이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 이력이 있는 환자

1) 임상시험에서 보고된 이상사례

아래에 기술된 안전성 정보는 이전에 치료받은 다발골수종 환자 301명을 대상으로 한 무작위배정, 공개 라벨 임상시험(ICARIA-MM 연구)을 바탕으로 한다. 이 약과 포말리도마이드, 덱사메타손의 병용투여 군(Isa-Pd)을 포말리도마이드와 덱사메타손 투여군(Pd)과 비교하여 이상사례를 평가하였다.

가장 빈번한 이상사례(Isa-Pd군의 20% 이상)는 호중구감소증(Isa-Pd 96.1% vs. Pd 93.2%), 주입관련반응(Isa-Pd 38.2% vs. Pd 0%), 폐렴(Isa-Pd 30.9% vs. Pd 22.8%), 상기도 감염(Isa-Pd 28.3% vs. Pd 17.4%), 설사(Isa-Pd 25.7% vs. Pd 19.5%) 및 기관지염(Isa-Pd 23.7% vs. Pd 8.7%) 이었다.

가장 빈번한 중대한 이상사례(Isa-Pd군의 5% 이상)는 폐렴(Isa-Pd 9.9% vs. Pd 5.4%) 및 열성 호중구감소증(Isa-Pd 6.6% vs. Pd 2.0%)이었다.

이상사례로 인한 영구적 치료 중단은 Isa-Pd군의 7.2%(11/152명) 및 Pd군의 12.8%(19/149명)에서 보고되었다.

표 1. Isa-Pd군의 10% 이상에서 보고되고, Pd 군보다 5% 이상 더 높은 발생률을 보인 이상사례 (ICARIA-MM 연구)

표 2. 투여 후 발생한 혈액 임상검사치 이상 (ICARIA-MM 연구)

2) 특정 이상사례

① 주입관련반응

ICARIA-MM 연구에서, 이 약으로 치료받은 환자의 38.2%(58/152명)에서 주입관련반응(주입 개시 시점으로부터 전형적으로 24시간 이내에 발현되는 이 약의 주입과 관련된 이상사례로 정의됨)이 보고되었다. 주입관련반응을 경험한 모든 환자는 이 약의 첫 번째 주입에서 이를 경험했으며, 이 중 3명(2.0%)은 두 번째 주입 시에도, 2명(1.3%)은 네 번째 주입 시에도 이를 경험했다. 1등급 주입관련반응은 환자의 3.9%, 2등급은 31.6%, 3등급은 1.3%, 4등급은 1.3%에서 보고되었다. 3등급 이상 주입관련반응의 징후 및 증상에는 호흡 곤란, 고혈압 및 기관지 연축이 포함되었다. 주입관련반응으로 인한 주입 중지 발생률은 28.9%였다. 주입 중지까지 시간 중앙값은 55분이었다. 이 약의 주입 시간 중앙값은 첫 번째 주입 시 3.3시간, 이후 주입에 대해 2.8시간이었다. 주입관련반응으로 인한 이 약의 치료 중단은 Isa-Pd 군 환자의 2.6%에서 보고되었다.

다발골수종 환자 대상 임상시험에서, 아나필락시스 반응이 환자의 0.3%에서 주입관련반응으로 보고되었다. 아나필락시스 반응의 징후 및 증상에는 기관지 연축, 호흡 곤란, 혈관 부종 및 부종이 포함되었다.

또 다른 임상시험(TCD 14079 파트 B)에서 250 mL의 고정 주입용량으로 이 약 10 mg/kg을 Pd와 병용투여한 환자의 40.4%(19/47명)에서 첫 번째 투여의 주입 당일에 주입관련반응이 보고되었다(모두 2등급). 주입 시간 중앙값은 첫 번째 주입 시 3.70시간, 두 번째 주입 시 1.85시간, 세 번째 및 이후 주입 시 1.25시간이었다. 전체적으로, 250 mL의 고정 주입용량으로 투여한 이 약 10 mg/kg의 주입관련반응 프로파일은 ICARIA-MM 연구에서와 유사하였다.

② 감염

ICARIA-MM 연구에서 3등급 이상 감염의 발생률은 42.8%였다. 폐렴은 가장 흔하게 보고된 중증 감염이었으며, 3등급은 Isa-Pd 군의 21.7%, Pd 군의 16.1%에서 보고되었고, 4등급은 Isa-Pd 군의 3.3%, Pd 군의 2.7%에서 보고되었다. 감염으로 인한 치료 중단은 Isa-Pd 군의 2.6%, Pd 군의 5.4%에서 보고되었다. 치명적인 감염은 Isa-Pd 군의 3.3%, Pd 군의 4.0%에서 보고되었다. 재발성 및 불응성 다발골수종 환자 대상 임상시험에서, 환자의 2.0%에서 대상포진이 보고되었다. ICARIA-MM 연구에서, 대상포진 발생률은 Isa-Pd 군의 4.6%, Pd 군의 0.7%였다.

3) 면역원성

모든 치료용 단백질 의약품과 마찬가지로, 이 약에 대하여 잠재적인 면역원성 발생 가능성이 있다. ICARIA-MM 연구에서 항약물항체(ADA) 양성반응을 나타낸 환자는 없었다. 따라서, 중화 항체는 확인되지 않았다. 다발골수종 환자에게 이 약을 단독요법 또는 병용요법(ICARIA-MM 연구 포함)으로 투여한 6건의 임상시험(N = 564)에서, 투여 후 항약물항체의 발생률은 2.3%로 관찰되었다. 이 약의 약동학, 안전성 또는 유효성에 대한 항약물항체의 영향은 관찰된 바 없다.

1) 주입관련반응

주로 경증 또는 중등증의 주입관련반응이 이 약으로 치료받은 환자의 38.2%에서 관찰되었다. 모든 주입관련반응은 첫 번째 주입 시 발현되었고 대부분의 환자에서 당일 해소되었다. 가장 흔한 주입관련반응의 증상은 호흡 곤란, 기침, 오한 및 오심을 포함한다. 가장 흔한 중증 징후 및 증상은 고혈압 및 호흡 곤란을 포함한다. 이 약은 아나필락시스 반응을 포함하는 중대한 주입관련반응을 일으킬 수 있다. [‘2. 약물이상반응 2) ①항’ 참조].

주입관련반응 위험 및 중증도를 감소시키기 위하여 이 약의 주입에 앞서 아세트아미노펜, H2 길항제 또는 프로톤 펌프 억제제, 디펜히드라민, 또는 동등 약물로 전처치 해야 한다; 덱사메타손은 전처치 및 항-골수종 치료 모두에 사용된다. 전체 이 약의 주입 기간 동안 활력 징후를 빈번히 모니터링 해야 한다. 필요 시, 이 약의 주입을 중지하고, 적절한 의료처리 및 보조치료를 한다. 이 약의 주입 중지 후 증상이 개선되지 않거나, 적절한 약물로 초기 개선된 이후 재발하거나, 입원이 필요하거나 생명을 위협하는 경우, 이 약의 치료를 영구 중단하고 적절한 치료를 시행한다[‘용법·용량’항 참조].

2) 호중구감소증

임상검상치 이상(84.9%) 및 호중구감소성 합병증(30.3%)으로 보고된 3-4 등급 호중구감소증이 이 약의 치료를 받은 환자에서 관찰되었다.

치료 기간 동안 전혈구수를 주기적으로 모니터링 한다. 치료 기간 동안 항생제, 항진균제 및 항바이러스제의 예방 요법(예: 대상포진 예방요법)을 고려할 수 있다. 호중구감소증이 있는 환자에서 감염 징후를 모니터링 한다. 이 약의 용량 감소는 권장되지 않는다. 호중구 수 개선을 위해 이 약의 투여 지연 및 콜로니자극인자(예, G-CSF)의 사용이 필요할 수 있다[‘용법·용량’항 참조].

3) 이차 원발성 악성종양

ICARIA-MM 연구에서, 이 약, 포말리도마이드 및 덱사메타손 병용요법(Isa-Pd)으로 치료받은 환자 10명(6.6 %), 포말리도마이드 및 덱사메타손(Pd)으로 치료받은 환자 3명(2.0 %)에서 이차 원발성 악성 종양이 중앙값 52.44개월의 추적관찰기간에서 보고되었다. 이차 원발성 악성종양은 Isa-Pd 군 환자 6명(3.9 %), Pd 군 환자 3명(2.0 %)에서 피부암이었고, 피부암 이외의 고형암은 Isa-Pd 군 환자 3명(2.0%, 1명의 환자는 피부암도 있었음), 혈액암(골수이형성 증후군 1건)은 Isa-Pd 군 환자 1명(0.7%)에서 나타났다. Isa-Pd 군에서 2명의 환자를 제외하고, 환자들은 새로운 악성 종양 절제 후 치료를 계속하였다. 한 환자는 전이성 흑색종이 발생했고 다른 환자는 골수이형성 증후군이 발생했다. 이차 원발성 악성 종양의 발생은 Isa-Pd 군의 전체 생존에 해로운 영향을 미치지 않았다. Isa-Pd의 전반적인 이점은 여전히 양호하다(‘13. 전문가를 위한 정보 3)’항 참조). 이 약에 노출된 모든 환자에서 이차 원발성 악성종양의 발생률은 4.1%이었다. 이차 원발성 악성종양 발생에 대한 국제다발골수종연구그룹(IMWG, International Myeloma Working Group) 기준에 따라 치료 전 및 치료 중 환자를 주의 깊게 모니터링하고 기준에 따른 치료를 시작해야 한다.

4) 혈청학적 검사에서의 간섭(간접 항글로불린 검사)

이 약은 적혈구의 CD38에 결합하여 간접 항글로불린 검사(간접 쿰스 검사)에서 위 양성을 나타낼 수 있다. ICARIA-MM 연구에서 이 약, 포말리도마이드 및 덱사메타손 병용요법(Isa-Pd)으로 치료 중 검사를 받은 환자의 67.7%에서 간접 항글로불린 검사 결과 양성을 나타내었다. 간접 항글로불린 검사에서 양성 결과를 보인 환자는 용혈의 증거가 없을 경우 수혈이 진행되었다. ABO/RhD 유형 분석은 이 약 치료의 영향을 받지 않았다. 적혈구 수혈의 잠재적 문제를 방지하기 위하여, 이 약 최초 주입 전 혈액형 및 선별 검사를 받아야 한다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 표현형 검사를 고려한다. 이미 이 약의 치료를 시작한 경우, 해당 환자가 이 약을 투여 받고 있으며, 디티오트레이톨(DTT) 처리된 적혈구를 사용하여 혈액 적합성 검사에 대한 이 약의 간섭 현상을 해소할 수 있다는 사실을 혈액 은행에 알리도록 한다. 응급 수혈이 필요한 경우, 혈액 은행 관행에 따라 교차시험을 실시하지 않은 ABO/RhD 적합 적혈구를 투여할 수 있다[‘4. 상호작용 2)’항 참조].

5) 반응 평가 간섭

이 약은 IgG 카파 단클론 항체로 내인성 M-단백질의 임상적 모니터링에 사용되는 혈청 단백질 전기영동 및 면역고정 분석에서 우연히 검출될 수 있다. 이러한 간섭은 IgG 카파 골수종 단백질을 보유한 일부 환자의 반응 결정 시 정확성에 영향을 미칠 수 있다. ICARIA-MM 연구에서, 매우 좋은 부분 관해(VGPR) 기준을 만족하고 면역고정 잔류 양성 결과만을 보인 22 명의 Isa-Pd 군 환자를 대상으로 간섭 현상을 평가하였다. 이들 환자에서 얻은 혈청 검체를 질량분석법을 사용하여 골수종 M-단백질 신호로부터 이 약의 신호를 분리하였다. 22 명의 환자 중 11 명에서 잔류 골수종 M- 단백질은 검출되지 않았으며(면역고정 분석의 민감도 수준(25 mg/dL)); 11 명의 환자 중 10 명이 베이스라인에서 IgG 아형 골수종을 보여, 면역고정 분석에서 이 약은 간섭 현상을 보였다[‘4. 상호작용 3)’항 참조].

6) 종양 용해 증후군

종양 용해 증후군(Tumor Lysis Syndrome, TLS) 사례가 이사툭시맙을 병용한 환자에게서 보고되었다. 환자들은 면밀히 모니터링 되어야 하고 적절한 예방 조치를 취해야 한다.

1) 이 약과 포말리도마이드의 약동학은 병용 투여에 의해 영향을 받지 않았다.

2) 혈청학적 검사 간섭

CD38 단백질은 적혈구 표면에서 발현되기 때문에, 항-CD38 항체인 이 약은 이 약으로 치료받은 환자의 간접 항글로불린 검사(간접 쿰스 검사), 항체 검출(스크리닝) 검사, 항체 확인 패널, 및 항 인간 글로불린(AHG) 교차시험에서 잠재적 위 양성 반응을 동반하여 혈액 은행 혈청학적 검사를 간섭할 수 있다[‘3. 일반적 주의 4)’항 참조].

3) 혈청 단백질 전기영동 및 면역고정 검사 간섭

이 약은 M-단백질 모니터링에 사용되는 혈청 단백질 전기영동 및 면역고정 분석을 통해 우연히 검출될 수 있으며, 국제다발골수종연구그룹(IMWG) 기준에 따른 정확한 반응 분류를 간섭할 수 있다[‘3. 일반적 주의 5)’항 참조].

1) 임부

임부에서 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 이 약에 대해 동물 생식 독성 시험은 수행된 바 없다.

면역글로불린 G1 단클론 항체는 태반을 통과하는 것으로 알려져 있다. 작용 기전에 따라, 이 약은 태아 면역 세포 고갈 및 골밀도 감소를 유발할 수 있다. 따라서 임부에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다. 임부에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 알려야 한다. 가임여성은 이 약으로 치료하는 동안과 마지막 투여 후 5 개월 이상 효과적인 피임을 해야 한다.

포말리도마이드는 태아의 출생 결함 및 사망을 유발할 수 있기 때문에 임부에게 이 약과 포말리도마이드를 병용으로 투여해서는 안 된다. 또한 가임여성에서 치료를 시작하기 전에 포말리도마이드의 허가사항을 참조한다.

2) 수유부

이 약이 모유 중, 모유 생성 중 존재하는지 여부 또는 수유 중인 유아에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 그러나, 사람 면역글로불린 G는 모유 중 분비되는 것으로 알려져 있다. 항체가 모유 중에 분비될 수 있다.

유아에 대한 수유의 유익성과 환자에 대한 치료의 유익성을 고려하여 수유를 중단할지 치료를 중단할지 결정해야 한다.

만 18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 없다.

집단 약동학 분석에 근거하여, 고령 환자에서의 용량 조절은 권장되지 않는다.

집단 약동학 분석에 근거하여, 경증 간장애 환자에서의 용량 조절은 권장되지 않는다. 중등증 간장애 환자에 대한 자료는 제한적이며, 중증 간장애 환자에 대한 자료는 없다[‘13. 전문가를 위한 정보 2)’항 참조].

집단 약동학 분석 및 임상 안전성에 근거하여, 경증 ~ 중증 신장애 환자에서의 용량 조절은 권장되지 않는다[‘13. 전문가를 위한 정보 2)’항 참조].

임상시험에서의 과량 투여 경험은 없다. 임상시험에서 최대 20 mg/kg까지 정맥 주입되었다. 이 약 과량 투여 시에 대한 특이적 해독제는 알려져 있지 않다. 과량 투여 시 약물이상반응 징후 또는 증상에 대하여 환자를 모니터링하고 즉시 적절한 모든 조치를 취하도록 한다.

1) 주입용액 조제

주입용액은 다음과 같이 무균조작하여 조제한다.

- 필요한 이 약 용량(mg)은 환자 체중에 근거하여 산출한다(투여 용량을 적절히 조절하기 위해 각 주기 전에 측정함). 환자에게 필요한 용량을 얻기 위해 하나 이상의 이 약 바이알이 필요할 수 있다.

- 이 약 바이알은 희석 전 육안 검사하여 이물이 없고 변색되지 않았는지 확인한다.

- 필요한 이 약의 용량만큼 250 mL 주입백에서 생리식염 주사액 또는 5% 포도당 주사액을 빼낸다.

- 필요한 양만큼 이 약 용량을 취하여 생리식염 주사액 또는 5% 포도당 주사액 250 mL주입백에 추가하여 주입에 적절한 농도를 달성하도록 희석한다.

- 주입백은 디(2-에틸 헥실)프탈레이트(DEHP) 또는 에틸비닐아세테이트(EVA)를 함유하는 폴리올레핀(PO), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리염화비닐(PVC)로 만들어진 것이어야 한다.

- 주입백을 부드럽게 뒤집어 희석한 용액을 균질화 한다. 흔들어서는 안 된다.

2) 투여

- 조제용액은 인라인 필터(폴리에테르설폰(PES), 폴리설폰, 또는 나일론)가 있는 IV 튜브 주입 세트(DEHP, 폴리부타디엔(PBD) 또는 폴리우레탄(PU)을 포함하거나 포함하지 않는 PE, PVC)를 이용하여 정맥주입한다.

- 조제 용액은 주입 속도에 따라 일정 시간 동안 투여해야 한다[‘용법·용량 4.’항 참조].

- 조제된 이 약의 주입 용액은 2°C ~ 8°C에서 보관 시 48시간 이내에, 이후 실온에서 8시간 이내(주입 시간 포함)에 사용한다.

- 일반적인 조명 환경에서 조제된 주입백에 대한 차광은 필요하지 않다.

- 이 약과 다른 약물을 같은 정맥 주사 라인을 이용하여 동시 주입해서는 안 된다.

3) 폐기

- 사용하지 않은 약이나 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

2°C ~ 8°C에서 냉장 보관한다. 냉동해서는 안 된다. 흔들어서는 안 된다. 차광한다.