1) 이 약의 주성분 및 첨가제에 과민반응이 있는 환자

2) 안구 또는 안구 주변의 감염이 있거나 감염이 의심되는 환자

3) 안구 내 염증이 있는 환자

1-1) 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성

2개의 3상 임상시험(HAWK 및 HARRIER)에 참여하여 최대 96주 동안 이 약에 노출된 환자 중 안전성군은 총 1,088명이며, 이중 730명이 6 mg을 투여 받았다. 이 약 6 mg를 투여 받은 환자 중 5%를 초과하여 발생한 가장 흔한 약물이상반응은 시력감소 (7.3%), 백내장 (7.0%), 결막출혈 (6.3%), 및 유리체 부유물(vitreous floaters) (5.1%)이었다. 이 약 6 mg를 투여 받은 환자 중 1%를 초과하여 발생한 덜 흔한 중대한 약물이상반응은 안내염, 실명, 망막동맥폐쇄 및 망막박리였다.

1-2) 당뇨병성 황반부종

이 약의 안전성은 당뇨병성 황반부종으로 인해 시력이 손상된 환자 368명을 대상으로 각각 실시한 2개의 3상 활성 대조 임상시험(KESTREL 및 KITE)에서 평가되었으며, 환자들은 100주 동안 이 약 6 mg을 투여 받았다.

KESTREL 및 KITE 임상시험에서 보고된 안구 및 비안구적 이상사례는 그 빈도와 중증도가 신생혈관성 연령관련 황반변성 임상시험에서 관찰된 것과 유사하였다. 망막혈관폐색은 이 약을 투여한 환자 4명(1.1%)과 애플리버셉트 2 mg을 투여한 환자 2명(0.5%)에서 보고되었다. 망막 혈관염은 이 약을 투여한 환자 1명(0.3%)에서 보고되었으며, 애플리버셉트 2 mg을 투여한 환자에서는 보고되지 않았다. 홍채섬모체염과 유리체출혈 같은 약물이상반응은 통합된 nAMD 3상 연구(빈도 : 흔하지 않게)와 비교하여 통합된 DME 3상 연구(빈도 : 흔하게)에서 더 높은 빈도로 관찰되었다. 또한 망막혈관폐색의 약물이상반응은 통합된 DME 3상 연구에서 흔한 빈도로 관찰되었다.

2) 임상시험에서 나타난 약물이상반응 요약

이 약의 임상시험에서 다음과 같은 약물이상반응이 보고되었으며, 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다.: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 및 매우 드물게 (<1/10,000). 각각의 빈도 그룹 내에서, 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 나타낸다.

*: 두드러기, 발진, 가려움, 홍반 포함

3) 자발적 보고 및 문헌 사례에서의 약물이상반응 (빈도는 알 수 없음)

다음과 같은 부작용은 자발적인 사례 보고와 문헌 사례를 통한 이 약의 시판 후 경험에서 비롯되었다. 이러한 부작용은 불확실한 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 그 빈도를 확실하게 추정 할 수 없으며, 따라서 그 빈도는 알 수 없음으로 분류된다. 약물이상반응은 MedDRA의 기관계 분류에 따라 나열되고, 각 기관계에서 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 나타내었다.

4) 안구 내 염증

임상시험에서, 망막 혈관염 및 망막혈관폐색을 포함하는 안구 내 염증과 관련된 이상반응은 남성 환자에서보다 여성 환자에서 더 빈번히 보고되었다.(3상 임상시험 HAWK 및 HARRIER 통합분석 결과, 여성 5.3% vs 남성 3.2%)

5) 면역원성

모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 이 약은 잠재적인 면역원성이 있다. 이 약의 면역원성을 혈청 샘플에서 평가하였다. 면역원성 자료는 면역분석에서 이 약에 대한 항체 검사 결과가 양성인 환자의 백분율을 반영한다. 면역 반응의 검출은 사용된 분석의 민감도와 특이성, 샘플 취급 방법, 샘플 수집 시점, 병용 약품 및 기저 질병에 크게 의존한다. 이러한 이유로, 이 약에 대한 항체 발생률과 다른 제품에 대한 항체 발생률을 비교하는 것은 잘못된 결과를 도출할 수 있다.

이 약을 투여 받은 적이 없는 시험대상자에서 치료 전 항체가 검출되었다. 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성에서, 항-브롤루시주맙 항체의 치료 전(pre-treatment) 발생률은 35-52%였다. 이 약을 88주 동안 투여한 이후, 치료 시 발생한 (treatment-emergent) 항-브롤루시주맙 항체는 환자의 23-25%에서 검출되었다. 당뇨병성 황반부종에서, 항-브롤루시주맙 항체의 치료 전(pre-treatment) 발생률은 64%였다. 이 약을 96주 동안 투여한 이후, 치료 시 발생한(treatment-emergent) 항-브롤루시주맙 항체는 환자의 16-23%에서 검출되었다.

신생혈관성 연령관련 황반변성 및 당뇨병성 황반부종에서, 임상적 유효성에 대한 항-브롤루시주맙 항체의 연관성은 없었다. 치료 시 발생한 항체를 보이는 환자에서, 더 많은 수의 안구 내 염증이 관찰되었다. 일반적으로 안구 내 염증이 있는 환자에게서 보이는 망막 혈관염 및/또는 망막혈관폐색은 이 약의 대한 노출과 관련된 면역매개 이상반응이다. 이러한 치료 시 발생한 항체반응은 이 약의 첫 번째 유리체내 주사 후에 발생할 수 있다.

1) 안내염, 망막 박리, 망막 혈관염 및/또는 망막혈관폐색

이 약을 포함하여, 유리체내 주사는 안내염 및 망막 박리와 관련되어있다. 이 약을 투여 시에는 항상 적절한 무균 주사법을 이용해야 한다.

일반적으로 안구 내 염증이 있는 환자에서 이 약 투여 시에 망막 혈관염 및/또는 망막혈관폐색이 보고 된 바 있다. 이러한 면역 매개 이상반응은 이 약의 첫 번째 유리체내 주사 후에 발생할 수 있으며, 이러한 이상반응이 발생한 환자는 이 약의 치료를 중단하여야 한다. 이 약으로 치료 중 안구 내 염증이 발생한 환자는 망막 혈관염 및/또는 망막혈관폐색이 발전할 위험이 있을 수 있으므로 면밀히 모니터링 해야 한다.

환자는 상기 언급된 반응을 암시하는 증상이 있을 시 지체 없이 보고하도록 환자를 교육해야 한다.

이 약을 투여받은 신생혈관성 연령관련 황반변성(nAMD) 환자에서 유지 치료기간 동안 매 8주 또는 12주마다 이 약을 투여받은 환자에 비해 매 4주마다 투여받은 환자에서 안구 내 염증(망막 혈관염 포함) 및 망막혈관폐색 발생률이 더 높았다. 따라서 유지 치료기간 동안 이 약의 투여 간격은 8주보다 짧아서는 안 된다.

이 약 투여 전 1년 이내 안구 내 염증 및/또는 망막혈관폐 색의 과거 병력이 있는 신생혈관성 연령관련 황반변성(nAMD) 환자에서 이러한 병력이 없는 환자에 비해 이 약의 투여 후 안구 내 염증 및/또는 망막혈관폐색이 나타날 가능성이 더 높았다.

2) 안압 증가

다른 VEGF 억제제의 유리체내 투여에서 관찰되는 경우와 마찬가지로, 이 약 투여 후 안압의 일시적 증가가 30분 이내에 관찰되었다(2. 이상사례 참조). 또한 지속적인 안압 증가도 보고된 바 있다. 안압 및 시신경 관류 모두 적절하게 모니터링 하고 관리되어야 한다.

3) 혈전색전증

이 약의 임상시험에서 관찰된 동맥 혈전색전증(ATE)이 낮은 발생률을 보였음에도 불구하고, VEGF 저해제를 유리체내로 투여하는 경우 동맥혈전색전증의 잠재적인 위해성이 있다. 동맥혈전색전증은 치명적이지 않은 뇌졸중, 치명적이지 않은 심근 경색 또는 심혈관 관련 사망(알려지지 않은 사망을 포함)으로 정의된다.

두 건의 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성(AMD) 임상시험(HAWK, HARRIER)에서 첫 96주간 통합 애플리버셉트 투여군 4.7%(34명/729명)에 비해 통합한 이 약 투여군의 ATE 발생률은 4.5%(33명/730명)이었다.

4) 운전 및 기계 조작

이 약의 유리체내 주사 및 관련된 눈 검진 후 일시적인 시력 장애를 경험할 수 있다. 따라서 시력이 충분히 회복될 때까지 운전이나 기계 조작을 해서는 안 된다.

이 약에 대한 상호작용 시험은 공식적으로 실시되지 않았다.

1) 임부 : 이 약을 임부에게 투여한 연구는 없다.

임신한 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 시험에서 혈청 Cmax에 기초한 인체 노출의 약 6배에서 출생전후 발달과 관련한 어떤 유해한 영향도 나타나지 않았다. 그러나 이 약의 기전을 고려했을 때 이 약은 잠재적으로 최기형성 및 배자/태자 독성이 있는 것으로 여겨진다. 따라서 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하는 경우가 아니면 임신 동안 이 약을 투여하여서는 안 된다.

VEGF 억제는 난포 발달, 황체 기능 및 출산력에 영향을 미치는 것으로 나타났다. VEGF 억제제의 작용 기전을 고려했을 때, 여성의 생식 및 배아-태아 발달에 대한 잠재적 위험성이 존재한다.

2) 수유부 : 이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유수유 아동 및 모유생산에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 강화된 출생 전후 발달(ePPND, Enhanced pre- and post-natal development) 독성시험에서 이 약은 사이노몰거스 원숭이의 모유나 자손 혈청에서 검출되지 않았다.  모유수유아동에게 영향을 미칠 수 있으므로 치료 기간 및 이 약을 마지막으로 투여한 뒤 최소 1개월 까지 이 약은 권고되지 않는다.

3) 가임여성 : 임신 가능성이 있는 여성은 치료 기간 및 이 약을 마지막으로 투여한 뒤 최소 1개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

고령자(만 65세 이상)에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

간 장애 및 신 장애 환자에 대한 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

이 약의 소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

권장 용량을 초과하는 과량투여는 안압을 증가시킬 수 있다. 따라서 과량 투여된 경우 안압을 모니터링하고 필요하다고 생각될 경우 적절한 치료를 시작해야 한다.

1) 이 약을 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.

2) 블리스터 팩의 개봉 이후의 단계는 무균상태 하에서 실시되어야 하며 용량은 0.05 mL로 설정되어야 한다.

3) 투여 전에 주사용액을 육안으로 검사한다. 미립자가 있거나 용액이 흐리게 보이는 경우, 그 프리필드시린지는 사용하지 않고 적절한 교체 절차를 따라야 한다.

4) 프리필드시린지의 내용물은 무균 상태이고 1회용이다. 포장 또는 프리필드시린지가 손상되거나 사용기한이 지난 경우 사용하지 않는다.

5) 유리체내 주사 과정은 무균 상태 하에서 실시되어야 하며, 이는 시술시 손의 소독, 무균 장갑, 무균 천, 무균 개검기(또는 이와 동등한) 및 무균 천자술 도구(필요시)를 포함한다. 주사 전 적절한 마취제와 안구주변의 피부, 눈꺼풀, 안구 표면을 소독하기 위한 광범위 살균제가 투여되어야 한다.

6) 이 약의 유리체내 주사를 위해 30 G x ½” 무균 주사바늘을 사용해야 한다. 주사바늘은 포장 안에 포함되어 있지 않다.

7) 주사 절차

이 약은 2~8℃에서 냉장 보관하며 얼리지 않는다. 차광을 위해 프리필드시린지를 원래의 상자와 블리스터 포장에 보관해야 하며, 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

1) 약리작용 정보

(1) 작용기전

혈관 내피 성장 인자 A(VEGF-A) 경로를 통한 증가된 신호전달은 병리학적으로 안구의 혈관신생 및 망막 부종과 관련이 있다. 브롤루시주맙은 높은 친화력으로 VEGF-A isoform(예, VEGF110, VEGF121, 및 VEGF165)들과 결합하기 때문에 VEGF-A가 그 수용체 VEGFR-1 및 VEGFR-2에 결합하는 것을 방지한다. 이를 통해 브롤루시주맙은 내피 세포 증식을 억제하고 이를 통해 병리학적 혈관신생을 줄이고 혈관 투과성을 감소시킨다.

(2) 약력학

- 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성

HAWK 및 HARRIER 시험에서, 관련된 해부학적 파라미터들은 치료를 결정하는 질병 활성 평가 방법의 일부였다. 이 약을 투여 받은 환자군에서 치료를 시작한 지 4주 후 부터 중심 영역 두께(CST)의 감소 및 망막 내/망막 하 체액(IRF/SRF) 또는 망막 하 색소 상피(sub-RPE) 체액의 감소가 관찰되기 시작하여 48주 및 96주까지 관찰되었다. 애플리버셉트(aflibercept) 대비 통계학적으로 유의할 만한 CST 및 IRF/SRF 감소가 16주 및 48주에 확인되었다. 또한 이 약을 투여 받은 환자군에서 치료를 시작한 지 12주에 CNV 병변의 크기의 감소가 관찰되었고 48주 및 96주에도 관찰되었다.

- 당뇨병성 황반부종

KESTREL 및 KITE 시험에서, 관련된 해부학적 파라미터들은 치료를 결정하는 질병 활성 평가 방법의 일부였다. 이 약을 투여 받은 환자군에서 치료를 시작한 지 4주 후부터 중심 영역 두께(CST)의 감소 및 망막 내/망막 하 체액(IRF/SRF)의 감소가 관찰되기 시작하여 52주까지 관찰되었다. 이러한 감소는 100주까지 유지되었다.

2) 약동학적 정보

이 약은 안구에서 국소 효과를 발휘하기 위해 유리체에 직접 투여 된다.

(1) 흡수 및 분포

nAMD 환자의 한쪽 안구에 브롤루시주맙 6 mg를 유리체내에 투여한 후, 혈장 내 유리 브롤루시주맙의 평균 Cmax는 49.0 ng/mL (범위 : 8.97 ~ 548 ng/mL)이었고 이는 1일 이내에 도달되었다.

(2) 대사 및 배설

브롤루시주맙은 단일클론항체 분절로 약물 대사 시험은 수행된 바 없다. 단일사슬 항체 분절인 유리 브롤루시주맙은 유리 내인성 VEGF와의 결합을 통한 표적-매개 분해, 수동적 신장 배설, 그리고 단백질분해를 통한 대사를 통해 배설이 이루어질 것으로 예상된다.

유리체내 주사 이후, 브롤루시주맙은 4.3±1.9일의 전신 겉보기 반감기를 보였다. 대부분의 환자에서 투여 약 4주 후의 농도는 일반적으로 정량 한계 (< 0.5 ng/mL) 근처 또는 미만이었다. 이 약은 4주 마다 유리체내로 투여될 때 혈청에서 축적되지 않았다.

(3) 특수집단

- 노인환자(만 65세 이상)

신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성 임상시험(HAWK 및 HARRIER)에서, 무작위로 배정되어 이 약으로 치료 받는 환자의 약 90% (978/1088)는 연령이 65세 이상이었고 약 60% (648/1088)는 연령이 75세 이상이었다. 당뇨병성 황반부종 임상시험(KESTREL 및 KITE)에서, 무작위로 배정되어 이 약으로 치료 받는 환자의 약 45% (164/368)는 연령이 65세 이상이었고 약 10% (37/368)은 75세 이상이었다. 이러한 임상시험들에서 연령 증가에 따라 유효성 또는 안전성에서 유의할 만한 차이는 관찰되지 않았다.

- 인종/민족

24명의 코카서스인 및 26명의 일본인 환자를 대상으로 한 시험에서 유리체내 주사 이후 전신적인 약동학의 민족적 차이는 존재하지 않았다.

- 신장애 환자

브롤루시주맙의 전신 농도는 제거율보다 안구에서의 분포에 의해 주도되며 유리 브롤루시주맙의 전신 노출은 낮기 때문에, 경증 ~ 중증의 신장애는 브롤루시주맙의 전반적인 전신 노출에 영향을 미치지 않는다.

혈청 브롤루시주맙의 약동학 자료 및 크레아티닌 청소율 자료가 있는 nAMD 환자에서 브롤루시주맙의 전신 청소율을 평가하였다. 경증 (50 ~ 79 mL/min (n = 13)) 신장애 환자의 경우 브롤루시주맙의 평균 전신 청소율은 정상 신기능 (≥ 80 mL/min (n = 25)) 환자 평균 청소율의 15 % 이내였다. 중등증 (30 ~ 49 mL/min (n = 3)) 신장애 환자의 경우 브롤루시주맙의 평균 전신 청소율은 정상 신기능 환자보다 더 낮았으나 확증적인 결론을 내리기에는 그 환자 수가 너무 적었다. 중증 (< 30 mL/min) 신장애 환자는 연구된 바 없다.

- 간장애 환자

대사가 단백질분해를 통해 이루어지고 간 기능에 의존하지 않기 때문에, 경증 ~ 중증 간장애는 브롤루시주맙의 전반적인 전신 노출에 영향을 미치지 않는다.

3) 임상시험 정보

신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성의 치료

(1) 개요

신생혈관성 (습성) AMD 환자를 대상으로 하는 2개의 무작위 배정, 다기관, 이중 눈가림, 활성 대조 3상 임상시험 (HAWK 및 HARRIER)에서 이 약의 안전성 및 유효성이 평가되었다. 위 임상시험에서 총 1,817명의 환자가 2년 동안 치료를 받았다 (1,088명은 이 약 치료, 729명은 애플리버셉트(aflibercept) 치료). 환자들의 연령은 50 ~ 97세였고 평균 연령은 76세였다.

HAWK 연구에서 환자는 다음과 같은 용량용법에 1:1:1 비율로 무작위 배정되었다:

- 이 약 3 mg을 첫 3개월 동안 한 달에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여

- 이 약 6 mg을 첫 3개월 동안 한 달에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여

- 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg을 첫 3개월 동안 한 달에 한 번씩 투여 이후 8주마다 투여

HARRIER 연구에서 환자는 다음과 같은 용량용법에 1:1 비율로 무작위 배정되었다:

- 이 약 6 mg을 첫 3개월 동안 한 달에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여

- 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg을 첫 3개월 동안 한 달에 한 번씩 투여 이후 8주마다 투여

위 두 임상시험에서, 이 약을 투여 받는 환자는 첫 3 회의 매달 투여 이후 (0, 4 및 8주), 12주마다 투여 받았고 질병 활성에 근거하여 매 8주의 투여 간격으로 조정할 수 있었다. 질병 활성은 첫 12주의 투여간격 동안 (16 및 20주) 그리고 이후 예정된 12주 간격의 치료에서 의사에 의해 평가되었다. 질병 활성(예 : 시력 감소, 중심 영역 두께 (CST) 증가, 및/또는 망막 체액 (IRF/SRF, sub-RPE)의 존재)이 보이는 환자는 8주마다 투여하는 것으로 조정되었다.

(2) 결과

위 두 임상시험에서 일차 유효성 평가변수는 베이스라인에서 48주까지 조기 치료 당뇨 망막병증 연구 (ETDRS) 문자 점수로 측정되는 최대 교정시력 (BCVA)의 변화였고, 일차 목적은 애플리버셉트(aflibercept)와 비교하여 이 약의 비열등성을 입증하는 것이었다. 위 두 임상시험에서 이 약 (12 / 8주마다 투여됨)은 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg (8주마다 투여됨)와 비교하여 비열등한 유효성을 입증하였다. 첫 해에 관찰된 증가된 시력은 다음 해에 유지되었다.

HAWK 및 HARRIER의 48주차에 이 약을 12주 간격으로 투여 받은 환자 중 각각 56% 및 51%에서 시력 향상을 확인할 수 있었고, 96주차에는 각각 45% 및 39%에서 시력 향상을 보였다. 첫 12주의 투여 간격 동안에 평가하여 투여간격이 12주가 적합한 것으로 보이는 환자 중에서, 85% 및 82%가 12주의 투여 주기를 48주까지 유지하였다. 48주에 12주 간격으로 투여 받는 환자 중에서, 82% 및 75%가 12주의 투여 주기를 96주까지 유지하였다.

각 시험에서 평가 가능한 하위 그룹 (예 : 연령, 성별, 인종, 베이스라인 시력, 베이스라인 망막 두께, 병변 유형, 병변 크기, 체액 상태)에서 치료 효과는 전체 집단의 결과와 대체로 일치하였다.

질병 활성은 시력 및/또는 중심 영역 두께 (CST) 및/또는 망막 체액 (IRF/SRF, sub-RPE)의 유무를 포함하는 해부학적 파라미터의 변화로 평가하였다. 투여간격을 결정하기 위해 질병 활성을 처음 평가하는 16주에 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg을 투여 받는 환자에 비해 이 약을 투여 받는 환자에서 통계학적으로 더 적은 수의 환자가 질병 활성을 보였다. 질병 활성은 이 두 연구 전반에 걸쳐 평가되었다. 애플리버셉트(aflibercept)를 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자들의 질병 활성의 해부학적 파라미터는 48주 및 96주에 감소하였다.

이 두 임상시험에서, 이 약은 미국 국립 안연구센터 시각 기능 설문지 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25)를 통한, 사전에 명시된 이차 유효성 평가변수인 환자 보고 결과에서 베이스라인 대비 임상적으로 유의미한 증가를 입증했다. 이러한 변화규모는 출판된 연구에서 관찰된 경우와 유사했으며 이는 최대 교정시력 (BCVA)이 15 문자 증가한 것과 상응하였다. 이러한 환자 보고 결과는 다음 해에도 유지되었다.

48주에 측정한 NEI VFQ-25 총점 및 하위 척도 (일반 시력, 안구 통증, 근거리 활동, 원거리 활동, 사회적 기능, 정신 건강, 역할 곤란, 의존성, 운동, 색각, 및 주변 시력)의 변화가 이 약을 투여 받은 환자군과 애플리버셉트(aflibercept)를 투여 받은 환자군 간에 임상적으로 의미 있는 차이를 보이지 않았다.

당뇨병성 황반부종의 치료

(1) 개요

당뇨병성 황반부종(DME) 환자를 대상으로 하는 2개의 무작위 배정, 다기관, 이중 눈가림, 활성 대조 3상 임상시험(KESTREL 및 KITE)에서 이 약의 안전성 및 유효성이 평가되었다. 위 임상시험에서 총 926명의 환자가 2년 동안 치료를 받았다 (558명은 이 약, 368명은 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg). 환자들의 연령은 23 ~ 87세였고 평균 연령은 63세였다.

KESTREL 연구에서 환자들은 다음과 같은 용법용량에 1:1:1 비율로 무작위 배정되었다:

- 이 약 6 mg을 첫 5회 투여 시 6주에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여

- 이 약 3 mg을 첫 5회 투여 시 6주에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여

- 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg을 첫 5회 투여 시 4주에 한 번씩 투여 후 8주마다 투여

KITE 연구에서 환자들은 다음과 같은 용법용량에 1:1 비율로 무작위 배정되었다:

- 이 약 6 mg을 첫 5회 투여 시 6주에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여하거나 72주부터 16주마다 투여

- 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg을 첫 5회 투여 시 4주에 한 번씩 투여 후 8주마다 투여

위 두 임상시험에서, 이 약을 투여 받는 환자는 첫 5회의 투여 (0, 6, 12, 18, 24주) 이후, 12주마다 투여 받았고 질병 활성에 근거하여 매 8주의 투여 간격으로 조정할 수 있었다. 질병 활성은 첫 12주의 투여간격 동안 (32 및 36주) 그리고 이후 예정된 12주 간격의 치료에서 의사에 의해 평가되었다. 질병 활성(예 : 시력 감소, 중심 영역 두께(CST) 증가)이 보이는 환자는 8주마다 투여하는 것으로 조정되었다. KITE 시험 2년차에서, 질병 활성을 보이지 않는 환자는 투여 간격을 매 16주로 연장할 수 있었다. 대조약 애플리버셉트(aflibercept)는 첫 5개월 동안 매달 투여 후 8주마다 투여되었다.

(2) 결과

위 두 임상시험에서 일차 유효성 평가변수는 베이스라인에서 52주까지 조기 치료 당뇨 망막병증 연구(ETDRS) 문자 점수로 측정되는 최대 교정시력(BCVA)의 변화였고, 일차 목적은 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg과 비교하여 이 약의 비열등성을 입증하는 것이었다. 위 두 임상시험에서 이 약 (12 / 8주마다 투여됨)은 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg (8주마다 투여됨)과 비교하여 비열등한 유효성을 입증하였다.

또한, KESTREL 및 KITE의 결과에 따르면 주요 이차 평가변수(40주부터 52주까지 기간 동안 BCVA의 베이스라인 대비 평균 변화)에 대해 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg과 비교하여 이 약의 비열등성이 입증되었다.

24개월 동안 투여된 주사 횟수의 중위값은 이 약 투여 환자의 경우 11회였고, 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg 투여 환자의 경우 15회였다.

KESTREL 및 KITE 각각에서, 52주차에 이 약을 12주 간격으로 투여 받은 환자는 55% 및 50%, 100주차에 이 약을 12주 또는 12주/16주 간격으로 투여 받은 환자는 44% 및 37%이었고, 시력 유지를 확인할 수 있었다. 두 임상시험에서, 첫 12주의 투여 간격 동안에 평가하여 투여간격이 12주가 적합한 것으로 보이는 환자 중 약 70%가 적어도 12주의 투여 주기를 100주까지 유지하였다. KITE에서, 100주차에 25%의 환자가 이 약을 16주 간격으로 투여 받았다.

각 시험에서 평가 가능한 하위 그룹 (즉, 연령, 성별, 베이스라인 HbA1c, 베이스라인 시력, 베이스라인 중심 영역 두께, DME 병변 유형, DME로 진단 받은 후의 기간, 망막 체액 상태)에서 치료 효과는 전체 집단의 결과와 대체로 일치하였다.

KESTREL 및 KITE에서, 질병 활성은 두 연구 전반에 걸쳐 시력 및/또는 중심 영역 두께(CST) 및/또는 IRF/SRF의 유무를 포함하는 해부학적 파라미터의 변화로 평가하였다. KESTREL과 KITE 각각 32주의 첫 평가에서 이 약(5회 투여)을 투여 받은 환자의 20.1%와 24.2%, 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg(6회 투여)을 투여 받은 환자의 27.8%와 39.8%에서 질병 활성이 관찰되었다.

이 두 임상시험에서, 이 약은 4주부터 52주까지 지속적으로 CST의 베이스라인 대비 유의미한 감소를 입증하였으며, KITE에서는 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg에 비해 이 약 투여 시 40주부터 52주까지의 기간 동안 베이스라인 대비 평균 감소는 통계적으로 우월하였다. 두 임상시험에서, 40주부터 52주까지 IRF/SRF를 보이는 환자의 비율은 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg를 투여 받은 환자(71~80%)와 비교하여 이 약을 투여 받은 환자(54~65%)에서 더 낮았다. 베이스라인 대비 CST의 감소는 100주차까지 유지되었다. 100주차에 IRF/SRF를 보이는 환자의 비율은 애플리버셉트(aflibercept) 2mg을 투여 받은 환자(54% KESTREL 및 57% KITE)와 비교하여 이 약을 투여 받은 환자(42% KESTREL 및 41% KITE)에서 더 낮았다.

KESTREL 및 KITE에서, 이 약은 미국 국립 안연구센터 시각 기능 설문지 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25)를 통한, 사전에 명시된 이차 유효성 평가변수인 환자 보고 결과에서 베이스라인 대비 증가를 입증했다. 종합하면, 두 연구의 결과는 이 약과 애플리버셉트 2mg가 2년의 치료 기간 동안 VFQ-25 점수에서 유사한 개선을 보였음을 나타낸다.

당뇨병성 망막병증 중증도 점수(Diabetic retinopathy severity score, DRSS)가 KESTREL 및 KITE 시험에서 평가되었다. 베이스라인 시점에서 KESTREL 및 KITE 환자 98.1%에서 등급 측정이 가능한 DRSS 점수를 가지고 있었다. 통합 분석을 근거로, 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg를 투여 받은 환자의 24.9%와 비교하였을 때 이 약을 투여 받은 환자의 28.9%에서 52주 시점에 베이스라인 대비 DRSS의 ≥2 단계 향상을 경험했다. 이 약과 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg 간의 추정 차이는 4.0% (95% CI:[-0.6, 8.6])였다. 100주차에 베이스라인에서 100주까지 DRSS 점수가 2단계 이상 개선된 환자의 비율은 KISTREL에서 이 약 32.8%, 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg 29.3%였고, KITE에서 이 약 35.8%, 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg 31.1%였다.

4) 비임상 정보

(1) 발암성 및 돌연변이원성

이 약의 발암성 또는 돌연변이원성에 대한 시험은 수행되지 않았다.

(2) 반복 투여 독성

3개월 및 6개월의 반복 투여 독성 시험 결과 이 약은 사람에 대한 특별한 위험 요인은 없는 것으로 나타났다. 사이노몰거스 원숭이에게 26주 동안 4주 마다 안구당 6 mg에 이르는 용량의 이 약을 유리체내로 주사하였을 때 안구 또는 전신적인 효과를 야기하지 않았고 양호한 내약성을 보였다.

평가는 매일의 이환율과 사망률에 대한 관찰, 임상 관찰(비정상 호흡 및 행동을 포함), 체중 측정, 생체현미경 및 간접 검안경 검사, 안압 측정, 망막전위도, 임상 병리, 혈청 및 유리체에 대한 독성동태 및 항-약물 항체 분석, 그리고 육안 및 현미경 검사를 포함하였다.

안구 및 전신의 최대 무독성량 (NOAEL)인 안구당 4주마다 이 약 6 mg를 투여하는 것은 사람의 권장용량과 비교하였을 때 2배의 안구 안전역(상대적 안구 부피를 근거로 하였을 때)을 보인다.

(3) 생식발생 독성

임신한 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 강화된 출생전후 발달(ePPND, Enhanced pre- and post-natal development) 시험에서 이 약은 4주마다 1회 3 또는 6 mg 용량으로 분만 시까지 동물들의 한쪽 눈에 유리체내 주사로 투여되었다. 이는 임상 용량 6 mg에서 인체 노출(혈청 Cmax 기준)의 약 6배의 노출을 나타낸다. 분만 후 28일 차에 하위군 동물에게 이 약을 추가로 1회 투여하고 독성동태 평가를 위해 혈액과 유즙을 수집하였다. 이 약의 유리체내 투여는 배-태자 발생, 임신, 분만 또는 자손의 생존, 성장, 생후 발달에 영향을 미치지 않았다.