의약품상세정보

다잘렉스피하주사(다라투무맙)

다잘렉스피하주사(다라투무맙)

기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 다잘렉스피하주사(다라투무맙)
성상 무색 내지 노랑색의 맑거나 유백색인 액이 무색투명한 바이알에 든 주사제
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품(희귀)
허가일 2020-06-29
품목기준코드 202004753
표준코드 8806469023503, 8806469023510

생동성 시험 정보

생동성시험정보가 확인되지 않는 경우 '의약품상세정보'를 참조하시기 바랍니다.

원료약품 및 분량

유효성분 : 다라투무맙

총량 : 1바이알(15 밀리리터) 중-  |  성분명 : 다라투무맙  |  분량 : 1800  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 : 숙주: CHO-K1SV 벡터: pConDGV3003-005

첨가제 : 폴리소르베이트20,소르비톨,L-메티오닌,재조합인간히알루로니다제,L-히스티딘,L-히스티딘염산염일수화물,주사용수

효능효과

새롭게 진단된 조혈모세포이식이 적합하지 않은 다발골수종 환자에 대한 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니솔론과 병용요법

새롭게 진단된 조혈모세포이식이 적합한 다발골수종 환자에 대한 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법

새롭게 진단된 조혈모세포이식이 적합하지 않은 다발골수종 환자 또는 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 환자에서 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법

이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 환자에서 보르테조밉 및 덱사메타손과의 병용요법

프로테아좀억제제와 면역조절제제를 포함하여 적어도 세 가지 치료를 받은 경우로서 재발 또는 불응성 다발골수종의 치료

용법용량

이 약은 자격을 갖춘 전문 의료인에 의해 투여되어야 한다.

투약 오류를 방지하기 위해, 투여 전 투여하려는 제형이 정맥주사용이 아닌 피하주사용 약물이 맞는 지 확실히 하기 위해 제품 라벨을 확인한다. 이 약은 정맥 주사용이 아니며, 피하주사로만 투여하여야 한다.

주입 전/후 처치 약물을 투여해야 한다.

1. 전 처치

주입관련반응의 위험을 줄이기 위하여 아래 세 종류의 약을 매번 이 약을 피하주사로 주입하기 1-3시간 전에 모든 환자에게 경구 또는 정맥 투여한다.

1) 코르티코스테로이드 (장시간 또는 중간시간 작용형)

단독요법 시

- 첫 번째 및 두 번째 투여 전, 메틸프레드니솔론 100 mg 또는 이와 동등한 용량을 투여한다. 세 번째 투여부터 메틸프레드니솔론 60 mg으로 용량을 감량할 수 있다.

병용요법 시

- 덱사메타손 20mg(또는 이와 동등한)을 이 약을 투여하기 전 매번 투여한다. 덱사메타손이 기저요법으로의 코르티코스테로이드인 경우, 이 약의 투여일에는 덱사메타손 치료 용량이 전 처치 약물을 대신한다. 환자가 전 처치 약물로 덱사메타손을 투여받은 경우, 추가적인 기저요법으로의 코르티코스테로이드(예, 프레드니솔론)는 이 약 투여일에 투여해서는 안 된다.

2) 해열제 (경구 아세트아미노펜 650 - 1,000 mg)

3) 항히스타민제 (디펜히드라민 25 - 50 mg 또는 이와 동등한 약물)

2. 이 약의 투여

1) 새로 진단된 다발골수종

조혈모세포이식이 적합하지 않은 환자에 대한 보르테조밉, 멜팔란, 프레드니솔론과 병용요법 시 투여일정 (6주 사이클)

만 18세 이상의 성인에 대한 이 약의 권장용량은 1800mg으로, 아래 표 1의 투여 스케쥴에 따라 약 3-5분에 걸쳐 피하 투여한다.

[표 1] 이 약을 보르테조밉, 멜팔란, 프레드니솔론과 6주 사이클 병용요법으로 투여할 경우의 투여일정(VMP: Velcade+Melphalan+Prednisolone)

투여일정

1주에서 6주까지

1주 간격 투여 (총 6회)

7주에서 54주까지a

3주 간격 투여 (총 16회)

55주부터 질병 진행 전까지b

4주 간격 투여

a 3주 간격 투여 일정의 첫 번째 투여는 7주차에 한다.

b 4주 간격 투여 일정의 첫 번째 투여는 55주차에 한다.

병용약물의 권장 용법용량은 다음과 같다.

보르테조밉은 제1주기(6주)에서는 피하주사로 체표면적 당 1.3mg/m2 용량으로 1, 2, 4, 5주차에 주 2회 투여하고(제1주기: 8회 투여), 이후 8번의 주기(1 치료주기 당 각 6주)에서는 1, 2, 4, 5 주차에 주 1회 투여한다(제2~9주기: 각 주기 당 4회 투여). 멜팔란은 9mg/m2 용량으로, 프레드니솔론은 60mg/m2 용량으로 9주기(1 치료주기 당 각 6주) 동안 각각 1~4일차에 경구 투여한다(제1~9주기).

조혈모세포이식이 적합한 환자에 대한 보르테조밉, 탈리도마이드, 덱사메타손과 병용요법 시 투여일정 (4주 사이클)

만 18세 이상의 성인에 대한 이 약의 권장용량은 1800mg으로, 아래 표 2의 투여 스케쥴에 따라 약 3-5분에 걸쳐 피하 투여한다.

[표 2] 이 약을 보르테조밉, 탈리도마이드, 덱사메타손과 4주 사이클 병용요법으로 투여할 경우의 투여일정(VTd: Velcade+Thalidomide+Dexamethasone)

치료 단계

투여일정

유도요법

1주에서 8주까지

1주 간격 투여 (총 8회)

 

9주에서 16주까지a

2주 간격 투여 (총 4회)

고용량 항암화학요법과 조혈모세포이식을 위한 중단

공고요법

1주에서 8주까지b

2주 간격 투여 (총 4회)

a 2주 간격 투여 일정의 첫 번째 투여는 9주차에 한다.

b 2주 간격 투여 일정의 첫 번째 투여는 ASCT 이후 치료를 재 시작하는 1주차에 한다.

병용약물의 권장 용법용량은 다음과 같다.

보르테조밉은 체표면적 당 1.3mg/m2 용량으로 2주 동안 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여하는 28일(4주)을 한 주기로 하여 유도요법(제1~4주기)과, 제 4주기 이후 조혈모세포이식에 이어 두 주기의 공고요법(제5~6주기)을 반복한다. 탈리도마이드는 보르테조밉을 투여하는 6주기 동안 100mg 1일 1회 경구 투여한다. 덱사메타손은 경구 또는 정맥투여로서 제1~2주기의 1,2,8,9,15,16,22,23일에 40mg을 투여하고, 제 3~4주기의 1,2 일에는 40mg, 그 이후 투약일(8, 9, 15, 16일)에는 20mg을 투여한다. 제 5~6주기에는 1, 2, 8, 9, 15, 16일에 덱사메타손 20mg을 투여한다. 보르테조밉, 탈리도마이드와 덱사메타손의 용량 조절은 해당 약물의 허가사항을 참조한다.

조혈모세포이식이 적합하지 않은 환자에 대한 레날리도마이드/덱사메타손과의 병용요법 (4주 사이클)

만 18세 이상의 성인에 대한 이 약의 권장용량은 1800mg으로, 아래 표 3의 투여 스케쥴에 따라 약 3-5분에 걸쳐 피하 투여한다.

[표 3] 이 약을 단독요법 및 레날리도마이드/덱사메타손과 4주 사이클 병용요법으로 투여할 경우의 투여일정

투여일정

1주에서 8주까지

1주 간격 투여 (총 8회)

9주에서 24주까지a

2주 간격 투여 (총 8회)

25주부터 질병 진행 전까지b

4주 간격 투여

a 2주 간격 투여 일정의 첫 번째 투여는 9주차에 한다.

b 4주 간격 투여 일정의 첫 번째 투여는 25주차에 한다.

병용약물의 권장 용법용량은 다음과 같다.

레날리도마이드는 28일(4주)을 1 치료주기로 하여 반복투여하며, 1일~21일까지 25mg 1일 1회 경구 투여하고, 덱사메타손은 40mg/주(75세 초과 혹은 BMI 18.5 미만의 경우 20mg/주로 감량)로 경구투여 또는 정맥투여한다. 레날리도마이드와 덱사메타손의 용량조절은 해당 약물의 허가사항을 참조한다.

2) 재발/불응성 다발골수종

단독요법 및 레날리도마이드/덱사메타손과의 병용요법 (4주 사이클)

만 18세 이상의 성인에 대한 이 약의 권장용량은 1800mg으로, 아래 표 4의 투여 스케쥴에 따라 약 3-5분에 걸쳐 피하 투여한다.

[표 4] 이 약을 단독요법 및 레날리도마이드/덱사메타손과 4주 사이클 병용요법으로 투여할 경우의 투여일정

투여일정

1주에서 8주까지

1주 간격 투여 (총 8회)

9주에서 24주까지a

2주 간격 투여 (총 8회)

25주부터 질병 진행 전까지b

4주 간격 투여

a 2주 간격 투여 일정의 첫 번째 투여는 9주차에 한다.

b 4주 간격 투여 일정의 첫 번째 투여는 25주차에 한다.

병용약물의 권장 용법용량은 다음과 같다.

레날리도마이드는 28일(4주)을 1 치료주기로 하여 반복투여하며, 1일~21일까지 25mg 1일 1회 경구 투여하고, 덱사메타손은 40mg/주(75세 초과 혹은 BMI 18.5 미만의 경우 20mg/주로 감량)로 경구투여 또는 정맥투여한다. 이 약 다라투무맙의 투여일에는 덱사메타손 용량이 전 처치 약물로서 투여되고, 나머지 용량은 이 약의 주입일 다음날에 투여한다. 덱사메타손 용량 감량에 해당되는 환자의 경우, 전체 20mg 용량을 이 약의 전 처치 약물로서 투여한다. 레날리도마이드와 덱사메타손의 용량조절은 해당 약물의 허가사항을 참조한다.

보르테조밉/덱사메타손과의 병용요법 (3주 사이클)

만 18세 이상의 성인에 대한 이 약의 권장용량은 1800mg으로, 아래 표 5의 투여 스케쥴에 따라 약 3-5분에 걸쳐 피하 투여한다.

[표 5] 이 약을 보르테조밉/덱사메타손과 3주 사이클 병용요법으로 투여할 경우의 투여일정

투여일정

1주에서 9주까지

1주 간격 투여 (총 9회)

10주에서 24주까지a

3주 간격 투여 (총 5회)

25주부터 질병 진행 전까지b

4주 간격 투여

a 3주 간격 투여 일정의 첫 번째 투여는 10주차에 한다.

b 4주 간격 투여 일정의 첫 번째 투여는 25주차에 한다.

병용약물의 권장 용법용량은 다음과 같다.

보르테조밉은 체표면적 당 1.3mg/m2 용량으로 2주 동안 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여하는 21일(3주)을 한 주기로 하여 총 8번의 주기를 반복한다. 덱사메타손은 보르테조밉을 투여하는 8주기 동안 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12일에 20mg씩 경구 투여하거나(보르테조밉 1 치료주기(3주) 중 2주 간 80mg/주), 75세 초과, BMI 18.5 미만, 당뇨가 잘 조절되지 않거나 이전에 스테로이드 요법에 내약성이 낮았던 경우 20mg/주로 감량하여 투여한다. 보르테조밉과 덱사메타손의 용량 조절은 해당 약물의 허가사항을 참조한다.

투여일이 지났을 경우

계획된 투약일에 투여를 못했을 경우, 가능한 빨리 투여를 시작한다. 이에 따라 투여일정을 조정하고, 치료 간격을 유지할 수 있도록 한다.

용량 조절

이 약의 용량 감소는 권장하지 않는다. 혈액학적 독성이 나타나는 경우 혈구 수 회복을 위해 투여 지연이 필요할 수 있다. 병용약물에 대한 투여 정보는 해당 약물의 허가사항을 참조한다.

3. 주입 후 약물

지연된 주입관련반응의 위험을 줄이기 위하여 주입 후 약물을 다음과 같이 투여한다.

단독요법 시

- 매번 이 약을 투여한 이후 2일 동안(주입 후 다음 날 부터 시작) 경구 코르티코스테로이드(메틸프레드니솔론 20 mg 또는 이와 동등한 용량의 중간 시간 또는 장시간 작용형 코르티코스테로이드)를 투여한다.

병용요법 시

- 이 약 투여 다음 날 저용량 경구 메틸프레드니솔론(20mg 이하의 용량) 또는 이와 동등한 약물 투여를 고려한다. 그러나 기저 요법(background regimen)으로 코르티코스테로이드(예, 덱사메타손, 프레드니솔론)를 이 약 투여 다음 날 투여할 경우, 추가적인 주입 후 약물은 필요하지 않을 수 있다.

만약 환자가 첫 3회 주입 후 주요 주입관련반응을 겪지 않는다면, 주입 후 코르티코스테로이드 (기저요법으로서 코르티코스테로이드 제외)는 중단할 수 있다.

만성 폐쇄성 폐질환의 병력이 있는 환자의 경우 단시간 및 장시간 작용형 기관지확장제 및 흡입용 코르티코스테로이드를 포함한 주입 후 약물의 사용을 고려한다. 초기 4번째 주입까지 환자가 주요 주입관련반응을 겪지 않는다면 의사의 판단에 따라 이 흡입용 주입 후 약물의 투여를 중단할 수 있다.

사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약 또는 이 약의 구성성분에 중증의 과민반응 이력이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이전에 이 약에 대한 주입관련반응 이력이 있는 환자

2) 기저요법으로 인해 유도된 호중구감소증이 있는 환자

3) 기저요법으로 인해 유도된 혈소판감소증이 있는 환자

3. 약물이상반응

1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응

이 약의 안전성 정보는 이 약(피하주사 제형 1800mg)에 노출된 490명의 다발골수종 환자 자료를 바탕으로 하며, 여기에는 3상 활성-대조 임상시험(MMY3012)에서 이 약을 단독요법으로 투여 받은 260명, 공개 임상시험에서 이 약을 단독요법으로 투여 받은 31명(MMY1004, MMY1008), 그리고 이 약을 보르테조밉, 멜팔란, 프레드니솔론과 병용(D-VMP, 67명), 레날리도마이드, 덱사메타손과 병용(D-Rd, 65명), 또는 보르테조밉, 레날리도마이드, 덱사메타손과 병용(D-VRd, 67명)하여 투여받은 199명(MMY2040)의 환자가 포함되었다.

단독요법

무작위 배정 3상 연구인 MMY3012 임상시험에서 재발 또는 불응성 다발골수종 환자를 대상으로 다라투무맙 피하주사 제형(1800mg)과 정맥주사 제형(16mg/kg)의 치료를 비교하였다. 다라투무맙 피하주사 제형의 평균 치료기간은 4.7개월 (범위: 0.03 ~ 12.91 개월) 이었고, 정맥주사 제형의 경우에는 5.4개월(범위: 0.03 ~ 12.16개월)이었다. 다라투무맙 피하주사 제형에서 가장 빈번한(20% 이상) 모든 등급의 약물이상반응은 상기도감염이었다. 폐렴은 5 % 이상의 환자에서 발생한 유일한 중대한 약물이상반응이었다. (정맥주사 제형에서 6%, 피하주사 제형에서 5%)

아래 표 1은 MMY3012 임상시험에서 다라투무맙을 피하주사 또는 정맥주사로 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생한 약물이상반응이다.

표 1. MMY3012 임상시험에서 보고된 약물이상반응(10% 이상)

기관계 분류

다라투무맙 피하주사 (N=260)

다라투무맙 정맥주사 (N=258)

약물이상반응

모든 등급(%)

3등급(%)

4등급(%)

모든 등급(%)

3등급(%)

4등급(%)

주입관련반응a

13

2

0

34

5

0

위장관계 이상

설사

15

1

0

11

<1

0

구역

8

<1

0

11

<1

0

전신 이상 및 투여 부위 상태

발열

13

0

0

13

1

0

피로

11

1

0

10

1

0

오한

6

<1

0

12

1

0

감염 및 기생충 감염

상기도감염b

24

1

0

22

1

0

근골격계 및 결합조직 이상

요통

10

2

0

12

3

0

호흡기, 흉부 및 종격 이상

기침c

9

1

0

14

0

0

호흡곤란d

6

1

0

11

1

0

a 주입관련반응은 시험자가 주입과 관련되었다고 판단한 용어들을 포함한다.

b 급성 부비동염, 비인두염, 인두염, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 호흡기감염, 비염, 리노바이러스 감염, 부비동염, 상기도감염

c 기침, 객담을 수반하는 기침

d 호흡곤란, 운동성 호흡곤란

치료기간 동안 베이스라인 대비 악화된 임상검사치는 아래 표 2와 같다.

표 2. MMY3012 임상시험에서 투여 후 발생한 혈액 임상검사치 이상

 

다라투무맙 피하주사 (N=260)

다라투무맙 정맥주사 (N=258)

 

모든 등급(%)

3등급(%)

4등급(%)

모든 등급(%)

3등급(%)

4등급(%)

빈혈

42

14

0

39

16

0

혈소판감소증

43

12

4

45

7

7

백혈구감소증

65

18

1

57

11

2

호중구감소증

55

17

3

43

8

3

림프구감소증

59

28

8

56

27

9

병용요법

MMY2040 임상시험은 다라투무맙 피하주사 제형을 이식이 적합하지 않은 새롭게 진단된 다발골수종 환자에서 보르테조밉, 멜팔란, 프레드니솔론과 병용(D-VMP), 재발 또는 불응성 다발골수종 환자에서 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용(D-Rd), 그리고 이식이 적합한 새롭게 진단된 다발골수종 환자에서 보르테조밉, 레날리도마이드, 덱사메타손과 병용(D-VRd)한 공개 임상시험이다. 평균 치료기간은 D-VMP에서 6.5개월(0.36~9.26개월), D-Rd에서 7개월(0.49~8.97개월), D-VRd에서 2.6개월(0.46~3.91개월)이었다.

다라투무맙 피하주사 제형에서 가장 빈번한(20% 이상) 모든 등급의 약물이상반응은 변비, 설사, 구역, 구토, 발열, 피로, 무기력증, 상기도감염, 근육연축, 말초감각신경병증, 그리고 호흡곤란이었다. 5 % 이상의 환자에서 보고된 중대한 약물이상반응은 폐렴(D-VMP 6.0%; D-Rd 8%; D-VRd 1%)과 발열 (D-VMP 7%; D-Rd 3%; D-VRd 6%), 그리고 독감(D-VMP 1%; D-Rd 5%; D-VRd 0%)이었다.

아래 표 3은 MMY2040 임상시험에서 다라투무맙을 피하주사로 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생한 약물이상반응이다.

표 3. MMY2040 임상시험에서 보고된 약물이상반응(10% 이상)

기관계 분류

D-VMP (N=67)

D-Rd (N=65)

D-VRd (N=67)

약물이상반응

모든 등급(%)

3-4등급(%)

모든 등급(%)

3-4등급(%)

모든 등급(%)

3-4등급(%)

위장관계 이상

구역

36

0

11

0

18

1

변비

34

0

23

2

39

0

설사

30

3

35

3

24

1

구토

21

0

8

0

12

1

전신 이상 및 투여 부위 상태

발열

33

0

22

2

36

1

무기력증

22

1

26

2

15

0

피로

13

0

25

2

28

4

말초부종a

13

1

8

0

19

0

투여부위 홍반

7

0

0

0

13

0

오한

4

0

5

0

12

0

감염 및 기생충 감염

상기도감염b

31

0

35

3

13

0

기관지염c

12

0

14

2

3

0

폐렴d

9

4

11

8

6

3

대사 및 영양 이상

식욕감소

15

1

6

0

3

0

고혈당증

1

1

11

6

1

1

근골격계 및 결합조직 이상

요통

19

3

12

0

10

0

근육연축

1

0

28

2

6

0

신경계 이상

말초감각신경병증

34

1

14

2

42

3

두통

6

0

6

0

10

0

정신계 이상

불면증

19

0

15

5

18

0

호흡기, 흉부 및 종격 이상

기침e

19

0

11

0

7

0

호흡곤란f

4

0

20

3

16

1

피부 및 피하조직 이상

발진

12

0

8

0

13

0

가려움증

10

0

3

0

6

1

혈관계 이상

고혈압

13

6

2

2

1

1

D-VMP=다라투무맙 피하주사-보르테조밉-멜팔란-프레드니솔론, D-Rd=다라투무맙 피하주사-레날리도마이드-덱사메타손, D-VRd= 다라투무맙 피하주사-보르테조밉-레날리도마이드-덱사메타손

a 부종, 말초부종, 말초팽윤

b 비인두염, 인두염, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 호흡기감염, 바이러스성 호흡기감염, 비염, 리노바이러스 감염, 부비동염, 편도선염, 상기도감염, 박테리아성 상기도감염, 바이러스성 인두염

c 기관지염, 바이러스성 기관지염

d 폐감염, 폐포자충 폐렴, 폐렴, 박테리아성 폐렴

e 기침, 객담을 수반하는 기침

f 호흡곤란, 운동성 호흡곤란

치료기간 동안 베이스라인 대비 악화된 임상검사치는 아래 표 4와 같다.

표 4. MMY2040 임상시험에서 투여 후 발생한 혈액 임상검사치 이상

 

D-VMP (N=67)

D-Rd (N=65)

D-VRd (N=67)

 

모든 등급(%)

3등급(%)

4등급(%)

모든 등급(%)

3등급(%)

4등급(%)

모든 등급(%)

3등급(%)

4등급(%)

빈혈

45

16

0

42

6

0

37

4

0

혈소판감소증

93

24

13

86

6

3

75

10

4

백혈구감소증

94

31

15

94

23

11

84

22

3

호중구감소증

85

27

15

91

37

17

67

27

4

림프구감소증

91

63

19

80

45

14

90

40

12

D-VMP=다라투무맙 피하주사-보르테조밉-멜팔란-프레드니솔론, D-Rd=다라투무맙 피하주사-레날리도마이드-덱사메타손, D-VRd= 다라투무맙 피하주사-보르테조밉-레날리도마이드-덱사메타손

2) 특정 이상사례

(1) 주입관련반응

임상시험에서 단독 또는 병용요법으로 이 약을 투여 받은 환자(n=490)의 약 11%가 주입관련반응을 경험하였다. 발생한 주입관련반응의 빈도는 첫 번째 주입 시 10.2%, 두 번째 주입 시 0.2%, 그 이후 주입 시 0.8%로, 주입관련반응의 대부분은 첫 번째 주입 시 발생하였다. 3등급의 주입관련반응은 1.4%의 환자에서 보고되었고, 4등급의 주입관련반응을 보인 환자는 없었다.

이 약의 투여 후 주입관련반응 발생까지의 시간 중앙값은 3.7시간(범위: 9분-3.5일)이었다. 주입관련반응의 대부분은 치료 당일에 발생하였다. 지연된 주입관련반응은 환자의 1% 미만에서 발생하였다.

(2) 주사부위 반응

임상시험(n=490)에서 치료기간 중에 환자의 8.2%에서 주사부위 반응이 나타났다. 3~4등급의 주사부위 반응을 보인 환자는 없었다. 가장 흔한(≥1%) 주사부위 반응은 홍반, 주사부위의 경화, 그리고 가려움증이었다.

(3) 감염

단독요법으로 다라투무맙 피하주사 제형 또는 정맥주사 제형을 투여 받은 환자 군에서 감염의 발생률이 유사하였다. (피하주사 48.8% vs 정맥주사 45.3%) 추가적으로 3 또는 4등급의 감염이 이 약 피하주사 제형과 정맥주사 제형에서 유사한 빈도로 발생하였다. (피하주사 10.0% vs 정맥주사 11.2%) 대부분의 감염은 관리 가능했고 치료 중단으로 이어진 건은 적었다.(피하주사 1.0% vs 정맥주사 3.5%) 각 연구에서 폐렴은 가장 흔하게 보고된 중증(3 또는 4등급) 감염이었다.

다라투무맙 정맥주사 제형의 병용요법 연구에서 3 또는 4등급의 감염이 아래와 같이 보고되었다.

재발/불응성 환자에 대한 연구: DVd: 21%, Vd: 19%, D-Rd: 27%, Rd: 23%, D-Pd: 28%

새롭게 진단된 환자에 대한 연구: DVMP: 23%, VMP: 15%, D-Rd: 32%, Rd:23%, D-VTd: 22%, VTd: 20%

각 연구에서 폐렴은 가장 흔하게 보고된 중증(3 또는 4등급) 감염이었다.

활성대조군 연구에서 감염으로 인한 치료 중단(1-4%)과 치명적인 감염은 전반적으로 낮은 빈도로, 다라투무맙 정맥주사를 포함한 요법과 활성 대조군 간에 전반적으로 유사하게 나타났다. 치명적인 감염은 주로 폐렴 및 패혈증에 기인하였다.

3) 면역원성

단독요법 연구에서 이 약 치료 시작 이후 항-다라투무맙 항체 양성반응을 나타낸 환자는 426명 중 1명(0.2%)이었다. 그 1명의 환자는 일시적 중화 항체 역시 가지고 있었다. 병용요법 연구에서는 이 약 치료 시작 이후 항-다라투무맙 항체 양성반응을 나타낸 환자가 없었다. 항-다라투무맙 항체와 중화 항체는 다라투무맙의 노출에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

이 약 치료 시작 이후 항-rHuPH20 항체의 발생률은 6.4%(27/420명)로, 단독요법 군에서 6.9%(16/233명), 병용요법 군에서 5.9%(11/187명)이었다. 항-rHuPH20 항체는 다라투무맙의 노출에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

면역원성 자료는 사용한 시험법의 민감도와 특이성에 크게 좌우된다. 또한, 이 시험법에서 관찰된 양성 결과의 발생률은 시료 처리, 시료 수집 시점, 약물 간섭, 병용약물, 기저 질환 등을 포함하는 여러 요인의 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이 약의 항체 발생률을 다른 품목의 항체발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.

4) 시판 후 자료

다라투무맙 정맥주사 제형의 시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응을 표 5에 나타냈다.

표 5. 시판 후 보고된 약물이상반응

기관계 분류

약물이상반응

면역계 이상

아나필락시스 반응

감염 및 기생충 감염

B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화

4. 일반적 주의

1) 주입관련반응

이 약은 아나필락시스 반응을 포함하는 중증의 및/또는 중대한 주입관련반응을 야기할 수 있다. 증상 및 징후로는 발열, 가슴통증, 가려움증, 오한, 구토, 구역 뿐 아니라 코막힘, 기침, 인후 자극, 알레르기 비염, 쌕쌕거림과 같은 호흡기 증상을 포함할 수 있다. 기관지연축, 저산소증, 호흡곤란, 고혈압 및 빈맥을 포함한 중증의 주입관련반응이 나타났다.

이 약의 투여 전에 환자에게 항히스타민제, 해열제, 코르티코스테로이드를 투여한다. 특히 첫 번째, 두 번째 투여하는 동안 및 그 이후에 주입관련반응에 대해 환자를 모니터링 하고 상담해야 한다. 아나필락시스 반응 또는 생명을 위협하는(4등급) 주입관련반응이 발생하면, 치료를 영구적으로 중단하고 적절한 응급 치료를 시행한다.

지연된 주입관련반응의 위험을 줄이기 위하여, 모든 환자에게 매번 이 약을 투여한 이후 경구용 코르티코스테로이드를 투여한다. 만성 폐쇄성 폐질환의 병력이 있는 환자에게는 호흡기 합병증을 조절하기 위하여 이 약의 주입 후 추가적인 약물투여가 필요할 수 있으며, 만성 폐쇄성 폐질환 환자에게는 단시간 및 장시간 작용형 기관지확장제 및 흡입용 코르티코스테로이드의 처방을 고려한다. (용법용량 참조)

2) 호중구감소증/혈소판감소증

이 약은 기저 요법으로 인해 유도된 호중구감소증과 혈소판감소증을 악화시킬 수 있다. (3. 약물이상반응 참조)

기저 요법의 허가사항에 따라 주기적으로 전혈구 수를 모니터링 한다. 호중구 감소가 있는 환자에서 감염의 징후에 대해 모니터링한다. 혈구 수 회복을 위해 투여 지연이 필요할 수 있다. 이 약의 용량 감소는 권장하지 않는다. 수혈 또는 성장인자와 함께 보조 치료를 고려한다.

3) 대상포진 바이러스 재활성화

의사는 이 약으로 치료중인 환자에게 대상포진 바이러스 재활성화를 방지하기 위해 항바이러스 예방요법의 사용을 고려해야 한다.

4) B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화

일부 치명적인 사례를 포함한 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다. 이 약으로 치료를 시작하기 전, 모든 환자에게 HBV 스크리닝을 시행해야 한다.

혈청 검사 결과 HBV 양성인 환자는 이 약 투여 중 그리고 이 약 투여 종료 후 최소 6개월 동안 HBV 재활성화의 임상적, 실험실적 징후를 모니터링한다. 최신 임상 지침에 따라 환자를 관리한다. 임상적으로 필요한 경우 간 질환 전문의의 자문을 고려한다.

이 약을 투여하는 동안 HBV 재활성화가 나타난 경우, 이 약 및 병용요법(스테로이드, 항암화학요법) 치료를 중단하고, 적절한 치료를 진행한다. HBV 재활성화가 적절히 조절되고 있는 환자에서 이 약의 재개는 HBV 전문의와 상의하여야 한다.

5) 간접 항글로불린검사에서의 간섭(간접쿰스검사)

- 이 약은 적혈구에서 낮은 농도로 발견되는 CD38에 결합하여 간접쿰스검사에서 양성을 나타낼 수 있다. 이 약으로 인한 간접쿰스검사의 양성은 마지막 약물 투여 후 6개월 동안 지속될 수 있다. 이 약은 적혈구와 결합하여 환자의 혈액에 있는 소수항원(minor antigen)에 대한 항체 검출을 방해할 수 있다. 환자의 ABO 와 Rh 혈액형의 결과에는 영향을 미치지 않는다. 표현형 검사는 환자가 이 약을 투여하기 전에 시행되어져야 한다. 적혈구 유전형 검사는 이 약의 영향을 받지 않는다. 수혈을 계획하게 되면 혈액은행에 이러한 간접 항글로불린 검사의 방해요소에 대해 알려야 한다. 만약 긴급 수혈이 요구되는 경우, 혈액은행의 관행에 따라, 교차시험을 실시하지 않은 ABO/Rh 적합 RBC 단위를 투여할 수 있다.

- 이 약은 적혈구의 CD38에 결합하여 항체검사 및 교차시험을 포함한 적합성 시험을 간섭한다. 이 약의 개입을 완화하기 위하여 디티오트레이톨(DTT) 시약처리를 할 수 있다. Kell 혈액 검사는 DTT처리에 민감하게 반응하므로 Kell 음성 혈액이 공급되어야 한다. 다른 대안으로 적혈구 유전형을 분석할 수 있다.

5. 임부, 수유부에 대한 투여

○ 임부 : 임신 기간 중에 이 약의 사용으로 인한 위험성에 대한 사람 또는 동물실험데이터는 없다. 임신 초기에 IgG1 단클론 항체가 태반을 통과하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 이 약은 임부에 대한 치료의 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회한다고 판단되는 경우를 제외하고 임신 중에 투여해서는 안 된다. 만약 환자가 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되면 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.

태아에 대한 노출을 막기 위해 임신할 가능성이 있는 여성은 약물 투여 기간과 마지막 투여 후 3개월 동안에는 효과적인 피임을 해야 한다.

○ 수유부 : 이 약이 모유 중으로 분비되는지의 여부는 알려져 있지 않다. 사람 면역글로불린 G는 모유 중으로 분비되며 신생아에 대한 위해, 흡수가능성이 알려져 있지 않기 때문에 유아에 대한 수유의 유익성과 환자에 대한 치료의 유익성을 고려하여 수유를 중단할지 치료를 중단할지 결정해야 한다.

6. 소아 등에 대한 투여

만 18세 미만의 소아환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

7. 고령자에 대한 투여

만 65세 이상의 환자군에서 용량 조절은 필요하지 않다.

8. 신장애 환자

이 환자군에서 용량 조절은 필요하지 않다.

9. 간장애 환자

이 환자군에서 용량 조절은 필요하지 않다.

10. 과량 투여시의 처치

1) 증상 및 징후

임상시험에서 이 약의 과량투여에 대한 정보는 없다.

2) 처치

이 약 과량 투여 시에 대해 알려진 해독제는 없다. 과량투여 시 약물이상반응 징후나 증상에 대해 면밀히 모니터링하고, 즉시 적절한 대증치료를 실시해야 한다.

11. 적용상의 주의

이 약은 일회용이고, 즉시 사용이 가능하다.

⦁ 이 약은 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌 주사기와, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 또는 폴리염화비닐(PVC) 피하주입 세트 및 스테인리스 재질의 transfer와 주사침에 적합하다.

⦁ 이 약은 투여 전 미립자물, 변색 여부에 대해 육안으로 검사해야 한다. 불투명한 입자, 변색 또는 기타 이물질이 있을 경우 사용하지 않는다.

⦁ 이 약의 바이알을 냉장 보관(2°C – 8°C)에서 빼내서, 실온(15°C–30°C)과 평형을 맞춘다. 개봉되지 않은 바이알은 실온(15°C–30°C) 및 일반적인 실내 빛 하에서 최대 24시간 동안 보관할 수 있다. 직사광선을 피하고, 흔들지 않는다.

⦁ 통제되고 검증된 무균 조건 하에서 조제해야 한다.

⦁ 주사침이 막히는 것을 방지하기 위해, 주사 직전에 주사기에 피하주사침 또는 피하주입 세트를 부착한다.

투여

⦁ 배꼽의 좌우에서 약 3인치(7.5cm) 위치의 복부 피하조직에 이 약 15mL를 약 3~5분에 걸쳐 주사한다. 신체의 다른 부위의 투여에는 관련 자료가 없으므로 주사하지 않는다.

⦁ 연속적인 투여를 위해 주사 부위를 순환해야 한다.

⦁ 피부가 붉거나, 타박상이 있거나, 연한 피부, 단단한 피부 또는 흉터가 있는 부위에 이 약을 투여해서는 안된다.

⦁ 환자가 통증을 느낀다면 투여를 일시 중지하거나 투여 속도를 감소시킨다. 투여 속도를 낮추는 것으로서 통증이 완화되지 않는 경우, 나머지 용량을 투여하기 위한 두 번째 주사 부위는 복부의 반대쪽이 선택될 수 있다.

• 이 약으로 치료하는 동안, 이 약을 투여한 동일한 부위에 다른 약물을 피하주사로 투여하면 안된다.

• 사용하지 않은 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

다라투무맙은 IgG1k 사람 단클론 항체(mAb)로, 다발골수종 암세포를 포함하여 다양한 악성 혈액종양 세포 표면에 높은 레벨로 발현하는 CD38 단백에 결합한다. CD38 단백은 수용체 매개 결합,  신호 전달  그리고 효소 활동의 조절 등 다양한 기능을 수행한다.

다라투무맙은 in vivo에서 CD38을 나타내는 암세포의 성장을 잠재적으로 억제하는 것으로 나타났다. In vitro 시험에 따르면, 다라투무맙은 다양한 effector 기능을 활성화하여 면역 매개 암세포 사멸을 나타낼 수 있다. 이러한 시험 결과는 다라투무맙이 CD38을 발현하는 암종에서 보체-의존적 세포독성(complement-dependent cytotoxicity, CDC), 항체-의존적 세포매개 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), 항체-의존적 세포성 식균작용(antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP)를 유도할 수 있음을 시사한다.

2) 약동학적 정보

흡수

권장 용량 1800mg에서, 다라투무맙 피하주사 제형의 절대 생체이용률은 69%, 최고 농도는 70-72시간(Tmax)에 나타났다.

분포

추정 평균 분포 용적은 중앙 구획(central compartment)에서 5.25L(36.9% 변동계수[CV])이고 주변 구획(peripheral compartment)에서 3.78L로, 다라투무맙이 주로 혈관계에 분포하고 제한적인 혈관 외 조직 분포를 나타냄을 시사한다.

소실

다라투무맙은 평행의 선형 및 비선형 포화 표적 매개 청소에 의해 제거된다. 집단 약동학 모델로 추정한 이 약의 평균 청소율은 4.96 mL/h(58.7% CV)이다.

선형 제거와 관련한 추정 평균 소실 반감기는 20.4일(22.4% CV)이다. 단독요법에서, 권장 용법․용량을 따를 때 정상-상태는 약 5개월째에 도달하였다.

특정 집단

⦁ 연령 : 이 약을 단독요법 또는 여러 병용요법으로 치료 받은 환자의 집단 약동학 분석 결과, 연령(범위: 33-92세)은 이 약의 PK에 임상적으로 중요한 영향을 나타내지 않았다. 연령에 따른 환자의 용량 조절은 필요하지 않다.

⦁ 성별 : 남성 및 여성 인구의 집단 약동학 분석에서 여성은 남성보다 약간 더 높은 노출을 보였지만, 그 노출의 차이는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되지 않는다. 성별에 따른 환자의 용량 조절은 필요하지 않다.

⦁ 신장애 : 신장애 환자에 대한 공식적인 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 단독요법 또는 여러 병용요법으로 치료받은 환자의 기저 신기능 자료를 기반으로 한 집단 약동학 분석에는 정상 신기능 환자(크레아티닌 청소율(CLcr) ≥90mL/min) 220명과 경증 신장애 환자(CLcr <90mL/min, ≥60mL/min) 273명, 중등증 신장애 환자(CLcr <60mL/min, ≥30mL/min) 215명 및 중증 신장애 환자 또는 말기 신장질환자(CLcr <30mL/min) 33명이 포함되었다. 정상 신기능 환자와 신장애 환자 간 이 약의 노출에 있어 임상적으로 중요한 차이는 관찰되지 않았다.

⦁ 간장애 : 간장애 환자에 대한 공식적인 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 단독요법 및 여러 병용요법으로 치료받은 환자의 집단 약동학 분석에는 정상 간기능 환자(총 빌리루빈 및 아스파르트산 아미노전이효소[AST] ≤정상상한치[ULN]) 655명과 경증 간장애 환자[(총 빌리루빈 ≤ULN, AST> ULN) 또는 (총 빌리루빈> ULN, ≤1.5×ULN)] 82명, 중등증 간장애 환자(총 빌리루빈 > 1.5×ULN, ≤3×ULN) 5명이 포함되었다. 정상 간기능 환자와 경증 간장애 환자 간 이 약의 노출에 있어 임상적으로 중요한 차이는 관찰되지 않았다. 중등증 및 중증 간장애 환자에 대해서는 의미 있는 결론을 내릴 수 없었다.

3) 임상시험 정보

단독요법

공개, 무작위배정, 3상 비-열등 임상시험 MMY3012에서 프로테아좀억제제와 면역조절제제를 포함하여 이전에 적어도 세 가지 치료를 받았거나, 프로테아좀억제제와 면역조절제제에 이중 불응한, 재발 또는 불응성 다발골수종 환자를 대상으로 다라투무맙 피하주사 제형(1800mg)과 정맥주사 제형(16mg/kg)의 약동학, 유효성 및 안전성을 평가하였다. 이 약은 질병이 진행하거나 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 투여하였다. 다라투무맙 피하주사 제형이 정맥주사 제형 대비 비-열등함을 입증하기 위해, IMWG 기준에 따른 전체반응률(ORR)과 3주기 1일째 투여 전 최대 Ctrough를 공동 일차 평가변수로 설정하였다.

총 522명의 환자(피하주사 제형 군 263명, 정맥주사 제형 군 259명)가 무작위배정 되었다. 베이스라인 인구 통계 및 질병 특성은 두 군 간 유사하였다. 환자 연령 중간값은 67세(범위: 33-92세)였고, 환자의 55%가 남성, 78%가 백인이었다. 환자 체중 중간값은 73kg(범위: 29-138kg)였다. 환자들은 이전에 중간값 4 가지 치료를 받았다. 총 51%의 환자가 이전에 조혈모세포이식(ASCT)을 받았고, 모든 환자가 이전에 프로테아좀억제제와 면역조절제제를 투여 받았으며 대부분은 이전 전신 치료에 불응성이었고, 그 중 프로테아좀억제제와 면역조절제제 모두에 불응성인 경우는 49%였다.

MMY3012 연구의 주요 유효성평가 결과는 표 6과 같다.

표 6. MMY3012 연구의 주요 유효성평가 결과

 

다라투무맙 피하주사

(N=263)

다라투무맙 정맥주사

(N=259)

전체반응(OR)

(sCR+CR+VGPR+PR), n(%) [95% CI]

108(41.1%)

[35.1%, 47.3%]

96(37.1%)

[31.2%, 43.3%]

상대 위험도 [95% CI]

1.11 [0.89, 1.37]

완전 관해(CR) 또는 그 이상(sCR+CR)

5 (1.9%)

7 (2.7%)

매우 좋은 부분 관해(VGPR)

45 (17.1%)

37 (14.3%)

부분 관해(PR)

58 (22.1%)

52 (20.1%)

3주기 1일째 투여 전 측정한 최대 Ctrough(평균±표준편차)는 다라투무맙 피하주사 제형에서 593 ± 306 µg/mL, 정맥주사 제형에서 522 ± 226 µg/mL였고, 기하평균비는 107.93% (90% CI: 95.74-121.67)이었다. 다라투무맙 피하주사 제형이 정맥주사 제형 대비 비-열등함을 입증하기 위한 공동 일차 평가변수가 충족되었다.

병용요법

공개 임상시험 MMY2040에서 다라투무맙 피하주사 제형의 유효성과 안전성을 평가하였다.

• D-VMP 군: 새롭게 진단된 조혈모세포이식이 적합하지 않은 다발골수종 환자에게 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니솔론과 이 약을 병용투여 하였다. 병용약물의 용법용량에 대해서는 용법용량 항에 기술하였다. 이 약은 질병이 진행하거나 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 투여하였다. 환자 연령 중간값은 75세였고 약 51%가 75세 이상이었다. 46%가 남성, 69%가 백인이었다.

• D-Rd 군: 재발 또는 불응성 다발골수종 환자에게 레날리도마이드 및 덱사메타손과 이 약을 병용투여 하였다. 병용약물의 용법용량에 대해서는 용법용량 항에 기술하였다. 이 약은 질병이 진행하거나 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 투여하였다. 환자 연령 중간값은 69세였고 69%가 남성이었다. 환자들은 이전에 중간값 한 가지 치료를 받았고, 52%의 환자가 이전에 조혈모세포이식(ASCT)을 받았다. 대부분(95%)의 환자는 이전에 프로테아좀억제제를 투여 받았고, 59%는 면역조절제제를 투여 받았으며, 22%는 이전에 레날리도마이드를 투여 받았다. 54%는 이전에 프로테아좀억제제와 면역조절제제 둘 다 투여 받았다.

• D-VRd 군: 새롭게 진단된 조혈모세포이식이 적합한 다발골수종 환자에게 보르테조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손과 이 약을 병용투여 하였다.

MMY2040 연구의 주요 유효성평가 결과는 표 7과 같다.

표 7. MMY2040 연구의 주요 유효성평가 결과

 

D-VMP

(N=67)

D-Rd

(N=65)

전체반응(OR)

(sCR+CR+VGPR+PR), n(%) [95% CI]

59 (88.1%)

[79.5%, 93.9%]

59 (90.8%)

[82.6%, 95.9%]

엄격한 완전 관해(sCR)

5 (7.5%)

4 (6.2%)

완전 관해(CR)

7 (10.4%)

8 (12.3%)

매우 좋은 부분 관해(VGPR)

31 (46.3%)

30 (46.2%)

부분 관해(PR)

16 (23.9%)

17 (26.2%)

4) 독성시험 정보

생식능력

남성과 여성의 생식능력에 대한 이 약의 잠재적인 영향에 대한 자료는 없다.

생식독성

생식과 발달에 대한 이 약의 잠재적 영향을 평가하기 위해 수행된 동물실험은 없다.

수태능력

수컷이나 암컷의 수태능력에 대한 이 약의 잠재적인 영향을 평가하기 위해 수행된 동물실험은 없다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 밀봉용기, 차광하여 동결하지 않고 냉장(2~8℃) 보관
사용기간
재심사대상
RMP대상
RMP대상
포장정보 1 바이알/상자(바이알(1800mg/15mL))
보험약가
ATC코드
L01XC24 (daratumumab)
L01XC24 (daratumumab)

특허정보

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순번1 특허권등재자(주)한국얀센 특허권자젠맵 에이/에스 특허번호 10-1433381-0000 등재일자2020-09-25 존속기간만료일자2027-08-03 상세보기 상세보기
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