1) 본제의 주성분 또는 부형제에 과민증이 있는 환자

2) 수유부

3) 중증의 간기능 부전환자 (혈청 빌리루빈 >3.0 mg/dL)

4) 황달이 있는 환자

5) 중증의 골수 기능 저하 및 혈구 수치에 심각한 변화가 나타나는 경우 (백혈구 및/또는 혈소판 수치가 각각 <3,000/μL 또는 <75,000/μL까지 감소 시)

6) 치료 시작 30일 내에 대수술의 기왕력이 있는 환자

7) 감염, 특히 백혈구 감소와 관련된 감염 환자

8) 황열병 백신 투여 환자

1) 심질환이 있는 환자

이 약 투여 시 혈중 칼륨 농도를 주의깊게 모니터링 하여야 한다. K+가 <3.5 mEq/L 또는 <3.5mmol/L일 경우 칼륨 보충이 필요하며 ECG를 측정해야 한다.

2) 임신할 가능성이 있는 환자(‘일반적 주의’ 중 ‘피임’ 및 ‘임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조)

가장 흔하게 나타난 이상반응은 혈액학적 이상반응 (백혈구감소증, 혈소판감소증), 피부계 독성 (알러지 반응), 전신 증상 (발열), 위장관 증상 (메스꺼움, 구토) 이다.

표 1은 벤다무스틴염산염에서 얻은 정보를 반영하고 있다.

표 1.

* 리툭시맙 병용 요법

벤다무스틴염산염과 알로푸리놀 병용투여 시 또는 알로푸리놀과 리툭시맙 병용투여 시, 몇 례의 스티븐-존슨 증후군과 독성 표피 괴사용해가 보고된 바 있다. 벤다무스틴염산염과 리툭시맙 병용 시 호산구증가와 전신증상을 동반한 약물발진 증후군 (DRESS 증후군, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)이 보고된 바 있다.

CD4/CD8 비가 감소될 수 있다. 림프구 수의 감소도 관찰된 바 있다. 면역 기능이 억제된 환자에서 감염 (예. 대상포진)의 위험도가 증가할 수 있다.

혈관외 주사 후의 괴사 및 독성 표피 괴사용해, 종양 용해 증후군 및 아나필락시스가 별도로 보고된 바 있다.

골수이형성 증후군, 골수증식성 질환, 급성 골수성 백혈병 및 기관지암을 포함한 이차성 종양이 보고된 바 있다. 이 약과의 연관성은 확실하지 않다.

○ 치료 경험이 없는 저등급 B세포성 비호지킨 림프종과 외투세포 림프종

1) NHL 1-2003 시험

이 시험은 진행성 저등급 비호지킨 림프종 및 외투세포 림프종 환자의 최적 (일차) 치료 요법을 위한 전향적 무작위배정 다기관 연구로, 시험약은 벤다무스틴과 리툭시맙 (B-R) 병용요법 또는 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 (R-CHOP) 병용요법이었다. 각 시험군의 99% 이상의 거의 모든 환자에서 적어도 하나의 이상반응이 보고되었다. B-R 투여 군에서 가장 흔하게 발생한 (30% 이상의 환자에서 발생) 이상 반응은 백혈구 수 감소 (82%, 218명), 과립백혈구 수 감소 (54%, 145명), 구토 (42%, 113명) 및 헤모글로빈 감소 (38%, 101명)이었다. R-CHOP 투여 군에서 가장 흔하게 발생한 이상 반응은 백혈구 수 감소 (90%, 228명), 과립백혈구 수 감소 (72%, 182명), 탈모 (71%, 179명), 헤모글로빈 감소 (58%, 145명), 구토 (46%, 115명), 말초감각신경병증 (31%, 78명) 및 혈소판 수 감소 (31%, 77명)이었다. R-CHOP 투여군에서 B-R 투여군보다 더 많이 발생한 이상반응은 탈모 (각 71% 및 16%), 말초감각신경병증 (각 31% 및 9%) 및 구내염 (각 25% 및 7%)이었다. B-R 투여군에서 R-CHOP 투여군보다 많이 발생한 이상반응은 발진 (각 27% 및 16%)과 과민증 (각 18% 및 8%)이었다.

2) C18083/3064/NL/MN 시험

이 시험은 진행성 저등급 비호지킨 림프종 또는 외투 세포 림프종 환자의 일차 치료에서 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 (R-CHOP) 병용요법 / 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니솔론 (R-CVP)과 벤다무스틴과 리툭시맙 (B-R) 병용요법을 비교한 공개-라벨, 무작위배정, 평행군 연구이다. B-R 투여군 전체 및 R-CHOP/R-CVP 투여군의 98%에서 적어도 하나의 이상 반응이 보고되었다. 두 치료군에서 가장 흔하게 발생한 (30% 이상의 환자에서 발생) 이상반응은 메스꺼움 [B-R 투여군 97명 (61%) 및 R-CHOP/R-CVP 투여군 79명 (48%)], 피로 [B-R 투여군 84명 (53%) 및 R-CHOP/R-CVP 투여군 85명 (51%)], 호중구감소증 [B-R 투여군 63명 (39%) 및 R-CHOP/R-CVP 투여군 66명 (40%)] 및 변비 [B-R 투여군 52명 (33%) 및 R-CHOP/R-CVP 투여군 74명 (45%)]였다. B-R 투여군에서 R-CHOP/R-CVP 투여군보다 더 많이 발생한 이상 반응은 구토 (각 26% 및 13%) 및 발진 (각 16% 및 8%)이었다. R-CHOP/R-CVP 투여군에서 B-R 투여군보다 더 많이 발생한 이상반응은 탈모 (각 35% 및 3%) 및 말초 신경병증 (각 25% 및 3%)이었다.

※ 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 63명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 73.02% (46/63명, 159건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

1) 골수 억제

이 약을 투여 시 골수 억제가 나타날 수 있다. 이 약의 투여와 관련된 골수 억제의 경우, 백혈구, 혈소판, 헤모글로빈 및 호중구를 적어도 1주 1회 간격으로 모니터링 하여야 한다. 다음 주기 치료를 시작하기 전 백혈구 및/또는 혈소판 수치로는 >4,000/µL 또는 >100,000/µL가 권장된다.

2) 감염

벤다무스틴염산염 투여 후 박테리아 (패혈증, 폐렴) 및 폐포자충폐렴, 수두대상포진바이러스 그리고 거대세포바이러스와 같은 기회감염을 포함한 심각하고 치명적인 감염이 발생했다. 벤다무스틴염산염 치료는 치료 완료 후 최소 7-9개월 동안 지속적인 림프구감소증 (<600/uL)과 CD4 양성 T세포 (보조 T세포)수 (<200/uL) 감소를 나타낼 수 있다. 림프구감소증 및 CD4 양성 T세포 감소는 벤다무스틴과 리툭시맙을 병용했을 때 더 나타날 수 있다. 벤다무스틴염산염 투여 후 발생한 림프구감소증과 CD4 양성 T세포수 감소는 (기회)감염에 대한 감수성을 높인다. CD4 양성 T세포 수가 낮은 경우 (<200/uL) 폐포자충폐렴의 예방을 고려해야 한다. 모든 환자들은 치료를 받는 동안 호흡기의 징후와 증상을 모니터링 받아야한다. 환자들에게 열이나 호흡기의 증상을 포함한 감염의 새로운 징후를 즉시 보고하도록 조언해야 한다. (기회)감염의 징후가 있는 경우 벤다무스틴염산염의 중단을 고려해야 한다. 이 약 투여 후 열 또는 호흡기 증상을 포함한 감염의 증상 또는 징후가 동반되는 골수 억제가 발생한 경우 전문의와의 상담이 권장된다.

거대세포바이러스와 대상포진바이러스의 재발이 보고된 바 있고 발생할 수 있다.

벤다무스틴염산염을 투여 받은 B형 간염 바이러스 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간부전 또는 치명적인 결과를 야기하였다. 환자들은 벤다무스틴염산염 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 검사에서 양성인 환자 (활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 벤다무스틴염산염으로 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.

3) 피부 반응

발진, 중증의 피부 반응 및 수포성 발진을 포함한 몇 례의 피부 반응이 보고된 바 있다. 벤다무스틴염산염 투여 시 몇 례의 스티븐-존슨 증후군과 독성 표피 괴사용해 및 호산구증가와 전신증상을 동반한 약물발진 증후군 (DRESS 증후군)이 보고되었고, 일부는 치명적이었다. 의사들은 이러한 반응의 징후 및 증상에 대해 환자들에게 알려야 하며, 환자들은 이러한 증상이 나타나면 즉각적으로 의사에게 알려야 한다. 이 약 단독 및 다른 항암요법제 또는 알로푸리놀과 병용에서도 발생하였다. 피부 반응은 치료 지속 시 중증도가 악화 될 수 있다. 피부 반응이 진행되면 벤다무스틴염산염의 투여를 보류하거나 중단하여야 한다. 이 약과의 관련성이 의심되는 중증 피부반응의 경우 투여를 중단하여야 한다.

4) 메스꺼움, 구토

메스꺼움 및 구토의 증상 완화를 위해 항구토제를 투여할 수 있다.

5) 종양 용해 증후군

임상시험에서 이 약과 관련된 종양 용해 증후군이 보고된 바 있다. 증상 발현은 이 약 초회 투여 시 48시간 내에 시작되며 처치하지 않을 경우 급성신부전 및 사망에까지 이를 수 있으므로 혈액화학검사 결과를 주의깊게 모니터링하고 적절한 수치의 유지(특히 칼륨 및 요산)를 통해 예방할 수 있다. 치료 시작 전에 요산 저하 치료제 (알로푸리놀 및 라스부리카제) 사용을 고려해야한다. 벤다무스틴염산염과 알로푸리놀 병용투여 시, 몇 례의 스티븐-존슨 증후군과 독성 표피 괴사용해가 보고된 바 있다.

6) 아나필락시스 반응

임상시험에서 본 제 투여 시 주입 반응이 자주 나타났다. 증상은 대개 경증이었으며 발열, 오한, 가려움증 및 발진 등을 포함한다. 드물게 중증의 아나필락시스 반응 및 유사아나필락시스 반응(anaphylactoid reaction)이 발생하였다. 첫 주기 투여 후 주입 반응(infusion reaction)에 대한 확인이 필요하다. 주입 반응을 경험한 환자군에 있어 중증의 반응을 예방하기 위해 차후 주기에서 항히스타민제, 해열제 및 코르티코스테로이드제의 투여를 고려할 수 있다.

3급 또는 그 이상의 알러지 관련 반응을 나타내는 환자에게는 다시 투여하지 않는다.

7) 피임

벤다무스틴염산염은 최기형성과 유전독성을 유발할 수 있다.

가임여성은 이 약 투여 전 및 투여 기간 내 효과적인 피임 방법을 사용하여야 한다.

이 약을 투여 받은 남성 역시 투여 기간 내 및 투여 중단 후 6개월간 피임이 권장된다. 이 약 투여에 의한 비가역적 불임의 가능성을 고려하여 치료 시작 전 정자 저장에 대한 상담이 권장된다.

8) 혈관외 주사

혈관외 주사된 것이 확인되면 즉시 투여를 중단하여야 한다. 잠깐의 흡인 후 주사 바늘을 제거해야 한다. 그 후 혈관외 주사 부위 조직을 차갑게 식히고 팔을 높은 곳에 위치하게 한다. 코르티코스테로이드제의 투여와 같은 추가적 치료에 대한 유익성은 알려진 바 없다.

9) 운전 또는 기계를 조작함에 있어서 이 약의 영향력은 연구된 바 없다. 이 약의 투여기간 중 실행증, 말초신경병증 및 졸음이 보고된 바 있으므로 환자는 이와 같은 증상을 경험할 경우 운전 및 기계 조작과 같은 잠재적으로 위험성을 지닌 작업을 피하도록 한다.

10) 심장 질환

벤다무스틴 투여 시 심근경색 및 심부전에 따른 치명적 사례가 보고된 바 있다. 심장질환이 있거나 그 이력이 있는 환자는 주의 깊게 관찰해야 한다.

1) 상호작용에 대한 in vivo 연구는 시행된 바 없다.

2) 이 약을 골수억제제와 병용투여할 경우 이 약 및/또는 병용투여 제제의 골수에 대한 효과가 강화될 수 있다. 환자의 기능을 약화시키거나 골수의 기능을 억제하는 모든 치료 약물들의 경우 이 약의 독성을 증가시킬 가능성이 있다.

3) 이 약을 사이클로스포린 또는 타크로리무스와 병용투여 할 경우 과도한 면역억제로 인한 림프구 증식이 나타날 수 있다.

4) 세포 증식 억제제는 생-바이러스 백신 투여 후 항체 생성을 감소시킬 수 있고 감염의 위험도를 증가시켜 치명적인 결과를 유발할 수 있다. 기저 질환에 의해 이미 면역기능이 억제된 환자의 경우 그 위험도는 더욱 증가될 수 있다.

5) 벤다무스틴의 대사는 CYP450 1A2 동종효소가 관여한다. 따라서 플루복사민, 시프로플록사신, 아시클로버 및 시메티딘과 같은 CYP1A2 저해제를 투여하는 경우 상호작용의 잠재적 가능성이 있다.

○ 임부

임부에 있어 벤다무스틴염산염 투여에 대한 데이터는 불충분하다. 비임상시험에서 벤다무스틴염산염은 배아/태아 독성, 최기형성 및 유전독성을 나타냈다. 임신 기간동안 명백한 필요성 없이는 이 약을 투여하여선 안되며 태아 독성에 대한 정보가 임부에게 제공되어야 한다. 임신 기간 중 이 약의 투여가 절대적으로 필요하거나 이 약 투여 기간 내 임신하였을 경우, 환자에게 태아에 대한 위험 요소를 알려야 하며 주의깊게 모니터링 해야 한다. 유전자 상담의 가능성도 고려하여야 한다.

○ 수유부

벤다무스틴의 유즙을 통한 분비는 알려진 바 없으나 수유 기간에는 투여하지 않는다. 이 약 투여 기간 내에는 수유를 중단하여야 한다.

소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 소아 백혈병 환자들에 대한 단일 1/2상 임상시험에서 평가된 벤다무스틴에 대한 소아 환자들의 안전성 프로파일은 성인에서 확인된 안전성 프로파일과 일치하였다.

노인 환자에 있어 용량 조절의 필요성에 대한 근거는 없다.

3주 간격으로 이 약을 30분에 걸쳐 1회 점적투여한 후의 최대내약용량(MTD)은 280 mg/m²로 확인하였다. 용량제한독성으로는 허혈성 ECG 변화와 같은 CTC 2급에 해당하는 심장 부작용이 발생하였다.

이 후의 연구에서 3주 간격으로 이 약을 1 - 2일째에 30분에 걸쳐 점적투여한 후의 최대내약용량(MTD)은 180 mg/m²로 확인되었다. 용량제한독성으로는 4급에 해당하는 혈소판감소증이 발생하였다. 이와 같은 투약 일정에서 심장 독성은 용량제한적이지 않았다.

○ 처치

본제에 대한 특별한 해독제는 알려져 있지 않다. 혈액학적 이상반응을 관리하는 효과적인 대처법은 골수 이식 및 수혈(혈소판, 농축적혈구) 또는 혈액성장인자 투여 등이 있다.

벤다무스틴염산염 및 이 대사체는 일부 뇨로 배설된다.

1) 점적주입 용액

주사 용액 조제방법에 따라 주사용수로 혼화한 용액은 바이알에 보관시 25℃/60% RH 조건 하에서 3.5시간, 생리식염 주사액으로 희석한 용액은 폴리에틸렌 백에 보관시 2 - 8℃ 조건 하에서 2일간 물리화학적으로 안정함을 확인하였다.

2) 미생물로부터의 오염을 방지하기 위해서 점적주입 용액을 즉시 사용하여야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우, 사용 시 보관기간 및 조건에 대한 책임은 관리자에게 있다.

3) 이 약을 다룰 때에는 장갑, 보호복 등을 착용하여 흡입하거나 피부 및 점막 등의 부위와 접촉하지 않도록 한다. 접촉한 신체부위는 비누 및 물로 조심해서 헹궈내야 하며 눈은 생리식염수로 헹궈낸다. 가능한 한 작업은 laminar flow가 작동되는 안전한 작업대에서 실시하도록 하며 액체-불투과성 및 흡착성의 일회용 호일을 사용하도록 한다. 임산부는 이와 같은 세포증식억제성 물질을 다루어서는 안 된다.

4) 이 약은 주사용수에 혼화하고 생리식염 주사액으로 희석하여 점적 정주한다. 무균 조건 하에 실시한다.

5) 바이알은 1회용이다.

6) 사용하지 않은 제품이나 또는 폐기물은「폐기물관리법」에 따라 폐기한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 이 약을 광선으로부터 보호하기 위해 외부 포장 그대로 보관하여야 한다.