이 약 또는 이 약의 구성성분에 중증의 과민반응 이력이 있는 환자

1) 이전에 이 약에 대한 주입관련반응 이력이 있는 환자

2) 기저요법으로 인해 유도된 호중구감소증이 있는 환자

3) 기저요법으로 인해 유도된 혈소판감소증이 있는 환자

1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응

(1) 다라투무맙 피하주사

이 약의 안전성 정보는 이 약(피하주사 제형 1800mg)에 노출된 490명의 다발골수종 환자 자료를 바탕으로 하며, 여기에는 3상 활성-대조 임상시험(MMY3012)에서 이 약을 단독요법으로 투여 받은 260명, 공개 임상시험에서 이 약을 단독요법으로 투여 받은 31명(MMY1004, MMY1008), 그리고 이 약을 보르테조밉, 멜팔란, 프레드니솔론과 병용(D-VMP, 67명), 레날리도마이드, 덱사메타손과 병용(D-Rd, 65명), 또는 보르테조밉, 레날리도마이드, 덱사메타손과 병용(D-VRd, 67명)하여 투여받은 199명(MMY2040)의 환자가 포함되었다.

이 약(피하주사 제형 1800mg)의 안전성 정보는 3상 활성-대조 임상시험 (AMY3001)에서 이 약을 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손과 병용(D-VCd, 193명)하여 투여 받은, 새롭게 진단된 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자 자료를 바탕으로 한다.

단독요법 – 재발 또는 불응성 다발골수종

무작위 배정 3상 연구인 MMY3012 임상시험에서 재발 또는 불응성 다발골수종 환자를 대상으로 다라투무맙 피하주사 제형(1800mg)과 정맥주사 제형(16mg/kg)의 치료를 비교하였다. 다라투무맙 피하주사 제형의 평균 치료기간은 5.5개월 (범위: 0.03 ~ 19.35개월) 이었고, 정맥주사 제형의 경우에는 6.0개월(범위: 0.03 ~ 16.69개월)이었다. 다라투무맙 피하주사 제형에서 가장 빈번한(20% 이상) 모든 등급의 약물이상반응은 상기도감염이었다. 폐렴은 5 % 이상의 환자에서 발생한 유일한 중대한 약물이상반응이었다. (정맥주사 제형에서 6%, 피하주사 제형에서 6%)

아래 표 1은 MMY3012 임상시험에서 다라투무맙을 피하주사 또는 정맥주사로 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생한 약물이상반응이다.

표 1. MMY3012 임상시험에서 보고된 약물이상반응(10% 이상)

^a 주입관련반응은 시험자가 주입과 관련되었다고 판단한 용어들을 포함한다.

^b 급성 부비동염, 비인두염, 인두염, 연쇄상구균 인두염, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 호흡기감염, 비염, 리노바이러스 감염, 부비동염, 상기도감염

^c 기침, 객담을 수반하는 기침

^d 호흡곤란, 노작성 호흡곤란

^e  혈압 증가, 고혈압

치료기간 동안 베이스라인 대비 악화된 임상검사치는 아래 표 2와 같다.

표 2. MMY3012 임상시험에서 투여 후 발생한 혈액 임상검사치 이상

다발골수종에서의 병용요법

병용요법: D-VMP, D-Rd, D-VRd

MMY2040 임상시험은 다라투무맙 피하주사 제형을 이식이 적합하지 않은 새롭게 진단된 다발골수종 환자에서 보르테조밉, 멜팔란, 프레드니솔론과 병용(D-VMP), 재발 또는 불응성 다발골수종 환자에서 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용(D-Rd), 그리고 이식이 적합한 새롭게 진단된 다발골수종 환자에서 보르테조밉, 레날리도마이드, 덱사메타손과 병용(D-VRd)한 공개 임상시험이다. 평균 치료기간은 D-VMP에서 10.6개월(0.36~13.17개월), D-Rd에서 11.1개월(0.49~13.57개월), D-VRd에서 2.6개월(0.46~3.91개월)이었다.

다라투무맙 피하주사 제형에서 가장 빈번한(20% 이상) 모든 등급의 약물이상반응은 변비, 설사, 구역, 구토, 발열, 피로, 무기력증, 상기도감염, 폐렴, 요통, 근육연축, 말초감각신경병증, 불면증, 기침, 그리고 호흡곤란이었다. 5 % 이상의 환자에서 보고된 중대한 약물이상반응은 폐렴(D-VMP 9%; D-Rd 12%; D-VRd 1%)과 발열 (D-VMP 6%; D-Rd 5%; D-VRd 6%), 독감(D-VMP 1%; D-Rd 6%; D-VRd 0%), 그리고 설사(D-VMP 1%; D-Rd 6%; D-VRd 0%)이었다.

아래 표 3은 MMY2040 임상시험에서 다라투무맙을 피하주사로 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생한 약물이상반응이다.

표 3. MMY2040 임상시험에서 보고된 약물이상반응(10% 이상)

D-VMP=다라투무맙 피하주사-보르테조밉-멜팔란-프레드니솔론, D-Rd=다라투무맙 피하주사-레날리도마이드-덱사메타손, D-VRd= 다라투무맙 피하주사-보르테조밉-레날리도마이드-덱사메타손

^a 부종, 말초부종, 말초팽윤

^b 비인두염, 인두염, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 호흡기감염, 바이러스성 호흡기감염, 비염, 리노바이러스 감염, 부비동염, 편도선염, 상기도감염, 박테리아성 상기도감염, 바이러스성 인두염

^c 기관지염, 바이러스성 기관지염

^d 폐감염, 폐포자충 폐렴, 폐렴, 박테리아성 폐렴

^e 기침, 객담을 수반하는 기침

^f 호흡곤란, 노작성 호흡곤란

치료기간 동안 베이스라인 대비 악화된 임상검사치는 아래 표 4와 같다.

표 4. MMY2040 임상시험에서 투여 후 발생한 혈액 임상검사치 이상

D-VMP=다라투무맙 피하주사-보르테조밉-멜팔란-프레드니솔론, D-Rd=다라투무맙 피하주사-레날리도마이드-덱사메타손, D-VRd= 다라투무맙 피하주사-보르테조밉-레날리도마이드-덱사메타손

경쇄(AL) 아밀로이드증에서의 병용요법

새롭게 진단된 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손 병용(VCd) 투여 대비 다라투무맙 피하주사 제형(1800mg)과 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손의 병용(D-VCd) 투여의 안전성은 공개, 무작위배정, 3상 임상시험 (AMY3001)에서 평가되었다. 치료기간의 중앙값은 D-VCd에서 9.6개월(0.03~21.16개월), VCd에서 5.3개월(0.03~7.33개월)이었다. 가장 빈번한(20% 이상) 모든 등급의 약물이상반응은 상기도감염, 설사, 변비, 말초감각신경병증, 호흡곤란 및 기침이었다. VCd 군 대비 D-VCd 군에서 2% 이상 더 빈번하게 발생한 중대한 약물이상반응은 폐렴(D-VCd 9% vs VCd 6%)과 패혈증(D-VCd 5% vs VCd 1%)이었다.

아래 표 5는 AMY3001 임상시험에서 환자의 10% 이상에서 발생한 약물이상반응이다.

표 5. AMY3001 임상시험에서 환자의 10% 이상에서 보고되었으며 VCd 군 대비 D-VCd 군에서 5% 이상 더 빈번하게 발생한 약물이상반응

D-VCd=다라투무맙-보르테조밉-시클로포스파미드-덱사메타손, VCd= 보르테조밉-시클로포스파미드-덱사메타손

^a 상기도 감염은 후두염, 비인두염, 인두염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 기도 감염, 바이러스 기도 감염, 비염, 리노바이러스 감염, 부비동염, 편도염, 기관염, 상기도 감염, 세균성 상기도 감염 및 바이러스 상기도 감염을 포함함.

^b 폐렴은 하기도 감염, 폐렴, 흡인성 폐렴과 폐렴 구균 폐렴을 포함함.

^c 호흡곤란은 호흡곤란과 노작성 호흡곤란을 포함함.

^d 기침은 기침과 습성 기침을 포함함.

^e 주사부위 반응은 연구자들에 의해 다라투무맙 주사와 관련된 것으로 확정된 개념을 포함함.

치료기간 동안 베이스라인 대비 악화된 임상검사치는 아래 표 6과 같다.

표 6. AMY3001 임상시험에서 투여 후 발생한 혈액 임상검사치 이상

D-VCd= 다라투무맙-보르테조밉-시클로포스파미드-덱사메타손, VCd= 보르테조밉-시클로포스파미드-덱사메타손

그 외 임상시험에서 보고된 약물이상반응

그 외 임상시험에서 실신이 보고되었다.

(2) 다라투무맙 정맥주사

다라투무맙 정맥주사 투여군에서 2% 이상 발생한 중대한 약물이상반응은 폐렴, 기관지염, 상기도감염, 패혈증, 폐부종, 독감, 발열, 탈수, 설사, 심방세동이었다.

2) 특정 이상사례

(1) 주입관련반응

임상시험에서 단독 또는 병용요법으로 이 약을 투여 받은 환자(n=683)의 약 10%가 주입관련반응을 경험하였다. 발생한 주입관련반응의 빈도는 첫 번째 주입 시 9.1%, 두 번째 주입 시 0.4%, 그 이후 주입 시 1.0%로, 주입관련반응의 대부분은 첫 번째 주입 시 발생하였다. 3등급의 주입관련반응은 1.4%의 환자에서 보고되었고, 4등급의 주입관련반응을 보인 환자는 없었다.

이 약의 투여 후 주입관련반응 발생까지의 시간 중앙값은 3.2시간(범위: 0.15-83시간)이었다. 주입관련반응의 대부분은 치료 당일에 발생하였다. 지연된 주입관련반응은 환자의 1%에서 발생하였다.

(2) 주사부위 반응

임상시험(n=683)에서 치료기간 중에 환자의 8.9%에서 주사부위 반응이 나타났다. 3~4등급의 주사부위 반응을 보인 환자는 없었다. 가장 흔한(≥1%) 주사부위 반응은 홍반, 통증, 멍, 발진, 출혈 및 가려움증이었다.

(3) 감염

단독요법으로 다라투무맙 피하주사 제형 또는 정맥주사 제형을 투여 받은 다발골수종 환자 군에서 감염의 발생률이 유사하였다. (피하주사 52.9% vs 정맥주사 50.0%) 추가적으로 3 또는 4등급의 감염이 이 약 피하주사 제형과 정맥주사 제형에서 유사한 빈도로 발생하였다. (피하주사 11.7% vs 정맥주사 14.3%) 대부분의 감염은 관리 가능했고 치료 중단으로 이어진 건은 적었다.(피하주사 1.0% vs 정맥주사 3.5%) 각 연구에서 폐렴은 가장 흔하게 보고된 중증(3 또는 4등급) 감염이었다.

병용요법으로 다라투무맙 정맥주사 제형을 투여 받은 다발골수종 환자에서 3 또는 4등급의 감염이 아래와 같이 보고되었다.

- 재발/불응성 환자에 대한 연구: D-Vd: 21%, Vd: 19%, D-Rd: 28%, Rd: 23%, D-Pd: 28%, D-Kd^a: 36%, Kd^a: 27%, D-Kd^b: 21%

^a 카르필조밉 20/56mg/m2 용량으로 주 2회 투여

^b 카르필조밉 20/70mg/m2 용량으로 주 1회 투여

- 새롭게 진단된 환자에 대한 연구: D-VMP: 23%, VMP: 15%, D-Rd: 32%, Rd:23%, D-VTd: 22%, VTd: 20%

각 연구에서 폐렴은 가장 흔하게 보고된 중증(3 또는 4등급) 감염이었다.

활성대조군 연구에서 감염으로 인한 치료 중단은 1-4%의 환자에서 발생하였다. 치명적인 감염은 주로 폐렴 및 패혈증에 기인하였다. 병용요법으로 다라투무맙 정맥주사 제형을 투여 받은 다발골수종 환자에서 5등급의 치명적인 감염이 아래와 같이 보고되었다.

- 재발/불응성 환자에 대한 연구: D-Vd: 1%, Vd: 2%; D-Rd: 2%, Rd: 1%; D-Pd: 2%; D-Kd^a: 5%, Kd^a: 3%; D-Kd^b: 0%

^a 카르필조밉 20/56mg/m2 용량으로 주 2회 투여

^b 카르필조밉 20/70mg/m2 용량으로 주 1회 투여

- 새롭게 진단된 환자에 대한 연구: D-VMP: 1%, VMP: 1%; D-Rd: 2%, Rd: 2%; D-VTd: 0%, VTd: 0%.

병용요법으로 다라투무맙 피하주사 제형을 투여 받은 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서 감염 발생률은 아래와 같이 보고되었다.

- 3등급 또는 4등급: D-VCd: 17%, VCd: 10%

- 5등급: D-VCd: 1%, VCd: 1%

(4) 심혈관 장애 및 경쇄(AL) 아밀로이드증과 관련된 심근병증

AMY3001 임상시험에 참여한 대부분의 환자가 베이스라인에서 경쇄(AL) 아밀로이드증과 관련된 심근병증이 있었다(D-VCd 72%, VCd 71%). 3등급 또는 4등급 심혈관 장애가 D-VCd 환자군의 11%, VCd 환자군의 10%에서 발생한 반면, 중대한 심혈관 장애는 D-VCd 및 VCd 환자군의 각각 16%, 13%에서 발생했다. 2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 심혈관 장애는 심부전 (D-VCd 6.2%, VCd 4.3%), 심정지 (D-VCd 3.6%, VCd 1.6%) 및 심방세동 (D-VCd 2.1%, VCd 1.1%)이었다. 중대한 또는 치명적인 심혈관 장애를 경험한 모든 D-VCd 환자들은 베이스라인에서 경쇄(AL) 아밀로이드증과 관련된 심근병증이 있었다. 두 치료 군 간의 심혈관 장애 빈도를 비교할 때, D-VCd 군에서의 치료 기간 중앙값이 VCd 군에 비해 더 길다는 점(각각 9.6개월, 5.3개월)을 고려해야 한다. 노출-보정 발생률(100 발생 위험이 있는 환자-월 당 사건이 발생한 환자수)은 전체 3등급 또는 4등급 심혈관 장애(1.2 vs. 2.3), 심부전(0.5 vs. 0.6), 심정지(0.1 vs. 0.0) 및 심방세동(0.2 vs. 0.1)으로, D-VCd 군과 VCd 군에서 유사했다. 중앙값 11.4개월의 추적 조사기간동안 AMY3001 임상시험에서의 전체 사망(D-VCd 14%, VCd 15%)은 두 치료군 모두에서 주로 경쇄(AL) 아밀로이드증과 관련된 심근병증에 의한 것이었다.

3) 그 외 이상사례

아래 표 7은 임상시험에서 다라투무맙을 투여 받은 환자에서 보고된 그 외 이상사례이다.

표 7. 임상시험에서 다라투무맙을 투여 받은 환자에서 보고된 그 외 이상사례

4) 면역원성

단독요법 및 병용요법 임상시험에서 다라투무맙 피하주사 제형을 투여 받은 다발골수종 및 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자의 1% 미만에서 이 약 치료 시작 이후 항-다라투무맙 항체가 발생하였다.

다발골수종 및 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서 이 약 치료 시작 이후 항-rHuPH20 항체의 발생률은 단독요법 및 병용요법 임상시험에서 7.3%(46/628명)였다. 항-rHuPH20 항체는 다라투무맙의 노출에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

면역원성 자료는 사용한 시험법의 민감도와 특이성에 크게 좌우된다. 또한, 이 시험법에서 관찰된 양성 결과의 발생률은 시료 처리, 시료 수집 시점, 약물 간섭, 병용약물, 기저 질환 등을 포함하는 여러 요인의 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이 약의 항체 발생률을 다른 품목의 항체발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.

5) 시판 후 자료

시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응을 표 8에 나타냈다.

표 8. 시판 후 보고된 약물이상반응

1) 주입관련반응

이 약은 아나필락시스 반응을 포함하는 중증의 및/또는 중대한 주입관련반응을 야기할 수 있다. 증상 및 징후로는 발열, 가슴통증, 가려움증, 오한, 구토, 구역, 저혈압, 둔화된 시야 뿐 아니라 코막힘, 기침, 인후 자극, 알레르기 비염, 쌕쌕거림과 같은 호흡기 증상을 포함할 수 있다. 기관지연축, 저산소증, 호흡곤란, 고혈압, 빈맥 및 안구 이상 반응(맥락막 삼출, 급성 근시, 급성 우각 폐쇄성 녹내장을 포함)을 포함한 중증의 주입관련반응이 나타났다.

이 약의 투여 전에 환자에게 항히스타민제, 해열제, 코르티코스테로이드를 투여한다. 특히 첫 번째, 두 번째 투여하는 동안 및 그 이후에 주입관련반응에 대해 환자를 모니터링 하고 상담해야 한다. 아나필락시스 반응 또는 생명을 위협하는(4등급) 주입관련반응이 발생하면, 치료를 영구적으로 중단하고 적절한 응급 치료를 시행한다.

지연된 주입관련반응의 위험을 줄이기 위하여, 모든 환자에게 매번 이 약을 투여한 이후 경구용 코르티코스테로이드를 투여한다. 만성 폐쇄성 폐질환의 병력이 있는 환자에게는 호흡기 합병증을 조절하기 위하여 이 약의 주입 후 추가적인 약물투여가 필요할 수 있으며, 만성 폐쇄성 폐질환 환자에게는 단시간 및 장시간 작용형 기관지확장제 및 흡입용 코르티코스테로이드의 처방을 고려한다. 안구 증상이 발생하면, 이 약 주입을 중단하고 이 약 투여를 다시 시작하기 전에 즉시 안과 검진을 받아야 한다.(용법용량 참조)

2) 호중구감소증/혈소판감소증

이 약은 기저 요법으로 인해 유도된 호중구감소증과 혈소판감소증을 악화시킬 수 있다. (3. 약물이상반응 참조)

기저 요법의 허가사항에 따라 주기적으로 전혈구 수를 모니터링 한다. 호중구 감소가 있는 환자에서 감염의 징후에 대해 모니터링한다. 혈구 수 회복을 위해 투여 지연이 필요할 수 있다. 이 약 피하주사 제형을 투여받은 저체중 환자에서 중성구 감소증이 높은 발생률로 관찰되었으나, 중대한 감염의 높은 발생률과는 연관이 없었다. 이 약의 용량 감소는 권장하지 않는다. 수혈 또는 성장인자와 함께 보조 치료를 고려한다.

3) 대상포진 바이러스 재활성화

의사는 이 약으로 치료중인 환자에게 대상포진 바이러스 재활성화를 방지하기 위해 항바이러스 예방요법의 사용을 고려해야 한다.

4) B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화

일부 치명적인 사례를 포함한 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다. 이 약으로 치료를 시작하기 전, 모든 환자에게 HBV 스크리닝을 시행해야 한다.

혈청 검사 결과 HBV 양성인 환자는 이 약 투여 중 그리고 이 약 투여 종료 후 최소 6개월 동안 HBV 재활성화의 임상적, 실험실적 징후를 모니터링한다. 최신 임상 지침에 따라 환자를 관리한다. 임상적으로 필요한 경우 간 질환 전문의의 자문을 고려한다.

이 약을 투여하는 동안 HBV 재활성화가 나타난 경우, 이 약 및 병용요법(스테로이드, 항암화학요법) 치료를 중단하고, 적절한 치료를 진행한다. HBV 재활성화가 적절히 조절되고 있는 환자에서 이 약의 재개는 HBV 전문의와 상의하여야 한다.

5) 간접 항글로불린검사에서의 간섭(간접쿰스검사)

- 이 약은 적혈구에서 낮은 농도로 발견되는 CD38에 결합하여 간접쿰스검사에서 양성을 나타낼 수 있다. 이 약으로 인한 간접쿰스검사의 양성은 마지막 약물 투여 후 6개월 동안 지속될 수 있다. 이 약은 적혈구와 결합하여 환자의 혈액에 있는 소수항원(minor antigen)에 대한 항체 검출을 방해할 수 있다. 환자의 ABO 와 Rh 혈액형의 결과에는 영향을 미치지 않는다. 표현형 검사는 환자가 이 약을 투여하기 전에 시행되어져야 한다. 적혈구 유전형 검사는 이 약의 영향을 받지 않는다. 수혈을 계획하게 되면 혈액은행에 이러한 간접 항글로불린 검사의 방해요소에 대해 알려야 한다. 만약 긴급 수혈이 요구되는 경우, 혈액은행의 관행에 따라, 교차시험을 실시하지 않은 ABO/Rh 적합 RBC 단위를 투여할 수 있다.

- 이 약은 적혈구의 CD38에 결합하여 항체검사 및 교차시험을 포함한 적합성 시험을 간섭한다. 이 약의 개입을 완화하기 위하여 디티오트레이톨(DTT) 시약처리를 할 수 있다. Kell 혈액 검사는 DTT처리에 민감하게 반응하므로 Kell 음성 혈액이 공급되어야 한다. 다른 대안으로 적혈구 유전형을 분석할 수 있다.

6) 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서의 심장독성

통제 임상시험에 포함되지 않은 NYHA Class IIIB 또는 Class IV, 또는 Mayo Stage IIIB의 심장 질환을 가진 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자의 치료는 이 약의 적응증의 범위가 아니므로 해당 환자에서의 사용은 권장되지 않는다.

이 약과 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손을 병용 투여한 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서 중대하거나 치명적인 심장 이상반응이 발생하였다 (3. 약물이상반응 참조). 중대한 심혈관 장애는 이 약을 투여한 환자의 16%에서, 치명적인 심혈관 장애는 이 약을 투여한 환자의 10%에서 발생하였다. NYHA Class IIIA 또는 Mayo Stage IIIA의 질환을 가진 환자에서는 더 큰 위험이 있을 가능성이 있다. NYHA Class IIIB 및 IV 환자에서는 연구되지 않았다.

경쇄(AL) 아밀로이드증의 심장 침범이 있는 환자는 심장 이상반응에 대하여 더 자주 모니터링하고, 필요한 경우 적절한 보조 치료를 한다.

○ 임부 : 임신 기간 중에 이 약의 사용으로 인한 위험성에 대한 사람 또는 동물실험데이터는 없다. 임신 초기에 IgG1 단클론 항체가 태반을 통과하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 이 약은 임부에 대한 치료의 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회한다고 판단되는 경우를 제외하고 임신 중에 투여해서는 안 된다. 만약 환자가 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되면 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.

태아에 대한 노출을 막기 위해 임신할 가능성이 있는 여성은 약물 투여 기간과 마지막 투여 후 3개월 동안에는 효과적인 피임을 해야 한다.

○ 수유부 : 이 약이 모유 중으로 분비되는지의 여부는 알려져 있지 않다. 사람 면역글로불린 G는 모유 중으로 분비되며 신생아에 대한 위해, 흡수가능성이 알려져 있지 않기 때문에 유아에 대한 수유의 유익성과 환자에 대한 치료의 유익성을 고려하여 수유를 중단할지 치료를 중단할지 결정해야 한다.

만 18세 미만의 소아환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

만 65세 이상의 환자군에서 용량 조절은 필요하지 않다.

중대한 약물이상반응의 발현율은 젊은 환자에 비해 고령 환자에서 더 높았다. 재발 및 불응성 다발골수종 환자 중(n=1827), 65세 이상 고령자에서 더 자주 발생한 가장 흔한 중대한 약물이상반응은 폐렴과 패혈증이었다. 조혈모세포이식이 적합하지 않은 새로 진단된 다발골수종 환자 중(n=777), 75세 이상 고령자에서 더 자주 발생한 가장 흔한 중대한 약물이상반응은 폐렴이었다. 새롭게 진단된 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자 중(n=193), 65세 이상 고령자에서 더 자주 발생한 가장 흔한 중대한 약물이상반응은 폐렴이었다.

이 환자군에서 용량 조절은 필요하지 않다.

이 환자군에서 용량 조절은 필요하지 않다.

1) 증상 및 징후

임상시험에서 이 약의 과량투여에 대한 정보는 없다.

2) 처치

이 약 과량 투여 시에 대해 알려진 해독제는 없다. 과량투여 시 약물이상반응 징후나 증상에 대해 면밀히 모니터링하고, 즉시 적절한 대증치료를 실시해야 한다.

이 약은 일회용이고, 즉시 사용이 가능하다.

조제 준비

⦁ 이 약은 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌 주사기와, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 또는 폴리염화비닐(PVC) 피하주입 세트 및 스테인리스 재질의 transfer와 주사침에 적합하다.

⦁ 이 약은 투여 전 미립자물, 변색 여부에 대해 육안으로 검사해야 한다. 불투명한 입자, 변색 또는 기타 이물질이 있을 경우 사용하지 않는다.

⦁ 바이알을 냉장 보관(2°C – 8°C)에서 빼내서, 실온(15°C – 30°C)과 평형을 맞춘다. 포장상자에서 개봉되지 않은 바이알은 실온(15°C – 30°C) 및 일반적인 실내 불빛 하에서 최대 24시간 동안 보관할 수 있다. 직사광선을 피하고, 흔들지 않는다.

⦁ 통제되고 검증된 무균 조건 하에서 주사기로 투여하기 위한 준비를 한다.

⦁ 주사침이 막히는 것을 방지하기 위해, 주사 직전에 주사기에 피하주사침 또는 피하주입 세트를 부착한다.

조제된 주사기

조제된 주사기를 즉시 사용하지 않을 경우, 24시간까지 냉장 보관할 수 있으며, 이후 15℃ – 25℃의 일반적인 실내 불빛 하에서 12시간까지 보관할 수 있다. 조제된 주사기를 사용하지 않은 상태로, 24시간 이상 냉장 보관하거나 12시간 이상 15℃ – 25℃에서 보관한 경우 폐기한다. 냉장고에 보관한 경우, 투여 전 약액이 주변 온도에 도달하도록 한다.

투여

⦁ 배꼽의 좌우에서 약 3인치(7.5cm) 위치의 복부 피하조직에 이 약 15mL를 약 3~5분에 걸쳐 주사한다. 신체의 다른 부위의 투여에는 관련 자료가 없으므로 주사하지 않는다.

⦁ 연속적인 투여를 위해 주사 부위를 순환해야 한다.

⦁ 피부가 붉거나, 타박상이 있거나, 연한 피부, 단단한 피부 또는 흉터가 있는 부위에 이 약을 투여해서는 안된다.

⦁ 환자가 통증을 느낀다면 투여를 일시 중지하거나 투여 속도를 감소시킨다. 투여 속도를 낮추는 것으로서 통증이 완화되지 않는 경우, 나머지 용량을 투여하기 위한 두 번째 주사 부위는 복부의 반대쪽이 선택될 수 있다.

• 이 약으로 치료하는 동안, 이 약을 투여한 동일한 부위에 다른 약물을 피하주사로 투여하면 안된다.

• 사용하지 않은 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

1) 약리작용

다라투무맙은 IgG1κ 사람 단클론 항체(mAb)로, 다발골수종  및 경쇄(AL) 아밀로이드증에서의 클론 형질세포를 포함한 다양한 악성 혈액종양 세포 뿐 아니라 다른 세포 유형 및 조직 표면에 발현하는 CD38 단백에 결합한다. CD38 단백은 수용체 매개 결합,  신호 전달  그리고 효소 활동의 조절 등 다양한 기능을 수행한다.

다라투무맙은 in vivo에서 CD38을 발현하는 암세포의 성장을 강력하게 억제하는 것으로 나타났다. In vitro 시험에 따르면, 다라투무맙은 다양한 effector 기능을 활성화하여 면역 매개 암세포 사멸을 나타낼 수 있다. 이러한 시험 결과는 다라투무맙이 CD38을 발현하는 암종에서 보체-의존적 세포독성(complement-dependent cytotoxicity, CDC), 항체-의존적 세포매개 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), 항체-의존적 세포성 식균작용(antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP)를 유도할 수 있음을 시사한다.

2) 약동학적 정보

흡수

다발골수종 환자에 대한 권장 용량 1800mg에서, 다라투무맙 피하주사 제형의 절대 생체이용률은 69%, 최고 농도는 70-72시간(Tmax)에 나타났다. 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에 대한 권장 용량 1800mg에서, 절대 생체이용률은 측정되지 않았고, 흡수율 상수는 0.77 일^-1 (8.31% CV), 최고 농도는 3일 째에 나타났다.

분포

다발골수종 환자에 대해 추정 평균 분포 용적은 중앙 구획(central compartment)에서 5.25L(36.9% 변동계수[CV])이고 주변 구획(peripheral compartment)에서 3.78L이다. 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에 대해 피하주사 제형 투여 후 겉보기 분포 용적의 모델 추정값은 10.8L (3.1 변동계수[CV])이다. 이러한 결과들은 다라투무맙이 주로 혈관계에 분포하고 제한적인 혈관 외 조직 분포를 나타냄을 시사한다.

소실

다라투무맙은 평행의 선형 및 비선형 포화 표적 매개 청소에 의해 제거된다. 다발골수종 환자에 대해 집단 약동학 모델로 추정한 이 약의 평균 청소율은 4.96 mL/h(58.7% CV)이다. 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에 대해 피하주사 제형 투여 후 겉보기 청소율은 210 mL/일(4.1% CV)이다.

선형 제거와 관련한 추정 평균 소실 반감기는 다발골수종 환자에서 20.4일(22.4% CV)이고, 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서 27.5일(74.0% CV)이다. 단독요법 및 병용요법에서, 권장 용법․용량을 따를 때 정상-상태는 약 5개월째에 도달하였다.

특정 집단

⦁ 연령 : 이 약을 단독요법 또는 여러 병용요법으로 치료 받은 환자의 집단 약동학 분석 결과, 연령(범위: 33-92세)은 이 약의 PK에 임상적으로 중요한 영향을 나타내지 않았다. 연령에 따른 환자의 용량 조절은 필요하지 않다.

⦁ 성별 : 다발골수종 환자에서는 성별이 PK 파라미터에 통계적으로 유의한 영향을 미쳤으나, 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서는 그렇지 않았다. 여성은 남성보다 약간 더 높은 노출을 보였지만, 그 노출의 차이는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되지 않는다. 성별에 따른 환자의 용량 조절은 필요하지 않다.

⦁ 신장애 : 신장애 환자에 대한 공식적인 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 다발골수종 환자에서 단독요법 또는 다발골수종 또는 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서 여러 병용요법으로 치료받은 환자의 기저 신기능 자료를 기반으로 한 집단 약동학 분석에는 정상 신기능 환자(크레아티닌 청소율(CLcr) ≥90mL/min) 295명과 경증 신장애 환자(CLcr ＜90mL/min, ≥60mL/min) 340명, 중등증 신장애 환자(CLcr ＜60mL/min, ≥30mL/min) 274명 및 중증 신장애 환자 또는 말기 신장질환자(CLcr ＜30mL/min) 43명이 포함되었다. 정상 신기능 환자와 신장애 환자 간 이 약의 노출에 있어 임상적으로 중요한 차이는 관찰되지 않았다.

⦁ 간장애 : 간장애 환자에 대한 공식적인 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 다발골수종 환자에서 단독요법 또는 다발골수종 또는 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서 여러 병용요법으로 치료받은 환자의 집단 약동학 분석에는 정상 간기능 환자(총 빌리루빈 및 아스파르트산 아미노전이효소[AST] ≤정상상한치[ULN]) 821명과 경증 간장애 환자[(총 빌리루빈 ≤ULN, AST＞ ULN) 또는 (총 빌리루빈＞ ULN, ≤1.5×ULN)] 124명, 중등증 간장애 환자(총 빌리루빈 ＞ 1.5×ULN, ≤3×ULN) 8명이 포함되었다. 정상 간기능 환자와 경증 간장애 환자 간 이 약의 노출에 있어 임상적으로 중요한 차이는 관찰되지 않았다. 중등증 및 중증 간장애 환자에 대해서는 환자수가 적어 의미 있는 결론을 내릴 수 없었다.

3) 임상시험 정보

단독요법

공개, 무작위배정, 3상 비-열등 임상시험 MMY3012에서 프로테아좀억제제와 면역조절제제를 포함하여 이전에 적어도 세 가지 치료를 받았거나, 프로테아좀억제제와 면역조절제제에 이중 불응한, 재발 또는 불응성 다발골수종 환자를 대상으로 다라투무맙 피하주사 제형(1800mg)과 정맥주사 제형(16mg/kg)의 약동학, 유효성 및 안전성을 평가하였다. 이 약은 질병이 진행하거나 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 투여하였다. 다라투무맙 피하주사 제형이 정맥주사 제형 대비 비-열등함을 입증하기 위해, IMWG 기준에 따른 전체반응률(ORR)과 3주기 1일째 투여 전 최대 C_trough를 공동 일차 평가변수로 설정하였다.

총 522명의 환자(피하주사 제형 군 263명, 정맥주사 제형 군 259명)가 무작위배정 되었다. 베이스라인 인구 통계 및 질병 특성은 두 군 간 유사하였다. 환자 연령 중간값은 67세(범위: 33-92세)였고, 환자의 55%가 남성, 78%가 백인이었다. 환자 체중 중간값은 73kg(범위: 29-138kg)였다. 환자들은 이전에 중간값 4 가지 치료를 받았다. 총 51%의 환자가 이전에 조혈모세포이식(ASCT)을 받았고, 모든 환자가 이전에 프로테아좀억제제와 면역조절제제를 투여 받았으며 대부분은 이전 전신 치료에 불응성이었고, 그 중 프로테아좀억제제와 면역조절제제 모두에 불응성인 경우는 49%였다.

MMY3012 연구의 주요 유효성평가 결과는 표 9와 같다.

표 9. MMY3012 연구의 주요 유효성평가 결과

중앙값 29.3개월의 추적 조사 후, 전체 생존기간(OS) 중앙값은 다라투무맙 피하주사 군에서 28.2개월(95% CI: 22.8, NE)이었고 다라투무맙 정맥주사 군에서 25.6개월(95% CI: 22.1, NE)이었다.

다발골수종 환자에서의 단독요법 임상시험(MMY3012)에서 동일한 투여 일정에 대해 다라투무맙 정맥주사 제형 대비 피하주사 제형의 다라투무맙 노출의 공동 일차 평가변수인 최대 C_trough 값은 비-열등하였다. 3주기 1일째 투여 전 측정한 최대 C_trough(평균±표준편차)는 다라투무맙 피하주사 제형에서 593 ± 306 µg/mL, 정맥주사 제형에서 522 ± 226 µg/mL였고, 기하평균비는 107.93% (90% CI: 95.74-121.67)이었다.

다발골수종에서의 병용요법

공개 임상시험 MMY2040에서 다라투무맙 피하주사 제형의 유효성과 안전성을 평가하였다.

• D-VMP 군: 새롭게 진단된 조혈모세포이식이 적합하지 않은 다발골수종 환자에게 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니솔론과 이 약을 병용투여 하였다. 병용약물의 용법용량에 대해서는 용법용량 항에 기술하였다. 이 약은 질병이 진행하거나 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 투여하였다. 환자 연령 중간값은 75세였고 약 51%가 75세 이상이었다. 46%가 남성, 69%가 백인이었다.

• D-Rd 군: 재발 또는 불응성 다발골수종 환자에게 레날리도마이드 및 덱사메타손과 이 약을 병용투여 하였다. 병용약물의 용법용량에 대해서는 용법용량 항에 기술하였다. 이 약은 질병이 진행하거나 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 투여하였다. 환자 연령 중간값은 69세였고 69%가 남성이었다. 환자들은 이전에 중간값 한 가지 치료를 받았고, 52%의 환자가 이전에 조혈모세포이식(ASCT)을 받았다. 대부분(95%)의 환자는 이전에 프로테아좀억제제를 투여 받았고, 59%는 면역조절제제를 투여 받았으며, 22%는 이전에 레날리도마이드를 투여 받았다. 54%는 이전에 프로테아좀억제제와 면역조절제제 둘 다 투여 받았다.

• D-VRd 군: 새롭게 진단된 조혈모세포이식이 적합한 다발골수종 환자에게 보르테조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손과 이 약을 병용투여 하였다.

MMY2040 연구의 주요 유효성평가 결과는 표 10과 같다.

표 10. MMY2040 연구의 주요 유효성평가 결과

경쇄(AL) 아밀로이드증에서의 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손 병용요법

공개, 무작위배정, 3상 활성-대조 임상시험 AMY3001에서 새롭게 진단된 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자를 대상으로 다라투무맙 피하주사 제형(1800mg)과 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손과의 병용요법(D-VCd)을 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손 요법(VCd)과 비교하였다. 무작위 배정은 경쇄(AL) 아밀로이드증 심장 병기 분류 시스템, 일반적으로 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에게 자가 조혈모세포이식(ASCT)을 제공하는 국가, 및 신기능에 따라 계층화되었다.

병용약물의 용법용량에 대해서는 용법용량 항에 기술하였다.

총 388명의 환자(D-VCd 군 195명, VCd 군 193명)가 무작위배정 되었다. 베이스라인 인구 통계 및 질병 특성은 두 군 간 유사하였다. 환자의 대부분(79%)은 람다 유리경쇄 질환이었다. 환자 연령 중앙값은 64세(범위: 34-87세)였고, 환자의 47%가 65세 이상; 58%가 남성; 76%가 백인, 17%가 아시안 및 3%가 아프리카계 미국인; 23%가 경쇄(AL) 아밀로이드증 임상 심장 병기 I, 40%가 병기 II, 35%가 병기 IIIA 및 2%가 IIIB였다. 침범된 기관 수 중앙값은 2개(범위: 1-6개)였고, 66%의 환자에서 침범된 기관이 2개 이상이었다. 중요 기관 침범은 심장에 71%, 신장에 59% 및 간장에 8%였다. 주요 유효성 평가 변수는 국제 공통 기준에 기반하여 독립 검토 위원회 평가에 따라 결정된 완전 혈액학적 반응(HemCR)율이었다. AMY3001 연구에서 D-VCd 군은 VCd 군 대비 HemCR 개선을 입증했다.

AMY3001 연구의 유효성평가 결과는 표 11과 같다.

표 11. AMY3001 연구의 유효성평가 결과^a

^a intent-to-treat 인구 기반

^b Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared 시험으로부터의 p-value

^c 혈액학적 진행, 주요 기관(심장 또는 신장) 악화 또는 사망으로 정의되는 MOD-PFS

^d inverse probability censoring weighted log-rank 시험으로부터의 명목상 p-value

반응이 있는 환자에서 HemCR까지 걸리는 시간의 중앙값은 D-VCd 군에서 60일 (범위: 8-299일), VCd 군에서 85일 (범위: 14-340일)이었다. VGPR 이상이 될 때까지 걸리는 시간의 중앙값은 D-VCd 군에서 17일 (범위: 5-336일) VCd 군에서 25일 (범위: 8-171일)이었다. 양 군에서 HemCR의 지속기간 중앙값은 도달하지 않았다.

이 임상시험의 추적 조사기간 중앙값은 11.4개월이었다. 주요 기관 악화 무진행생존율(MOD-PFS) 중앙값은 양 군의 환자에서 모두 도달하지 않았다.

경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서의 병용요법 임상시험(AMY3001)에서 3주기 1일째 투여 전 측정한 최대 C_trough(평균±표준편차)는 다라투무맙 피하주사 제형 투여에서 597 ± 232 µg/mL로 다발골수종 환자에서와 유사하였다(8주 동안 매주 투여, 16주 동안 2주에 한번 투여, 그 이후에 매달 투여).

4) 독성시험 정보

생식능력

남성과 여성의 생식능력에 대한 이 약의 잠재적인 영향에 대한 자료는 없다.

생식독성

생식과 발달에 대한 이 약의 잠재적 영향을 평가하기 위해 수행된 동물실험은 없다.

수태능력

수컷이나 암컷의 수태능력에 대한 이 약의 잠재적인 영향을 평가하기 위해 수행된 동물실험은 없다.