증도 척도로 AD를 전반적으로 평가하는(홍반, 경화/구진형성 및 삼출/가피) 연구자 종합 평가(vIGA-AD) 점수≥3, 습진 부위 및 중증도 지수(EASI) 점수≥16 (4개의 다른 신체 부위에 걸쳐 홍반, 부종/구진형성, 긁힘 및 태선화의 정도와 중등도를 평가하는 종합 점수), 최소 체표면적(BSA) 침범≥10%, 그리고 주간 평균 최악의 소양증 평가 척도(NRS) ≥4.

세 임상시험 모두에서, 환자는 16주간 이 약 15 mg 또는 30 mg, 또는 상응하는 위약을 1일 1회 투여 받았다. AD UP 시험에서, 환자들은 병용 국소 코르티코스테로이드(TCS) 또한 투여받았다. 이중-눈가림 기간 완료 후, 원래 이 약으로 무작위 배정된 환자들은 제136주까지 동일한 용량을 계속해서 투여받았다. 위약군 환자들은 제136주까지 이 약 15 mg 또는 30 mg을 투여받도록 1:1 비율로 재무작위 배정되었다.

표 21. 임상시험 요약

(1) 임상 반응

단독요법 임상시험 (MEASURE UP 1 및 MEASURE UP 2)

MEASURE UP 시험에서, 이 약 15 mg 또는 30 mg을 투여받은 환자에서 위약에 비해 유의하게 더 높은 비율이 제16주에서 vIGA-AD 0 또는 1 반응을 달성하였고 EASI 75를 달성하였다(표 22). 위약에 비해 피부 병변 소실의 빠른 개선(제2주에서 EASI 75로 정의)이 두 용량 모두에서 달성되었다(p < 0.001).

이 약 15 mg 또는 30 mg으로 투여받은 환자에서 위약에 비해 유의하게 높은 비율이 제16주에서 가려움의 임상적으로 의미 있는 개선(최악 소양증 NRS에서 ≥ 4점 감소로 정의)을 달성하였다. 두 용량 모두에서 위약에 비해 가려움의 빠른 개선(제1주에서 최악 소양증 NRS에서 ≥ 4점 감소로 정의)을 달성하였으며(p < 0.001), 그 차이는 빠르면 이 약 30 mg을 시작한 후 1일(제2일, p < 0.001)과 이 약 15 mg을 시작한 후 2일(제3일, p < 0.001)에 관찰되었다.

치료 초기 16주 동안, 이 약 15 mg 또는 30 mg으로 투여받은 환자에서 위약에 비해, 질환의 임상적으로 의미 있는 악화(EASI≥ 6.6 증가)로 정의된, 질병 급성 악화(flare)를 경험한 비율이 유의하게 적었다 (p < 0.001).

그림 7과 그림 8은 최대 16주까지 EASI 75 반응에 도달하는 환자의 비율과 최악 소양증 NRS에서 ≥ 4점 개선이 있는 환자의 비율을 각각 나타내었다.

표 22. 제16주에서 이 약 단독요법 시험의 유효성 결과

그림 7. 단독요법 시험에서 EASI 75 반응을 달성한 환자의 비율

그림 8. 단독요법 시험에서 최악 소양증 NRS≥ 4점인 환자의 비율

두 시험 모두에서, 이 약 15 mg 또는 30 mg을 투여받은 환자에서 제16주 결과는 제52주까지 계속해서 관찰되었다.

두 시험 모두에서, 하위군(체중, 나이, 성별, 인종, 및 면역억제제를 사용한 이전의 전신 치료) 내 치료 효과는 전체 시험 집단의 결과와 일치하였다.

병용 국소코르티코스테로이드(TCS) 시험(AD UP)

AD UP에서, 이 약 15 mg + TCS 또는 30 mg + TCS를 투여받은 환자에서 위약 + TCS를 투여받은 환자에 비해 유의하게 높은 비율이 제16주에 vIGA‑AD 0 또는 1 반응을 달성하였고 EASI 75를 달성하였다(표 23). 위약 + TCS에 비해 피부 병변 소실의 빠른 개선(제2주에서 EASI 75로 정의함)이 두 용량 모두에서 달성되었다(p < 0.001). 또한, 제4주에서 두 용량 모두에서 위약 + TCS에 비해 더 높은 EASI 90 반응 비율을 달성하였다(p < 0.001).

이 약 15 mg + TCS 또는 30 mg + TCS를 투여받은 환자에서 위약 + TCS를 투여받은 환자에 비해 유의하게 더 높은 비율이 제16주에서 가려움의 임상적으로 의미 있는 개선(최악 소양증 NRS에서 ≥ 4점 감소로 정의함)에 도달하였다. 위약 + TCS에 비해 가려움의 빠른 개선 (제1주에서 최악 소양증 NRS의 ≥ 4점 감소로 정의함)이 두 용량 모두에서 달성되었다(p < 0.001).

그림 9와 그림 10은 최대 16주까지 EASI 75 반응을 달성한 환자의 비율과 최악 소양증 NRS에서 ≥ 4점 개선이 있는 환자의 비율을 각각 나타낸다.

표 23. 제16주에서 이 약 + 병용 TCS의 유효성 결과

그림 9. AD UP 시험에서 EASI 75 반응에 도달한 환자 비율

그림 10. AD UP 시험에서 최악 소양증 NRS의 ≥ 4점 개선이 있는 환자의 비율

AD UP에서 하위군(체중, 나이, 성별, 인종, 및 면역억제제를 사용한 이전의 전신 치료) 내 치료 효과는 전체 시험 집단의 결과와 일치하였다.

이 약 15 mg 또는 30 mg을 투여받은 시험대상자(평균: 각각 33.5일과 47.5일)는 위약군(평균: 7.9일)에 비해 16주 기간 동안 동시 EASI 75 반응으로 TCS 사용이 없는 날이 유의하게 더 많았다.

이 약 15 mg 또는 30 mg을 투여받은 시험대상자에서 제16주의 결과는 제52주까지 계속해서 관찰되었다.

(2) 삶의 질/환자-보고 결과

MEASURE UP 시험에서, 이 약 15 mg 또는 30 mg을 투여받은 시험대상자에서 위약에 비해 유의하게 높은 비율이 제16주에서 AD 증상과 건강 관련 삶의 질에 대한 AD의 영향에서 임상적으로 의미 있는 감소를 보고하였다(표 24). 이 약을 투여받은 환자에서 위약에 비해 유의하게 높은 비율이 제16주에서 ADerm‑SS TSS-7 및 ADerm‑SS 피부 통증으로 측정한 AD 증상 중증도에서 임상적으로 의미 있는 감소를 달성하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 위약에 비해 제16주에서 ADerm‑IS 영역 점수로 측정한 수면, 일상 활동 및 정서적 상태에 대해 환자가 보고한 AD의 영향에서 임상적으로 의미 있는 감소를 달성하였다. 이와 유사하게, 제16주에서 위약에 비해, 이 약을 투여받은 환자의 더 높은 비율이 POEM과 DLQI로 측정한 AD 증상 빈도와 건강 관련 삶의 질에서 임상적으로 의미있는 개선이 있었다.

HADS 점수로 측정한 불안과 우울 증상은 유의하게 감소하였다; 베이스라인 HADS‑불안 또는 HADS‑우울 하위척도 점수가 ≥ 8(불안 또는 우울의 컷오프 수치)인 환자에서, 이 약 15 mg 또는 30 mg군에서 위약에 비해 더 높은 비율의 환자들이 제16주에서 HADS-불안 및 HADS-우울 점수 < 8에 도달하였다(표 24).

표 24. 제16주에서 이 약 단독요법 시험에서의 환자-보고 결과

청소년 집단

중등도에서 중증 아토피 피부염이 있는 만 12~17세 청소년 총 344명이 단독요법으로 또는 국소 코르티코스테로이드와 병용으로 이 약 15 mg (N=114) 또는 30 mg (N=114) 또는 상응하는 위약(N=116)을 투여받도록 세 건의 3상 시험 전반에 걸쳐 무작위 배정되었다. 유효성은 청소년과 성인에서 일관되었다(표 25). 청소년에서 이상반응 특성은 일반적으로 성인에서와 유사하였다. 체중이 40 kg 미만인 청소년과 만 12세 미만의 아토피 피부염 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 성립되지 않았다.

표 25. 제16주에서 청소년에서의 이 약의 유효성 결과

궤양성 대장염

이 약의 유효성과 안전성은 세 건의 3상 다기관, 이중-눈가림, 위약-대조 임상시험에서 평가되었다: 두 건의 동일설계의 유도요법 시험 UC-1 및 UC-2와 유지요법 시험 UC-3.

질병의 활성도는 수정 Mayo점수(adapted Mayo score, aMS, 의사의 전반적 평가를 제외한 Mayo점수 시스템)를 기반으로 하였으며, 범위는 0에서 9까지로, 각각 0(정상)에서 3(매우 중증)으로 점수가 매겨진 3개의 하위 점수가 있었다. : 배변빈도 하위점수(frequency subscore, SFS), 직장출혈 하위점수(rectal bleeding subscore, RBS)와 내시경 결과 하위점수(centrally-reviewed endoscopy subscore, ES).

(1) 유도요법 임상시험(UC-1 과 UC-2)

UC-1과 UC-2 연구에서 8주 동안 환자 988명(각각 473명 및 515명)은 2:1의 투여군 할당 비율로 이 약 1일 1회 45mg 또는 위약으로 무작위 배정되어 유효성 분석에 포함되었다. 모든 등록된 환자들은 ES 2 또는 3점과 aMS 5점에서 9점으로 정의되는 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 환자들로 이전의 보편적 치료(코르티코스테로이드 또는 면역억제제 등의 치료) 및/또는 생물학적제제 치료에 대한 부적절한 반응, 반응의 손실 또는 불내성을 포함한 이전 치료 실패를 보였다. 최소 1회의 이전 생물학적제제 치료 실패(이전 생물학적제제 실패)를 보인 환자는 각 52%(246/473)와 51%(262/515)가 포함되었다. 최소 1회의 생물학적제제를 제외한 이전 치료에 실패한 환자(이전 생물학적 제제 실패 경험 없음)는 각 48%(227/473) 및 49%(253/515)가 포함되었다.

UC-1과 UC-2의 베이스라인에서는 환자의 39%와 37%가 코르티코스테로이드를, 환자의 1.1%와 0.8%가 면역조절제를, 68%와 69%가 아미노살리실레이트를 투여 받았다. 환자의 질병 활성도는 환자의 61%와 60%에서 중등증(aMS ≤7)이었고, 환자의 39%와 40%에서 중증(aMS >7)이었다.

임상시험 동안 궤양성 대장염 환자들에게 생물학적 요법, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 정맥 주사 또는 직장 코르티코스테로이드의 병용은 허용되지 않았다.

일차유효성 평가변수는 8주차에서의 aMS임상적 관해(SFS ≤ 1 이고 베이스라인보다 크지 않음, RBS = 0, 점막의 불안정성 없이 ES ≤ 1)였다. 일차 유효성 평가 결과 및 주요 이차 유효성 평가 결과는 표26과 같다.

표 26. 유도요법 임상시험 UC-1과 UC-2에서 제8주차에 일차 및 주요 이차 유효성 평가변수를 충족하는 환자의 비율

질병 활성 및 증상

부분 수정Mayo점수(paMS)는 SFS와 RBS로 구성된다. paMS에서의 임상반응은 베이스라인으로부터 1점 이상, 30% 이상 감소하고 RBS는 1점 이상 감소하거나 절대 RBS ≤ 1으로 정의된다. 치료반응의 시작은 위약군에 비해 이 약 1일 1회 45mg 투여군에서 더 큰 비율로 2주정도 빨랐다. (UC-1: 60.1% vs 27.3% 및 UC-2: 63.3% vs 25.9%).

내시경적-조직학적 평가

내시경적으로 점막 외관의 정상화(내시경적 관해)는 ES가 0인 것으로 정의되었다. 8주차에 이 약 1일 1회 45mg 투여군에서 위약 대비 유의하게 높은 비율의 환자들이 내시경적 관해를 달성하였다(UC-1: 13.7% VS 1.3%, UC-2: 18.2% VS 1.7%).

연장된 유도 요법

UC-1과 UC-2연구에서 이 약 1일 1회 45mg 투여 8주 후 임상반응을 달성하지 못한 총 125명의 환자들은 8주의 공개 라벨 연장 유도기간에 돌입했다. 이 약 1일 1회 45mg으로 추가 8주 치료 이후(총 16주), 48.3%의 환자가 aMS 임상반응을 달성했다. 이 약 1일 1회 45mg의 16주 치료에 반응한 환자 중 이 약 1일 1회 15mg 및 30mg 유지 요법 52주차에서 각각 35.7%와 66.7%의 환자가 aMS 임상반응을 유지했고, 19.0% 와 33.3%의 환자가 aMS 임상적 관해를 달성했다.

(2) 유지요법 임상시험(UC-3)

UC-3에 대한 유효성 분석은 이 약 1일 1회 45mg을 투여한 8주 유도 치료에서 aMS 임상반응을 달성한 451명의 환자들을 대상으로 평가했다. 환자들은 최대 52주 동안 이 약 1일 1회 15mg, 30mg 또는 위약을 투여 받도록 무작위 배정되었다. 일차 평가변수는 52주차에서 aMS임상적 관해였다.

표 27. 유지요법 임상시험 UC-3에서 제52주차에 일차 및 주요 이차 유효성 평가변수를 충족하는 환자의 비율

내시경적-조직학적 평가

내시경적으로 점막 외관의 정상화(내시경적 관해)는 ES가 0인 것으로 정의되었다. 52주차에 이 약 1일 1회 15mg, 30mg 투여군에서 위약 대비 유의하게 높은 비율의 환자들이 내시경적 관해를 달성하였다(24.2%, 25.9%, 5.6%).

크론병

이 약의 유효성과 안전성을 3건의 다기관, 이중-눈가림, 위약-대조 제3상 임상시험에서 평가하였다: 2건의 유도요법 시험 CD-1(U-EXCEED) 및 CD-2(U-EXCEL)와 이어서 실시한 1건의 52주 유지요법 및 장기 연장 시험 CD-3(U-ENDURE). 공동 일차 평가변수는 CD-1 및 CD-2에서는 제12주에서의 임상적 관해 및 내시경적 반응이었고, CD-3에서는 제52주에서의 임상적 관해 및 내시경적 반응이었다.

등록된 환자는 만 18에서 75세로, 일평균 매우 무른 변 또는 액상 변의 배변빈도(SF) ≥ 4 및/또는 일평균 복통 점수(APS) ≥ 2, 그리고 크론병에 대한 단순 내시경점수(centrally-reviewed Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 또는 ≥ 4(협착이 없는 회장 국한성 질환의 경우)로 정의되는 중등증에서 중증의 활동성 크론병 환자였다.

(1) 유도요법 임상시험(CD-1 및 CD-2)

CD-1 및 CD-2에서, 1021명의 환자(각각 495명 및 526명)는 12주간의 이 약 45 mg 1일 1회 또는 위약 투여에 2:1 로 무작위 배정되었다.

CD-1에서, 모든 환자들이 1가지 이상의 생물학적 제제 치료에 불충분한 반응을 보였거나 불내성이었다(이전 생물학적 제제 실패). 환자들 중, 61%(301/495)가 2가지 이상의 생물학적 제제에 불충분한 반응을 보였거나 불내성이었다.

CD-2에서, 환자의 45%(239/526)가 1가지 이상의 생물학적 제제 치료에 불충분한 반응을 보였거나 불내성이었고(이전 생물학적 제제 실패), 55%(287/526)가 보편적인 치료제에 불충분한 반응을 보였거나 불내성이었으나 생물학적 제제 치료에는 그렇지 않았다(이전 생물학적 제제 실패 경험 없음).

CD-1 및 CD-2의 베이스라인에서, 환자의 34% 및 36%가 코르티코스테로이드를, 7% 및 3%가 면역조절제를, 15% 및 25%가 아미노살리실레이트를 투여받았다.

두 시험 모두에서, 베이스라인에서 코르티코스테로이드를 투여받은 환자들은 제4주부터 코르티코스테로이드 점감 요법을 시작했다.

두 시험에는 이 약 45 mg을 1일 1회 투여받고 제12주에서의 SF/APS에 따른 임상 반응(일평균 매우 무른 변 또는 액상 변 SF의 ≥30% 감소 및/또는 일평균 APS의 ≥30% 감소 및 모두 베이스라인 대비 높지 않음)을 달성하지 못한 환자를 대상으로 이 약 30mg을 1일 1회 투여하는 12주 연장 투여 기간이 포함되었다.

임상 질병 활성도 및 증상

CD-1 및 CD-2에서, 공동 일차 평가변수인 제12주에서의 임상적 관해를 달성한 환자의 비율은 위약군에 비해 이 약 45 mg 투여군에서 유의하게 더 높았다(표 28). 두 시험 모두에서, 유효성 발생은 신속하게 나타나, 이 약 45 mg을 투여받은 환자에서 위약군에 비해 빠르면 제2주에 유의하게 높은 비율로 임상 반응 100(CR-100)을 달성하였다(표 28).

두 시험 모두에서 이 약 45 mg을 투여받은 환자들은 제12주에 FACIT-F 점수로 측정한 피로에서 위약에 비해 베이스라인 대비 더 큰 개선을 경험했다.

내시경적 평가

CD-1 및 CD-2에서, 공동 일차 평가변수인 제12주에서의 내시경적 반응을 달성한 환자의 비율은 위약군에 비해 이 약 45 mg을 투여받은 환자에서 유의하게 더 높았다(표 28). CD-1 및 CD-2에서, SES-CD 0-2점을 달성한 환자의 비율은 이 약 45 mg을 투여받은 환자(각각 14% 및 19%)에서 위약군(각각 0% 및 5%)보다 더 높았다.

표 28. 유도요법 시험 CD-1및 CD-2에서 일차 및 추가 유효성 평가변수를 충족한 환자의 비율

(2) 유지요법 임상시험(CD-3)

CD-3의 유효성 분석에서 이 약 45 mg을 12주간 1일 1회 유도요법으로 투여하고 SF/APS에 따른 임상 반응을 달성한 환자 502명을 평가하였다. 환자들은 52주간 이 약 15 mg 또는 30 mg 1일 1회 또는 위약 투여군에 재무작위 배정되었다.

임상 질병 활성도 및 증상

공동 일차 평가변수인 제52주에서의 임상적 관해를 달성한 환자의 비율은 위약에 비해 이 약 15 mg 및 30 mg을 투여받은 환자에서 유의하게 더 높았다(표 29).

이 약 30 mg을 투여받은 환자들은 위약에 비해 제52주에서의 FACIT-F 점수로 측정한 피로에서 베이스라인 대비 더 큰 개선을 경험했다.

표 29. 유지요법 시험 CD-3에서 제52주에서의 일차 및 추가 유효성 평가변수를 충족한 환자의 비율

CD-1 및 CD-2에서 제12주에서의 이 약 유도요법에 대해 SF/APS에 따른 임상 반응이 나타나지 않은 환자들(122명)은 추가로 12주간 이 약 30 mg을 1일 1회 투여받았다. 이 환자들 중, 53%가 제24주에서 임상 반응을 달성하였다. 연장 투여 기간에 반응을 보였고 이 약 30 mg의 유지요법을 계속 받은 환자들 중, 제52주에 25%가 임상적 관해를, 22%가 내시경적 반응을 달성하였다.

내시경적 평가

CD-3에서, 공동 일차 평가변수인 제52주에서의 내시경적 반응을 달성한 환자의 비율은 위약에 비해 이 약 15 mg 및 30 mg이 유의하게 더 높았다(표 29). 제52주에서의 SES-CD 0-2점을 달성한 환자의 비율은 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군(각각 11% 및 21%)이 위약군(3%)보다 더 높았다. 베이스라인에서 코르티코스테로이드를 사용 중인 환자들 중 제52주에 코르티코스테로이드 없이 내시경적 관해를 달성한 환자의 비율은 이 약 15 mg 및 30 mg 투여군(각각 17% 및 25%)이 위약군(3%)보다 더 높았다.

장외 증상의 해소

제52주에 장외 증상의 해소가 관찰된 환자의 비율은 위약군(15%) 대비 이 약 15mg 투여군(25%)에서 더 높았고, 이 약 30mg 투여군(36%)에서는 유의하게 더 높았다.

4) 독성시험 자료

(1) 반복투여독성

동물을 대상으로 한 비임상 시험들에서, 랫드와 개에서 임상적으로 관련 있는 용량들에서 적혈구생성 억제뿐 아니라 순환 림프구와 림프 조직의 세포충실성(cellularity) 감소가 관찰되었다. 임상 용량인 15 mg에서 예상되는 노출(AUC)의 약 2배에 해당하는 노출들에 대하여, 임상 용량이 30 mg에서 예상되는 노출과 유사한 노출들에 대하여, 그리고 임상 용량이 45mg에서 예상되는 노출의 0.9배에 해당하는 노출들에 대하여 개에서의 모낭충증(옴)과 같은 기회 감염 관련 이차적 영향이 관찰되었다.

(2) 유전독성

이 약은 유전자 돌연변이 및 염색체 이상에 대한 생체 외 및 생체 내 시험 결과에 근거할 때 변이원성이나 유전독성이 없었다.

(3) 생식독성

수태능 시험 및 초기 배아 발달 시험에서, 수컷 랫드에게 50 mg/kg/day까지, 암컷 랫드에게 75 mg/kg/day까지의 용량을 투여했을 때, 이 약은 수컷이나 암컷 랫드의 수태능에 영향을 미치지 않았다. 하지만, 25 및 75 mg/kg/day 용량에서 착상-후 손실과 관련이 있었던 용량-관련 태자 재흡수 증가가 관찰되었다.

이 약을 랫드와 토끼에 임상 용량인 15 mg의 1.6 배 및 15배, 임상 용량인 30 mg의 0.8배 및 7.6배, 그리고 임상 용량인 45mg의 0.6배 및 6배에 해당하는 노출(각각 4 mg/kg/day 및 25 mg/kg/day의 모체 경구 용량에서의 AUC에 근거함)로 투여했을 때 최기형성이 있는 것으로 나타났다.

두 건의 랫드 배태자 발달 시험에서, 임신한 동물들에게 임신일(gestation day, GD) 6일차부터 17일차까지의 기관형성기 동안 시험약을 투여했다. 이 약은 최저 용량인 1.5 mg/kg/day을 제외한 시험된 모든 용량 수준에서 최기형성이 있었다. 4, 5, 25, 및 75 mg/kg/day 용량에서 이 약-관련 영향에는 두 건의 특정 골격 기형(즉, 상완골 기형 및 견갑골 구부러짐)이 포함되었고, 75 mg/kg/day 용량에서는 앞다리뼈와 뒷다리뼈가 구부러진 비율이 증가했다. 추가적으로, 25 및 75 mg/kg/day 용량에서, 구부러진 갈비뼈, 골격 변형이 증가했으며, 이 역시 이 약과 관련된 것으로 고려되었다.

토끼 배태자 발달 시험에서, 임신한 동물들에게 임신일 7일차부터 19일차까지의 기관형성기 동안 시험약을 투여했다. 이 약은 25 mg/kg/day 용량에서 최기형성이 있었다. 토끼에 대하여 25 mg/kg/day 용량에서 관찰된 발달 영향에는 착상-후 손실 증가, 총 재흡수 및 초기 재흡수 증가, 태자 체중 저하, 및 심장 기형 발생률 증가가 포함되었다. 또한, 25 mg/kg/day 용량군 내에서 체중 감소, 사료 섭취량 감소, 및 유산 발생률 증가와 같은 모체 독성이 명백했다.

랫드에 대한 출생 전/후 발달 시험에서, 착상 시부터 수유기를 거쳐 젖을 뗄 때까지 모체의 시험약 노출에 따른 새끼의 발달을 시험했다. 이 기간 동안에 유도된 효과의 징후가 지연될 수 있으므로, 새끼가 성적으로 성숙할 때까지 지속적으로 관찰했다. 모체는 임신일 6일차부터 수유일(lactation day, LD) 20일차까지 시험약을 투여 받았다. 이 약은 어느 용량 수준에서도 행동 또는 생식 평가변수 면에서 모체나 새끼에게 아무런 영향을 미치지 않았다.

(4) 발암성

Sprague-Dawley 랫드와 Tg.rasH2 마우스에서 이 약의 발암 잠재성을 평가했다. 이 약을 각각 최대 15 또는 20 mg/kg/day의 경구 용량(수컷과 암컷에 대한 AUC에 근거할 때 각각 임상 용량인 15 mg의 약 4배 및 10배, 임상 용량인 30 mg의 약 2배 및 5배 그리고 임상 용량인 45mg의 약 1.7배 및 4배)으로 최대 101주 동안 투여 받은 수컷 또는 암컷 랫드에서 종양 유발성의 근거는 관찰되지 않았다. 이 약을 최대 20 mg/kg/day의 경구 용량으로 26주간 투여 받은 수컷 또는 암컷 Tg.rasH2 마우스에서 종양 유발성의 근거는 관찰되지 않았다.